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    公开号:WO1981002013A1
    申请号:PCT/JP1981/000007
    申请日:1981-01-13
    公开日:1981-07-23
    发明作者:M Moriwaki；M Hisadome；T Oe；K Goto
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical；M Moriwaki；M Hisadome；T Oe；K Goto；
    IPC主号:C07D471-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] 複素環置換ォ キ ソ ア ル カ ン酸誘導体
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は、 新規かつ治療上価値ある複素環置換ォ キ ソ ア ル力 ン 酸誘導体に関する o
    [0005] 発 明 の 開 示
    [0006] 本発明の複素環置換ォ キ ソ ア ル カ ン酸誘導体は、 一 般式 -
    [0007] ( I )
    [0008] で表わさ 4 る O
    [0009] 上 3C式中、 R 1 は水素、 低級ア ル キ ル 、 換基と し てハ ロ ゲン 、 低級ァ ル キ ル、 低級ア ル コ キ シゝ モ ノ ま たはジ低級ア ル キ ル ァ ミ ノ置換低級ア ル コ キ シ、 低級 ア ル キ ル チ ォ 、 低級了 ノレ キ ノレ ス ノレ フ ィ 二 ルヽ ァ ミ ノ 、 二 卜 口 も し く はシァノ を核上の任意の位置に少 く と も 1 個有 していて も よい フ エ ニ ル、 チェ二 ノレま たはフ リ ル を R2 お よ び R3 は、 それぞれ水素ま たは低級 ア ル キ ルを、 Aは低級ア ル キ レ ン を 、 Xは硫黄ま たは ビ ニ レ ンを、 Yは窒素ま たは置換基と して低級了 ル キ ル を有 して ^て も よ メ チ ンを、 Z は力ノレ ボ 二 ルま た は単結合を示す o
    [0010] 本明細書において 、 ハ ロ ゲ ン と は塩素、 臭素、 フ ッ 素な どを 、 低級ア ル キ ノレ と はメ チノレ 、 ェ チ ノレ 、 ブ ロ ピ ノレ、 イ' ソ— ブ' ロ ピ °ル、 ブ "チル な どの炭素数 1 〜 4 の も の どを、 低級ア ル コ キ シ と は メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 ブ ロ ボキ シ、 ブ ト キ シな どの炭素数 1 〜 4 の も の どを 、 低級ア ル キ レ ン と はメ チ レ ン、 エ チ レ ン、 ト リ メ チ レ ン 、 プ ロ ピ レ ン、 ェ チ リ デ ン、 ブ ロ ピ リ デ ン ¾ どの 炭素数 1 〜 4 の もの どを意味チる。 一般式 （ I ) の化合物は、 以下の方法（1)〜（3)に よ ]) 製造する こ とができ る o
    [0011] 方法（1) ： 一般式 （ I ) の化合物中、 Zがカ ル ボ ニ ル である化合物、 するわち、 一般式
    [0012]
    [0013] (式中、 H4 は水素ま たは低級ア ル キ ルを示 し、 他の 記号は前記と 同義である O ) で表わされる化合物は、 一殺式
    [0014] (式中、 各記号は前記 と同義である o ) で表わされる 化合物 と一般式
    [0015] - C00R2
    [0016] I ( IV )
    [0017] C 00R2
    [0018] (式中、 H2 は前記と 同義である。 ）
    [0019] で表わされる化合物と を縮合反応に付すこ とに よ ！）得
    [0020] ，？ られる o
