• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1982001706A1
    申请号:PCT/JP1981/000328
    申请日:1981-11-11
    公开日:1982-05-27
    发明作者:Pharma Co Ltd Otsuka
    申请人:Tominaga Michiaki；Nakagawa Kazuyuki；Yang Yung Hsiung；Ogawa Hidenori；
    IPC主号:C07D215-00
    专利说明:
    [0001] カルボスチ リ ルイヒ合 ¾？、 その組成^及びこれらの袈法
    [0002] ； *ヒ
    [0003] m ¾ £Z l
    [0004] 本発 ¾は強心剤と して ¾用るカルボスチ リル化合 及びその袅萘上許容し ί€る塩^およびその らび に該カ ルボスチ リ ル化合 ¾またはその a類を含む袈薬 組苡 に闋するものである。
    [0005] 卷開昭 54 - 130589, 54 - 135785, 54-158585, 54 - 141785， 55-76872, 55-49519, 55- 13283， 55-53284 よび 55-83781に言 5載され ているよ う に皿圧;■ 下作周、 血小 ¾凝集阻止作^また は抗炎症作用を^する揎 々 のカ ルボスチ リ ル化合物が 知られている。
    [0006] さらに、 EP-A1 -7525および EP-A1 -8014 に は^心作用および循 S器作^を ¾するィ ソキ ノ リ ン化 合^が記載されている。
    [0007] しかし、 本発 のカルボスチ リルイ匕合物は従来の力 ルボスチ リ ルイ匕合 およびイ ン キノ リ ンィヒ合物とは構 造が異¾る新 ·化合 である。
    [0008] ¾ (D
    [0009] 本兗明の一つの目的は強心作用を ¾するカルボスチ リ ル化合物を提洪するこ とにある。
    [0010] 本 ¾ ^の別の目的 カルボスチ リ ル化合 を強心有 効量含む袅棻 反窃を^ するこ とにある。
    [0011] ^： 明のさらに別の巨的はカ ルボス チ リ ルィヒ合物お
    [0012] Ο ΡΪ
    [0013] . wrp よびその ¾案上許容し^る ¾の ¾sを提 するこ と にある o ■
    [0014] 鋭意讶究の^杲本発 ¾が完成された。 するわち、 本 癸^は下記一設式（I)で表わされるカ ルボスチ リル化合 物またはその ¾棻上許容し得る: を提^する。
    [0015]
    [0016] 〔式中 R 1 は永素原子、 低致アルキル基、 フエニル低 アルキル基、 低 アルケニル S又は i£ アルキ -ル 基を、 は水素原子又は 敌アルキル基、 低致アル コ キシ基、 ハロ ゲン原子又は水 ¾ Sを、 H 3 は水素原 子、 泜 了ルキル基、 ハ ロ ゲン原子、 ニ ト ロ ソ基、 * 換基と して低級アルキル Sを ¾するこ とのある了ミ ノ 基、 低^了ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ基、 N， iN ' -ジ 致アルキ ル了 ミ ノ メ チル基、 カルパモイ ルメ テル 、 シ了ノ メ チル基又はカルボキ シ メ チル をそれぞれ示す。 R 及び R 5 は各々水素原子、 ハ ロ ゲン厦子、 ^ アルキ ル基、 水酸基、 低 ¾アル - キシ S又はニ ト コ基を示す。 またカルボステ リ ル骨^の 3位と 4位の荧素間^合は、 一重^合又は二重^合を示す。 イ ミ ダゾビリ ジル
    [0017] ί
    [0018] Ο ΡΙ
    [0019] . wi o" の置換 12置はカ ルボ ス チ リ ル骨格の 5 12：又は ό证であ る。 ただし、 倒^ィ ミ ダゾビリ ジル基
    [0020] 力 S カ ル ボス チ リ ル骨洛の 5 12：に童裘している場合には、 R 2 は水素原子、 ^ ^ アルキ ル S又 ハ ロ ゲン原子で あっては らない 3 〕
    [0021] また、 本発¾は式（I)の化合 ¾J又はその製案上許容し る塩を強心 効量含む ¾心組苡 を提供する。
    [0022] さらに、 本癸 ¾ 式（ί)の化合^及びその ¾案上許容 し祷る塩類の ¾ sを提^する。
    [0023] 発明の実旌をするための最良の形態
    [0024] 本発明の化合 ¾3は心飭の収^力増加作 ( 陽性変力 作用 ） を し、 強心剤と して ¾用であ 、 荐に うつ血 性心不全等の治療に ¾ ¾Jな化合^である。 癸明の化 合 ¾の^ ：、 心拍^の增 作 が ¾めて弱く、 また 冠血流 *の堉；^ ¾を ¾する という点にある。 一 ΟΜΡΙ 本明 謇にぉいて各種の基は具佯的には以下の通 め る。
    [0025] 低效アル キル と して メ チル、 ェ チル、 プロ ピル. ィ ソプロ ビル、 ブチル、 έβ ί- ブチル、 ペン チル、 へ キ シル 等の炭 ¾¾ 1〜όの アル キル基を例示できる, フ エ ニル低 アルキ ル と して ベ ン ジル、 2 - フ 工 ニル ェチル、 1 - フ エ ニル - チル、 3 - フ エ二 ルフ 口 ビル、 4 -フ エニル ブチル、 1, 1 -ジ メ チル - 2 一 フ エ 二ル ニチル、 5 -フ エ -ルペ ン チル、 - フ エ二 ルへキ シル、 2 - メ チル フ エ -ル プ ロ ピル基等 の アルキルき ϋ分の炭素数カ∑ 1〜 όの フ エニルアルキル 基を例示できる。
    [0026] 低致ァルケ -ル基と してはビニ ル、 ァ リ ル、 ク ロ チ ル、 1 -メ チルァ リ ル、 3 -ブテニル、 2 — 5ンテ - ル、 3 -ペ ン テニル、 4 -ペ ン テ ニル 2 ー メ チル - 3 -ブテニル、 1 -メ チル - 3 -ブテニル、 2 -へキ セニル - 3 -へキ セ ニ ル 4 一 へキ セ -ル - 5 一 へキ セ ニル、 2 - メ テル - 4 一 ペン テ二ル、 1 ー メ チル ー 4 一 ペ ン テ -ル、 2 一 メ チル - 3 — 2 ン テ ュ ル、 1 - メ チル - 3 - ペ ン テ -ル基等の^:素 2〜 όの了ル ケ -ル Sを例示できる。
    [0027] 低 アルキ-ル と してはェチ - ル、 2 -プロ ピ- ル、 1 -プロ ヒ0 ニル、 2 - ブチニ ル、 3 -ブテニル、 2 _ ペ ン チ 二 ル、 3 -ペ ン チ ニル、 4 —ミ ン チ ュル- 2 - メチ ル - 3 - ブチニ ル、 1 - メテル - 3 - ブチ-
    [0028] . WIPO ル 、 2 - へキ シル 、 5 — ^キ シュル 、 4 キ シ■=·ル 、
    [0029] 5 — キ シ； = ル、 2 一 メ チル _ 4 _ペ ンチ二ル、 1 一 メ チル - A 一ペン チニル、 2 - メ チル - ό - ンチ >=■ ル、 1 - メ チル - 3 -ペ ン チ -ル基等の炭素 2〜 ό のアルキニル を例示できる。
    [0030] ハ ロ ゲン原子と しては？！素原子、 臭素原子、 沃素原 子、 ^累原子等を 3示できる。
    [0031] 雷^基と して ίέ アルキル基を ¾するこ とのあるァ ミ ノ と して ァ ミ ノ 、 メ チルァ ミ ノ、 ェチル ァ ミ ノ 、 プロ ビルァ ミ ノ、 イ ソ プロ ビルァ ミ ノ 、 ブチルァ ミ ノ 、 ier£ -ブテル了 ミ ノ 、 ペ ン チル了 ミ ノ 、 へキ シ ノ ア ミ ノ 、 ·Ν , Ν—ジ メ テルァ ミ ノ 、 Ν - メ チル — Ν - ェチル ァ ミ ノ 、 , -ジェチルァ ミ ノ 、 丄 Ν' - メ チル プ σ ビル了 ミ ノ 、 - ェチル - ィ ソ プ ロ ピルア ミ ノ 、 W， -ジブ口 ビルァミ ノ 、 Ν - メ テル - Ν - ブテルァ ミ ノ、 1^ - ェチル - 1^ - ァ≤ -ブチルァ ミ ノ 、 Ν , - ジブチルァ ミ ノ 、 1^ - メ チル - ~ ぺ ンチルァ ミ ノ、 Ν - プ π ビル - !A - ペンチルアミ ノ 、 W， N -ジペンチ ル了 ミ ノ 、 - メ チル - ^！ - へキ シル了 ミ ノ 、 N — ブ チル へキ シルア ミ ノ 、 · , Ν-ジへキシルァ ミ ノ 基等の了ルキル ¾分の炭素兹が 1 - ό のアルキル を
    [0032] 1 個又は 2倡 するこ とのあるアミ ノ Sを例示できる。
    [0033] ， Ν -ジ , アルキルァ ミ ノ メ チル基と しては、 Ν , Ν-ジ メ チルア ミ ノ メ チル、 - メ テル - : - ェチ ル了 ミ ノ メ テル、 Ν , Ν -ジ ェテルア ミ ノ メ チル、 Ν -
    [0034] ΟΜΡί . WIPO メ チル - N - プロ ピル了 ミ ノ メ チル、 N - ェチル ー N 一イ ソプロ ビル了 ミ ノ メ チル、 Ν , Ν -ジプロ ピル了 ミ ノ メ チル、 メ チル ブチルア ミ ノ メ チル、 Ν - ェテル 一 Μ - tert - ブチル了 ミ ノ メ チル、 , N -ジ プチル了 ミ ノ メ チル、 N - メ チル ペンチルア ミ ノ メ チル、 N - プロ ビル - N - ペンチルァ ミ ノ メ チル
    [0035] Ν , Ν -ジペンチルァ ミ ノ メ チル、 メ チル - Ν «. キシル了 ミ ノ メ チル、 Ν - ブテル ー Ν 一 へキ シル了 ミ ノ メ チル、 Ν，Ν -ジへキ シルア ミ ノ メ チル 等の炭素 数が 1 - όのアルキル Sがァミ ノ Sに 2僵 *裒した
    [0036] Ν , Ν -ジアルキルア ミ ノ メ チル基を例示できる。
    [0037] 低 アルカ ノ ィ ル了 ミ ノ基と してはホルムアミ ド、 了セ ト ア ミ ト *、 プロ ビォ -ル ァミ ノ、 ブチ リ ル ァミ ノ . イ ソ ブチ リ ル了ミ ノ、 ノ レ V ル了 ミ ノ、 イ ソノ レ リ ル ァ ミ ノ 、 へキサノ ィ ル了 ミ ノ 等の炭素 1〜 ό のァ ルカ ノ ィ ルア ミ ノ基を例示でき る。
    [0038] 低^アルコ キシ基と してはメ ト キシ、 エ トキ シ、 プ ロ キ シ、 イ ソプロ； itキ シ、 ブト キ シ、 ieri - ブト キ シ、 ペンテルオキ シ、 へキ シル才キシ 等の炭素 ¾ 1 - ό のアルコ キ シ を 示でき る。
    [0039] 本発钥の化合 ¾J 種々の方 Sで製造されるが、 その 好ま しい一例を挙げれば^えば下記反応行程式 - 1 に 従い &造される。
    [0040] 反 ίδ行程式 - 1
    [0041] 〔 式中 R 1 R 2、 R . R 5 及び力ルボスチ リル骨格の 3 位と 4位の炭素間結合 10記に同じ。 X 1 はハ ロ ゲン 原子を示す。 R 6 は水素原子又は低 ¾¾アルキル基を示 す。 ：！
    [0042] . —殺式 (H)で表わされ 化合物と公知の一設式 OB) 表 わされる化合 との反応は、 ^溶媒下又は適当 溶媒 中、 好ま しく は溶^中にて行 われる。 ^いられる溶 ¾と しては に陔定されす'反 5に慕影 ¾を えないも のであればいずれも便用できる。 例えば k、 メ タノ ー ル、 エタ ノ ール、 イ ソプロパノ ール、 ブタ ノ 一ル等の 低 アルコ ール類、 ベン ゼン、 ト ルエ ン、 キ シ レン等 の芳香^荧化水素類、 ジ才キサン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のェ 一テル類、 了セ ト ニ ト. リ ル、 プ σ ビ才ニ ト リ ル等の二 ト リ ル類、 ジメチルスルホ キ シ ド、 ジメ チル ホル ム ア ミ ド、 へ キサ メ チル リ ン g ト リ ア ミ ド等を挙 げるこ とができ る。 一設式 (Ε)の化合 と一設式 033の化 合物との使用割合と して に^定がな く い ¾ PS で適宜違択できるが、 通常前者に対 して後者を少 く とも等モル量程度、 好ま しくは ！ > 5へ 3倍モル いる のがよい。 また該反 δは ¾ハ = ゲン化水素剤と して通 常の 基性化合物を添加して行るい得る。 新かる塩基 性化合 #1と しては例えば炭 Sナ ト V ゥム、 炭 ¾力 リ ク ム 、 炭 S水素ナ ト' V ゥ ム等の炭^金属化合物又は重炭 ¾金属化合物等の^ ¾¾S性化合 ·¾？、 ト リ ニテルアミ ン、 ビ リ ジン、 Ν , -ジ メチルァ - リ ン等の ¾ ¾¾基 性化合 ¾等を挙げるこ とができる。 該反応は通常室 〜 1 50 程度、 好ま しく 5 0〜 1 0 0でにて行 われ、 一設に 1〜 1 0時 ¾程度で反応は終了する。
    [0043] また一設式（I)の化合^ 反 S行程式一 2に示すよ う にカルボスチ リル骨格の 3位と 4 の炭素間結合が一 重 合を示す化合 ¾ (la)及び二重^合を示す化合 ¾j Cl ) は還元反応及び ί¾水素反応によ i)稆互に変換可 fgでめる。
    [0044] 反応行程式一 2
    [0045]
    [0046] (la) (lb)
    [0047] OMPI IPO 〔式中 II 1、 R 2、 R 3、 R 4及び は前記に同じ。 〕 ー設式' U a ) の化合物の ί 水素反応は、 適当 溶媒 中説水素化剤を便^して行なわれる。 用いられる, 水 素化剤と しては liえば 2. 3 - ジク ロ 口 - 5, ό - ジシァ ノ ベン ゾキノ ン、 ク ロ ラ ニル ( 2, 3， 5， ό - テ ト ラク ロ 口 べン ゾキノ ン ）等のベン ゾキ ノ ン 、 ブロ モ コ ハク ¾ィ ミ 、 - ク ロ ル コハク該ィ ミ ド、 臭素等の ハ ロ ゲン化剤、 ィ 才ゥ、 二 ¾ィヒセ レ ン等の よ う る説水 素化剤、 パ ラ ジ ウ ム 一炭素、 パ ラ ジ ウ ム黒、 白金黒、 該化パラ ジウ ム、 ラ ネ ーニ ッケル等の 水素用金属 籙を挙げることができる e ^水素化剤と してべン ゾキ ノ ン頦ゃハ□ ゲン化剤を便^する場合、 その使 量と しては^に^定されず Sい範囲から ¾宜¾ すればよ いが、 通常一設式 （i a ) の化合^に対して通常 1 〜 5 倍モ ル量、 好ま しくは 1 〜 2倍モル量便用するのがよ い。 また 水素化剤と して水素化, を使^する場合、 その便^量と しては達常の S媒量程度、 ^えばー設式 C l a ) の化合物に対して等重量 とするのがよい。 また溶媒と してはアセ ト ン等のケ ト ン類、 ジ キサン、 テ ト ラ ヒ ド G フ ラ ン、 メ ト キ シ エ タ ノ ール、 ジ メ ト キ シ ェ タ ン等のエーテル類、 ベ ン ゼ ン、 ト ル エ ン、 キ シ レ ン、 フ エネ ト ール、 テ ト ラ リ ン、 ク メ ン、 ク ロ ルべ ン ゼン等の芳香族炭化水素 、 ジク コ ロ メ タ ン、 ジク ロ ロ エタ ン、 ク ロ 口ホル ム、 四 ィヒ炭素等のノ、ロ ゲン ィ匕炭ィ匕水素 、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソ プロパ
    [0048] CMPI
    [0049] ρ。 ノ ー ル、 ブ、タ ノ ール、 iitri -ブタ ノ 一ル、 了 ミ ルアル コ ー ノレ、 へキサノ ー ル等のアル コ ー ル漠、 水、 該等 の極性プロ ト ン溶 ¾崇、 ジメ チルホルム了 ミ ド、 ジメ チルスルホ キ シ ド、 へキサ メ テル リ ン設 ト リ 了 ミ ド等 の極性非プ ト ン溶 ¾頃等を 示できる。 該反応は通 常室温〜 s 0 0で、 好ま しくは室 〜2 0 0で'にて行
    [0050] われ、 一設に 1 〜 4 0 ^閭程度で反応は終了する。- —設式（I&) の化合 の還元反応には通常の接翁還 元条^を広く逼^できる。 いら る t元 ¾ ^と して は例えばパラ ジウ ム、 パ ラ ジウ ム熹、 パラ ジウ ム一炭 素、 詨化白金、 白金、 白金黒、 ラ ネ —ニ ッ ケル等を挙 げるこ とか'でき、 これらを通常の. 量を便^するの がよい。 また^いられる溶^と しては例えば水、 メタ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 イ ンプ = ミ ノ 一 ル、 ジ才キサ-ン . テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 へキサ ン、 シク 口へキサン、
    [0051] ェチル、 酢 ¾等を孥げるこ とができる。 該反応は常 圧乃呈^圧下で行るわれ、 その S力 言 S〜 1 0 s z ai、 好ま しくは常圧〜 5 ¾Ζ αίとするの よい。 また 反 は通常 0〜 1 G 0 °C、 耔ま しくは呈温〜 7 0 でとするのがよい c
    [0052] 反応行程式一 3
    [0053] OMPI _ ' '
    [0054] (Ic) (Id)
    [0055] 〔式中、 R は低 了ルキル g、 フ エ -ル低殺了ルキ ル ^、 低 ¾¾ァル ケ - ル S又は ア ルキニ ル ¾を示す。 X2 はハ αゲン原子を示し、 H2、 R3、 R4、 R。、 及び力 ルボスチ リル骨格の 3位と 40：の炭素閬^合は、 前記 に同じ。 〕'
    [0056] 反応式— 3によれば一設式 (I)の化合锪の うち R2、 R3、 R 及び R5 が不活住 Sである^合には、 R1 が水 素原子を示す化合物 （Ic) よ 、 応する R1 が低 了ルキル 、 フ エ -ル低 了ルキル 、 級了ルケ二 ル S又は低 ¾¾アル キニ ル基を示す化合^ (id) に誘導 するこ とができる。 す わち、 一 ¾式（ic) で表わさ れる化合物を例えば水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ウ ム、 ナ ト リ ウ ムアミ 、 カルシウ ム 了ミ ド、 金属ナ ト リ ゥ ム、 金属力 リ ゥ ムな どのアル力 リ 金属等の塩基拦 化合物と反応させて、 カ ルボスチ リ ル骨格の 1位の望 素原子の m置をアル力 リ金属 に導く。 該反応 適当 ¾溶媒、 たとえばベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン ， キ シ レ ン等の o m 芳香族系溶 ¾、 へキ サ -ン、 シク ロへキサ ン等の^ 和炭化水素系溶^、 ジェチルエーテル、 ジニチ レ ング ij コ ールジ メ チル エ ー テル、 1.2 - ジメ ト キ シ ニ タ ン ジ才 キサ ン等のエ ーテル系溶媒、 ジメ チル ホル 厶 了 ミ ド、 へ キサ メ テル リ ン ト リ ア ミ ド、 ジ メ チルスルホ キサイ ド等の非プ = ト ン性の接 S溶 S等、 好ま しくは 非ブ σ ト ン性の^倥溶媒申で行るわれる。 反； δ温度は
    [0057] 0〜 2 0 0 、 好ま しくは呈¾〜5 0でにて反応させ て行るわれる。 かく して得られた化合^ 7 CIc) のアル 力 リ金属塩を常 25 よ 1 、 一 ¾式 (Wで表わされるハ 口 ゲン化合物と反応させる。 該反応は上記了ルカ リ会属 塩にするときに^いた，:！当 溶 中、 通常 0〜 70 : 程度、 好ま しくは 0 〜室 mで処理するこ とによ D好 適に進行する。 化合^ Uc) に対する塩基柱化合物の 便用量は、 通常 "！ 〜 5倍モル、 好ま しくは 1〜5倍モ ル程度、 またハ ロ ゲン化合 は、 1〜 5倍モル、 好 ま しくは 1〜 5倍モル程度である。 反応は 0.5〜 1 5 時間程度で §了する。
    [0058] 反応行程式一 1 において出発化合物と して便甩され る式 (©の力ルボスチ リ ル化合 は ¾々の方法に従って 容易に製造するこ とができる。 t;えば、 該化合 ¾Jは下 記反応行程式一 4、 一 5、 — 0及び一 7に示される方 法に つて製造するこ とができる。
    [0059] 式 )の化合' 中 が水 又は 1έ¾了ル コ キ シ基 を示す化合 · は下記反応行程式一 4に ¾つて製造する
    [0060] U
    [0061] Ο ΡΙ
    [0062] ΆΓΙΡΟ こ とができる。
    [0063] 反応行巷式一 4
    [0064]
    [0065] (Ha)
    [0066] 〔 式中、 R R 6、 X 1 及びカルボスチ リ ル骨格の 3位 と 4位の炭素間^合は前記に同じ。 X 3 はハ ロ ゲン原 子を示す。 R 7 は水素原子又は低 ^アルキ ル Sを示す, 反応式一 4における一 ¾式 のカ ルボスチ リ ル誘導 体と一設式 (V)のハ e ゲノ アルカノ ィ ルハライ ド誘導侔 との反応は、 ϋ常ルイ ス ¾ ¾ の^ s下に行るわれる < 該ルイ ス漦と して ^公知のもの 用いられ、 例えば塩 化ア ル ミ ニ ウ ム 、 ¾化鉄、 ¾化 ¾ δ、 堪化 どがあ
