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    公开号:WO1981002575A1
    申请号:PCT/CH1981/000023
    申请日:1981-02-27
    公开日:1981-09-17
    发明作者:G Bormann
    申请人:Sandoz Ag；
    IPC主号:C07D213-00
    专利说明:
    [0001] 2 (1H-)-PYRIDINON-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UHD SIE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN
    [0002] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 2(1H)- Pyridinon-Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
    [0003] Sie betrifft die Verbindungen der Formel I,
    [0004]
    worin
    [0005] R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes mono cyclisches Aryl bedeuten, mit den Massgaben, dass a) mindestens eines von R1 und R2 Aryl bedeutet und b) falls R2 für Wasserstoff steht, dann R1 nicht unsubstituiertes oder durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinvl bedeutet, hiernach kurz als "die erfindungsgemässen Verbindungen" bezeichnet.
    [0006] Es sei hierin vermerkt, dass der Einfachheit halber die erfindungsgemässen Verbindungen in Eezug auf die in Formel I ersichtliche tautomere Form definiert sind. Die Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen, z.B. auch auf die Iminolform.
    [0007] Der hierin verwendete Ausdruck "monocyclisches Aryl" bezieht sich auf einen Rest, der über einen unver knüpften aromatischen Ring gebunden ist. Der Ring kann sowohl carbocyclisch, wie z.B. Phenyl, als auch heterocyclisch mit bis zu 3 Keteroatomen sein. Wie oben angegeben, kann der Rest substituiert oder unsubstituiert sein.
    [0008] Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel Ia,
    [0009]
    worin
    [0010] Ra 1 und Ra 2 unabhängig voneinander i) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ii) Phenyl, Phenyl monosμbstituiert durch Di alkylamino mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, oder Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder iii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl,
    [0011] Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl bedeuten, mit den Massgaben, dass aa) mindestens eines von Ra 1 und Ra 2 die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii) besitzt und bb) falls Ra 2 für Wasserstoff steht, dann Ra 1 nicht 2-, 3- oder 4-Pyridinyl bedeutet.
    [0012] Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstσffatomen enthalten vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom (e). Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Erom, insbesondere Chlor. In Dialkylamino sind die beiden Alkylreste vorzugsweise identisch. Pyrrolyl steht vorzugsweise für 3-Pyrrolyl. Furanyl bedeutet vorzugsweise 3-Furanyl. Thienyl steht vorzugsweise für 3-Thienyl. Thiazolyl bedeutet vorzugsweise 4-Thiazolyl. Imidazolyl steht vorzugsweise für 4-Imidazolyl. Pyrazolyl bedeutet vorzugsweise 3-Pyrazolyl. Pyridinyl steht vorzugsweise für 2- oder 4-, insbesondere für 4-Pyridinyl. Pyrimidinyl bedeutet vorzugsweise 4-Pyrimidinyl. Pyridazinyl steht vorzugsweise für 4-Pyridazinyl. Pyrazinyl bedeutet vorzugsweise 2-Pyrazinyl.
    [0013] Ra 1 steht vorzugsweise für Alkyl oder die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii). Ra 1 steht insbesondere für die oben angegebene Eedeutung ii). Ra 2 steht vorzugsweise für die oben angegebene Eedeutung i), insbesondere für Methyl. Die Bedeutung i) ist vorzugsweise Alkyl. Die Bedeutung ii) ist vorzugsweise unsubstituiertes oder monosubstituiertes Phenyl. Falls sie monosubstituiertes Phenyl darstellt,stehen die Substituenten vorzugsweise in der m- oder p-, insbesondere in der p-Stellung. Falls sie disubstituiertes Phenyl darstellt, stehen die Substituenten vorzugsweise in den m- und p-Stellungen. Die Substituenten sind vorzugsweise identisch. Bevorzugte Substituenten des Phenylrestes sind Alkoxy und Halogen, insbesondere Alkoxy. Die Bedeutung iii) ist vorzugsweise Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder
    [0014] Pyrazinyl, insbesondere Furanyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl, insbesondere Pyrimidinyl oder Pyridinyl, insbesondere Pyrimidinyl. Vorzugsweise besitzt eines von Ra 1 und Ra 2 die oben angegebene Bedeutung i). In einer Gruppe von Verbindungen der Formel Ia stehen Ra 1 und Ra 2 nicht für Pyridinyl. In einer Untergruppe besitzen sie nicht die Bedeutung iii) .
    [0015] Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Iaa,
    [0016]
    worin
    [0017] Ra 1 a die oben angegebene Eedeutung ii) oder iii) besitzt.