    [0021] 反応は適当 な溶媒 （ メ タ ノ ー ル、 エ タ ノ ー ル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ才 キ サ ン、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン な ど、 ま たはその混合溶媒） 中.、 塩基性触媒 （ カ リ ウ ム エ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ム エ ト キ シ ド、 ナ ト リ ウ ム メ ト キ シ ド、 水素ィヒナ ト リ ウ ム ¾ ど） の存在下に 3 0 〜 1 0 0 °C、 3 0 分か ら 3 時間で進行する o
    [0022] 方法（2) ： —般式 （ I ) 中、 Z が単結合である化合物、 す わち一般式
    [0023]
    [0024] (式中、 各記号は前記と 同義である o ) で表わされる 化合物は、 一般式
    [0025] (式中、 各記号は前記と 同義であ る o ) で表わされる 化合物 と一般式
    [0026] Ha^CO - A - C00R2 ( Ή )
    [0027] (式中、 Ha は塩素、 臭素を示 し、 他の記号は前記と 同義である o ) で表わされる化合物と を縮合反応に付 すこ と に よ D得 られる o
    [0028] 反応は適当る溶媒 （ ア セ ト ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン、 キ シ レ ンゝ .メ チ レ ンク ロ リ ド、 ク ロ ロ ホ ノレ ム ヽ ジク ロ ロ ェタ ン、 ジォキサ ンな ど、 ま たはその混合溶媒） 中 、 脱酸剤 （ ピ リ ジ ン、 ト .リ エ チル ァ ミ ン、 炭酸ナ ト リ ゥ ム 、 炭酸カ リ ゥ ム 、 重炭酸ナ ト リ ゥ ム 、 '酢酸ナ ト リ ゥ ム ど） を用 て、 3 0 1 5 0 °C、 3 0分力 ら 5 時間で進行する O
    [0029] 方法（3) ： 一般式 （ I ) の化合物中、 R2 が水素で'あ る カ ル ボ ン酸誘導体は、 般.式 （ E ) ま たは （ V ) の エ ステル化合物を通常の方法で加水分解する こ と に よ 得られる o
    [0030] こ の カ ルボン酸誘導体は常法に よ ]) 、 た と えばナ ト リ ム 塩、 カ リ ウ ム塩、 カ ル シ ウ ム塩、 ア ル ミ ニ ウ ム 塩にする こ とができ る o
    [0031] 本発明の一般式 （ I ) で表わされる化合物およ びそ の塩は、 た と えば、 以下の薬理実験に よって示される よ う に、 すぐれた免疫調整作用を有し、 しか も極めて 低毒性な化合物である o
    [0032] 実験方法 ：
    [0033] ( I ) ロ ゼッ ト 形成細胞産生促進活性
    [0034] 6 週令の雌性 C 57BL/6系マ ウ スを実験動物と して用い、 1 群 6 匹とする o 感作は、 .5 X 1 08 個の羊赤血球細胞か ら る抗原を腹腔内投与する こ と に よって行う o 試験化合物は、 感作当 日 とそ の翌日経口的に投与する o 感作 7 日後、 脾朦お よ び胸腺の ロ ゼッ ト 形成細胞数を常法に よ ] 測定す る Ο その結果を第 1 表に示す o 第 l 表から明 らか ¾通 ] 、 本発明の化合物に よ 処 置された群では、 ロ ゼッ ト 形成細胞数の増加が観察さ れたこ と から、 本発.明化合物は免疫増強作用を有して いる といえる o
    [0035] ( Π ) ロ ゼ ッ ト 形成細胞産生抑制活性
    [0036] 6 週令の雌性 BAL B/ C系マ ス を実験動物と して用い、 1 群 6 匹 とする o 感作は 5 X 0 個の羊赤血球細胞からな る抗原を腹腔内投与する こ と に よって行 う o 試験化合物は、 感作当 日 とそ の翌 日経口的に投与する。 感作 4 日後、 脾臓およ -び胸腺の ロ ゼッ ト 形成細胞数を常法に よ ！） 測定す る。 その結果を第 2 表に示す o .