    [0067] OMPI
    [0068] wi o" げられる。 該反応は^溶 でも、 あるいは二^化炭素、 塩ィヒメ チ レ ン、 1, 2 - ジ ク ロ 13 ェ タ ン、 ク ロ 口 べン ゼ ン、 ニ ト ロ ベ ン ゼ ン、 エ ーテル、 ジ才 キ サ ン ¾どの適 当 不活性溶媒中で行っても よい。 該反応は通常室7:! 〜 1 5 0 u程度、 好ま しくは室温〜 1 0 0 の範固で 行 われる。 化合 ·¾/(Μに対する化合 ¾nv)の使^ ¾{合は 通常等モル〜大逼剰量、 好ま しくは 2〜 0. 5倍モル量 、られ o。
    [0069] また化合 '^J(V)にかえて了ルカノィ ルハライ ド誘導^ を化合^ と反応させ、 獰られた化合物 （W)をハ ° ゲ ン化するこ とに よ ] —設式（Ha ) の化合物 るこ とができる。 化合物 (IV)と化合物 (V3との反応には、 上記 化合物 (Mと化合 ¾CV)の反； 5と同一の条俘を適^できる。 ' 化合物 Οϊ)のハロゲン化 通常のハ口 ゲン化剤の存在 下に行 ¾われる。 斯かる反応に便^されるハ ロ ゲン化 剤と しては公知のものを広く便用でき、 例えば臭素、 塩素等のハ ロ ゲン分子または Ν - ブ π ム コハク漦ィ ミ Γ、 Ν .^ ロ ル ： 3 夕 ィ ミ ト"" " ^の Ν ヽ ロ ゲノ コ ^ ク ¾ィ ミ ド等のハ ロ ゲン化 ¾等を挙げるこ とができる。 化合物 COとハロ ゲン化剤との使后割合と しては、 通 常前者に対して ¾者を等モル〜 1 0倍モ ル程度、 好ま しくは等モル〜 5倍モル用いるのか-望ま しい。 該反 に ¾ 、ら る はジク ロ ロ メ タ ン、 ジク ロ ェタ ン 、 ク ロ 口 ホル ム 、 四塩化炭素等のハ σ ゲ ン化炭化水素^、 プロ ビオ ン該等か ' ϋ当である。 該反応において、
    [0070] ΟΜΡΙ 反応温度は通常氷冷下〜反応溶媒の^点、 好ま しく は ¾ ί！〜 4 0でであ 、 この温度で反応は容易に進行す る。 反 時間は通常 1 〜 1 0時間程 Sである。 該反応 において、 逼酸化べンゾィル、 過 ¾化水素等の ϋ鼓化 のよ う ラジカル反応開始剤 ¾用いても差支え 反応行程式一 5
    [0071]
    [0072] COOi 3
    [0073] ロゲン ί匕 〔式中 Rs は低被アル カ ノ ィ ル を、 は低 アル キル基をそれぞれ示す。 ：^1、 ^3、 ^7、 ^：1 及びカル ボ ス チ リ ル骨格の 312と 4位の炭素間結合は前記に同 Co 〕 一般式 0 )の化合 ¾Jの了 シル化は、 ^溶 下又はピ リ ジン— ベン ゼ ン、 ニ ト ロ ベン ゼ ン、 ェ ー亍ル、 了セ ト ン、 ジォキサ ン等の溶媒中、 炭 ¾ナ ト リ ウム、 炭漦 力 ！J ゥ 厶等の了ル カ ！J金属炭該塩、 ト リ ェ チル了 ミ ン、
    [0074] N， N-ジメ チル了ニ リ ン、 1.5 -ジァザビシク ロ 〔 5,
    [0075] 4, 0 〕 ゥンデセ ン - 5 (DBU)等の塩 S¾化合物、 m 酸、 - ト ル エ ン ス ル ホ ン^等の ¾住 1'匕合 の存在下、 —設式（V )の化合 に低敌アル力ン カ ルボ ン酸 s水^ も しくはその酸ハロゲ ン化物を反 15させることによ 行 ¾ゎれる。 低敉了ル カ ン カ ルボン該^水 も しくは その酸ハロゲン化' ¾Jの便 量と しては、 ー設式 （ )の 化合物に対して通常等モル〜過剰モル程度、 好ま しく は等モル〜 1 0倍モル量用いるのがよい。 該了シル化 反応は冷却下、 室温下及び加 m下のいずれでも行 ¾わ れるが、 通常一 1 0〜 1 5 O 程度、 好ま しくは！]〜 1 0 0 ^にて行 う のがよ く、 ー設に ¾ 1 0分〜 1 0 時間程 Sで反応は終了する。
    [0076] ー設式 (Mの化合 を- ト σ化するに しては、 - m 媒下又は酢酸、 ^水^ ¾、 m 等の溶 ¾中、 発煙硝酸、 m m, c , mm, リ ン 酸又 ^水 酸 と ¾酸 ）、 アル カ リ金属^ と ^ ¾、 ァ セチル- ト レ ー ト、 ベ ンゾィ ル ニ ト レ ー ト等の^ と 酸との
    [0077] OMPI _ WI 0 - 、 ^水物、 あるいは五漦化望素、 5肖 と硝¾水銨、 マセ ト ン シ了ノ ヒ ド リ ンの二 ト レ ー ト 、 了ルキル - ト レ 一 ト と琉¾又は リ リ ン酸等のニ ト 口化剤を反応させれ ばよい。 ニ ト ロ化剤の使用量と してはー設式 の化合 ^に対して; i 常等モル〜 1 5倍モル量とするのがよい ( 該反応は通常一 1 0 〜 5 0 程 Sにて行なわれ、 一設 に 1 〜 "！ 0時間 ¾度で反^は終了する。
    [0078] 一殺式 00の化合^の加水分第は^涪 下又は水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソ プロノ ノ 一ル、 酸等の 適当な溶媒中、 酸又はアルカ リを作用させるこ とによ ] 行われる。 と しては塩 、 硫¾等を、 アルカ リ と しては水^化力 リ ウ ム 、 酸化ナ ト リ ウム 、 炭 ¾カ リ ゥ ム、 炭 ナ ト リ ウム、 炭鼓水素ナ ト リ ウ ム等を例示 できる。 新かる ¾又はアルカ リ は、 一設式 ( の化合物 に対して少な く と も等モル量以上、 通常大過剰量使用 するのがよい。 反応 m度は通常室温〜 1 0 CTC程度と するのがよ く、 一is:に 5〜 5時間程度で反応は終了
    [0079] —設式 （ )の化合 ¾7のアルキル化反；5は、 塩基性化 合物の存在下通常公知のアルキル化剤と反応するこ と によ ] され得る。 この際便用される塩基性化合 ¾J と しては例えば金義ナ ト リ ゥ ム、 会属カ リ ゥ ム等のァ ルカ リ金属並び これらアル カ リ金属の水酸化^、 炭 酸塩、 重炭 も しく は了ルコ ラ ー ト或いはピ リ ジン、 ビぺ リ ジン等の芳香族了 ミ ン化合物が挙げられる。 ま
    [0080] OMPI たアルキ ル化剤と しては例えば沃化ア ルキル、 塩化了 ルキル、 具ィヒ了ルキル等のハ ロゲンィ匕了ルキル、 ジメ チル葳鼓、 ジェチル ^ ¾等の ^ ¾ジアルキル等が挙げ られる。 該反応は逼当 中で '1利に違行し、 この ^使用される溶麄と しては 或い メ タ ノ ール、 エタ ノ ール、 イ ソ プロパノ ール、 - ブタノ 一ル等の低|¾ 了ル コ ー ル須、 及び了セ ト ン、 メ チル ェテル ケ ト ン等 の ケ ト ン類等が挙げられる。 アルキル化剤の使 量と しては一設式 の化合 ¾に対して通常等モル〜 ϋ剰量 ^いられるが、 特に等モル〜 2倍モル * ^いるのが好 ま しい 該反応は呈 〜き^の^点付^の温度 ¾ gで 容易に追行するが、 一 には： 00熟して行 ¾ゎれる。
    [0081] —殺式 OE)又は し ¾：)の化合^の逢元 '反応は、 例えば 水、 メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 エ ー テル、 ジ才 キサ ン等の g謀中パラジウ ム熹、 パ.ラジウム炭素、 酸 化白金、 白金黒、 ラネーニ ッ ケル等の. の存在下 通！常 ； 圧下で ¾ ¾元するかあるいは通常の铁、 若しく ^、 逞化桌一^と （例えば環蒙、 ^該、 垣酸、 リ ン 、 ^ ¾等 ）、 跌、 m— . 若し く は ¾と了ルカ リ （ アル力 と しては、 ^えばアル力 リ金属水 化 、 アル カ リ Εκ. ¾ ンモ ニ了等 ) 硫化^、 亜ニチオ ン gナ ト リ ウ ム、 至硫酸 等によ ] 容易に行 われる。
    [0082] — ¾式 (¾)の化合 の逢元生成 又は一設式 (XI) の化合^のジァゾ化反； 5 α:、 ^えば水き' 中で豆硝¾ ソ ーダと も しく は硫¾ ^いて一 3 Ο ΐΟ〜室温付 近にて行なわれ、 該反応はー設に 1 〜 3時間 ¾度で終 了する。 斯く して られる一 ¾式 ( Έ)又は (¾) の化 合 のジァゾ -ゥ ム ¾に一 式 （ V) の化合物を反応 させる と一殺式 ( y) の化合^を得るこ とができ る。 ー設式 （X! ) の化合 の便^量と して ^通常上記ジァ ゾニ ゥ ム塩に対して等モル〜 5倍モ ル量程度、 好ま し くは等モ ル 〜 2倍モル量とするのがよい。 この反応は、 例えば酢該ソ ーダ、 炭鼓ン ーダ、 炭 ¾カ ルシウ ム等の 緩衝剤の存 S下 ¾^¾ソ ーダ及び^ §5銅を^媒と して 用い、 通常 0〜 4 0で¾度にて行な う のがよ く、 ー設 に 反； Sは 1 〜 5時間程度で完結する。
    [0083] —殺式（XV) の化合 ¾7のハ e ゲン化は、 例えば臭素、 塩素等のハ ロ ゲン分子ま た N - ブロ ム コハク該ィ ミ ド、 M - ク ロ ル ク鼓ィ ミ 等の N - ロ ゲン ク ^イ ミ ド等のハロゲン化 ¾5j ¾ いて行 ¾ う ことがで きる。 一設式 （XV) の化合 ¾Jとハ。 ゲン分子若しく は ハ ロ ゲン化剤との^^割合 、 通常前者に对して後者 を等モル〜 1 0倍モル程度、 好ま しく は等モ ル〜 5倍 モル ^いるのが望ま しい。 該反応に用いられる溶媒は ジク G ロ メ タ ン、 ジク ロ ロ エ タ ン、 ク ロ 口 ホルム- 四 塩化炭素等のハ ロ ゲン化ア ルキ ル溶^が逼当である。 該反^の反応 S 通常氷冷下〜反応溶媒の^点、 好 ま しく は室 〜 4 0でであ ] 、 この g度で反応は容易 に追む。 反応時間 言 1 〜 1 0時間である。 該反応
    [0084] ΟΜΡΙ
    [0085] i o に於て過 ¾化ベンゾィ ル、 逼該化水素等の逼¾化 の, よ う ラ ジ カ ル反応開始剤を用いても差支えは ¾い。
    [0086] 尚ー設式（ )又は （X3I) の化合 ¾Jをジァゾ化した後
    [0087] —設式 （XI の化合^の代 に一殺式
    [0088] 0
    [0089] R3 -CHX1 -CH=NNHC H2
    [0090] 〔式中 及び X 1 は前記に同じ。 〕 で表わされる化 合物 作用させることによ D、 ー設式 （XH) の化合物 から直接に一 ¾式（H ） の化合 製造するこ とがで きる。 この場合の反 条佇はー設式（ΧΠΙ) の化合 を 使^する場合と同様である。
    [0091] 又、 一設式 又は t の化合^/で R 7 が水素 原子を示す化'合 ¾は R ' が低 アルキル Sを示す化合 物を臭化水素酸等の ¾性¾ 下例 ば水、 ジ才キサン の涪媒中 8 0 - 1 5 Q で 3 0分るいし ό時間加熱反 Sさせるこ とによ R 7 が水素原子を示す化合^を得 ること：^でぎる 0
    [0092] さらに、 式 UDの化合 で R2 か-水素原子、 低 ¾¾アル キル S又はハ ゲン原子を示す化合 ·¾ /は下記反応行程 式— ό に従って 造するこ とができる。
    [0093] 反応行程式 - 6
    [0094] O PI
    [0095] CXK)
    [0096] 〔式中 R10 水素原子、 低 ^アルキル基又はハ 13 ゲン 原子を示す。 X4 はハ πゲン原子、 水酸基又は基
    [0097] -OC-X^H-R3 X5 はハ ロ ゲン原子、 水 ¾碁又は 0 X1 及びカルボスチ リ ル骨格の 3 ϋΙと 4位の炭素間^合 前記に同じ。 ：！ —設式 の化合物と一設式 の化合物との 反応及び一 ¾式 （XVI) の化合物と一設式（XVM) の化合 物との反応はフ リ 一デルク ラフ ト反応と^ばれるもの であ ] 、 この反応は溶媒中ルイ ス ¾の ^在下に行 ¾わ れる。 この ¾使用される溶媒と してはこの種の反応に 通常使^されるものが ¾利に いられ、 えば二硫化
    [0098] OMPI
    [0099] wi o 炭素、 ニ ト ロ べンゼン、 ク ロ ルベンゼン、 ジク ロ ルメ タ ン、 ジク ロ ルェタ ン、 ト リ ク ロ ルェタ ン、 テ ト ラ ク ロ ル ェタ ン等が伺示される。 更にルイ ス gも锭杗使^ されているものか-好適に用いられ、 例えば塩化アル ミ 二 ゥ 厶、 ¾化 S i &、 ^化秩、 塩化^、 三具化 ¾素、 三
    [0100] ^化 素、 漫蔬豉等が便用され祷る。 ルイ ス蒙の便 量は適 に决定すれば艮いが、 通常一^式 の化 合物に対して 2へ ό倍モル程度、 好ま しくは 3〜4信 モ ル程度が^いられる。 一 ¾式 の化合物及び一 ： (XVI) の化合物の便用量はー設式（Χ ) の化合物 に対して通常少 く と も等モ ル量.福 £、 好ま しくは等 モル量〜 2倍モル量 用いられる。 反応 ¾ 適宜還 ^ れるが通常！]〜 1 2 0 程度、 好ま しくは 2 0〜 7 0 程度とするのがよい。 該反応の反応時間は原料, . 反応星度等に よ ！？具 一 ¾には言えるいが、 通常 α 5〜 ό ^間程度にて反； 5は終了する。
    [0101] また一 ¾式 （XIX) の化合 のハ ゲン化 、 前記一 設式（XV) の化合 ¾のハ α ゲン化と同 ¾の燊件下に行
    [0102] X- 上 ヽ ο
    [0103] また— 式 ）の化合' ¾Jの うち がハ ロ ゲン原子、 ニ ト ロ ソ基、 了 ミ ノ 、 低致了ルキル了 ミ ノ基、 , Ν 一ジ低钦アルキル了 ミ ノ基、 低 ¾了ルカノ ィ ル了 ミ ノ 、 N， N -ジ {g アルキルア ミ ノ メ チ -ル 、 カルパモ ィ ルメ チル 、 シ了ノ メ チル 、 又はカルボキシメ チ ル基を示ァ-: 合^ 、 前記反応式 - 1 で^ られるー設 式 （ IA) の化合物の うち HS が水素原子を示す化合 ¾J (Ie) よ 、 以下の反応工程式一 7〜 1 1 に示す方 S によ 製造するこ とができる。
    [0104] 反応工程式— 7
    [0105]
    [0106] 〔式中 R R2、 R4、 R5、 X5及びカ ル ボスチ リ ル骨格の 3 と 4 -GZの炭素 ι¾ . 合は、 前記に同じ。 〕
    [0107] 反応工程式一 7によ : Πば一 ¾式（ ） の化合^は、 通常の不活 ^ 媒中ハ πゲ ン化剤の存在下一設式 （Is) の化合 ¾Jをハロ ゲン化するこ とによって製造される。 斯かる反応に使用されるハロ ゲ ン化剤と しては公知の ものを広く便^でき、 例えば ¾素、 具素、 沃素、 ^素 等のハ ロ ゲ ン分子、 ォ キ シ ィヒリ ン 、 才 キ シ臭ィヒリ ン 、 五塩化 リ ン、 五臭化リ ン、 三 s化リ ン、 塩化チ才 - ル 等を挙げるこ とができる， 化合^ (ie) とハ πゲ ン 剤との便^ 合は、 ^に 定されず広い範 Sから逼宜 違択されるが、 通常前者に対して後者を通営当モル〜 1 0倍モル、 好ま しくは当モ ル〜 15倍モ ル使^する のがよい。 該反 Sに使用される不活栏 § ^と しては伺 ^ ク ロ 口 ホルム、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 2 -ジク = 口 ェ タ ン等のハ π ゲン化炭化水素類、 エ ーテル、 ジ才キ サン等のエ ーテル類、 詐¾、 プロ ビオン 等を挙げる こ とができる。 こ のハ ロ ゲン化反応は通常氷冷下又は 約 0〜 1 0 0 :程度好ま しくは室^〜 5 0 で行う の がよ く、 反応時間は通常 1〜 1 2時間程窆でよい。
    [0108] 反応工程式— 8
    [0109]
    [0110] (Ii)
    [0111] 〔式中1^、 1 5 ：¾ 及びカルボスチ リル骨络の 3 位と 4位の炭素間^合 rf:前記 同じ。 ：！
    [0112] 反 δ工程^— 8 よ ば、 一設式 (I)の化合^のうち
    [0113] "WTPO R3 が- ト αソ¾を示す化合 ¾J CIg) は、 一殺式（Ie) の化合 ¾ /を二 ト 口 ソ化するこ とに よ 得るこ とができ る。 該反応は、 ^溶媒又は：：！当な不活 溶^中にて行 ¾ゎれる。 - ト コ ソ化剤と しては ¾来公知のものをい すれも使, できるが、 この中でも ¾¾該ナ ト リ ウム、
    [0114] M硝 カ リ ゥム等の ¾¾S を用いるのが好ま しい。 ニ ト αソ化剤の使^割合は化合 (ie) に対して; g常 等モル〜 2信乇ル量、 好ま しく 等モル〜 12倍モル 量用いるのがよい。 該反 δ 、 ¾の存¾下にて行 わ れる。 ¾と しては塩 ¾、 篛該、 リ ン ¾、 ^酸、 プロ ピ 才ン 、 ブチ リ ン袋、 イ ソ ブチ リ ン ¾等公知のものを 広く使用でき、 こ : TLらの中で鉱¾ ^がよ 好ま しい。 鼓の使周量と して 、 反 を ^溶媒で行 う場合には、 — (Ie) の化合^に'対して通常 ϋ剰量 いるのが よ く、 また反； 5；を溶媒中で行う場合に 、 広い ¾gか ら適宜達択できるが、 化合 ¾ (Ie) に対して通常等モ ル以上用いるのがよい。 用いられる溶 ¾と しては、 通 常の不活^溶 ¾、 ilえば水、 ^該、 プロ ピオン漦、 ブ チ リ ン 、 イ ソ ブチ リ ン^等の低 ¾脂肪 g€^、 ^水酢 m、 ， .水プロ ヒ。オ ン鼓、 ^水プチ リ ン 、 ^水イ ソ ブ チ リ ン^等の-返 脂 _防¾の ^水 ¾、 ジ才キサ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエ ーテル 、 ジ メ チルホル ム了 ミ ド、 ジメチルスルホ キシ ド等を挙げるこ とができる。 該反応は、 通常一 5 0〜 1 G 0で¾度、 好ま しくは 0 〜 5 0 'Cにて行なわ 、 通常 3 0分〜 3時間程 Sで反
    [0115] O PI は完結する。
    [0116] かく して祷られる化合物 （Is) ¾¾元するこ とによ )、 一設式（I)の化合物のうち がァ ミ ノ sを示す化 合^ (Ii) を誘導することができる。 該反応は公知の 還元剤を Sいて行う ことが S杗、 こ の際還元剤として は例えば鉄と ¾酸、 鉛と ^漦、 ^又は塩化第一^と 塩 ¾との混合 ^を周いるのが好ま しい。 還元剤の便^ 量と しては化合锪 (Is) に対し等モル〜大逼剰后いら ： riるが、 ー設的には 5〜 5倍モル兩いるのが好ましい。 また該反応 逼当 水添玆 、 例えばパラ ジ ウ ム黒、 パ ラ ジ ウ ム炭素、 ラネ —ニ ッ ケル、 ニ該化白金等を^ いて行う こ ともできる。 該反 は溶媒中で^利 進行 する。 溶媒と しては例えば水、 メ タ ノ ー ル、 エタノ ー ル、 イ ソ プロパノ ール等の低 アル コ ール類、 1 漦等 が挙げられる。 また反応条佇は何ら限定さ るもので は ¾: く上記 S元剤も しく 水添 媒の欞類、 使^量に 応じて適宜遠^すればよいが、 通常は還元剤を用いる 場合は 0〜 1 5 CTC程度 （好ま しく は 5 0〜 1 0 CTC ) にて、 また水添 ¾ を いる場合は水素圧常圧下 0〜 1 0 0 程 S (好ま しく 呈7 にて反 ¾させればよ い ο
    [0117] 反応工程式一 9
    [0118] Ο ΡΙ
    [0119]
    [0120] 〔 式中 R2、 R4、 R5 及びカ ルボス チ リ ル骨格の 3 征と 4HZの炭素間結合は前記に同じ c R11 は水素原子 又は低 アルキル基を、 R12 は水素還子又はメ チル基 を示す。 〕
    [0121] 反 ίδ工程式一 9によ ば、 化合 ¾J (ii) をァシル化 するこ と よ 、 一殺式（I)の化合^のうち が低 アルカノ ィ ルァミ ノ を示す化合^ ( I j ) を？！ること ができる。 該反 は、 通常のァ シル化反 δの条件を広 く適用するこ とができ、 例えば低 ¾アルカ ン カ ルボン 又 その ¾ ^水^ jも しく その ¾ハ口 ゲンィヒ ¾Jを反
    [0122] O PI
    [0123] 、， wi o 応させるこ とによ J 容易に目的化合'物 （U ) るこ とができる。 該反 δは通常 ¾ S柱化合物又は酸 S化合 ¾の存 下に行なわ 、 例えば該塩 S住化合物と して は ト リ ェ チル了 ミ ン 、 ト リ メ チル ァ ミ ン、 ピ リ ジン、 ジメ テル了二 リ ン、 メ チルモルホ リ ン、 1, 5 - ジ 了ザビシク ロ 〔 4. 3， 0 〕 ノ ネン - 5 ( D Β Ν ) 、 1. 5 - ジ了ザビシク ロ 〔 5, 4, 0 〕 .ゥンデセン - 5 ( D B U ) 1, 4 - ジ了ザビシク ロ 〔 Ζ 2 〕 オク タ ン （DA B G 0 ) どの ¾ 堪基、 炭 ¾カ リ ウ ム、 炭^ナ ト リ ウ ム、 炭 酸水累カ リ ゥム、 炭 ¾水素ナ ト リ ゥム ¾どの 塩基 等を挙げるこ とができる。 また該倥化合 と しては、 例えば琉設、 塩 等の^該を爭げるこ とができる。 該 反応は^溶媒又 き^中で行なわれ、 ^いられる溶媒 と しては例え 塩ィ匕メチ レ ン 、 ク G 口ホル ム 、 ジク ロ