    [0018] In einer Gruppe von Verbindungen der Formel Iaa steht Ra 1 a nicht für Pyridinyl. In einer Untergruppe besitzt Ra 1 a die oben angegebene Bedeutung ii).
    [0019] Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Ipa,
    [0020]
    worin
    [0021] Rp 1 a i) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Di alkylamino mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatcme in jedem Alkylteil oder Phenyl mono-oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder ii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl,
    [0022] Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl und
    [0023] Rp 2 a Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    [0024] Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Ipb,
    [0025]
    worin
    [0026] Rp 1 a Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet und
    [0027] Rp 2 a die oben für Rp 1 a angegebene Bedeutung besitzt. Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel Ia besteht aus den Verbindungen der Formel Ipc,
    [0028]
    [0029] worin Rp 1 c mit der Ausnahme von Pyridinyl die oben für Rp 1 a angegebene Bedeutung besitzt.
    [0030] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellt ein Verfahren dar, wonach man zu den erfindungsgemässen Verbindungen gelangt, indem man entsprechende Verbindungen der Formel II,
    [0031]
    [0032] worin R1 und R2 obice Bedeutunσ besitzen und Rx einen zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe fähigem Rest bedeutet, aminiert.
    [0033] Das Aminierungsverfahren wird unter Verwendung von für die Herstellung analoger 3-Amino-2-(1H)-pyridinon-Verbindungen bekannten Bedingungen durchge führt. Als Gruppe Rx verwendet man einen zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe geeigneten, konventionellen Rest, wie Nitro oder insbesondere Carbamoyl. Falls Rx Carbamoyl bedeutet, verfährt man z.B. unter den Bedingungen eines Eofmannsehen Abbaus. Vorzugsweise wird in stark alkalischem Milieu gearbeitet, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds und Broms. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet. Die Temperatur beträgt etwa 50° bis etwa 100°C, vorzugsweise etwa 100°C.
    [0034] Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel I in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
    [0035] Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Salzform vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon- p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Easen zur Bildung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid.
    [0036] Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden erhalten werden. Die Verbindungen der Formel II, in denen Rx Carbamoyl bedeutet, erhält man z.B. durch partielle Verseifung der Verbindungen der Formel III,
    [0037]
    worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit z.B. Schwefel- oder Phosphorsäure.
    [0038] Die Verbindungen der Formel. III erhält man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV,
    [0039]
    worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen und
    [0040] Alk für Niederalkyl, vorzugsweise für Methyl, steht, mit Cyanacetamid. Die Umsetzung kann z.B. in Gegenwart von Essigsäure erfolgen) in diesem Fall kann man direkt zu den Verbindungen der Formel II gelangen. Die Verbindungen der Formel IV erhält man z.B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V,
    [0041]
    [0042] worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit N,N-Di (nieder) alkyl formamiddi (nieder)alkylacetalen, vorzugsweise dem N,N-Dirnethylformamiddimethylacetal oder -diethylacetal.
    [0043] Soweit die Herstellung der benötigten Ausgängsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
    [0044] In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
    [0045] Beispiel 1: 3-Amino-6-methyl-5-ohenyl-2 (1H) - pyridinon
    [0046] In eine Lösung von 8,4 g Natriumhydroxid in 125 ml Wasser tropft man unter Rühren bei 0° 2,1 ml Brom. Nach Zugabe von 7,3 g 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxc- 5-phenylnicotinamid wird das Gemisch 3 Stunden auf 100° erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 6N Salzsäure an und lässt noch 30 Minuten rühren. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 260-263°, Smp. des Mesylats: 220-222° [Zers.]).
    [0047] Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:
    [0048] Durch Erhitzen von Benzylmethylketon mit N,N-Dimethyl- formamiddimethylacetal während 5 Stunden auf 80° gelangt man zum 4-Dimethylamino-3-phenyl-3-buten-2-on, aus dem man ohne Charakterisierung durch Umsetzung mit Cyanacetamid in Gegenwart von Natriumäthylat in der Siedehitze das 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5- phenylpyridin-3-carbonitril erhält (Smp. 290-294° - aus Methanol). Dieses wird durch partielle Verseifung mit 90%-iger Schwefelsäure bei 100° in das 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-5-phenylnicotinamid überführt (Smp.7300° - aus Dimethylformamid). Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel II, in denen Rx Carbamoyl bedeutet, folgende Verbindungen der
    [0049] Formel I:
    [0050]
    Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Heilmittel verwendet werden.
    [0051] Sie zeigen eine kardiotone Wirkung. Dies geht aus Standard-Tests hervor. So bewirken sie am mit Numal narkotisierten normotonen Hund mit einer Dosis von etwa 0,02 bis etwa 2 mg/kg i.v. eine Zunahme der Kontraktionskraft des Linksventrikels.