    [0037] 第 2表か ら明 らかな通 ])、 本発明の化合物が投 与された群では、 ロ ゼッ ト 形成細胞数の減少が観 察されたこ とか ら、 本発明化合物は免疫抑制作用 を も有している こ とが理解でき る o
    [0038] 実験化合物
    [0039] 化合物 A ： 4 — '〔 2 — （ 4 — メ ト キ シ フ ェ ニ ル ) 一 3
    [0040] 一 イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 — ジォ キ ソ 酪 酸ェ チ ル
    [0041] 化合物 B : 4 — 〔 2 — （ 4 ー メ チ ル チ オ フ エ ニ ル ―
    [0042] 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 ー ジ才 キ ソ 酪酸ェ チ ル
    [0043] 化合物 C ： 4 一 〔 2 — （ 4 — メ チ ル チ オ
    [0044] ミ ダ ゾ 〔 1 ， 2 — a 〕 ピ リ ジ — 2 ， 4 — ジォ キ ソ 酪酸ェ チ ル
    [0045] 化合物 D 4 一 〔 6 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル） イ ミ
    [0046] タ- ゾ 〔 2， 1 — b 〕 チ ア ゾ一ル— 5 — ィ ノレ 〕 — 2， 4 ー ジォ キ ソ 酪酸ェ チル
    [0047] 結木 《
    [0048] 第 1
    [0049]
    [0050] (表中、 来印お よ び来来印は、 それを付 した値が対象 群に対し、 それぞれ p く 0. 0 5 お よ び p < 0. 0 1 で有 意である こ と を意味する o )
    [0051] Ο ？ I一 ~ 2
    [0052]
    [0053] (表中、 来印お よ び来来印は、 それを付した値が対照 群に対 し、 それぞれ p く 0. 0 5 お よ び p < 0. 0 1 で有 意である こ と を意味する。 ）
    [0054] お、 8 週令の雄性 d d系 マ ウ ス （ 1 群 6 匹） に実 験化合物 A〜 ： D を経口的に 1 0 0 O ^ Z ^投与 したと ころ、 全例何の異常 も観察されなかった ο
    [0055] 上記の案理実験を含めて様 々 る観点か らみる と、 本 発明の化合物 （ I ) およ びその塩は、 す ぐれた免疫調 整作用を有 してお ] 、 関節 リ ウ マチ、 リ ウ マチ、 ァ レ ル ギ一 、 ガ ン、 自 己免疫疾患ま たは細菌感染症な どの 免疫疾患を治療する薬剤 と して有用である と い う こ と カ でき る ο
    [0056] C FI
    [0057] く'.リゝ ， 本発明の化合物 （ I ) お よ びその塩は、 患者に副作 用を も た らすこ と な く 、 製薬上許容され う る適宜およ び常套の担体ま たは補薬と混合 してな る医薬組成物の 形で、 免疫調整剤と して安全に投与する こ とができ る o
    [0058] 5 絰ロ的に投与され う る医薬組成物 と しては、 錠剤、
    [0059] 糖衣錠、 顆粒、 散剤、 カ ブセ ル剤 ¾ どの形を と ]) う る o ま た、 場合に よっては、 皮下ま たは筋肉内に投与する ための注射用剤の形も と ]9 う る。 用い られる担体は、 好ま しい投与形態、 化合物の溶解度ま たは通常の調剤
    [0060] 1 0 実務に したがって選び出すこ と ができ る Ο
    [0061] 本発明の化合物 （ I ) の投与量は、 患者の体重、 年 齢、 症状 どに よって異なるが、 たと えば経口投与の 場合、 通常成人 1 日当 ] 、 1 0 0 〜 ； 1 0 0 0 の範囲 で よ く 、 これを 1 回ま たは複数回に分けて投与する こ i s とができ る o
    [0062] 以下、 実施例を あげて本発明を具体的に説明す-るが 、 本発明は何 ら これらに限定される も のでは い o
    [0063] 実施例 1
    [0064] メ チノレ · 2 フ エ ニ ノレ ー 3 イ ン ド リ ジ ニ ノレ · ケ ト
    [0065] 2 0 ン 2 5. 7 ^ をベ ン ゼ ン 3 6 0 ¾ に溶力 し、 5 0 %水素