    [0124] Π ェタ ンるどのハ ゲンィヒ炭化水素類、 ベ ン ゼン、 ト ル ェ ン、 キ シ レ ン寻の芳香 炭 1'ヒ水素 、 ジ- テルエ 一テル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジメ ト キ シ ェタ ン等の エ ーテル 、 -鼓メ チル、 酸ェチル ¾どのエステル 須、 ジ メ チルホル厶 ア ミ ド、 ジ メ チルスルホキ シ ド、 へキサメチル リ ン ト リ ア ミ ドなどの プコ ト ン 程 性溶媒等が挙げられる。 該反^における低 ¾アルカ ン カルボン該又はその 水^も しくはその ¾ハロ ゲン 化物の使^量は、 と く に 定 く適罝選択されるが、 通常化合 ¾7 C M ) 対して等モル〜 1 0倍モ ル （好ま しくは等モ ル〜 2倍モル )量用いればよい。 また反応
    [0125] •OWM および反； 時間も と く に限定 れ いが、 通常 ー 3 0〜 1 5 0 程度 （好ま しく は 0〜 1 0 0 ¾ )に て 3 0分〜 1 2時間程度で行 ¾われる。
    [0126] ー設式（ ） の化合物の うち R1 " が水素原子を示す 化合物 、 ー設式 （ ) の化合^を S元するこ とによ 製造される。 こ の還元反 ίδには、 通常のアミ ド結合 の カルボ二ル¾を メ チ レ ン に還元する条件を適甩で きる。 例えば水素化リ チ ウ ムアル ミ ニ ウ ム、 水素化 素ナ ト リ ウ ム等 用いればよい。
    [0127] 一殺式 （Ik) の化合物の うち Ru が水素原子を示し 且つ R12がメ チル ¾を示す化合^は、 ー設式 （Ii) の 化合物 ¾還元するこ とによ 製造される。 この還元 はエツシュパイ ラ ー ' ク ラ ーク反 ¾を; ί!用できる。 即 ちこ の反応は、 通常 =溶媒下に一 ¾式 （ Ii ) の化合物 にギ酸及びホルマ リ ンを加えて加熱するこ とによ 容 易に行 われる。 ギ¾及びホルマ リ ン の使用割合は脊 に娘定されず適: S^されるが、 通常化合物 （Ii) に 対してホルマ リ ン ¾当モル〜 5倍モル程度、 好ま しく は当モル〜 15倍モル ^ いるのがよ く 、 ギ¾の使用量 化合 （ii) に対して当モ ル〜 1 0倍モル程度、 好 ま しく は 〜 5倍モル用いるのがよい。 反応温度及び 反応時間と しては卷に 定されず広い範囲から還 さ れるが、 通常室温〜 1 5 0で ¾度、 好ま しくは 8 0〜 1 2 O t:にて 3時間〜 3 0時間程 ¾で行 われる。 反；5工程式一 1 0
    [0128] 0
    [0129] (II)
    [0130] 〔式中、 I 1、 H2、 R¾、 R 、 X2 及びカルボスチ リル骨 格の 3 SIと 4位の炭素 合は前記 同じ。 R13は低 效了ルキル を示す。 〕
    [0131] ー設式（I)の化合物のうち R3 が N，N-ジ低^アルキ ルァ ミ ノ ¾を示す化合 ( ) は化合 ¾J (ID よ 祷 るこ とができる。 該反 δ 、 ハ ロ ゲン化水素剤の存 在下に行るわれる。 .¾ίハ ロ ゲン化剤と しては ¾々の ¾S化合物が^いられ、 その具^ と しては水酸化ナ ト リ ウ ム、 水酸化力 リ ゥ ム、 炭 ¾ナ ト リ ウ ム、 炭 ¾水 素力 ·リ ゥ ム どの = ナ ト リ ウ ム、 カ リ ウ ム等 のアル力 リ金属、 ト リ エテル了 ミ ン、 ビ リ ジン、 N， N
    [0132] - ジ メ チル了- ン等の ¾ 塩¾を ^げることができ る。 該反 δ 溶媒でもあるいは溶 の存在下でも行 な う こ とができる。 溶媒と して 反応に ^与し いも のであればすべて便用でき、 えばメ タノ ール、 ニタ ノ ール、 プ Π ノミノ ール ¾ , のアル コ ール 、 ジェチル ェ 一テル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジ才キサ ン、 ェチ レ ン グ リ コ ールモ ノ メ チルエ ーテルなどのエ ーテ'ル類、 ベ ン ゼ ン ト ル エ ン キ シ レ ン 、 ク ロ ルべ ン ゼ ン ど の芳香族炭化水素^、 アセ ト ン、 メ チルェチルケ ト ン などのケ ト ン 、 Ν , Ν -ジメ チルホル 厶アミ ド、 ジメ チルスルホ キ シ ド、 へ キサ メ チル ん ト リ ア ミ どの非プロ ト ン倥^性溶媒などが^利に用いられる。 化合物 （ェ i ) と化合物（XX) との便用割合と しては、 通常後者 前者に対して少く とも 2倍モル量程度、 好 ま しくは 2〜 4倍モル簠が用いられる。 尚この使周割 合 化合^ ( li ) に対して化合物（XX) が等モル量程 度に用いるこ と よって一^式（I)の化合物の うち とし て低 アルキル基が 1 個 ¾ したアミ ノ を示す 化合物を得'ることができ、 また^く して られる化合 物に—;^式 H 1 X2 ( ここで R は ¾アルキル Sを 示し、 X 2 は前記と同じ。 ） で表わされる化合^を反 応させるこ とによ 一設式（I)の化合物の うち R3 と し て異なる泜¾アル キ ル基が 2ィ屆置溴したァ ミ ノ基を示 す化合物を得ることができる。 上記反応は通常 - 5 0 〜 1 0 0 3C程度、 好ま しく は 0〜5 0 にて行 ¾われ、 —設に 3 0分〜 1 2時間 度で反 了する。
    [0133] ΟΜΡΙ 反 δ工程式一 1 1
    [0134]
    [0135] OMPI IPO ― 〔式中、 R R2、 R4、 R5、 X2 及びカ ルボス チ リ ル骨 格の 3位と 4位の炭素間結合は前記に同じ、 R14、Ri5 及び Ri6 は同一又は異つて低 ¾アルキル ¾¾、 Mはァ ル力 リ 金属を示す。 〕
    [0136] 反； δ式一 1 1に よれば、 一設^ U)の化合物の うち R3 が水素原子を示 Τ化合 Ue) にジ^ ¾アルキル了ミ ン し 及びホルマ リ ンを反； δさせるこ とに よ ] R3 が Ν ,Ν -ジ低 ¾アルキルア ミ ノ メ チル基を示す化合物 (im) を^ることができる。 該反応 ^溶媒又は溶籙 下に行 われ、 該溶 ¾と しては反^に関与 し いもの を広く便 ¾でき、 ^えば水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソ プロパノ ー ル等の低 アル コ ー ル類、 酸、 プロ ビォン ¾等の低 脂肪該類 挙げることができる。 ィ 合 ¾ (X ) 及びホルマ リ ンの使用 '合と しては、 化合 物 （le) に対して化合物 CX¾) 及びホルマ リ ンを夫々 通常は当モル〜 3倍モル量程度、 好ま しく ^:当モル量 程度用いるのがよい。 汊； ε 度と しては通常 0〜 150 で程度、 好ま しく 里温〜 1 0 0 °c程度で行るわれ、 該反応^;通； 〜る時閒で終了する。
    [0137] また得られた化合 ¾J (l ) に化合^ (XXH) 反応さ せるこ と よ 、 苐 gg¾了 ンモ - ゥ ム ΐΐ (ェ n) を製造 することができる。 該反; 5は、 又は溶媒下に行 われ、 該^^と しては反 に Μ与 しないもの ¾広く 使 でき、 iiえば水、 メ タ ノ ール、 エ タ ノ ール、 イ ソ プロ✓ミノ 一ル等の ¾：了ルコ 、 ジク ロ ル メ タ ン 、
    [0138] O PI WIPO ク π πホル ム、 23¾化炭素等のハロゲン化炭化水素類、 ァセ ト ニ ト リ ル、 プロ ピオ- ト リ ル、 ジメ チルホル ム アミ ド等を挙げるこ とができる。 化合^ ( ίπι) に対す る、 化合^ (ΧΧΕ) の便用害 11合は、 常前者に対して後 者 ¾:当モル〜大逼剰、 好ま しくは、 当モル〜 2倍モル 量程度^いるのがよい。 ¾反応 、 通常 0〜 1 5 0 ^0、 好ま しく ^、 3 0〜 8 0 ¾程度で 3 0分〜 4時間程度 で終了する。
    [0139] また if られ 化合 （Ι ) に化合物（XXffi)を反; δさ せるこ とによ ] 、 一設式（I)の化合' ¾Jの うち がカ ル パモイ ル メ チル を示す化合 ¾ CIo) 又はシ 了ノ基 ¾ 示す化合" ¾ UP) ¾得るこ とができ る。 該反 5は、 い ずれも反 δに不活性 ¾溶 ]¾ に行 われ、 該溶媒と し ては例え 水、 メ タノ ール、 エタノ ール、 イ ソ プロパ ノ ール等の低 ¾¾了ルコ ール 、 了セ ト - ト リ ル、 -7 π ビ才ニ ト リル等の二 ト リ ル を挙げるこ と力 できる。 ー設式（ΧΧΙΠ)で表わさ る化合 ¾と して 、 例えば好 ま しくはシア ンィヒカ リ ウム及びシア ン化ナ ト リ ウム等 を挙げるこ とができる。 該反 δにおいて、 化合物（Ιο) を得る場合 、 化合物（la) に対して化合物 （XXI)を 通常等モル〜大過剰量、 好ま しくは、 3へ 4倍モ ル用 いるのがよい。 この際の反 δ¾度と して 、 通常呈温 〜 1 5 0 、 好ま しくは 0 0〜 1 0 0 で行 われ、 通常 3〜 1 2時間、 好ま しくに 5〜 ό時 ¾程度、 反応 させるこ と よ ^了する。 また化合物 CIP) を得る 場合は、 化合^ (ία) に対して化合 ¾ ca )を通常当 モル〜 2倍モル量、 好ま しく は当モル量程度用い、 室 温〜 1 5 0 、 好ま しくは 0 0〜 1 o o :にて 3 0分
    [0140] 〜 1 ^間程度、 反； 5させればよい。
    [0141] また一 f£式（I)の化合^の う ち R3 が、 カルボキ シメ チル gを示す化合^ (Iq) は、 前記反 で^ られる化 合^ (ίο) 又は化合 (I ) を;？ JD水分群するこ とによ 獰るこ とができる。 該反応は、 いずれも^溶媒又は 水、 メ タ ノ ール、 エタノ ール、 イ ン プロノミノ ール、 酸等の：！当 ¾溶媒中 ¾又はアル力 リ を作用させるこ と によ ] 行なわれる。 該と しては ¾鼓、 ^酸等の 酸を、 またアルカ リ と しては水 ¾化ナ ト リ ウ ム、 水漦化カ リ 、 ゥ ム、 炭漦カ リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウ ム等を例示できる。
    [0142] ¾又は了ルカ リ 、 化合 ¾ (Io) 又は化合 ¾7 ( Ip) に 対して少く と も等モル以上、 通常大 il¾量使用するの がよい。 反 ίδ^度と しては、 里温〜 1 5 0で、 通常 5 0〜 "！ 0 0 υ程度とするのがよ く、 ー設に a 5〜 1 0時間程度で反 δ ^^了する。
    [0143] 又、 本癸^の一 ¾式（I)の化合物で R2 が水酸基を示 す化合物は R2 が低 ¾ア ルコ キ シ を示す化合物を前
    [0144] •記ー設式（XV) 又 (Hb) の化合 ¾で述べたのと同じ 条件で加水分 して得るこ とができる。
    [0145] 本癸明のー設式（I)で表わされるカルボスチ リ ル誘導 侔は、 医案的に許容される鼓を作用させるこ とによ 容易に ¾付加塩とするこ とができる。 該 12と して 例
    [0146] OMPI えば、 塩 ¾、 . リ ン ¾、 美化水素 ¾等の^ ¾ 、
    [0147] シユウ酸、 マレイ ン 、 フマール ¾、 リ ン ゴ 、 ^石 該、 ク ヱ ン ¾、 安息香該等の を挙げるこ とがで ぎる。
    [0148] また不発明の— ¾的（ί)で表わされるカルボスチ リ ル 誇導偉の うち該住 ¾を¾する化合 ¾ 、 医案的に許容 される ¾基倥化合 ¾を拃周させるこ とに よ 容易に ¾ を形成させるこ とができる。 該¾¾性化合^と しては
    [0149] ^えば水酸化ナ ト リ ウ ム、 水 化カ リ ゥ ム、 水酸化力 ルシゥ 厶等を挙げるこ とができる。
    [0150] 以上に示すよ う に、 军¾ ^瞢中 おいて使用されて いる一殺式（I)の化合物の垣 医薬的に許容し得る漦と の付加塩、 医案的に許容され待る塩基倥化合物との塩
    [0151] らびに低 ¾¾アルキルハラィ どのハロ'ゲン化化合 物との苐四致了ンモニゥ ム塩を含むものである。
    [0152] 斯く して祷られる各々の行 での巨的化合 は、 通 常の分 ϋ手段によ 容易に単達稽製するこ とができる c 該分雜手段と しては、 例えば溶媒 ¾岀法、 崈釈法、 再 結晶？ ¾、 カ ラ ムク ロマ ト グラフィ ー、 プレノ ラティ ブ
    [0153] 7¥ ,¾クロマ ト グラフィ ー等を例示できる。
    [0154] 当 ¾者には^らか よ う に、 ー設式（I)の化合物 光 学活性体.と して存在し 、 本癸 ¾ このよ う る光学異 性侔を含むものである。
    [0155] 本癸^の一； ¾式（I)の化合 ^：、 強心剤と して 用で あ ] 、 ： ¾—：¾ な医 剤の: ¾態で周いられる。 製
    [0156] OMPI 剤は通常使用される元 ¾S剤、 堉量剤、 ^合剤、 付湿剤' 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤 ¾どの稀^剤あるいは^ 形剤を^いて詞¾される。 この医案裂剤と しては各種 の形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的 ¾も のと して疑剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 ^濁剤、 乳剤、 穎 粒剤、 カ プセル剤、 坐剤、 注射剤 （液剤、 ^濁剤等 ） などが挙げられる。 剤の形態に成 ¾ァるに際しては， 担侔 と してこの分野で従来公知のものを広く便用でき、 ^えば乳篛、 白狺、 垣化ナ ト リ ウ ム、 ブ ウ篛、 尿素、 デン プン、 炭 カル シ ウ ム、 カ オ リ ン、 晶セル 口 — ス、 ケィ 該 どの ¾ ^剤、 水、 エ タ ノ ール、 プロパ ノ ール、 单シロ ッ プ、 ，ブ ドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチ ン溶液、 カル ボキ シメ チルセル ロ ース、 .セ ラ ック、 メ テルセル ロ ース、 リ ン カ リ ウ ム、 リ ビニル ビ ロ リ ドン どの結合剤、 乾 デンプン、 アルギン ナ ト リ ゥ ム、 カ ンテ ン末、 ラ ミ ナラ ン末、 炭 永素ナ ト リ ウ 厶 、 炭該カルシ ウ ム、 ォ： リ オキ シエチ レン ン ル ビタ ン 脂肪酸エステル類、 ラ ウ リ ル硫¾ナ ト リ ウ ム、 ステア リ ン鼓モ ノ グ リ セ リ ド、 デン プン、 乳 どの崩壊剤、 白禱、 ステア リ ン、 力 カ才ノ タ ー、 水素 加油 どの 崩壊抑制剤、 ^四 了 ンモニ ゥ ム塩基、 ラ ウ リ ル硫酸 ナ ト リ ウ 厶 どの ¾収 §違剤、 グ リ セ リ ン、 デンプン な どの'深 ΐ!剤、 デン プ ン、 乳狺、 カ オ リ ン、 ベ ン ト ナ ィ ト、 コ ロイ ^ケイ g どの ¾湣剤、 3裘タ ルク、 ステア リ ン酸 、 ホ ウ 末、 リ エチ レ ング リ コール
    [0157] OMPI などの滑沢剤 どが例示できる。 さらに、 疑剤は必要 に応じ通常の剤反を^した 剤、 例えば滘衣 、 ゼラ チ ン ¾包 、 ^溶 ¾袞、 フ ィ ルム コ ーティ ン グ锭ある い 二重疑、 多層袞とするこ とができる。 丸剤の形態 に成形するに際しては、 ¾ ^ と してこの分野で ¾来公 知のものを広く使用でき、 例えば、 ブ ウ 、 ¾橒、 デンプン、 カ カオ 旨、 硬化 泊、 カオ リ ン、 タルク
    [0158] どの ¾形剤、 アラ ビアゴム末、 ト ^ ガン ト末、 ゼラ チン、 エタノ ールるどの 合 、 ラ ミ ナラ ン、 カンテ ン ¾どの崩 s剤などが伺示できる。 坐剤の形態に成形 するに して 、 ¾ ^ と して從来公知のものを広く使 ^でき、 例えば^ リ ニチ レ ング リ コール、 カカオ月旨、 高 アル コ ール、 高 アルゴ ールの エステル類、 ゼラ チ ン、 半合-成グ リ セ 'ライ どを挙げるこ とができる 注射剤と して調製される場合には、 液剤および^ ^剤 は翁 ®され、 かっ血 ¾と等張であるのか好ま しく、 こ れら液剤、 乳剤および磨 s剤の彭態に成形了るの 際 しては、 ¾ 剤と してこの分野において惯用さ てい るものをすベて使用でき、 例えば水、 ェチルアルコ ー ル、 プロ ピレング リ コ ール、 エ ト キ シィヒイ ソステア リ ル了ルコ ール、 リ 才キシ ヒイ ソ ステ了 リ ルアル コ ー ル、 リ オキ シ -チ レ ン ソル ビタ ン 肪酸エステル類 などを挙げるこ とができる。 るお、 この場合等張 sの 溶液を調 ¾するに元分 量の食 ¾：、 ブト'ゥ ¾1あるい グ リ セ リ ンを抗 ¾ ¾ ¾中に含！せしめても よ く、 また
    [0159] Ο ΡΙ _ み、 r o 通常の溶群補助剤、 瑷衝剤、 ^痛化剤 ど^、 更に必 要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 床剤、 甘昧剤な どや他の医薬品を該治療剤中に含 せしめても よい。 本癸明の強心剤中に含 ¾されるべき本発¾の化合物 の量は に^定されず 範园に S されるが、 通常全 組成^中 1 〜 7 0直量％、 好ま しく は 5 〜 5 0重量％
    [0160] ^め O ·
    [0161] 本発明の強心剤の投与方法に と く に ^限はるく、 各種製剤形態、 患者の年令、 倥別その^の条俘、 疾患 の 度る どに^じ 方法で ¾与される。 例えば 剤、 丸剤、 液剤、 ^剤、 乳剤、 穎粒剤 よびカ プセル剤 の場合には^口投与される。 ま 7 注射剤の場合には単 狻 'であるいはブ ウ狺、 了ミ ノ どの通常の補液と 混合して静派 与さ ή、 さらには必要に応じて単狻 で篛肉内、 反内、 反下も しくは缓 ¾内¾与される。 坐 剤の場合に 直^円投与される。
    [0162] 本癸明の強心剤の投与簠 、 ^ £、 意者の年令、 性 別その他の条件、 疾患の程度などによ 適宜選^され るが通常本癸明化合 ¾jの量は 1 日当 1 当 ]7 1 〜 1 0 とするのがよい。 また ¾与阜' 51 態中に ¾効 成分を 5 C！〜 2 5 0 含 ¾せしめるのがよい。
    [0163] 以下に参考例、 実¾例及び ¾剤 ^を挙げる。 しかし、 本癸 ¾はこれらに^定されるものでは ¾い。
    [0164] 参考伺 1
    [0165] 8 一 ヒ ド ロ キシ — 3， 4 - ジ ヒ カル；^スチ リ ル ノ
    [0166] ΟΜΡΙ
    [0167] / n>o 2 0 を 水酢 g¾ 1 0 0 に懸濁し、 漫藏 ¾ 5篛を加 え、 8 0 で t 5時間 ¾存する。 この反 ίδ液に^ ¾
    [0168] 1 0 0 を加え、 永水冷し、 この中に邊硝 ¾ ( ci =
    [0169] 1. δ 8 ) 1 Q.1 ¾ の^水 鼓 5 0 溶液を ¾存下に筒 下する。 呈瘟で一夜 ¾存する。 反 液を永水中に注ぎ' 析出 を^=取して ό - - ト 口 - 8 - ァセ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ド ロ カ ルボスチ リ ル 2 17 4 ^を獰る。
    [0170] mp 3 0 0 u以上、 淡黄色^末
    [0171] N R (D SO-d s )
    [0172] δ C P P S)= & 0 3 ( d ， J - 25 Hz , 1 H )、
    [0173] Z 9 0 ( d , J = Z5 Hs , 1 H ) ¾ 3.2 0〜 9 8 ( m . 2 H ：)、
    [0174] Z0 8〜 245 ( m . 2 H ：)、
    [0175] Z5 5 C s . 5 H )
    [0176] 参考例 2
    [0177] ό -ニ ト 口 -. 8 - 了セ ト キシ ー 3， 4 - ジ ヒ ロ カル ボスチ リ ル 2 0 ^に漫塩該 2 0 0 を加え、 4時間加 熱還流する。 氷水冷後析出晶を ί 取し、 メ タ ノ ールで 再 してる -ニ ト σ - 8 - ヒ ドロ キシ - 3, 4 - ジ ヒ ドロ カルボスチ リ ル 1 5, 7 ό を得る。