    [0052] Die Testmethode läuft wie folgt ab:
    [0053] Die Versuche werden an Eastardhunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg durchgeführt. Als Narkotikum dient Numal in einer Dosierung von 65 mg/kg i.v., das unter Spontanatmung stehende Tier wird in Rückenlage auf einem Operationstisch fixiert. Nach den üblichen Vorbereitungsarbeiten wird unter Röntgenkontrolle über die Arteria carotis dextra ein heparinisierter Katheter in den linken Ventrikel eingeführt und die Uebertragung des Druckes auf eine Gebermembran erfasst (Gould Statham P 23 Gb). Mit Hilfe eines HSE-Physio Differentiators wird der Anstieg von Druckabläufen in Abhängigkeit von der Zeit errechnet und aufgezeichnet. Der Druckanstieg dp/dt im linken Ventrikel ist ein Mass für die Kontraktionskraft des Herzens. Die Dimension des differenzierten Druckes wird in mm Hg/sec angegeben. Die Messgrössen werden auf einem mehrkanäligen Schwarzer-Schreiber aufgezeichnet. Eine angemessene Körpertemperatur (ca. 36 bis 37°C) wird aufrechterhalten. Nach Beendigung einer Kontrollphase von etwa 40 Minuten wird die Testsubstanz i.v. in die Vena femoralis injiziert und ihr Einfluss auf die registrierten bzw. errechneten Parameter beobachtet.
    [0054] Die oben genannten erfindungsgemässen Verbindungen können daher als Kardiotonika z.B. zur Behandlung der Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
    [0055] Bevorzugt in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 4, insbesondere die Verbindungdes Beispiels 1.
    [0056] Für oben genannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ungefähr 10 bis ungefähr 500 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 2,5 bis ungefähr 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. 10 bis 100 mg.
    [0057] Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Ziethoden hergestellt v/erden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die erfincungsger.ässen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstellung kennen die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.
    权利要求:
    Claims

    Patentansprüche:
    1. Die Verbindungen der Formel I,
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes mono cyclisches Aryl bedeuten, mit den Massgaben, dass a) mindestens eines von R1 und R2 Aryl bedeutet und b) falls R2 für Wasserstoff steht, dann R1 nicht unsubstituiertes oder durch einen oder zwei niedere Alkylreste substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
    2. Die Verbindungen der Formel Ia,
    worin
    Ra 1 und Ra 2 unabhängig voneinander i) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ii) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Di alkylamino mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, oder Phenyl mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder iii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl bedeuten, mit den Massgaben, dass aa) mindestens eines von Ra 1 und Ra 2 die oben angegebene Bedeutung ii) oder iii) besitzt und bb) falls Ra 2 für Wasserstoff steht, dann Ra 1 nicht 2-, 3- oder 4-Pyridinyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
    3. Die Verbindungen der Formel Ipa,
    worin
    Rp 1 a i) Phenyl, Phenyl monosubstituiert durch Di alkylamino mit je unabhängig voneinander 1 bis 4 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil oder Phenyl mono-oder gleich oder verschieden disubstituiert" durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder ii) Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl und
    Rp 2 a Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
    Die Verbindungen der Formel Ipb,
    worin
    Rp 1 b Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    Rp 2 b die im Anspruch 3 für Rp 1 a angegebene Eedeutung besitzt, in freier Form oder in Salzform.
    5. Die Verbindungen der Formel Ipc,
    worin Rp 1 c mit der Ausnahme von Pyridinyl die in
    Anspruch 3 für Rp 1 a angegebene Bedeutung besitzt, in freier Form oder in Salzform.
    6. Das 3-Amino-6-methyl-5-phenyl-2(1H)- pyridinon, in freier Form oder in Salzform.
    7. Verfahren zur Herstellung der im Anspruch 1 definierten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Verbindungen der Formel II,
    worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene
    Bedeutung besitzen und Rx einen zur Umwandlung in eine primäre Aminogruppe fähigen Rest bedeutet, aminiert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Salzform gewinnt.
    8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 3-Amino-6-methyl-5-phenyl-2(1H) pyridinon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R1 Phenyl und R2 Methyl bedeuten und Rx die im Anspruch 7 angegebene Bedeutung besitzt, aminiert.
    9. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie die im Anspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I in freier Form bzw. in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zusammen mit üblichen Träger- bzw. Hilfsstoffen enthalten.
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    YU51581A|1983-12-31|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1981-09-17| AK| Designated states|Designated state(s): CH |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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