    [0066] ィ匕ナ ト リ ゥ ム 8· 3 ^ お よ び シ ユ ウ酸ジェ チ ル 2 8. 2 9 を加え、 6 0 °C に加温 し、 3 0 分間反応させる o 冷後 ' 、 ベ ン ゼ ンを留去し、 水 2 0 0 Wを加え、 詐酸にて酸
    [0067] 性と し析出する結晶をろ取する o 水でよ く 洗つた後、
    [0068] 2 5 エ タ ノ ー ル力 ら再結晶する と、 融点 1 0 0 1 0 2 °C c ι の 4 — ( 2 — フ エ - ノレ 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ノレ ) 一 2， 4 ー ジ才 キ ソ 酪酸ェ チ ル 3 0 ^ が得 られる o
    [0069] 実施例 1 と同様に して次の化合物が得 られる o
    [0070] ◎ 4 - ( 2 — ェ チ ル ー 3 — イ ン ド リ ジニ ル） — 2， 4 一
    [0071] 5 ジォ キ ソ 酪酸ェチ ル、 融点 1 0 2 〜 1 0 4 で
    [0072] ◎ 4 一 C 2 ― ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二'ノレ ） 一 3 — イ ン ド リ ジ 二 ル 〕 一 2, 4 — ジォ キ ソ酪酸ェ チル、 融点 1 1 6 〜 1 1 8 °C
    [0073] ◎ 4 — C 2 ― ( 4 — ブ ロ モ フ エ - ル） 一 3 — イ ン ド リ 1 0 ジ - ノレ 〕 ― 2， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チ ル、 融点 1 5 5 〜
    [0074] 1 5 7 °C
    [0075] ◎ 4 一 ( 7 ー メ チ ノレ ー 2 — フ エ 二 ノレ 一 3 — ィ ン ド リ ジ 二 ノレ ) 一 2, 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チ ル、 融点 1 5 0 〜 1 5 2 °C
    [0076] i s ◎ 4 — C - ( 3， 4 — ジク ロ ロ フ エ 二 ル ) 一 3 — イ ン ド リ ジ 二 ノレ 〕 — 2， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チ ル、 融点 1 3 0 〜 1 3 8 °C
    [0077] ◎ 4 一 C 2 ― ( 3， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル） 一 3 — ィ ン ド .リ ジ 二 ノレ 〕 — ¾ 4 ー ジォ キ ソ 酪酸ェ チル、 融点 1
    [0078] 2 0 4 2 〜 1 4 5 。C
    [0079] © 4 - C 2 - ( 4 — メ チ ノレ チ ォ フ エ 二 ノレ ) 3 — イ ン K リ ジ 二 ノレ 〕 一 2， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ テ ル、 融点 1 4 3 〜 1 4 5 。C
    [0080] ◎ 4 一 2 - ( 4 — メ チル ス ノレ フ ィ ニ ノレ フ エ 二 ノレ ) 一
    [0081] 2 5 3 — ィ ン ド リ ジニ ル 〕 ― 2， 4 — ジ才 キ ソ酪酸ェ チル、 V, ίΓθ" 融点 1 7 0 〜 1 7 3
    [0082] ® 4 - C 2 - ( 2 — メ ト キ シ フ エ ニ ル） ― 3 — イ ン ド リ ジ - ル 〕 一 2， 4 — ジォ キ ソ酪酸ェ チル、 融点 1 3 1 〜 1 3 3 。C
    [0083] 5 ® 4 - C 2 - ( 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 ル ） ― 1 一 メ チ ル — 3 — ィ ン ド リ ジ - ル 〕 一 2， 4 ー ジォ キ ソ 酪漦ヱ チ ル 、 融点 1 3 9 〜 ： I 4 1 °C
    [0084] ® 4 - ( 2 — フ エ - ル イ ミ タ' ゾ 〔 1 ， 2 — a 〕 ピ リ ジ ン 一 3 — ィ ル ） — 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チ ル 、 融点
    [0085] 1 0 1 3 9 〜 ： 1 4 0 °C .