    [0178] mp 2 7 0。C、 黄色 片晶
    [0179] 参考例 3
    [0180] 6 - ニ ト 口 -.8 ー ヒ ド πキ シ - 3, 4 - ジヒ ロ カル ボスチ リ ノ v 1 0 及び炭 カ リ ウ ム 1 5«3 を了セ ト ン 7 0. 及び水 7 0 に ¾じ、 熟¾¾下 ジメチ ル
    [0181] O Pl m 1 2- 1 ^ を滴下し、 4 間還流する。 反 ^液を < 却し、 析岀晶を尸取、 水 ¾して ό -ニ ト ロ - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 8.2 2 ^を^る, nip 2 3 0 ；、 κ色針状晶
    [0182] 参考例 4
    [0183] ό 一 - ト ロ - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ロ カルボ スチ リル 2 及び 5 %パ ラ ジ ウ ム炭素 0.2 をェタ ノ ール 5 0 に加え水素圧 3 Zolで 1 時間^ 還元し， 反^液を尸過し、 ¾液を漫 し、 残留物をベン ゼン よ- 再 晶 して ό - ァ ミ ノ - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ド σ カルボスチ リル 1 7 を得る。
    [0184] mp 1 5 7 〜 "！ 5 8で、 色針 ^晶
    [0185] 参考例 5
    [0186] 6 - ァ ミ ノ - 8 - メ ト キシ - 3, 4 - ジ ヒ ロ カルボ スチ リル 1 13、 m 1 0 及び水 5 o の混合液 に氷片 5 0 ^ を加え、 永水冷下に亘¾¾ソ ーダ 5 及 び水 2 0 を徐々 に病下する。 ϋ下^了後 0 〜 5 ^で
    [0187] 1 時間反応させる。 一方酢 ¾ソ ーダ 3 4 及び水 4 0 の溶液にァセ ト 了ルデヒ セ ミ カ ル ジ 1 0 5及 び水 5 0 の加温溶液を 2JDえ、 更に^^ ¾ナ ト リ ゥ ム
    [0188] 0.2 5 ^及び硫酸銅 3.2 を加え、 1 0 〜 2 0でに内 浴を調節 る。 こ の ¾液を ¾ ^し、 この^液面下に先 のジァゾ二ゥ ム塩 ^液 ^ ¾ナ ト リ ゥ 厶 2 6 ^の水
    [0189] 4 0 ^溶沒を加えた液 徐々 に 7Πえ、 2時間 のの ち一夜放置する。 析出^を尸 ¾、 水 ¾し、 このものを
    [0190] _ OMPI_ 一 2 N -塩酸 2 0 0 に加え、 2時 流する。 ^ ¾3後 1 5 0 ^のク 13 口 ホルムで 2回拍出し、 ク ロ ロホ ル厶層を水 ¾する。 この溶液をシ リ カ ゲル一活柱炭の 短いカ ラ ムで^逼し、 こ のカ ラ ムをク 口 口 ホルム 500 s で洗 し、 ク ロ 口ホルム層を合せ、 クロ πホルムを 留去する。 残留^ 7をベンゼンで^^ョ¾して ό - ァセチ ル - 8 - メ ト キシ - 3， 4 - ジ ヒ ド カルボスチ リ ル 5. 1 ^を る。
    [0191] nip 1 5 0 、 淡黄色 ff^ s¾
    [0192] 参考 l; ό
    [0193] ό - ァセチル - 8. - メ ト キ シ - 3, 4 - ジヒ ドロ カル ボスチ リ ル 3. 1 ^ をク ロ 口ホルム S 0 に溶 し、 呈 温 下に臭素 6 及びク 口 πホルム 2 0 の溶 液を徐々 篱下する。 亘 gで 3 0分 ι¾¾ する。 反応 液を ¾縮し、 残 Sをメ タ ノ ール よ 再^晶 して ό - ( - ：/口 モ了セチル ） - 8 - メ ト キシ - 3，4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 5< 2 を る。
    [0194] mp 2 0 ό〜 2 0 7 t:、 ^色針^
    [0195] 参考词 7
    [0196] ニ琉化炭素 1 5 0 に 化アル ミ ニ ゥ ム 4 4 ^及び a - ブロモプロ ピオニルク 口 ライ 4 3 を溶 させ, 還流 ¾袢下に 3, 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル 8 を少 量ずつ添加する。 添: 5ϋ¾¾流下 2時間 ¾ ^する。 ^却 後反応液を氷一永に注ぎ、 析 Ε を ¾し水洗する。 エタノ ールから再結晶して 0 - ( - ブロモプロ ピオ
    [0197] ΟΜΡΙ WIFO ニル ） - 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル 1 4.2 ^を得
    [0198] • o
    [0199] mP 1 9 2 〜 1 9 3 °C、 淡黄色裟片犾晶
    [0200] 参考例 8
    [0201] 二硫化炭素 2 0 0 に塩化了ルミ ニゥ ム 8 0 ^及び ク ロ 口了セチルク ロ ライ ド 7 2 を溶漭させ、 ？ 稃還 流下 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 1 47 ^ を二硫ィヒ 炭素 1 G 0 に感濁させた液を少量ずつ添加する （筒 下時間 2 0分 ：）。 下終了後 ¾ ^下に 2時間還流する。 冷後氷一水に注ぎ祈出晶を尸取、 水洗する。 これをェ タ ノ ール よ ] 3再箱晶 して ό - ク ロ ロ 了セチル - δ, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 2 0 ^を^る。
    [0202] mp 2 3 0 〜 2 3 1 ¾、 ^色針 晶
    [0203] 参考例 9
    [0204] 3, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ルに代えてカルボスチ リルを用いる以外は参考词 8 と同様に して ό -ク ロ 口 了セチルカルボスチ リ ルを る。
    [0205] mp 2 7 5 〜 2 7 7 J、 淡緑色針钛晶
    [0206] 参考伊 j 1 0
    [0207] 8 - メ チル ー 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル 1 ό. 1
    [0208] 9を二 ¾化炭素 1 0 0 に癢 ^し、 水水冷下 ¾拌し
    [0209] 7 ^ら - ブロモプロ ビ才-ルブロ マイ ト 3 5 ^ を力 πえ る。 次に^水 ¾化アルミ -ゥ ム 3 0 5を少量すつ加え、 3時間還流する。 ;£下で二 ¾化炭素を音去し、 残 S に永一 ^ 5 0 0 を Tinえて分滂し、 ¾：毁するタール^
    [0210] f ύ？、 ί Aし
    [0211] O PI
    [0212] 」 o ·¾ を分取し、 水 する。 タ 一ル 物に少量の メ タノ ー ルを加え、 ^晶化する。 結晶を ¾し、 これをメ タ ノ ールよ ] 再結晶して 8 - - メ チル - ό - - ブロモプロ ビ才 -ル - 3, 4 - ジヒ 】 口 カルボスチ リル 1 4- 3 ^を る。
    [0213] mp 2 3 Ζ5〜 2 3 5^ 5 - ( 、 =色針^晶
    [0214] 参考例 1 1
    [0215] - プロモプロ ビォニルブ πマイ ド 0 0 及び塩化 アル ミ ニ ウ ム の二 ¾化炭素 1 0 0 溶液に 8 - ク a 口 - 3， 4 - ジヒ ロ カルボスチ リ ル 1 0 を加え、 5時間加熱還流し のち二^化炭素を留去し、 7 0〜 8 CTCに 5時間^熱する。 反 ^液を永水 に投入し、 一夜放置し、 ク ロ 口 ホルム層を水 ¾、 乾^、 活倥炭処 ¾をし、 ク ロ 口ホルムを留まする。 残留 ¾をエーテル で洗浄し ¾すると T L Gにて単一 ^晶が得られ る。 この苞結晶をメ タ ノ ールで s¾して 8 - ク ロ 口 - 6 - ー ブロモ プロ ヒ。才-ル - 3， 4 - ジ ヒ ロ カル ボスチ リ ル 1 2 ^ を る。
    [0216] in 1 8 0〜 1 8 2で、 淡黄色針 ^晶
    [0217] 参考例 1 2
    [0218] 8 - ヒ ド ロ キシ - カ 'ボステ リ ル 2 7 、 ク πルァ セチルク ロ ラ イ ド 3 7 ^をニ ト ロ ベンゼン 2 5 0 に 溶解し、 塩化アル ミ ニ ゥ ム 8 5 ^を 々に加えた後 7 0でで 2 0 する c 1 0 を^ えた後蒸気蒸音 よ リニ ト -ベン ゼンを ¾去する。 後析出 ^晶を i 取し、 熱水 S 0 0^で洗淨したのちメ タ ノ ール ょ ]7再^晶して ¾点 2 85〜 8 7で （分 ) の薄黄色 晶の 5 - ク ロ ル了セチル - 8 - ヒ ロ キシ - カルボスチ リ ル 4, 0 を得る。
    [0219] 実 例 1
    [0220] 6 一 ( - ブロモプロ ビ才 -ル ) - 1 - メ チル - 3, 4 -ジ ヒ 口 カルボスチ リ ル 5 ^、 2 -ァ ミ ノ ピ リ ジ ン 4.7 7 及びァセ ト ニ ト リ ル 2 0 を還流下 15時 間反； δさせる。 反応液を氷水^して析出晶を 取する。 こ の結晶をァセ ト ン に溶解し、 4 8 %昊化水素^を加 えて pH == 1 と し、 析出晶を 取する。 こ の を 永よ i 再^ s¾して - ( 3 -メ チル - ィ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 3 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 1 -メ チル -'3，4 ー ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル · 1 具化水素 ¾埴 5.6 8 9を
    [0221] O m p 3 0 0 ¾以上、 S色粉末晶
    [0222] N R (D SO -d , )
    [0223] δ (ppm )= 8.8 5 ( d , J - 7 Hz , 1 H )
    [0224] 8.1 3へ Z 2 0 ( a , 0 H )
    [0225] 3, 3 5 C s ， 5 H )
    [0226] 5· 1 5〜 2· 8 7 ( . 2 Η )
    [0227] Z 7 5· ( s , 3 H )
    [0228] 0 8〜 Z3 7 ( ， 2 H )
    [0229] 実 旃 例 2
    [0230] 8 - ク ロ ロ - ό - ( - ブコ モ プ π ビ才 -ル ）
    [0231] ΟΜΡΙ WIPO 一 3, 4 -ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 4 、 2 -了 ミ ノ ビ リ ジン 3.5 7 ^及び了セ ト ニ ト リ ル 2 0 を ¾流下 3 時間反 ίδする。 反応液を漫 ¾1¾固し残 S C ¾^ ) を 水洗し次にアセ ト ン中 4 8 %臭化水素該を邡え pH を 約 1 と し祈出晶を尸取する。 られた を永よ
    [0232] 晶して 8 -ク ロ ロ - 6 - ( 3 -メテル -イ ミ ダゾ 〔 1.2 - ¾ 〕 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 3， 4 -ジヒ ド ロ カルボスチ リ ル · 1臭化水素漦^ V 水和物を Z 74 if る。
    [0233] mp 3 0 0 C 上、 淡貢色粉末晶
    [0234] NMR (D SO-d , )
    [0235] δ (ppm)= 9.7 8 C s , 1 H )
    [0236] , 8.8 5 ( d , J = 7 Hz , 1 H )
    [0237] & 0 3〜 7- 43 ( m , 5 H )
    [0238] 3.2 3〜 ？ 7 ( fl , 2 H ) - Z 7 4 C s , 5 H )
    [0239] 27 0〜 2.43 ( m , 2 H )
    [0240] 実 ^ 例 3
    [0241] 適当な出発原料を^い実施例 2と同様に して下記に 示す各化合物を祷る。
    [0242] • 8 -メ チル - 5 - ( 3 - メ チル ー イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 3, 4 -ジヒ ト ' カルボ ス チ リ ル · 1塩 塩 · 水和 ¾
    [0243] 2 7 S〜 2 7 ό (分解）、 淡貢色^末 fa
    [0244] HH
    [0245] ό - ( 3 - メ テル - イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 - ビ リ ジ
    [0246] OMPI ン ー 2 -ィ ル' ） - 5, 4 -ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル · 1 臭化水素酸塩 · ゾ 水和物 - mp 3 0 0 以上、 淡黄色針 晶
    [0247] NMR (DMSO -d 6 -D 20 )
    [0248] δ ( ρ pin ) = 8. ό 5 ( d , J 7 Hz， 1 H )
    [0249] 8.0 ό〜 Ζ 73 〔 m , 2 Η )
    [0250] 7· ό 7〜 ： 7· 4 0 ( m ， 3 Η )
    [0251] 7- 2 3〜 7· 0 3 ( nr， 1 Η )
    [0252] 3.2 0〜 2·5 0 ( πι , 4 Η )
    [0253] Ζ 72 ( s , 5 Κ )
    [0254] 8 - メ チル - 6 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 4 ー ジ ヒ ド ロ カルボス テ リ ル - 1
    [0255] · 3z2水和
    [0256] mp 3 0 0で以上、 淡 ¾色 ^末 s¾
    [0257] NMR (D SO-d 6 )
    [0258] <5 (ppin)- 9.0 4 ( s ， 1 H )
    [0259] 8.8 o ( d , J = 7 Hz , 1 H ) 8.7 0 ( s , H ) 8, 0 3〜 ス 3 0 ( IQ , 5 H )
    [0260] 1 0〜 28 3 ( πι ， 2 Η )
    [0261] 2. ό 7〜 4 0 ( ， 2 H )
    [0262] Z δ 2 ( s , 5 H )
    [0263] 8 - ク ロ 口 - 0 - ( イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 3, 4 - ジ ヒ ロ カル ボスチ リ ル ' 1 塩酸 ¾ · 水和
    [0264] OMPI
    [0265] 、 WIPO QP 5 0 以上、 淡褐色竊状晶
    [0266] NMR (DMSO -d Q )
    [0267] <5 (p a ) = 9. 7 0 ( s , 1 H )
    [0268] 8.8 2 C d , J = 7 Hz , 1 H ) 8.7 5 ( s ， 1 H )
    [0269] 8.0 5〜 7· 2 3 ( ϋΐ ， 5 Η )
    [0270] 5· 2 0〜 Ζ 9 0 ( πι , 2 Η )
    [0271] , 2· 7 5 〜 4 0 ( 瓜 ， 2 H )
    [0272] 8 - メ ト キシ - ό - ( イ ミ ダゾ〔 1. 2 - a 〕 ピリ ジ
    [0273] 10 ン - 2 -ィ ル ） - 3,4 -ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル '
    [0274] 臭化水素酸塩
    [0275] mp 2 9 4.5 - 2 9 0.0 -C C分^ )、 淡黄色.綿状晶 0 - ( イ ミ ダゾ〔 1.2 - & 〕 ヒ。 リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル · 1塩 ¾堪 ，
    [0276] 15 mp 3 0 0 °C以上、 淡貢色^ 晶
    [0277] R (DMSO-ά s )
    [0278] δ (ppa )= 8.7 4 C d ， J = 7 Hz , 1 H )
    [0279] 8. ό 1 ( s , 1 H )
    [0280] 8.3 1 ( d , J = Hz )
    [0281] 20 8. 1 7へ Z 1 0 ( m ， ό H )
    [0282] d 5 8 ( d , J = Hs > 1 H ) ό - ( 5 - ェチル - イ ミ ダゾ 〔 1. 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ） カルボスチ リ ル · 1臭化水素該塩 · 1
    [0283] 25 ap 5 0 Q t;以上、 =色^^ョ N R (D SO -d 6 -D 2 ° )
    [0284] δ (ppm)= 8.8 1 ( d . J = 7 Hz , 1 H )
    [0285]
    [0286] 8.0 5〜 7· 4 5 ( m ， ό H )
    [0287] ό. ό 9 ( Q , J = 1 0 H z , 1 H )
    [0288] 4 5〜 5· 0 Q ( m , 2 H )
    [0289] 13 8 ( t , J = Z 5 K z , 3 H )
    [0290] * ό - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジン - : 2 - ィ ル ） - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル
    [0291] mp 2 3 0〜 2 3 2 Ό (分滂 )、 ^色笏末晶
    [0292] 実 旌 例 4
    [0293] 6 - ( イ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ピ リ ジン - ： 2 - ィ ル ） 一 3， 4 ー ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル 5 ^ をジ ^ "キ'サン
    [0294] 5 0 に感^し、 7 0でに加熱 ¾存下 D D Q d 4 7 ^ を加える。 5時間加熱 ^稃し反応後溶 ¾を省去 Tる。
    [0295] 残^にク 口 口 ホル ム及び 0.5 M —水 ¾化ナ ト リ ゥ厶を 加え、 抽出ァる。 ク ロ 口ホ ル ム； iを 5 Ν—求酸化ナ ト リ ウ ムで ¾淨、 水 ¾、 乾 ¾ク 口 口 ホ ル ムを留去す る。 残留物をシ リ カゲルカラ ムで単諉精 する。 得ら れる油状物をアセ ト ン に溶解し、 漫塩該を^えて ρΗ
    [0296] = 1 と し、 析出晶を ¾する。 られる^ ¾ョ を水で 再 晶して ό - (イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2
    [0297] - ィ ル ：） カルボスチ リ ル * 1 ¾S垣 を得る。
    [0298] mp 3 0 CTC以上、 淡黄色^状晶
    [0299] MMR (D SO -d 6 ) -
    [0300] 〇MH _ δ (ppia )= 8.7 4 ( d , J = 7 Hz , 1 Η )
    [0301] 8.6 1 (- s , 1 Η )
    [0302] 8.5 1 ( d , J = 2.5 Η ζ )
    [0303] 8.1 7〜 ス 1 0 ( ， <5 Η )
    [0304] ό.5 8 C d , J = 9 Η 3 , 1 Η ) 実 施 例 5
    [0305] 適当 出発 il料を用い 例 4と同禄に して ό - ( 3 -ェテル - イ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル * 1具ィヒ水素 塩 ' 1水 を 得る。
    [0306] mp 5 0 0 以上、 ^色綿 ^晶
    [0307] MH (DMSO -d δ - D 20 )
    [0308] δ C .pm)= 8.8 1 ( d , J = 7 Hz. , 1 H )
