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    公开号:WO1981000622A1
    申请号:PCT/DE1980/000119
    申请日:1980-08-12
    公开日:1981-03-05
    发明作者:G Mueller
    申请人:Zeiss C Fa；Zeiss Stiftung；G Mueller；
    IPC主号:G01N21-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren und Vorrichtung zur Molekülspektroskopie, insbesondere zur Bestimmung von StoffwechseLprodukten
    [0002] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Molekülspektroskopie, insbesondere zur Bestimmung von Stoffwechselprodukten, bei dem die Absorption von Infrarotstrahlung durch eine Probe, welche eine zu bestimmende Substanz enthält, gemessen wird, sowie eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens.
    [0003] Das Verfahren und die Vorrichtung nach der Erfindung können insbesondere
    [0004] GLucosebestimmung zur , im Serum oder auch im Harn dienen. Eine solche Bestimmung ist von-außerordent licher Bedeutung für die Erkennung und die Therapiekontrolle der Diabetes mellitus. Die bekannte Ermittlung über Teststreifen im Harn dient hauptsächlich zur Feststellung der Erkrankung. Obgleich ein gut eingestellter Diabetiker bei regelmäßiger Urinuntersuchung mit wenigen Stichproben der BLutglucose auskommen kann, spielt für die Therapie, die Therapiekontrolle, die Einstellung des Tagesprofils usw. im wesentlichen die Bestimmung der Glucosekonzentration im Blut eine Rolle.
    [0005] Die bekannten Verfahren zur GLucosebestimmung Lassen sich in drei Gruppen einteilen, nämlich in biochemische, elektrochemische und spektroskopische Verfahren. Von diesen Verfahren sind die biochemischen Verfahren nur als Laborverfahren geeignet; die elektrochemischen Verfahren bieten zwar derzeit die aussichtsreichsten Ansatzpunkte für die Entwicklung von irnplantierbaren Glucosesensoren, sind aber in ihrer Genauigkeit und Spezifität ebenso wie die biochemischen Verfahren den spektroskopischen Verfahren unterlegen.
    [0006] Die biochemischen und elektrochemischen Verfahren haben zudem den Nachteil gemeinsam, daß die zu messende Probe vor dem eigentlichen Meßvorgang durch Zusatz von Chemikalien so aufbereitet werden muß, daß meßtechnisch erfaßbare Reaktionsprodukte gebildet werden. Damit sind kontinuierliche Messungen nicht möglich.
    [0007] Im Gegensatz zu den biochemischen und elektrochemischen Verfahren wird beim spektroskopischen Verfahren das Glucosemo lekül nicht verändert. Daneben gibt es noch einige unspezifische Verfahren, die praktisch nicht mehr in Gebrauch sind. So ist beispielsweise aus der DE-OS 2 724 543 ein Verfahren zur Bestimmung von Glucose auf der Grundlage der seit langem bekannten, aber wegen nicht hinreichender Spezi fit ät nur noch selten angewandten PoLarimetrie bekannt, welches allenfalls unter günstigen Umständen zur Zuckerbestimmung im Harn geeignet ist.
    [0008] Eine erste Möglichkeit zur Bestimmung von StoffwechseLprodukten durch spektroskopische Messung stellt die Laser-Raman-Spektroskopie dar. Die Frequenz der Erregerstrahlung Liegt dabei im sichtbaren Spektralbereich. Zur Messung wird der nach Rot verschobene Teil im Spektrum des Streulichts verwendet.
    [0009] Bei Messungen im Vollblut tritt bei diesem Meßverfahren die Schwierigkeit auf, daß im gesamten sichtbaren Spektralbereich Blut, bedingt durch Hämoglobin und die anderen chromophoren Substanzen, eine starke Absorption zeigt, was zwar für diese Moleküle zu einer Resonanzverstärkung der Raman-Streuung führt, jedoch mit einem hohen Fluoreszenzuntergrund verbunden ist und somit die Detektion nicht resonanzverstärkter Banden erschwert, wenn nicht ganz unmöglich macht. Dieses Problem läßt sich zwar mit den heute zur Verfügung stehenden Möglichkeiten zur Anregung der Raman-Streuung mit kurzen Laserimpulsen im Subnanosekunden-Bereich lösen; jedoch ist der technische Aufwand so erheblich, daß sich damit in absehbarer Zeit für Vollblutproben kein praktisch einsetzbares Verfahren realisieren lassen wird.
    [0010] Eine andere Möglichkeit, die Störung durch Fluoreszenz der Chromophore zu vermeiden, besteht darin, im infraroten Spektralbereich zu arbeiten, d.h. das Infrarot-Spektrum der Probe direkt aufzunehmen. Da aber die Probenaufbereitung, sowie die Registrierung und Auswertung des Spektrums zeitaufwendig und kompliziert ist, stellt die Infrarot-Spektroskopie in der bisher üblichen Art keine Konkurrenz zu den bestehenden anderen Verfahren dar.
    [0011] Ein weiteres spektroskopisches Verfahren ist die sogenannte ATR-Spektro- skopie, d.h. die Totalref Lexionsspektroskopie mit quergedämpfter Welle. So ist es beispielsweise aus der DE-OS 2 606 991 bekannt, einen C02- Laser in Verbindung mit der seit langem bekannten ATR-Spektroskopie zur Bestimmung von Glucose bzw. auch von anderen Stoffwechse Iprodukten zu verwenden. Dies läßt sich jedoch nur in reinen Lösungen durchführen; in Mehrkomponentensystemen oder gar im Vollblut muß diese Verfahren aufgrund prinzipieller Schwierigkeiten scheitern.