    [0086] ® 4 - C 2 - ( 4 — メ チル チ オ フ エ ニ ル） ィ ミ ダ ゾ 〔 1 ， 2· — a 〕 ピ リ ジ ン — 3 — ィ ル 〕 一 2 ， 4 一 ジ才 キ 4ソ酪酸ェ チ ル 、 融点 1 5 7 〜 1 5 9 °C
    [0087] ® 4 - C 2 - ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） ィ ミ ダ ゾ 〔 1， i s 2 — a 〕 ピ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ 〕 一 2 ， 4 - ジォ キ ソ 酪 酸ェチ ル、 融点 1 4 2 〜 ： 1 4 4 。C
    [0088] © 4 — 〔 6 — （ 4 — メ ト キ シ フ エ - ル） ィ ミ ダ ゾ 〔 2,
    [0089] 1 一 ！） 〕 チ ア ゾール ー 5 — ィ ル 〕 一 2 ， 4 一 ジ才 キ ソ 酪酸ェ チル 、 融点 1 4 1 〜 1 4 3 °C
    [0090] 2 0 © 4 — 〔 6 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 3 ー メ チノレ イ ミ ダ ゾ 〔 2 ， 1 — b 〕 チ ア ゾ一 ル ー 5 — ィ ル 〕 — 2， 4 ー ジォ キ ソ 酪酸ェチル 、 融点 1 4 4 〜 1 4 6 °C
    [0091] © 4 — 〔 6 — （ 4 ー メ チ ル チ オ フ エ ニ ル） ィ ミ ダ ゾ [：
    [0092] 2 , 1 一 b 〕 チ ア ゾール ー 5 — ィ ル 〕 — 2 ， 4 — ジォ 2 5 キ ソ酪酸ェ チル 、 融点 1 3 9 〜 1 4 2 "C 4 一 C 2 一 ( 4 — ( 2 - （ N， ジ メ チ ルァ ミ ノ
    [0093] ) ェ ト キ シ） フ エ ニ ル) 一 3 — ィ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2，
    [0094] 4 一 ジォ キ ソ 酪酸ェ チ ル、' 融点 1 0 0 〜 ： I 0 3 。C
    [0095] ◎ 4 — 〔 2 一 ( 4 - ( 2 — ( N， N— ジ ェ チル ァ ミ ノ ) ェ ト キ シ） フ エ ニ ル） 一 3 ー ィ ン ド リ ジ - ル 〕 ― 2，
    [0096] 4 — ジ才 キ ソ酪酸ェ チル -
    [0097] ◎ 4 - C 2 一 ( 4 - ( 3 - （ N， N — ジ メ チル ァ ミ ノ
    [0098] ) ブ 口 ポ キ シ ) フ エ ニル） — 3 — イ ン ド リ ジ - ル 〕 —
    [0099] 2 , 一 ジ才 キ ソ 酪酸ェ チル © 4 - C 2 一 ( 4 一 シ ァ ノ フ エ 二 ル） 一 3 イ ン ド リ ジ 二 ノレ 〕 ― 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チノレ
    [0100] ◎ 4 - C 2 一 ( 4 — メ チ ノレ フ エ 二 ル） 一二 3 ィ ン ド リ ジ 二 ノレ 〕 一 2 , 4 ー ジォ キ ソ 酪酸ェ チル ル
    [0101] ◎ 4 - C 2 一 ( 4 一 二 ト ロ フ エ 二ル） 一 3 一 イ ン ド リ
    [0102] ジ 二 ノレ 〕 ― 2 , 4 ー ジ才 キ ソ 酪酸ェ チノレ 2 .