    [0309] a 1 4 ( d , J = 1 0 Κ ζ , 1 H ) 8.0 5〜 7- 45 ( m , H )
    [0310] 6.6 9 C d , J = 1 0 H z , 1 H ) 3^4 5〜 0 0 ( s ， 2 H )
    [0311] 13 8 ( t , J = Z 5 Hz , 3 H ) 旲 旌 例 ό
    [0312] 8 -メ チル - ό - ( 3 -メ テル - イ ミ ダゾ ！： 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル 2 ^をメ タ ノ ール 4 0 に溶^し、 1 0 %パラジウム炭素 0.2 を加え、 水素圧 2〜 3 Ζ^、 0 0で て 8時間接 ® 逢元する。 反 β液の を^云し、 固する。 残 Sをアセ ト ン に溶第し、 ¾垣¾を； fjoえて pH = 1 と し
    [0313] OMH—
    [0314] WIPO" 祈出晶を^取する。 租^晶をェタ ノ 一ルから再 晶し て 8 - メ テル - - ( S - メ テル - イ ミ ダゾ（： 1.2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 -ィ ル ) - 3, 4 - ジ ヒ ロ カ ルボス チ リ ル · 塩酸塩 · 1 水和 ¾J 1 2 を得る。
    [0315] mp 273〜 276 （分^ ) 、 淡黄色針状晶 実 施 例 7
    [0316] 適当な出癸原料を用い実 ¾ 0と同琮に して下記に 示す各化合物を得る。
    [0317] • ό - ( 3 - メ チル - イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 - ピ リ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 3.4 -ジヒ ド ロ カルボ、ス チ リ ル -
    [0318] 1臭化水素 水和^
    [0319] mp 3 0 0で以上、 淡貢色針^晶
    [0320] R (D SO -d . -D 20 )
    [0321] δ (ρρπι)= 8.0 5 ( d , J = 7 Hz , 1 H )
    [0322] 8.0 〜 7· 7 3 ( ra ， 2 H )
    [0323] 7. ό 7〜 ス 4 0 ( , 3 H )
    [0324] 7. 2 3〜 7- 0 3 ( m ， 1 H )
    [0325] 3.2 0〜 25 0 ( m , 4 H )
    [0326] Z 7 2 ( s ， 5 H )
    [0327] • 8 -メ チル - o - ( イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 3, 4 -ジ ヒ ド ロ カルボス チ リ ル · 1 塩 ¾塩 · 3Z2 水和物
    [0328] mp 30 crc以上、 淡褐色粉末ョ¾
    [0329] . NMR (DMS0-d s )
    [0330] 5 (ρρπι)= 9. 0 4 ( s , 1 H )
    [0331] OMPI 8.8 0 〔 d ， J = 7 Hz , 1 H )
    [0332] 8.7 0 C s , 1 H )
    [0333] ' 8.0 3〜 7.3 0 ( a ， 5 H )
    [0334] 3.1 0〜 2-8 3 ( ϋΐ , 2 Η )
    [0335] Z0 7〜 Z4 0 ( m , 2 H )
    [0336] Z5 2 C s , 5 H )
    [0337] 8 -ク ロ 口 - <5 - ( イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 3, 4 -ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル - 1 塩 塩 * v2水和物
    [0338] ap 3 0 0て.以上、 淡^色 §¾^ョ¾
    [0339] K (DMSO -d 6 )
    [0340]
    [0341] 8.82 C d , J = 7 Ha , 1 H )
    [0342] 8.75 " ， 1 Η )
    [0343] 8.0 5〜？： 2 5 ( ϋΐ , 5 Η )
    [0344] 3.2 0〜： ^9 0 ( ， 2 H )
    [0345] 2·7 3〜 Ζ40 ( ， 2 Η )
    [0346] ό - ( 5 -メ チル ー イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン 一 2 —ィ ル ) - 1 -メ チル ー 3' 4 一ジ ヒ ' ロ カルボ スチ リ ル * 1吴化水素
    [0347] ϋΐ 5 0 0で以上、 ^色^末晶
    [0348] N R(D S0 -d 6 )
    [0349] δ (ppm 8.8 5 C d ， J = 7 H 2 , 1 H )
    [0350] 8.1 5〜ス 2 0 ( ， 6 H )
    [0351] 3.53 ( s , 3 H )
    [0352] OMPI WIPO 3· 1 5〜 8 7 ( m , 2 H )
    [0353] Z 7 5 ( s , 3 H )
    [0354] 2.0 8〜 2.3 7 ( , 2 H )
    [0355] 8 ー メ ト キシ - ό - ( イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ピリ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カ ルボス チ リ ル ·
    [0356] 1臭化水素^塩
    [0357] ap 2 9 4.5〜 2 9 0.0で （分解）、 淡黄色德状 曰曰
    [0358] 実 旌 例 8
    [0359] ό - ( 3 - メ チル - イ ミ ダゾ 〔 1. 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 3 ^を ジメ チルホルムアミ ド 5 0 に溶解し、 5 0 %油倥水 素化ナ ト リ ウ ム 5 9 0 " を加え、 室 gで 2時間反応さ せる。 次に^化メ チル 1.8 5 3 を 27Πえ、 室 で 3時間 反； δさせる。 反応後ジメ チルホルム ア ミ を留去し、 ク ロ 口ホルム、 5 Ν - 水 ¾化ナ ト リ ウ ムを加え？ s出 する。 ク ロ 口ホルム層をよ く水 し、 乾蒙後ク ロ ロホ ルムを留去する。 残澄をシ リ 力ゲル力 ラムで精製し、 得られる油^ ¾ /をアセ ト ン に溶解し、 4 8 %臭化水素 酸を加えて ρΗ == 1 と し、 析出 Ξ¾ ¾ίΡ取する。 この S 結晶を水よ ^晶して ό - ( 3 - メ チル - ィ ミ ダゾ 〔 1.2 - & 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 1 - メ チル - 3， 4 - ジ ヒ ロ カル ボスチ リ ル · 1具化水素該塩 2.9 Β を得る。
    [0360] mp 3 0 ひ 以上、 ^色粉末
    [0361] WIPO NMR (D SO -d 6 ) '
    [0362] 3 ( p pm )= 8.8 5 ( d , J = 7 H a , 1 H )
    [0363] 一一 8.1 3〜ス 2 Q ( m , ό H )
    [0364] 5.3 δ C s , 5 H )
    [0365] 3.1 5〜 2.8 7 ( m , 2 H )
    [0366] Z 75 ( s , 3 H )
    [0367] 2- ό 8〜 2.57 ( s ， 2 H )
    [0368] 実 ¾ 例 9
    [0369] 5 - ( - プロ モ ブチ リ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 5 ^、 2 -ア ミ ノ ビ リ ジン 4.3 3 5及びァセ ト - ト リ ル 20 を還流下に 時間 反応させる。 反； 5液を *縮乾固し、 残 Sに水を加えて 晶ィヒし^ 水疣する。 この s¾*をアセ ト ンに溶 し 4 8 %臭化水素 ¾を加えて pH を約 1〜 2 と し析 S晶 を 取する。 得られた哲 晶をメ タ ノ ール - エ ーテル よ ] 再^晶して 5 ― ( 5 -ェチルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 -メ ト キ シ ー 3， 4 -ジヒ ド 口 カルボスチ リ ル - 1吴ィ匕水素 ¾ 5.73 if る。
    [0370] 不 Sョ
    [0371] ¾点 254〜 2 5 0.5
    [0372] 実 例 1 0
    [0373] 5 - ク ロ ロ アセチル - 8 - メ ト キ シ カルボスチ リ ル 5 ^、 2 -ァ ミ ノ - 4 - ピコ リ ン ά 45 ^及び了セ ト ニ ト リ ル 4 0 ^を還流下に 3時間反応させる。 永水冷 して折出晶を ^ する。 この 晶をアセ ト ン - メ タ ノ
    [0374] _Ο ΡΙ WIPO ール中に^濁し、 ¾塩¾を加えて PH を約 1 とする。 祈出晶を 取し、 その § ^晶をメ タ ノ ール よ ] 再^晶 して、 5 - ( 7 - メ チルイ ミ ダゾ 〔 1. 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ) - S - メ ト キ シ カ ルボスチ リ - 1 塩 酸塩 · 15水和物を 4. G 得る。
    [0375] ^色粉末状晶
    [0376] 15点 2 る 9.5〜 2 7 15で （分^ )
    [0377] 実 旌 例 1 1
    [0378] 適当 出発钧質よ ] 、 実旌例 2に記載した方法と同 様の操作によ 下記の化合 ¾を得る。
    [0379] • 5 - ( ィ ミ ダゾ〔 1, 2 - a ] ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 — メ ト キ シカルボスチ リ ル * 1塩酸塩 ' 1水和 物 '
    [0380] ^色 晶 （'水）
    [0381] ¾点 2 5 〜 2 5 7.5 Ό (分^ )
    [0382] • 5 - ( イ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル ·
    [0383] 1塩 ¾塩 · 5水和- ^色針¾^晶 （ メ タ ノ ール ）
    [0384] 融点 2 0〜 2 6 1 て （分解 )
    [0385] • 5 - ( 3 - メ チルイ ミ 'ダ ゾ 〔 1, 2 «· a 〕 ビ リ ジ ン 一 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシ カルボスチ リ ル · 1具ィ匕 水素漦埴 · t 5水 ¾¾7
    [0386] 淡黄色 片状晶 （ メ タ ノ —ル - ェ 一テル ）
    [0387] SS点 2 0 7· 5〜 2 ΐ θ : 5 一 （ 3 - メ チルイ ミ ダゾ〔 1. 2 - a 〕 ピ.リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボ スチ リ ル · 1 具化水素酸塩
    [0388] 淡 色針 晶 （ メ タ ノ ール - ヱ一テル ）
    [0389] 融点 2 0 3〜 2 0 4.5 ¾
    [0390] 5 - ( 3 - ェチルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シカルボステ リ ル · 1具ィヒ 水素該¾ · 0.2 5水和物
    [0391] ^色粉末状晶 （ メ タ ノ ール - エ ーテル ）
    [0392] 融点 2 2 9へ 2 S 1 5 'C
    [0393] 1 - メ チル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 -メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カル ボ チ リ ル · 1塩 塩 · 1水和^
    [0394] 色針状晶 （ メ タ ノ ール - ェ 一テふ ）
    [0395] 融点 25 9〜2 <5 5 （分^ )
    [0396] 5 - ( 0 - ク ロ ルイ ミ ダゾ 〔 1. 2 - a 〕 ビ リ ジン -
    [0397] 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボステ リ ル · 1 塩 - 2水和物
    [0398] 色粉末^:晶 （ メ タ ノ ール - エ ーテル ）
    [0399] 融点 2 7 0〜 2 7 5で （分^ )
    [0400] 5 一 ( 8 - メ チルイ ミ ダゾ〔 1.2 ― a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シカルボスチ リ ル . 1塩 塩 · 1 水和物
    [0401] 淡黄色綿状ョ¾ (水 ）
    [0402] IS点 2 5 5〜 2 5 8. CTC (分 s ) 5 - ( 3， 7 -ジ メ チルイ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ピ リ ジ ン "： 2 -ィ ル ） - 8 -メ ト キ シ カルボスチ リ ル - 1 臭化水素 ¾塩 · 1 水和物
    [0403] 色プ リ ズム^晶 （ メ タ ノ ール - エ ーテル ）
    [0404] ¾点 2 4 9〜 2 5 1
    [0405] 5 - ( 3 -メ チルイ ミ ダゾ 〔 1.2 - 3· 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 - ヒ ド ロ キ シ カルボステ リ ル * 1塩 酸塩 · α 25水和物
    [0406] 元素分析 (CieHnOg s -HG .a25H20 と して )
    [0407] G H N
    [0408] 計算値 4 60.38, 3.96, 13.21 分析値 4 60.55, 3.80, 13.23 淡黄色錦状晶 （ 水 ） '
    [0409] ¾点 3 0 0 V J: '
    [0410] δ (ρ ） - 8.8 2 C d , J = Ζ 0 , 1 H )
    [0411] 8.4 3 ( s , 1 H )
    [0412] 8.1 8 ( d , J = i a O , 1 H ) 8.0 0〜 7. 9 0 ( m ， 2 H )
    [0413] 7- ό 3〜 7· 4 3 ( χη , 1 H )
    [0414] Z 4 4 ( d , J = 8.0 , 1 H ) 7.2 3 C d , J = 8.0 , 1 H )
    [0415] 6.7 3 ( d , J = i a O , 1 H ) - ( イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 8 - ヒ ロ キ シ - 3, 4 - ジ ヒ 口 カ ルボスチ リ ル
    [0416] ΟΜΡΙ V IPO • 1塩酸塩 · 15水
    [0417] 元素分析 ( σ1δΗ13ο2 3·Ησ^.ΐ5Η2οと して ）
    [0418] σ Η Ν
    [0419] 計算値（：％：) 56.06, 5.00, 12.26 分析値（％) 55.82, 4.91 , 12.34
    [0420] 色竊 晶 （水）
    [0421] 融点 3 0 0で以上
    [0422] NMR (DMSO )
    [0423] δ (？ -η) - ¾ 0 2 ( s , 1 Η )
    [0424] 93 ( d , J = 7.0 , 1 Η )
    [0425] 8.4 7 ( s , 1 Η )
    [0426] 8- 1 Q〜 7- 8 0 ( m , 2 H )
    [0427] Z ό 0〜 Ί.4 0 ( 瓜 ， 1 Η )
    [0428] ' Z 2 3 ( d , J = 8.0 , 1 Η )
    [0429] Z 0 1 ( d , J = 8.0 , 1 H )
    [0430] 2 0〜 9 7 ( m , 2 H )
    [0431] ト Z3 0 ( , 2 H )
    [0432] 5 - ( 3 - メ チル ニ ト ロ イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシカルボスチ リ ル · 1昊化水素漦塩
    [0433] 黄色針状ョ ( メ タ ノ ール - エ ーテル ）
    [0434] 融点 24 7· 5〜 2 5 0 ^ (分 )
    [0435] 5 一 （ 3 -メ テル - 8 - ヒ ドロ キシィ ミ ダゾ〔 1.2 - ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シカルボ スチ リ ル * 1塩蒙塩
    [0436] O PI
    [0437] 、 WIPO . ^色扮末状晶 C メ タ ノ ール - エ ー テル ）
    [0438] 融点 2 〜 2 0 8で （分解 )
    [0439] • 5 - ( 8 - メ ト キ シィ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボスチ リ ル · 1 塩 酸塩 - 5水和 ¾J
    [0440] ^色 ^晶 （水 ）
    [0441] 融点 2 1 5. C！ 〜 2 1 5 (分^ )
    [0442] ' 5 - ( 5 - メ チル - ό， 8 -ジブロ ム イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シカルボ スチ リ ル · 1 臭化水素
    [0443] 淡 色針 ^晶 （ メ タ ノ ー ル ）
    [0444] . 点 2 4 0〜 2 4 7 (分雳 )
    [0445] 1 - ァ リ ル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1.2 ~ a 〕 ビ リ ジ ン 一 2 - ィ ル ） - 8 一' メ ト キ シ - 5， 4 - ジ ヒ ド ロ カ ル ボスチ リ ル · 1 ¾酸垣 t 7 ό ^ を得る。
    [0446] 色 ^ ^kョ ( メ タ ノ ール一エ ー テル )
    [0447] ¾点 2 5 0〜 2 5 2 : (分 )
    [0448] 1 -べン ジル - 5 - ( イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ — 3, 4 - ジ ヒ ド ロ 力 ルボスチ リ ル . 1塩酸 ΐΙ · 1 水^ G
    [0449] ^色針 晶 （ ヱタ ノ 一ル ）
    [0450] ¾点 2 4 3.5〜 2 4 5.5て （分第 ) '
    [0451] 1 - プ パルギル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1. 2 — a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ 口 カ ルボスチ リ ル ' 1 · 5水和物 ^色針^:晶 （ エ タ ノ ール ）
    [0452] ¾点 2 4 15〜 242«5で （分 )
    [0453] 実 ¾ 例 1 2
    [0454] 5 一 （ イ ミ ダゾ〔 1， 2 - ει 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カ ルボス チ リ ル 4 ^ を 該 8 0 に溶 解し、 臭素 2_2 2 ^の^讀溶液 5 を呈溫で^下し、 S下後 3 ^間 ¾ する。 柝岀晶を 取しエ ーテルで洗 浄する。 得られた結晶をアセ ト ン に溶解し、 4 8 %の 具化水素 ¾を加え を約 1 とする。 析出ョ¾¾^¾し メ タ ノ ール - エ ーテルよ 菩 晶して 5 - ( 3 -ブロ ム イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシカルボステ リ ル · 1臭化水素漦塩 * 1水和物 5 ^を得る。.
    [0455] 淡黄色針^晶
    [0456] ¾点 24 5〜 2 4 7.5 （分 ¾ )
    [0457] 実 ¾ 饲 1 5
    [0458] 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 匕。 リ ジ ン - : 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ 3, 4 - ジ ヒ ド カルボスチ リ ル 5 ^を水 5 0 0 に gfSし、 邊堪 |¾ 1· 7 1 を加え、 加 熱溶 する。 溶 を 5 CTCまで t令刦し 5 0 ¾で逢掙下 ¾硝酸ナ ト リ ウム ό 5^の水溶 ¾ 10 ^を狯々に筒 下する。 ^下後つづいて、 2時間反 ίδし、 反応液を室 温で—夜: s置する。 折 晶を ¾し、 メ タ ノ ール よ ] 再結晶して 5 - ( 3 -ニ ト ロソ イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 3 - メ ト キ シ - 3.4 - ジ ヒ
    [0459] OMPI WIP . 口 カルボスチ リ ル ！ > 9 ^ を得る。
    [0460] 緑色竊^晶
    [0461] 融点 2 3 0> 5〜2 3 8 C (分第 ) .
    [0462] 実 旌 例 1 4
    [0463] 5 - ( 3 -ニ ト ロ ソ イ ミ ダゾ〔 1, 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ) - 8 -メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボ ス チ リ ル 2 0.85 をメ タ ノ ール 5 0 0^に感濁し、 邊塩漦 1 2 を加え該性と し、 1 0 %パ ラ ジウ ム -炭 素 2 ^を加え、 常温常圧で接^還元する。 反応後、 析 出晶を溶^するために水を加え、 加温し、 その後蝕媒 を 去する。 母液を濃縮乾固 し、 アセ ト ンを加えて^ 晶化、 取し、 水よ ])再結晶して、 5 - ( 3 -ァミ ノ イ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - ； 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル · 1塩 塩 · 0.5水和^ 2 12 0 ^を得る。
    [0464] 淡黄色斜状晶
    [0465] 融点 25 4.5〜2 5 7. 0で （分解 )
    [0466] 実 旎 例 1 5
    [0467] 5 一 （ 3 -ァ ミ ノ イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - 3 ビ リ ジン - 2 一ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボス チ リ ル 5 ^を 9 0 %ギ酸 1 0 ^に溶薄し、 1 0 0。Cで 2時間加熱する。 反応後水を加え、 1規定水鼓化ナ ト リ ゥムで中和し、 析出ョ ¾を ^取する。 この結晶をメ タ ノ ー ルで 淨し、 次 ク ロ 口ホル ム ， メ タ ノ ールで再 結晶 して 5 - ( 3 - ホル ミ ルアミ ノ ィ ミ ダゾ〔 1.2 一
    [0468] ΟΜΡΣ WIPO a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3' 4 ー ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル 3.0 5 ^ を祷る。
    [0469] 黄色プ リ ズム 晶
    [0470] ¾点 3 0 3,5〜 3 0 5 （分 )
    [0471] 吴 ¾ 例 1 ό
    [0472] 5 - { 3 - ァ ミ ノ イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a ：！ ビ リ ジン - 2 - ィ ル ) - 8 - メ ト キシ - 5, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボス チ リ ル 5 ^、 9 0 %ギ該 1 5 及び 3 5 %ホルマ リ ン 5 を加え、 2 ό時間加熱逢流した後反応 ¾を¾缩乾 固する。 残^に、 1規定水 S化ナ ト リ ウム とク ロ ロ ホ ルムを加え抽 wする。 ク ロ 口ホル ム層を水 ¾漦後溶 籙を留去する。 残^をシ リ カ ゲルカ ラ ム で単篛し得ら れた租結晶をメ タ ノ ー ル中 塩と し、 メ タ ノ ール - エ ーテル よ j 再結晶して 5 - { 5 -ジメ チルアミ ノ ィ ミ ダゾ〔· 1, 2 — a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル } - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ト * 口 カルボスチ リ ル · 1 ¾¾¾
    [0473] 5 8 0 '¾>を得る。
    [0474] 色プ リ ズム ^ s¾ 戲点 2 4 2〜 2 4 4.5 （分 ¾ )
    [0475] 実 旛 例 1 7
    [0476] 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1* 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシカルボスチ リ ル 5 ^ ¾r p¾ 5 に溶 @し、 5 0 %ジメチル了 ミ ン水溶液 1 7 ^及び 3 5 % ホルマ リ ン水溶液 1 0 2 ^を加え、 0 0 ^で ό時間 ¾ 徉させる。 溶媒を資去し、 ク ロ 口ホル ム及び 0.5^定
    [0477] OMPI 0 水黎化ナ ト リ ウ ムを加えて ¾出 し、 ク ロ 口ホ ル ム層を 水洗乾漦後留云する。 残 r!gをメ タ ノ ール Φ¾塩漦を加 え、 ρΗ を約 1 と し、 溶 ¾¾¾固する。 残 gにァセ ト ン を加えて ^晶化し^取する。 ^晶をメ タ ノ 一ル - アセ ト ン よ ] 再結 して 5 ― ( 5 - ジメ チルア ミ ノ メ チルイ ミ ダゾ（； 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボスチ リ ル - 2 ¾ϋ ¾ * 3 iQ^J
    [0478] "S綿 晶
    [0479] ¾点 2 1 5 2 1 : (分解 )
    [0480] 実 ½ 例 1 8
    [0481] 5 - ( 5 -ジメ チルアミ ノ メ チルイ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - カルボス チ リ ル 15 ^をァセ トニ ト リ ル 2 0 '7∑ に慼 し、 ヨ ウ ィ匕メテ ル i 5 を加え 4 O )にて 1 時間澄拌する。 析 出晶を 出 し、 これを水から再葙晶 して 5 - ( 3 - ト リ メ チルア ンモニ ゥ ム メ チルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボスチ リ ル · アイ 才ダイ ト ·* · 3 和物 17 ^を得る。
    [0482] 淡黄色粒状晶
    [0483] 15点 1 3 ό 1 5 8 （分^ )
    [0484] m m
    [0485] 5 - { 5 - ト リ メ チル ア ン モ - ゥ 厶 メ チルイ. ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル } - 8 ー メ ト キシ カ ルボスチ リ ル ' アイ オダィ ド 8 ^及びシア ンィヒナ ト リ ゥ ム 3.2 を水 1 0 0 を 5時間^熱還流 し、 析出晶
    [0486] OMPI WIPO を尸攻する。 メ タ ノ ールで 後、 メ タ ノ ール中袅塩 酸で 藪塩と した後、 メ タ ノ ール - エ ーテル よ 再結 晶 して 5 - { 5 - カルパモイ ル メ チルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル } - 8 - メ ト キ シ カルボス チ リ ル · 1塩 ¾垣 - 12 5水和 5. ό ^ を祷る。
    [0487] ^色針 ^晶
    [0488] 融点 2 5 C15〜 2 5 t 5 C (分 )
    [0489] 実 ¾ 例 2 0
    [0490] 5 - { 5 - ト リ メチルア ンモニゥ ム メチルイ ミ ダゾ 〔 1.2 - 3· 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル } - 8 - メ ト キシ カ ルボスチ リ ル · アイ オダィ ド 4.3 9 ^ を水 4 0 に溶 mし、 還流下シア ン化ナ ト ゥ ム 4 4 0 ^の水溶液 1 (3 を徐々に 下する。 簡下後 δ 0分¾反； 5をつづ け放冷後、 析 ffis ¾ zP¾する。 これをシ リ カゲルカ ラ ムで分 し、 ¾ ^ョ を る c メ タノ ールよ a¾ し て 5 - { 3 - シアン メ チルイ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 ー ィ ル } - 8 ー メ ト キ シカルボス チ リ ル （185
    [0491] ^を得る。
    [0492] s色プ リ ズム状
    [0493] 融点 2 ό 1 〜 2 ό 5 ¾ (分 )
    [0494] 実 ¾ 例 2 1
    [0495] 5 - { 3 - カルノ モイ ルメ テルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル }. - 8 - メ ト キシカルボスチ リ ル 1 0 、 水 ¾化カ リ ウ ム 2 ό 、 水 5 及びエタノ ー ル ？ を 1 還^し、 反 ¾水を; υπえて活性炭処 s
    [0496] OMPI WIPO レ、 さらに漫塩酸を加えて pH を約 1 ·と し、 一夜放置 する。 拆出晶を沪出し、 希塩酸よ V再 晶 して 5 - （ 5 - カルボキ シ メ チルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 - ピ リ ジ ン - 2 -ィ ル } - 8 - メ ト キ シ カルボスチ リ ル · （15 水和 、 α 9 i を得る。
    [0497] ^色針^晶
    [0498] 点 2 5 ？ 〜 2 0 0.5 : (分解 )
    [0499] ¾ 伊」 2
    [0500] 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビリ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3, 4 - ジ ヒ ド カルボステ リ ル 1 4 ^及び D D Q 3.5 ί をジ^キサ ン 3 0 ^に混和し 5時 間加熱還流する。 反； δ液を 圧濃綜し、 残^にク 口 ' ホル ム及び 0.5規定水 化ナ ト リ ゥ ムを加え ¾出する。 ク ロ 口ホ ル ム層を 0.5規定水 ¾化ナ ト リ ゥ ムで疣い、 次いで水で 2回洗い、 説水 ¾ク ロ 口ホル ムを留去する。 残 gをシ リ カ ゲル カ ラ ムで分離精製し、 られた 晶をアセ ト ンに溶^し、 塩設を加え、 析 ffi晶を 取す る。 水よ 再結晶して 5 - (イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ヒ。 リ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - カルボスチ リ ル 1 堪漦 ® · 1 zk和物 4 1 C' を獨る。
    [0501] ^ "& ¾ Λ έ¾
    [0502] ¾点 2 5 0〜 2 5 7. 5で （分 )
    [0503] 実 ： ^ 伺 2 3
    [0504] 5 - ( 5 - ニチル イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - δ - メ ト キシ カルボスチ リ ル 2 をメ タ ノ ール 5 0 に溶 ¾し、 1 0 %パ ラ ジウ ム -炭素 0- 2 を加え、 水素圧 2〜 3 / cA、 5 0〜 ό 0 οで ό時 間 , 還元する。 反 液から, ^を沪云し、 液を漫 縮乾固する。 アセ ト ン中、 具化水素 ¾を えて^ョ¾化 し^5 ¾する。 s結晶をメ タ ノ ール - エーテル よ 再結 晶して、 5 - ( S - ェテル -イ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル · 1具 1'ヒ水素 15 ^を得る。
    [0505] ^色粉末状 s
    [0506] . 点 2 5 4〜2 5 ό· 5 υ
    [0507] 実 施 例 2 4
    [0508] 5 - ( イ ミ ダゾ 〔 1, ！ ビ リ ジン一 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル 3 ^ をジメ チルホル ムア ミ ' 1 0 0 に溶 し、 水素ィ匕ナ ト リ ウム （ 5 0%洎 e ) 6 0 0'¾ "を； JQえ、 呈温で 2時 間 ¾¾拌し、 次にァ リ ルプ σマイ 1 4 8 ^ を：ηえ、 呈 瘟で 3時聞反； 5させる。 反 15液を 縮乾固しク σ 口ホ ル ム及び 5 ¾定水 化ナ ト り ゥムを加え袖出する。 ク ロ 口ホル ム層を水 ¾乾袋^:、 留去する。 残澄をシ リ 力ゲルカ ラ ムで; F冒製し祷られ 7：浩 物をァセ ト ンに溶 群し漫塩 を加え塩酸 ¾とする。 柝 ίϋ 3ョを ¾し、 メ タ ノ ール - エーテルよ 再 il して、 1 - ァ リ ル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） 一 8 - メ ト キシ - 3， 4 - ジヒ ド ロ カルボス-チ リ ル · 1塩酸
    [0509] 6 9 を.？ る c
    [0510] O PI
    [0511] wi o ^色針 g¾ ,
    [0512] 融点 2 5 0〜 2 5 2 t: (分 ）
    [0513] 実 例 2 5
    [0514] 適当 出発物質よ ] 、 実 ¾例 2 4 に記 ¾した方法と 同様の操作によ 下記の化合物を る。
    [0515] • 1 - ベンジル - 5 - ( イ ミ ダゾ 〔 1. 2 - a 〕 ビリ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ 力 ルボス テ リ ル · 1 塩 · 1 水和物
    [0516] ^色針 晶 （ エ タ ノ ー ル ）
    [0517] ¾点 2 4 5〜 2 4 5.5 （分^ )
    [0518] • 1 - プロパルギル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1. 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド 口 カルボスチ リ ル · 1 jg.rn.i · α 5水和 ¾
    [0519] ^色針状 s¾ ( ヱタ ノ 一ル )
    [0520] 融点 2 4 1. 5〜 2 4 5 ^ (分解）
    [0521] • 1 - メ チル - 5 - ( イ ミ ダ ゾ 〔 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カ ル ボスチ リ ル · 1 塩酸垣 · 1 水 ¾■
    [0522] ^色針^晶 （ メ タ ノ ール - エ ーテル )
    [0523] ¾点 2 5 9〜 2 0.5 (分,解 )
    [0524] 実 施 例 2 ό
    [0525] 実^例 2及び実^例 6 と同様にして 当 ¾出発原料 を^いて下記の化合物を得る。
    [0526] • ό - （ 3， 7 - ジメ テルイ ミ ダゾ〔 1. 2 - a 〕 ビリ ジ ン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル - 1 塩 ¾塩 - 水
    [0527] OMPI
    [0528] 、 WIPO 和物
    [0529] 色 ft状ョ¾ ( メ タ ノ ール ）
    [0530] 融点 5 0 0 以上
    [0531] NMR (DMSO-d 6 )
    [0532] δ (ppa )： Z5 ό C s , 3 H )
    [0533] 2.0 7 C s , 3 H )
    [0534] d5 3 ( d , J = Hz , 1 H ) 7.34 ( bd , J = 7 Hz , 1 H ) 7.4 9 C d , J = 8 Hz , 1 H ) Z ό 4 - 8.1 1 ( a ， 4 H ) a5 ( d , J = 7 Kz , 1 H )
    [0535] • 6 - ( 5 -メ チルイ ミ ダゾ〔 1.2 - a 〕 ヒ。 リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル · 1 讀塩
    [0536] 淡黄色粉末^晶. （ メ タ ノ' ール ）
    [0537] ¾点 3 0 0で ^上
    [0538] NMR (CF3GOOH-d x )
    [0539] δ C P P m )： 2.9 4 C s , 3 H )
    [0540] 7.5 0 - Z 55 ( ia , 2 H )
    [0541] 7.83 - a 1 7 ( m , 3 H )
    [0542] 8.2 S - 8.4 7 ( iu , 2 H )
    [0543] 5 3 ( b s , 1 H )
    [0544] &7 0 ( d ， J = 9 Hz， 1 H )
    [0545] • 6 - ( 3 -ジメ チルア ミ ノ メ チルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル · 2塩該 塩 · 3水和
    [0546] OMPI
    [0547] 7 WI ° ^色針犾晶 （ 水 ）
    [0548] 融点 2 0 4.5 - 2 0 7
    [0549] • 6 - ( 5 - ト リ メ チル ア ン乇ニ ゥ 厶 メ チル イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル ， アイォダイ · Z4水和
    [0550] 無色粉末 晶 （ メ タ ノ ール - アセ ト ン ）
    [0551] 融点 1 8 5 - 1 8 8.5 （分 ）
    [0552] 0 - ( 3 - -ト ロ ソ イ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） カル ボスチ リ ル 。 水和 ¾
    [0553] ^：？ i "B粉 状曰
    [0554] 融点 3 0 0 以上
    [0555] N R (CF3G00H-d χ )
    [0556] ^ Cppm) : 7.24 ( d , J = 9 Hz , 1 H ) '
    [0557] 7.8 3 - 8.0 7 ( m , 2 H )
    [0558] 8.2 5 ( d , J = 9 Hz , 1 H )
    [0559] 8.4 5 - 8.7 7 ( 3 , 2 H )
    [0560] 8.8 7 ( d d , J = 9 Hz , 2Hz , 1 H ) 9. 1 2 C d , J = 2 H 2 )
    [0561] 9.8 8 ( bd, J = 7 Hz , 1 H )
    [0562] ό - ( 3 -丁 ミ ノ イ ミ ダ ゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン一
    [0563] 2 - ィ ル ) カ ルボスチ リ ル
    [0564] 6 一 （ ィ ミ ダゾ 〔 1.2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ）
    [0565] - 1 - プ ： 3 パルギル カル ボスチ リ ル ' 1塩該塩 ·
    [0566] 3 ί水和物
    [0567] ^色針状晶 (水 ）
    [0568] O PI
    [0569] /,, W WIIPPOO 、 ？ 融点 2 5 2 - 2 5 3 JC (分解 )
    [0570] 6 ― ( 3 - ェチルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 5, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル * 1 臭 ♦ レク水 ^0物
    [0571] ^色籙^ H (水）
    [0572] 点 3 1 4.5 - 5 1 8 (分 )
    [0573] 6 - ( 3 - ェテルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 —ィ ル ) - 1 一了 リ ル - 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ カルボス テ リ ル * 1 塩酸^
    [0574] 色針拔晶 Cエ タ ノ ール ） 融点 2 79 - 2 8 5 （分屏）
    [0575] 6 - C 5 - ェチルイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 1 - プ口パルギル - 3， 4 - ジ ヒ ドロ 力 ルボスチ リ ル * 1塩匿垣 · 1水 ¾物
    [0576] 色錦状晶 （水 ）
    [0577] 融点 2 ό 4 - 2 <6 5—C (分 ¾ )
    [0578] ό - ( 5 - ェチルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ) - 1 - プ πノミルギル カルボスチ リ ル . 1 塩 · A 水和物
    [0579] 燕色針 ¾ョ C水 ）
    [0580] 点 2 ό 5 - 2 ό ό (分^ )
    [0581] 5 - ( 8 - ヒ ド ロ キ シイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ピリ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボス于 リ ル * 1
    [0582] - a: «Ζ sa 色^末^晶 （ メ タ ノ ル ー 二 一テル )
    [0583] ΟΜΡΙ WIFO
    [0584] 、 ¾点 2 ό ό· 5 - 2 ό 8.5 （分解 ）
    [0585] 実 ¾ 例 2 7
    [0586] . 実 _¾例 4 と同様にして透当る出癸原^を用いて下記 の化合物を る。
    [0587] • ό - ( 3， 7 -ジ メ チルイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 -ィ ル ） カルボスチ リ ル * 1垣酸^ · V2水 和
    [0588] 蒸色針状晶 （ メ タ ノ ー ル ）
    [0589] 融点 3 0 0 以上
    [0590] NMR (D SO-d 6 )
    [0591] d (ppm) : 2.5 ό " , 3 Η )
    [0592] 2. ό 7 C s , 5 Η )
    [0593] - 6.5 8 ( d , J = 9 Hz , 1 H )
    [0594] 7. 3 4 ( bd , J = 7 Hs , 1 Η )
    [0595] 7· 4 9 ( d , J = 8 H z , 1 H )
    [0596] 7. ό 4 - 8.1 1 ( m , 4 H
    [0597] 8.5 9 ( d , J - 7 Hz , 1 H )
    [0598] • ό - ( 5 - メ チルイ ミ ダゾ 〔 1, 2 - & 〕 ビペ リ ジン
    [0599] - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル ' 1塩鼓塩
    [0600] 淡黄色翁末^晶 （ メ タ ノ ー ル ：）
    [0601] 融点 3 0 G 以上
    [0602] NMR (GF3G00H - ）
    [0603] 0 (ppm) : Z 4 ( s , 3 H ) ¾
    [0604] 7 5 0 - 7.5 5 ( m , 2 H )
    [0605] 7. 8 5 - 8.1 7 ( m , 5 H )
    [0606] O PI A WIPO . 8.23 - 8.4 7 ( m , 2 H )
    [0607] ' 8.53 C bs , 1 H )
    [0608] 8.7 0 ( d , J = 9 Hz , 1 H )
    [0609] 6 - ( 5 -ジ メ チル了 ミ ノ メ チルイ ミ ダゾ 〔 1， 2 -
    [0610] 5 a ] ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル - 2塩 ¾ 塩 - 5水和物
    [0611] 色 tti^ E¾ C 7K )
    [0612] 融点 2 0 4.5 - 2 0 7で
    [0613] 6 - ( 3 - ト リ メ チルア ンモ -ゥ ム メ チルイ ミ ダゾ
    [0614] 10 〔 1, 2 - ] ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） カル ボスチ リ ル • アイ オダイ ド · 4 水和物
    [0615] ^色粉末犾晶 （ メ タ ノ ール - アセ ト ン ）
    [0616] 融点 ' 1 85 - 1 8 8.5 : (分,琴 ) , ό - ( 3 - -ト ロ ンイ ミ ダゾ〔 1，2 - a 〕 ピ リ ジン o - 2 - ィ ル ） カルボスチ リ ル - 1 9 水
    [0617] I¾ fa "S ✓f; -1A is
    [0618] 融点 3 0 0で以上
    [0619] NMR CCF . COOH-d. j )
    [0620] （ppm) : Z 24 ( d , J = Hz, l H )
    [0621] 20 Z 8 5 - 8.0 7 C m , 2 H )
    [0622] a25 ( d , J = 9 Hz , 1 H )
    [0623] 8.4 3 - 8.7 7 C m , 2 H )
    [0624] 8.8 7 ( dd , J = 9H3 , 2Hs , 1H ) 9. 1 2 C d , J = 2 Ha )
    [0625] 25 9.8 8 ( &d , J = 7 Hz , 1 H )
    [0626] CMPI
    [0627] / wi o - 6 - ( 5 -ァ ミ ノ イ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 一ィ ル ） カルボステ リ ル
    [0628] • ό - ( イ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - - プロ パルギルカル ボスチ リ ル ' 1 塩 ¾塩 · ゾ4 永和物
    [0629] ^色針状晶 (水 ）
    [0630] 融点 2 5 2 - 2 5 3 （分解）
    [0631] • 6 - ( 5 -ェチルイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - ] ピ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 3， 4 -ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル - 1 臭 . · V2 水和物
    [0632] ^色錦状晶 (水 ）
    [0633] 融点 3 1 4.5 - 3 1 8 " (分解 )
    [0634] • 6 - ( 5 - ェチルイ ミ ダゾ （： 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジン - 2 -ィ ル ) - 1 - プロ パルギル カル ボス チ リ ル * 1
    [0635] · 4 水和
    [0636] ^色針 晶 （水 ）
    [0637] 融点 2 0 5 - 2 0 0 C (分解 ）
    [0638] - 5 - ( 8 - ヒ ド ロ キシイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カ ルボスチ リ ル . 1 塩酸塩 -
    [0639] ^色粉末^晶 ( メ タ ノ ール - ヱ —テル ）
    [0640] 融点 2 ό ά 5 - 2 ό 8.5 ¾ (分滂 )
    [0641] 実 ¾ 例 2 8
    [0642] 実施例 8 と同様にして l当 出発原科を甩いて下記 の化合物を る。
    [0643] — ΟΜΗ " * ό — ( 3 - ェチルイ .ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ) 1 ー ァ リ ル - 3 4 - ジ ヒ ド ロ カルボス チ ル . 1 ^M
    [0644] 色針状晶 （ エ タ ノ ー ル ）
    [0645] ¾点 2 7 9 - 2 8 2.5 （分 ）
    [0646] • ό 一 ( 3 - ェチルイ ミ ダゾ 〔 2 - 〕 ピ リ ジン - 2 _ィ ル ) .ー 1 ープ π ルギル 3, 4 - ジ ヒ ロ 力 ルボスチ リ ル · 1垣醆塩 · 1 水
    [0647] ' ^ BB (水 )
    [0648] 融点 2 0 4 - 2 0 5で (分 )
    [0649] • 6 - ( 3 - ェチルイ ミ ダゾ C 1 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 -ィ ル ) - 1 - プ ミルギル カルボスチ リ ル . 1 塩酸 ¾ · y 水和^
    [0650] ^色針犾晶 '（水 ） .