    [0103] ◎ 4 ― C 2 - ( 4 ー ァ ミ ノ フ エ - ル） 一 3 ィ ン ド リ ジ - ル 〕 - 2 , 4 — ジォ キ ソ 酪酸ェ チノレ
    [0104] ◎ 4 一 〔 2 ― ( 2 — チ ェ ニ ル） 一 3 — イ ン ド リ ジ ニノレ
    [0105] - 2 , 4 一 ジォ キ ソ酪酸ェ チル ® 4 - C 2 ― ( 2 — フ リ ル） — 3 — ィ ン ド リ ジ ニ ノレ 〕
    [0106] 2 , 4 一 ジォ キ ソ 酪酸ェ チ ル
    [0107] 5 - ( 2 ― フ エ 二 ノレ 一 3 — イ ン ド リ ジ
    [0108] 5 — ジ才 キ ソ 吉草羧ェ チ ル
    [0109] ◎ 4 一 C 2 一 ( 4 ー メ ト キ シ フ エ 二 ノレ ) 3 — イ ン ド
    [0110] ij ジ 二 ノレ 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ 酪酸
    [0111] ，R£
    [0112] c , i
    [0113] 、<^ ,i;O - ノ ◎ 4 一 〔 2 - ( 4 ー メ チ ノレ チ ォ フ エ - ノレ） 一 3 — イ ン ド リ ジ - ル 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸
    [0114] ◎ 4 — 〔 2 （ 3 ， 4 ー ジク ロ 口 フ エ - ル ) 一 3 — ィ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ 酪酸
    [0115] 5 . ◎ 4 - 〔 2 — ( 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 3 — イ ン ド リ ジ - ル 〕 一 ' 2 ， 4 ー ジ才 キ ソ酪酸
    [0116] ◎ 4 一 〔 2 （ 4 一 ブ ロ モ フ エ ニ ル ) 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 ー ジ才 キ ソ 酪酸
    [0117] ◎ 4 — 〔 2 - ( 4 ー メ チ ル チ オ フ エ ニ ル ) ィ ミ ダ ゾ 〔 1 0 1 ， 2 — a 〕 ピ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ 〕 一 2 ， 4 一 ジ才 キ ソ酪酸
    [0118] ◎ 4 — 〔 6 - ( 4- メ ト キ シ フ エ - ル） ィ ミ ダ ゾ 〔 2， 1 — b ：] チ ア ゾーノレ一 5 — ィ ノレ 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ 酪酸 - i s ◎ 4 — 〔 6 — ( 4 — メ チノレチ才 フ エ 二 ノレ ) ィ ミ ダ ゾ 〔 2 , 1 — b 〕 チ ア ゾ一 ノレ一 5 — ィ ル 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸
    [0119] © 4 — ( 2 — フ エ ニ ル 一 3 イ ン ド リ ジ - ノレ ） - 2 4 — ジォ キ ソ酪酸
    [0120] 2 0 実施例 2
    [0121] 2 — フ エ 二 ル イ ン ド リ ジ ン 1 0. 2 g をベ ン ゼ ン 1 5 0 .に懸濁 し、 ピ リ ジ ン 6 m£お よ び ー メ ト キ シ カ ル ボ -ル フ 口 ピ才 ニ ルク ロ リ ド 9. 6 g を加え、 一夜還流 する 0 冷後、 水 5 0 を加え、 ベ ン ゼ ンにて抽出す'る o
    [0122] 2 5 脱色処理後、 饞縮 し、 残査にィ ソ ブ ロ ピル エ ー テ ル 3 c: :π 0 /^を加え、 冷却する と、 4 — ( 2 — フ エ ニ ル — 3 — イ ン ド リ ジニ ル） — 4 ォ キ ソ酪酸メ チ ルが析出する o ろ取後、 常法に よ. ] 、 こ の エ ス テ ル化合物を加水分解 する と、 融点 1 3 1 〜 1 3 3 °C の 4 — ( 2 — フ エ - ル 一 3 — ィ ン ド リ ジ - ル） — 4 — ォ キ ソ 酪酸 8. 3 g が得 られる o
    [0123] . 実施例 2 と 同様に して次の化合物が得 られる o
    [0124] ◎ 4 - ( 2 ^ ェ チ ル一 3 — イ ン ド リ ジ - ル) 一 4 一才 キ ソ酪酸 、 融点 1 1 9 〜 1 2 1 °C
    [0125] ◎ 4 — ( 2 — ェ チ ル一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル ) 一 4 - 才 キ ソ-酪酸メ チル
    [0126] ◎ 4 一 （ 2 — メ チ ル一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル） - 4 才 キ ソ酪酸