    [0651] ¾点 2 ό 5 - 2 ό ό (分解 )
    [0652] , 0 - ( ィ ミ ダゾ〔 1 2 - & 〕 ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 1 - プロパルギルカルボステ リ ル · 1垣酸塩 .
    [0653] 4 水和
    [0654] ^色針状晶 (水 ）
    [0655] 融点 2 5 2 - 2 5 3 で （分^ )
    [0656] 実 旖 例 2 ？
    [0657] 本発 ¾化合物の案 ¾作用を以下のよ う に ^定した。
    [0658] 案埕試敎
    [0659] 倖重 8 1 3 の疆 種成犬にペン ト パル ビタ ー ルのナ ト リ ウ ム ¾を 3 0 ^ZK の誓!]合で 内 ¾与し、
    [0660] OMPI 鳩 麻酔にかける。 へパ リ ンのナ ト リ ウ ム塩を 1 0 0 0 u Z の割合で^派内投与後^血致死させ洞結節動脈標 本を作成する。 該標本は主と して右心房から 冷タ ィ 口 一 溶液中にセッ トする。 次いで標本を 3 8 に 保ったガラ ス： ¾水ジャケッ ト 内に置き、 予めペ ン ト パ ル ビタ ールのナ ト リ ウム塩 （ 3 0 ss / ¾、 ^脈内投与 ) によ 麻^し、 へパ リ ン処涅 （ 1 0 0 0 UZK、 静^ 内 ¾与 ） した体重 1 8〜 ： 2 7 の^ ¾ 種成犬から血 液を右冠状- ^に挿入した力 -ユ ー レに導き、 右心房 を灌流する。 灌流圧は 1 0 OtrsH の定圧とする. 石 心房の逞動は^止 5S力約 1. 5 ^下で、 力変 13∑¾癍器を 介して心房筋の収縮力を測定する。 冠動^ 流量は電 磁流量計を用いて測定する。 全ての記録はイ ン ク瞢き 記録計上に記録させる。 尚こ の方 Sの詳^は千葉らに よ 報告されて 、る 〔 Japo^, J .P tarmac ο ', ク 5· 435 〜439 (1975 )-» anny ScA i edbtrg ' s ArcA^
    [0661] ^karmacol, 2 8 9， 3 1 5、 3 2 5 ( 1 9 7 5 ) 〕 。 供試化合物は、 右冠状 ¾脈に挿入した力 -ユ ー レに 近接して^^したゴムチューブを介して動^内に 1 0 〜 3 0 の容量で注射する。 俟試化合 の陽住変力 作用は化合物 ¾与前の癸生張力に対する％変化と して 表わし、 また冠血流量の変化は ¾与前からの^対値 ( ^ノ分 ） と して表わす。 ^杲を下記第 1 に示す。 俟試化合 ¾ ¾
    [0662] 1 ό - { '5 - メ テル - イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン ー 2 ー ィ ル } - 1 ー メ チル ー 3, 4 ー ジ ヒ ド ロ - 力 ルボスチ リ ル 1具ィヒ水素 ¾塩
    [0663] Z 8 - メ ト キ シ - { 3 - メ チル — イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル } - 3， 4 ー ジ ヒ ド ロ - カル ボスチ リ ル 1 吴ィヒ水素^
    [0664] 3. 5 - ( 3 - メ テル - ό, 8 -ジブロ ムイ ミ ダゾ〔 1，
    [0665] 2 - a 3 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シカル ボスチ リ ル · 1 昊化水素該塩
    [0666] 4. 1 - プロパルギル - 5 - (イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ ！j ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル * 1塩鼓 ίΐ · 0.5
    [0667] 5. 5 - ( 3， 7 -ジメ チルイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル - 8 - メ ト キシ カルボスチ リ ル ·' 1 昊化水素酸塩 · 1 水和 ¾J
    [0668] 6. 5 -(3 - ェテル - イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシ カ ルボスチ リ ル · 1昊 化水素^ · λΛ 水和物
    [0669] Ζ 1 - メ チル - 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 一ィ ル ) - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ロ 力 ルボスチ リ ル · 1
    [0670] 8， 5 - ( ό - ク ロ 口 - イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ヒ。 リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシカ ルボスチ リ ル - 1
    [0671] ^ 2水和 ¾
    [0672] 9. 5 - ( 7 - メ テル - ィ- ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カ ルボスチ リ ル ' 1
    [0673] C PI 塩^塩 · 3Z2 水和物
    [0674] 1 0. 5 - ( 3 - ジ メ チルア ミ ノ メ テル - イ ミ ダゾ
    [0675] 〔 1， 2 — a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カ ルボス テ リ ル · 2塩 @塩 · 3水和物
    [0676] 1 1 1 - ァ リ ル - 5 - ( イ ミ ダ ゾ 〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 一ジ ヒ 口 カ ルボス テ リ ル · 1 ¾ ΐΐ
    [0677] 1 2. 5 - ( ィ ミ ダ ゾ 〔 1， 2 - & 〕 ヒ リ ジン - 2 - ィ ル ） 一 8 - ヒ ド ロ キ シ カル ボスチ リ ル * 1 塩該堪
    [0678] 1 3. ό - ( イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 一ィ ル ） カルボスチ リ ル - 1 ？ ¾
    [0679] 1 4. ό - ( 3 - ェテル - イ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 - ィ ル ） カル ボスチ リ ル · 1 具ィヒ水素酸 · 1 水和 '
    [0680] 1 5. 5 - ( 3 - メ チル ニ ト ロ - イ ミ ダ ゾ 〔 1，
    [0681] 2 - & 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カ ルボスチ リ ル
    [0682] d 5 - ( 3 - ブロ ム - イ ミ ダ ブ 〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カルボステ リ ル
    [0683] • 1 吴化水素 * 1 水和
    [0684] 7· 5 - ( 8 - ヒ ド ロ キ シ - イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キシ カル ボス チ リ ル
    [0685] 8. 5 - ( 8 メ ト キ シ - イ ミ ダ ゾ 〔 1， 2 - a 〕 ヒ0 リ ジ ン - 2 ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カル '" ϊ ス テ リ
    [0686] O PI 葡 ル · 1 塩酸 ¾ · 3/2 水和物
    [0687] 1 9- 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 一 a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カル ボスチ リ ル - 1塩 ¾塩 '
    [0688] 2 0. ό - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 5， 4 - ジ ヒ ロ カルボスチ リ ル · 1 a¾¾ 2 1- ό - ( 3 - メ チル -イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） 一 8 ー メ チル ー 5, 4 - ジ ヒ ロ カルボスチリ ル . 1 . · 1 水和 ¾
    [0689] 2 2. 5 - ( 3 - ェテル - イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド 口 カルボスチ リ ル · 1昊化水素 ¾
    [0690] 2 3. 5 - ( 3 - メ チル.一イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 —ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 5, 4 - ジ ヒ ド 口 カルボスチ リ ル · 1 吴化水素該¾
    [0691] 2 4. 5 - ( 3 - メ チル -イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ) - δ - メ ト キ シ カルボスチ リ ル ， 1 吴化 累^塩 · 水和物
    [0692] 2 5. 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3, 4 - ジ ヒ ト * π カルボスチ リ ル · 1塩^塩 · ゾ 2 永和物
    [0693] 26. ό - ( 3 - メ テル - イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 3, 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ 1 J ル · 1 具化水素 塩 * V2 水和^
    [0694] 2 7. ό - ( 3 - メ チル - イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - ク ロ 3, 4 - ジ ヒ ト * 口
    [0695] OMPI
    [0696] 、 カルボステ リ ル · 1 吴化水素 ¾塲 · x 2 水和物 2 8. 5 - ( 5 -ニ ト ロ ソイ ミ ダゾ 〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 3 - メ ト キシ - 3， 4 - ジ ヒ ト" *
    [0697] Π カルボスチ リ ル
    [0698] 2 9. 5 - ( 3 -ァミ ノイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ル · 1 塩 ¾ * l/ 水禾 3 ¾7
    [0699] 3 0. 5 - ( 3 - ト リ メ チル ア ンモニ ゥ ム メ チル イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） メ ト キシ カル ボスチ リ ル . アイ ォダイ ド · 3水和物 5 1 5 - { - 3 - カ ルパモ イ ル メ チル イ ミ ダゾ〔 1, 2 -. - a ] ビ リ ジン - 2 - ィ ル } - 8 - メ ト キ シカル ボスチ リ ル · 1塩酸塩 - 4 水和^
    [0700] 3 2. 5 — ( 3 - シァノ メ チルイ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル } - 8 - メ ト キ シカルボスチ リ ル
    [0701] 3 5. 5 — { 3 - カルボキシ メ チルイ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 - ビ リ ジン - 2 - ィ ル } - 8 - メ ト キシカル ボスチ リ ル · 水和
    [0702] 対照化合物
    [0703] a イ ソ プレナ リ ン
    [0704] b ァ 厶 リ ノ ン
    [0705] Λ7 WI ° SO
    [0706] 1
    [0707]
    [0708] OMPI WIPO 製剤例 1
    [0709] 8 ーメ トキシ -(3 -メチル -ィ ミダゾ
    [0710] 〔 1, 2 - a 〕 ヒ。リジン - 2 - ィ ル ） 一
    [0711] 3,4 -ジヒ ドロカルボスチ リル · 1具
    [0712] 化水素酸塩 5
    [0713] デ ン プ ン 1 δ 2 ^ マ グネ シ ウ ムステア レー ト 1 8 η 乳 45 ^9
    [0714] 計 2 0 0 ^ 常法にょ 1 ¾中上記 の 剤を ¾造した。
    [0715] OMPI 製剤例 2
    [0716] ό 一 （ 3 - メチル -イ ミダゾ〔 1， 2 - a〕ビリ -2 -ィル） - 1 -メチル - 3， 4 -ジヒドロカルボスチリル · 1具
    [0717] 化水素 ¾塩 1 0 デ ン プ ン 2 1 マ グネ シ ウ ムステ了 レ ー ト 1 8
    [0718] 4 5 '
    [0719] 2 0 0 ^ 常法にょ 、 1 ¾中上記組成物の 剤を裘造した, 製剤例
    [0720] 8 -クロ口 - <5 - ( 3 —メチル一イ ミ
    [0721] ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビリジン - 2 -ィ ル） ·
    [0722] - 5， 4 -ジヒ ドロ カルボスチリル - 1 ·
    [0723] 具化水素 ¾塭 · 水和^ 5 0 0 ホ リ エチレングリコール （分子量：
    [0724] 40 00 ) 0 .3
    [0725] ィヒナ ト リ ウ ム 0 .9 9 ^リ才キシエチレンソルビタンモノ
    [0726] 才レエ一ト 0 .4 メ タ重亜 ¾ siナ ト リ ゥ ム 0 .1 ^ メ チル ーノミラベ ン 0 .18^ プ。 ピル一 zミラベ ン 0 .025 注射^蒸留水 1 0 0 上記パ ラベ ン ^、 メ タ重 ナ ト リ ウ 厶及び塩化
    [0727] CMPI WIPO ナ ト リ ゥ ムを^拌し カ气ら 8 0 で上記の約半量の蒸 留水に溶漭する。 ¾られ^溶 ^を 4 0 まで 却し、 本発 ¾化合 、 つぎに ^ リ エチ レ ング リ コ ールおよび リ オキ シ エチ レン ソ ル ビ タ ン モノ 才 レ エ — ト をその 溶液中に溶解した。 次にその溶液に注射 ^蒸留水を加 えて最終の容量に詞製し、 適当 フ ィ ルタ ーペーパ ー を^いて S iP^ するこ と ュジ ^ S して 1 . すつァ ンプルに分注し注射剤を する。
    [0728] 製剤例 4
    [0729] 1 - メチル - 5 - (イ ミダゾ〔 1，2 - a 〕
    [0730] ヒ。リ ジン - 2 -ィル） - 8 -メ ト キシ - 3， 4 -ジヒ ロ カルボスチ リル * 1
    [0731] ¾ . 1水-和
    [0732] デ ン プ ン 1 5 2'^ マ グネ シ ウ ムステア レ ー ト 1 8 乳 4 5 ,ί19 計 2 0 0 常法にょ リ 1 ^中、 J:記 成 ¾3の豌剤を製造した。 裂造例 5
    [0733] 5一 （ ό -クロルイ ミダゾ〔 1， 2 - a 〕
    [0734] ビ リ ジン - 2 -ィル） -8 - メ ト キシカ
    [0735] ルボスチリル * 1 .2水和 5
    [0736] デ ン プ ン
    [0737] マ グネ シ ウ ム ステア レ ー ト
    [0738] 、 計 2 0 0
    [0739] ' ¾ yし i 1锭中上記 a成物の^剤を裟造した。 製造^ 6
    [0740] 5 - ( 3,7 -ジメチルイ ミダゾ〔 1 2 - a 〕 ビリ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 -メ トキ- シカルボスチ リル · 1具化水素 · 1
    [0741] 水和物 5 0 0 ·^
    [0742] JJエチレングリコール 0.5
    [0743] (分子簠： 4000 )
    [0744] 塩化ナ ト リ ゥ ム 0.9
    [0745] IJ才キシェチレンソルビタンモノ才レ
    [0746] エート 0 ,4 9- メ タ重亜 ¾酸ナ ト リ ウ ム 0.1
    [0747] メ チル 5ラ ベ ン 0 18 プロ ビル - ラベン 0 «02 注射用蒸留水 1 Q 0 ^ 上記パラベン類、 メ タ重至蔬驗ナ ト リ ウ ムおよび塩 化ナ ト リ ゥ ムを ^存し ¾がら 8 0でで上記の蒸留水に 溶解する。 得られた溶液を 4 ό Gまで^ S3し、 本発 s ィヒ合 ¾？、 つぎに^ リ エチ レング リ コールおよび リオ キ シ エチ レ ン ソ ル ビタ ンモノ 才レ エ ー トをその溶 j¾中 に溶 し 。 次にその溶液に注射^蒸音水を 5Qえて最 終の容薏に ϋ製し、 逼当 ¾フ ィ ル タ ーペーパーを^い て镔菌 P過することによ 袞 Sして 1 "iずつアン プル に分注し、 注射剤を調^する。
    [0748] .苣案上の利^可能 ^ 以上説明したよ う に、 本発 ¾のカルボスチ リル化合
    [0749] O PI
    [0750] VrTPO 物及びその製案上許容し^る塩^ ±¾心剤と して ¾^ であ ^、 にうつ血性心不全等の治 に 动 化合物 め o
    [0751] OMPI
    [0752] ν,τρο
    权利要求:
    Claims
    t ー設式
    一 α一
    R2 R]
    求
    〔 式中、 R 1 は水素原子、 低 アルキ ル 、 フ エニル の
    低^アルキル基、 低教ァル ケ -ル基又'は返 アルキ - ル基を、 は水素原子、 返敎ア ルキル基、 低 アル コ キ シ基、 ハ ロ ゲン 子又は水 ¾基を、 R 3 は水素原. 子、 低 アル キル基、 ハロ ゲン原子、 - ト ロ ソ基、 置 換基と して低 アルキル 5を¾するこ とのあるア ミ ノ 基、 低敛ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ基、 N ， N -ジ 紱了ルキ ルア ミ ノ メ テル基、 カルノ モ イ ル メ チル基、 シァノ メ チル基又はカルボキ シ メ チル をそれぞれ示す。
    及び R 5 は各々水素原子、 ハ ゲン原子、 低 アルキ ル基、 水 ¾ ¾、 低 アルコ キシ S又はニ ト ロ Sを示す < またカルボスチリ ル骨格の 3位と 4 の炭素間^合は. 一重话合又は二直結合を示す。 ϋ錢ィ ミ ダゾピ リ ジル R
    、N八 N の置換位置はカルボスチ リ ル骨格の 5 又は ό ϋϊであ る。 ただし、 側 イ ミ ダゾピ リ ジル基
    がカルボスチ リ ル骨格の 5 IEに置资している場合には R 2 は水素原子、 低 アルキル ¾又はハロ ゲン原子で あってはならない。 〕 で表わされるカル ボスチ リ ル化 合物又はその ¾案上許容し得る塩^。
    2. 側 の置 ^ r量がカルボス チ リ ルの
    5位を示す請求の ¾园第 1 項記載の化合物又はその ^案上許容し得る ¾類。
    5. 側 の置換 置がカル ボスチ リ ルの
    6征を示す請求の ^固^ 1 項記載の化合物又はその 製案上許容し得る塩類。
    4. R1 が水素原子を示す請求の ¾固第 2項又は 3項 記载の化合^又はその製案上許容 し得る ¾類。
    5. R1 が低敉ア ル キル基、 フ ニ ニル返 ア ルキル基、 低致ァルケニル基又は ίέ敎アルキ -ル蒼を示す請京 の範囲苐 2項又は 3項記 の化合 ¾又はその製案上 許容し得る塩類。
    d 5 - ( 3， 7 -ジメチルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ ！ J ジン - 2 -ィ ル ） - 8 -メ ト キシカルボスチ リ ルで ある請求の gg第 4項記載の化合' "^又はその製案上 許容し得る埴 。
    7. 5 - ( 3 - メ チル - ό -ニ ト ロイ ミ ダゾ〔 ？ - コ ビ リ ジン - 2 -ィ ル ） - 8 - メ ト キシカルボス チ リ ルである請求の範囲第 4項記氧の化合 ¾J又はそ の製案上許容し得る塩類。 '
    8. 5 - ( 3 - ェチルイ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ビ リ ジン - 2 —ィ ル ） - 8 - メ ト キシ カルボスチ リ ルである 請求の範 S苐 4項記載の化合物又はその裂案上許容 し得る;^ 。
    9. 1 -了 リ ル - 5 - (イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ヒ。リ ジ ン - 2 一ィ ル ） 8 -メ ト キシ - S， 4 - ジ ヒ ドロ 力 ルボスチ リ ルである請求の範囲苐 5項記 «の化合^ 又はその裟案上許容し得る塩類。
    1 0. 1 -プロパルギル - 5 - (イ ミ ダゾ〔 1, 2 - a 〕 ピ リ ジン - 2 一ィ ル ） - 8 - メ ト キシ - 3, 4 - ジ ヒ ロ カ ル ボスチ リ ルである請求の g 第 5項記 载の化合^又はその製薬上許容し得る ¾頻。
    1 1 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ リ ジ ン - 2 -ィ
    ル ） - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カルボスチ リ ルである If求 の範固苐 4項記或の化合 ¾ 又はその裂棻上許容し
    Ί½る ¾c s o
    1 2- 8 - ク ロ 口 - ό - ( 3 - メ チル - イ ミ ダゾ 〔 1,2 .- a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ 力 ルボスチ リ ルである請求の範 a苐 4項記載の化合
    又はその製案上許容し得る S 。
    1 3. 8 - メ ト キ シ - る - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ピ
    リ ジ ン - 2 - ィ ル ） - 3， 4 - ジ ヒ ド ロ カル ボスチ リ ルである請求の範 g第 4項記载の化合物又はそ の製案上許容し得る塩^。
    1 4. 5 - ( 3 - メ チル - イ ミ ダゾ 〔 1, 2 - a 〕 ピ リ
    ジ ン - 2 - ィ ル ） - 8 - メ ト キ シ カル ボスチ リ ル である請求の ¾¾苐 4項記载の化合物又はその製薬上 許容し得る塩 。
    1 5. 8 - メ チル - 0 - ( 3 - メ チル — イ ミ ダゾ〔 1,2
    - a 〕 ビ リ ジン - 2 - ィ ル ） - 3, 4 - ジ ヒ ド ロ 力 ル ボス チ リ ルである請求の ¾g第 4 項記載の化 合物又はその製案上許容し得る塩^。
    1 0. 8 - メ ト キ シ ー 5 - ( イ ミ ダゾ〔 1， 2 - a 〕 ビ
    リ ジン - 2 - ィ ル ） カル ボスチ リ ルである請求の 範 第 4項記 ¾の化合 又はその ¾棻上許容し得
    _ OMH一 、 。 。
    1 7. ー拔式
    R2 R1
    10 〔式中、 I 1 は水素原子、 低 ¾アルキル 5、 フ エ -ル低敎アルキル 、 低钕ァルケ -ル基又は低 アルキ -ル基を、 ϋ2 は水素原子、 低殺アルキル S、 ^钕アルコ キ シ S、 ハ ゲン原子又は水 ¾基 を、 3 3 は水素屎子、 iS^:アルキル基、 ハロ ゲン
    15 原子、 ニ ト G ン基、 .^- と して アルキル基 を すること つあるア ミ ノ 、 钕ア ルカ ノ ィ ル ア ミ ノ 基、 N , IS -ジ アルキルア ミ ノ メ チル基、 カ ルノ モイ ルメ チル基、 シァノ メ チル基又はカル ボキ シ メ チル基をそれぞれ示す。 及び H 5は各
    20 ：水紫原子、 ハ ロ ゲン原子、 アルキル 、 水
    ¾ S、 坻钕アル コ キ シ S又はニ ト α基 示す。 ま たカルボスチ リル骨铬の 3 と 4位の炭素間^合 は、 一重結合又は二宣^合を示す。 ^錢ィ ミ ダゾ ビ リ ジル
    25
    OMPI
    WIPO
    の S換 H∑置はカ ルボスチ リ ル骨格の 5位又は ό位であ る η ただし、 側 イ ミ ダゾビリ ジル S
    R ' Ν
    厂 がカ ル ボス チ リ ル骨格の 5位に fi渙している場合には R2 は水素原子、 低級アルキル ¾又はハ ロ ゲン原子で あっては ¾ら い。 〕 で表わされるカ ル ボスチ リル化 合 又はその製案上許容し得る ίΐ ^を製造する方法に おいて、
    (≠ 式 (fl)の化合
    R6
    〔式中 X1 はハ ロ ゲン原子を示し、 ： Rs は 素^子又 は低钕アル キ ル ¾を示す。 R1 ,R2 及びカ ル ボス チ リ ル 格シっ 3 Sと 4 Sの炭素間結合は前記に同じ。 〕 と 式（M) の化合 ¾J
    〔式中 R4及び R5は前記に同じ, 〕 を反 5させるか
    (i) 式（Ie) の化合' ¾ί
    〔式中^1 ,!^，！^,!^ 及びカル ボスチ リ ル骨格の 3 位と 41ΙΣの炭素 ¾結合 前記に同じ。 〕 をハロゲン化 するか、
    ） 式 （Ie) の化合物
    R2 R
    〔式中 H1，3 ，H，，R5 及びカルボスチ リ ル骨珞の
    O PI WIPO iitと 4 ΐϋの炭素間^合は前記に同じ 〕 を- ト Π ソ化 するか、
    (d) 式 （Is) の化合物
    〔式中 ^1，^" ,；^，，！^5 及びカルボス チ リ ル骨;^の 3 と 4位の炭素闓 ^合は前記に同じ。 〕 を還元するか (*) 式（Ii ) の化合钧 '
    〔式中 R1, ^2,^4 ,!^ 及びカルボスチ リ ル骨格の 3 位と 412：の炭素間骨格は前記に同じ。 ） をァシル化す る ¾、 if) 式 （ii)の化合物 リ R£
    OMPI
    WIPO
    〔 式中 R1 ,∑ 2 ,R4 ,R5 及びカ ルボスチ リ ル骨格の 3 位と 4 の炭素 fョ 1結合は前記に同じ 〕 を還元するか
    ( ) 式 （Ii)の化合物
    〔式中 R1,^2,^ ,!^ 及びカルボスチリ ル骨格の 3 H と 412：の炭素 f曰 1^合は前記に同じ。 〕 と式 （XX) の 化合
    R13X2 CXX)
    〔式中; R13は低被アルキル Sを示し、 X2 は前記に同 じ。 〕 を反応させるか、
    (ん） 式 Cle)の化合物
    OMFI W WIIPPOO 、
    〔式中 f 1,^2,!^4,^5 及びカル ボスチ リ ル骨格の 3 と 4 の炭素間結合は前記に同じ。 〕 と式 （ I) の ィ匕合^
    R 14
    ΗιΝ (XXI)
    〔 式中 R14及び R15 、 同一又は異 って、 各 ^ ァ ルキル基を示す。 〕 を反応させるか、
    {i) 式 （ Is)の化合物
    R2 R1 式中 R 1 ,Π2 ,34 15
    ，R5 , R R 及びカ ルボスチ リ ル骨格の 3 と 4位の炭素間 合は前記に同じ。 ：！ と 式 (ΧΧΠ)の ίヒ合 ¾
    U
    OMPI IPO R16X2 (XXE)
    〔式中 RiS は低 アルキル Sを示し、 X2 は前記に同 じ。 〕 を反 させる力 、
    U) 式 （In)の化合物
    〔式中 Ι^，Ι12,Ι 4,ί15,ί114,ί ι5,;Ε 16 及びカルボス チ リ ル骨格の 3泣と 4位の炭素間骨格は前記 k同じ。 〕 と式 (XXI) の化合物
    σ (XXI)
    〔式中 Μはア ル カ リ金属原子を示す。 〕 を反応させる か、
    m 式 （ίο)の化合物
    R2 R1 〔式中 Ri 'RS 'I^ 'R5 及びカ ルボスチ リ ル骨格の 3 HIと 4 ^の炭素間結合は前記に同じ。 〕 を加水分解す るか、 又は
    { ) 式 UP) の化合物
    〔 式中 R i 'I^ 'R4 ,!^ 及びカルボ'スチ リ ル骨格の 3 と 4 ¾1の炭素 f曰 1 合は前記に同じ。 〕 を加水分^し 要すれば前記 (な） いし ( のいずれかの工程で祷られ 'た 生成物をその袈薬上許容 し得る塩 に耘換するこ とを 特¾とする方 S。
    1 8. 式 I の化合物
    〔式中、 ΗΛ は水素原子、 低 ¾アルキル基、 フ エ =ル 低^アルキル基、 低 ¾ァル ケ -ル基又は低 アル キニ
    Ο Ι V IPO ル基を、 R2 は水素原子、 低 ア ル キル S ίέ ¾アル コ キ シ基、 ハ ロ ゲン ϋ:子又は水 を、 Η 3 は水素原 子、 低敉アル キル基、 ハ ロ ゲン原子、 ニ ト ロ ソ基、 置 裘基と して低; ¾アルキル基を ¾するこ とのあるアミ ノ 、 低 アル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ基、 Ν , -ジ低 ¾ アルキ ルァ ミ ノ メ チル基、 カ ル モイ ル メ チル基、 シ ァノ メ チル基又はカルボキシ メ チル基をそれぞれ示す。
    及び R 5 は各々水素原子、 ロ ゲン原子、 低弒アルキ ル 、 水 ¾遷、 低 ¾了ル コ キ シ 又はニ ト ロ基を示す c またカ ル ボスチ リ ル骨格の 3 12と 4 HIの炭素間 合は， 一重結合又は二重^合を示す。 惻 ϋィ ミ ダゾビ リ ジル
    R 4 R
    Ν
    の置換位置は力ルボスチ V ル骨格の 5 位又は ό ϋΐであ る。 ただし側鎖イ ミ ダゾピ リ ジル基
    R 5
    N ヽ N
    がカ ル ボスチ リ ル骨格の 5位に置溴している場合には R " は水素原子、 低¾ア ル キル S又はハ ロ ゲン原子で あっては ら ¾い。 〕 で表わされるカ ル ボス チ リ ルィヒ
    ΟΜΡΙ WIPO 合物又.はその製案上許容し る塩^を活性 分と して 強心 ¾効量含むと ともに製薬上許容し得る担侔を含ん で成る強心剤。
    OMPI V IPO
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    KR880001623B1|1988-09-02|치환된 4, 5-디하이드로-6-| 페닐-3|-피리다지논류 및 6-|페닐-3|-피리다지논류
    KR860001873B1|1986-10-24|3-치환된 2-옥신돌-1-카르복스아미드의 제조방법
    Sircar et al.1985|Cardiotonic agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 4, 5-dihydro-6-[4-| phenyl]-3 |-pyridazinones: a new class of positive inotropic agents
    RU2081116C1|1997-06-10|Моногидрат 5-|-1-пиперазинил)этил)-6-хлор-1,3-дигидро-2н-индол-2-он хлоргидрата и способ его получения
    JP4417622B2|2010-02-17|Ｐａｒｐの阻害剤として用いるためのチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン
    TWI290556B|2007-12-01|Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
    SU820659A3|1981-04-07|Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
    KR101122782B1|2012-04-12|신경 활성 화합물
    TWI279401B|2007-04-21|Heterocyclic derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
    KR890002290B1|1989-06-28|피페라진 유도체 및 그의 제조방법
    US6001331A|1999-12-14|Method of imaging amyloid deposits
    KR101123178B1|2012-06-13|2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
    KR920006781B1|1992-08-17|디하이드로 피리다진온 유도체를 제조하는 방법
    AT392790B|1991-06-10|Verfahren zur herstellung von neuen 2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazo-|-chinolinyletherderivaten und den pharmazeutisch vertraeglichen salzen davon
    KR0174752B1|1999-02-01|이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법
    DK175584B1|2004-12-13|0-|-hydroximsyrehalogenider og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende en eller flere af halogeniderne og disses anvendelse
    EP0042593B1|1985-04-03|Aryloxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
    US7750028B2|2010-07-06|Crystal modifications of 1-|-1H-1, 2,3-triazole-4-carboxamide
    US4760064A|1988-07-26|Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
    Robertson et al.1986|Dihydropyridazinone cardiotonics. The discovery and inotropic activity of 1, 3-dihydro-3, 3-dimethyl-5-|-2H-indol-2-one
    TWI654172B|2019-03-21|環烷基甲酸類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
    TW200918521A|2009-05-01|Heterocyclic amides and methods of use thereof
    US4036844A|1977-07-19|Aryloxypyridines
    TW200406412A|2004-05-01|N-substituted piperidinyl-imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
    JPH05155858A|1993-06-22|トロンボキサン受容体アンタゴニストである新規ベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む合成中間体および薬剤組成物
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    CH653684A5|1986-01-15|
    SE8204237L|1982-07-08|
    KR880001657B1|1988-09-05|
    ES8301967A1|1983-02-01|
    SU1215621A3|1986-02-28|
    CA1164459A|1984-03-27|
    AU547586B2|1985-10-24|
    DK157193B|1989-11-20|
    PT73959A|1981-12-01|
    FI822471D0||
    US4414390A|1983-11-08|
    DE3152512C2|1991-01-03|
    ES507545A0|1983-02-01|
    EP0052016A1|1982-05-19|
    DK157193C|1990-04-09|
    FI822471L|1982-07-12|
    EP0052016B1|1984-09-05|
    PH17158A|1984-06-13|
    KR830007644A|1983-11-04|
    ES507545D0||
    IT8149680D0|1981-11-11|
    FI71145B|1986-08-14|
    MX6802E|1986-07-29|
    CA1164459A1||
    DK307482A|1982-07-08|
    FI822471A0|1982-07-12|
    PT73959B|1983-04-18|
    FI822471A||
    SE8204237D0|1982-07-08|
    SE440653B|1985-08-12|
    FI71145C|1986-11-24|
    AU7808581A|1982-06-07|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    JPS5553284A|1978-10-12|1980-04-18|Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd|Pyridazinone derivative|WO1986003749A1|1984-12-18|1986-07-03|Rorer InternationalInc.|Bicyclic heteroaryl thiazole compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses|
    US4710507A|1983-12-22|1987-12-01|Pfizer Inc.|Quinolone inotropic agents|GB1473819A|1976-01-28|1977-05-18|Gallardo Antonio Sa|Derivatives of imidazo 1,2-a pyridine|
    ES482439A0|1978-07-18|1980-04-01|Hoechst Ag|Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 1--3,4-dihidroisoquinoleina.|
    ES8100015A1|1978-07-18|1980-04-01|Hoechst Ag|Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 2--3,4-dihidroquinoleina.|
    GB2031404A|1978-10-17|1980-04-23|Yoshitomi Pharmaceutical|Pyridazinone compounds|US4537889A|1982-12-27|1985-08-27|Eli Lilly And Company|Inotropic agents|
    US4636502A|1982-12-27|1987-01-13|Eli Lilly And Company|Methods of producing a positive inotropic effect or vasodilation by administration of 2-phenyl imidazo pyrimidines and pyrazines|
    GB8305245D0|1983-02-25|1983-03-30|Fujisawa Pharmaceutical Co|Imidazo-heterocyclic compounds|
    US4533734A|1983-11-10|1985-08-06|Eli Lilly And Company|Inotropic agents|
    ES8608874A1|1984-05-29|1986-09-01|Pfizer|Un procedimiento para la preparacion de una 2--quinolona|
    FR2580646A1|1985-04-19|1986-10-24|Synthelabo|Derives de 2-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique|
    US4666913A|1985-11-22|1987-05-19|William H. Rorer, Inc.|Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses|
    GB8529362D0|1985-11-28|1986-01-02|Pfizer Ltd|Quinolone cardiac stimulants|
    GB8619902D0|1986-08-15|1986-09-24|Pfizer Ltd|Quinolone cardiac stimulants|
    GB8709448D0|1987-04-21|1987-05-28|Pfizer Ltd|Heterobicyclic quinoline derivatives|
    DE69524598T2|1994-06-20|2002-07-11|Takeda Chemical Industries Ltd|Kondensierte imidazolderivate, ihre herstellung und verwendung|
    DE10117184A1|2001-04-05|2002-10-17|Gruenenthal Gmbh|Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen|
    DE10247271A1|2002-10-10|2004-08-26|Grünenthal GmbH|Substituierte C-Imidazo[1,2-a]pyridin-3-yle|
    PE20100399A1|2003-04-02|2010-06-01|Novartis Ag|Procedimiento para preparar oxi--quinolin-2-onas 5--8-sustituidas|
    DE102005019181A1|2005-04-25|2006-10-26|Novartis Ag|Peptid-DeformylaseInhibitoren 1|
    WO2010032195A1|2008-09-16|2010-03-25|Csir|Imidazopyridines and imidazopyrimidines as hiv-i reverse transcriptase inhibitors|
    ES2362894B1|2009-11-16|2012-05-21|Ferrer Internacional S.A.|Procedimiento de preparación del �?cido 4-nitro-oxi-metil-benzoico.|
    CN107810188A|2015-04-08|2018-03-16|拜耳作物科学股份公司|作为害虫防治剂和中间体产物的稠合双环杂环衍生物|
    KR20180030913A|2015-07-30|2018-03-26|브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니|아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물|
    CN109689647A|2016-07-14|2019-04-26|百时美施贵宝公司|二环杂芳基取代的化合物|
    法律状态:
    1982-05-27| AK| Designated states|Designated state(s): AT AU CH DE DK FI NL NO SE SU US |
    1982-07-12| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 822471 Country of ref document: FI |
    1982-11-18| RET| De translation (de og part 6b)|Ref document number: 3152512 Country of ref document: DE Date of ref document: 19821118 |
    1982-11-18| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 3152512 Country of ref document: DE |
    1986-11-24| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 822471 Country of ref document: FI |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP55159016A|JPS6411026B2|1980-11-11|1980-11-11||
    JP80/159016801111||1980-11-11||
    JP80/179950||1980-12-18||
    JP17995080A|JPS6411027B2|1980-12-18|1980-12-18||DE19813152512| DE3152512A1|1980-11-11|1981-11-11|Carbostyril compounds,composition containing same,and process for their preparation|
    DK307482A| DK157193C|1980-11-11|1982-07-08|Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyrilforbindelser|
    NO822391A| NO157819C|1980-11-11|1982-07-09|Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo -pyridin-2-yl-karbostyrilforbindelser.|
    FI822471A| FI71145C|1980-11-11|1982-07-12|Foerfarande foer framstaellning av imidazo/1,2-a/-pyridin-2-yl-karbostyrilderivat vilka aer anvaendbara som hjaertmedicin|
    [返回顶部]