    [0127] ® 4 - C 2 — ( 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル） 一 3 — イ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 — ォ キ ソ酪酸
    [0128] ◎ 4 — 〔 2 — ( 3 ， 4 ー ジク ロ 口 フ エ ニ ル） 一 3 — ィ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 一ォ キ ソ 酪酸
    [0129] ® 4 - C 2 一 ( 4 — ブ ロ モ フ エ ニ ル ) 一 3 — イ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 — ォ キ ソ酪酸
    [0130] ◎ 4 — 〔 2 — ( 4 — メ チ ル フ エ ニ ル） 一 3 — イ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 一ォ キ ソ酪酸
    [0131] ® 4 - 2 - ( 4 — ' ク ロ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 3 — イ ン ド リ ジニ ル 〕 ― 4 — ォ キ ソ酪酸
    [0132] ® 4 - C 2 - ( 4 ー メ チ ノレ チ 才 フ エ 二 ノレ ） 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 — 4 — ォ キ ソ酪酸 c n © 4 — 〔 2 — （ 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル） イ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 一ォ キ ソ酪酸
    [0133] ◎ 4 — 〔 2 - ( 4 — シァ ノ フ エ ニ ル） 一 3 一 イ ン ド リ ジニ ル 〕 一 4 — ォ キ ソ酪酸
    [0134] © 4 — 〔 2 — （ 4 — - ト ロ フ エ ニ ル） 一 3 — イ ン ド リ ジニル 〕 一 4 — ォ キ 'ソ酪酸
    [0135] ◎ 4 一 〔 2 — ( 4 —ァ ミ ノ フ エ -ル） — 3 —イ ン ド リ ジ -ル 〕 — 4 — ォ キ ソ酪酸
    [0136] © 3 — ( 2 - フ エ 二 ノレ 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル ） 一 3 — ォ キ ソ ブ ロ ビオ ン酸ェ チ ル、 融点 8 6 〜 8 8 。C
    [0137] © 4_— 〔 2 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ 二 ル） 一 3 — イ ン ド リ ジ -ル 〕 -. 4 — ォ キ ソ 酪酸ェ チノレ
    [0138] © 3 — 〔 2 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ - ル） 一 3 —イ ン ド リ ジニル 〕 -.3 一 才 キ ソ ブ ロ ピオ ン酸ェ チル
    [0139] © 3 — 〔 2 — ( 4 一 ブ ロ モ フ エ - ノレ ) 一 7 — メ チル ー 3 ー ィ ン ド リ ジ - ノレ 〕 一 3 一ォ キ ソ ブ ロ ピ才 ン酸ェ チ ノレ
    [0140] © 4 — 〔 2 — ( 2 — チ ェ ニ ル） — 3 —イ ン ド リ ジニル 〕 - 4 — 才 キ ソ 酪酸ェ チル
    [0141] ® 4 - C 2 - ( 2 — フ リ ル） — 3 — イ ン ド リ ジ - ル 〕 ― 4 一ォ キ ソ酪酸ェ チル
    [0142] © 3 — 〔 2 — （ 2 —チ ェ ニ ル） — 3 — イ ン ド リ ジニル 〕 一 3 — ォ キ ソ プ ロ ピオ ン酸ェ チル
    [0143] ΟΙ.ίΡΙ 製剤処方例
    [0144] 6 0 錠は、 次の組成に よ ]) 調製される。
    [0145] 4 一 〔 2 — ( 4 — メ チル チ オ フ エ ニ ル） 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 ― 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チル
    [0146] 6 0. 0 ^ 乳 糖 ― ' 5 2. 8
    [0147] コ ー ン ス タ ー チ ' 3 5. 0 ^ 微結 曰 セ ル 口 ス 2 0. 0 ^ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 2. Q
    [0148] タ ノレ ク 4. 5 ^ ス テ ア リ ン酸 マ グネ シ ウ ム 0. 7 W
    [0149] 1 7 5. 0 ^ 本発明を上述の明細書お よ びそれに包含される実施 例で十分に説明 したが、 本発明の精神と範囲に反する こ と な く 種々 に変更、 修-飾する こ とができ る も のであ ό ο
    [0150] c.r i
    权利要求:
    Claims
    /02013
    16
    求 の
    —般式
    (式中、 R1 は水素、 低級ア ル キ ル、 —置換基と してハ ロ ゲン、 低級ア ル キ ル、 低級ア ル コ キ シ、 モ ノ ま たは ジ低級ァ ル キル ア ミ ノ置換低級ア ル コ キ シ、 低級ア ル キルチ 才ゝ 低級ア ル キ ノレ ス ル フ ィ ニ ル、 ァ ミ ノ 、 - ト 口 も し く はシ ァ ノ を核上の任意の位置に少な < と も 1 個有していて も よ フ エ - ル 、 チェ二ノレま たはフ リ ノレ を、 R2 およ び R3 は、 それぞれ水素ま たは低級ア ル キ ルを、 Aは低級ア ル キ レ ンを、 Xは硫黄ま たは ビ ニ レ ンを、 Yは窒素ま たは置換基と して低級ア ル キ ルを 有していて も よ ぃ メ チ ンを、 Z はカ ル ボ ニ ルま たは単 結合を示す o ) で表わされる複素環置換ォ キ ソ ア ル力 ン酸誘導体 o
    2. 4 - 〔 2 — ( 4 — メ ト キ シ フ エ二ノレ ） 一 3 —イ ン ド リ ジ二ル 〕 — 2， 4 ー ジォキ ソ 酪酸ェ チ ルであ る請 求の範囲第 1 項記載の化合物 ο
    3. 4 - 〔 2 — （ 4 — メ チル チ オ フ エ ニ ル） 一 3 —ィ ン ド リ ジ二ル 〕 一 2 ， 4 — ジ才 キ ソ 酪酸ェ チ ルである 請求の範囲第 1 項記載の化合物 o
    4. 4 - 〔 2 — （ 4 ー メ チ ルチ オ フ エ ニ ル） イ ミ ダ ゾ
    1 , 2 一 a 〕 ピ リ ジ ン — 3 —ィ ル 〕 一 2， 4 — ジォ c、 ' 1 /02013
    17
    キ ソ 酪酸ェ チ ルである請求の範囲第 1 項記載の化合物 0
    5. 4 一 〔 6 — （ 4 ー メ ト キ シ フ エ - ル ） イ ミ ダ ゾ 〔 2 ， 1 一 b 〕 チ ア ゾー ル— 5 ィ ノレ 〕 — 2 ， 4 ー ジォ キ ソ 酪黎ェ チ ルである請求の範囲第 1 項記載の化合物 o
    6. 4 一 〔 6 — ( 4 ー メ チ ル チ オ フ エ ニ ル） イ ミ ダ ゾ 〔 2， 1 - 〕 チア ゾーノレ一 5 ィ ノレ'〕 一 2 ， 4 ー ジ 才 キ ソ酪酸ェ チ ルであ る請求の範囲第 1 項記載の化合 物 0
    7. 4 一 〔 2 — （ 3 ， 4 — ジ ク ロ ロ フ エ ニ ル ） 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 ー ジ才 キ ソ酪酸ェ チ ルであ る 求の範囲第 1 項記載の化合物 o
    8. 4 — 〔 2 — （ 3 ， 4 ー ジ メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 3 — イ ン ド リ ジ ニ ル 〕 一 2 ， 4 — ジォ キ ソ 酪酸ェ チ ルで ¾ る 求の範囲第 1 項記載の化合物 0
    9. 4 一 〔 2 — ( 4 一 ブ ロ モ フ エ ニ ノレ ) 一 3 一 イ ン ド リ ジ 二 ル 〕 一 2 ， 4 ー ジォ キ ソ酪酸ェ チ ルである請求 の範囲第 1 項記載の化合物 o
    10. 求の範囲第 1 項記載の化合物 と製薬上許容され う る担体か ら る医薬組成物 0
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1981-07-23| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1981-07-23| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): DE FR GB NL SE |
    1981-09-11| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1981900262 Country of ref document: EP |
    1982-01-20| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1981900262 Country of ref document: EP |
    1984-04-18| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1981900262 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP401280A|JPS56100784A|1980-01-16|1980-01-16|Indolizine derivative|
    JP80/4012||1980-01-16||DE8181900262T| DE3163121D1|1980-01-16|1981-01-13|Hetero ring-substituted oxoalkanoic acid derivatives|
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