    [0012] So gilt zum Beispiel das Lambert-Beer 'sehe Gesetze für die ATR-Spektroskopie nur für einen Absorptionskoeffizienten im Bereich von 0,1 und kleiner sowie für einen Einfallswinkel von ungefährt 60 oder größer, bezogen auf die im IR üblichen Materialien, und außerdem nur bei hinreichend großen Wellenlängen, und auch hier nur annäherungsweise für isotrope Proben. Selbst bei in vitro Messungen im Vollblut würden hier also bereits Schwierigkeiten auftreten, bedingt zum Beispiel auch durch die Proteinadsorption an den Reflexionsf Lachen, die das System in eine Anisotropie überführen.
    [0013] Bei spektroskopischen Messungen im Infrarotspektralbereich wird üblicherweise der Absorptionsbeitrag des Lösungs- bzw. Einbettungsmittels für die zu bestimmende Substanz durch die Anwendung eines Referenzstrahlengangs zusätzlich zum eigentlichen Meßstrahlengang kompensiert, wobei in beiden Strahlengängen Infrarotstrahlung der gleichen Wellenlänge verwendet wird. Die notwendige Reproduzierbarkeit der Messung im Referenzstrahlengang erfordert jedoch eine Probenvorbehandlung und ist auf zu untersuchende Substanzen, die im natürlichen biologischen Milieu vorliegen, nicht direkt anwendbar.
    [0014] Es ist nun die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Bestimmung von Stoffwechselprodukten zu schaffen, das ohne Probenvorbehandlung, d.h. also ohne Chemi kalienverbrauch eine quantitative, reproduzierbare Messung im natürlichen biologischen Milieu ermöglicht und dazu nur geringe Substanzmengen braucht.
    [0015] Diese Aufgabe wird, ausgehend von dem Oberbegriff des Anspruchs 1 be- schriebenen Verfahren dadurch gelöst, daß gleichzeitig bei zwei unterschiedlichen Wellenlängen der Infrarotstrahlung gemessen wird, wobei die erste Wellenlänge so ausgewähLt ist, daß bei Konzentrationsänderungen der zu bestimmenden Substanz in der Probe keine oder nur eine vernachlässigbar kleine Änderung der Infrarotstrahlungsabsorption auftritt, während die zweite Wellenlänge so ausgewählt ist, daß sie im Bereich einer sub- stanzspezifischen Absorptionsbande der zu bestimmenden Substanz liegt, und daß der Quotient aus den bei diesen beiden Wellenlängen gemessenen Absorptionswerten gebildet wird.
    [0016] Das erfindungsgemäße Verfahren kann daher als Zweiwellenlängenverfahre charakterisiert werden, bei dem die erste Wellenlänge in einem "quasiisosbestischen" Bereich liegt, während die andere Wellenlänge im Bereich einer substanzspezifschen Absorptionsbande liegt, und zwar so, daß bei dieser letzteren Wellenlänge eine Absorptionsänderung nur durch eine Konzentrationsänderung der untersuchten Substanz verursacht wird. Im allge meinen lassen sich Wellenlängen dieser Eigenschaften aufgrund von vorliegenden Infrarotabsorptionsspektren der infragestehenden Proben ohne we teres auswählen, da es neben den substanzspezifischen Absorptionsbande auch in Mehrkomponenten-Gemischen quasi-isosbest ische Bereiche gibt.
    [0017] Mittels des Verfahren nach der Erfindung Läßt sich beispielsweise Glucose im menschlichen Vollblut schnell und sicher bestimmen. Es ist auch möglich andere Stoffwechselprodukte wie zum Beispiel Äthylalkohol, Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin, Peptidspaltprodukte, Cholesterin, Lipide im Blut oder in anderen Körperflüssigkeiten zu messen. Die Messung kann auch in Dialysaten vorgenommen werden, d.h. in Flüssigkeiten, die keine Körper - flüssigkeiten sind, die jedoch Stoffwechselprodukte enthalten. Ein solches Dialysat ist beispielsweise die zur Dialyse bei Nierenkranken verwendete Flüssigkeit.
    [0018] Das Verfahren nach der Erfindung kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Absorption bei den beiden unterschiedlichen Wellenlängen mittels Transmissions-Spektroskopie oder mittels Reflexions-Spektroskopie, insbesondere ATR-Spektroskopie, bestimmt. Traπsmissionsmessungen haben, beispielsweise im Falle der GLucosebestimmung im Vollblut, gegenüber Messungen mittels ATR-Spektroskopie den Vorteil, daß das Lambert- Beer'sche Gesetz hier gültig ist und daß sie für die Erzielung quantitativer Meßwerte durch biochemische Absolutbestimmung kalibriert werden können.
    [0019] Die zu messende Probe liegt zweckmäßig als Ausstrich bzw. Film auf einem Wegwerf- oder Einwegprobenträger aus Kunststoff vor. Das Trägermaterial ist so ausgewählt, daß es im Bereich der ersten und zweiten Wellenlänge nur eine geringe Eigenabsorption hat. Der Probenträger kann als ebener Objektträger, gegebenenfalls aber auch als Durchfluß- oder Trogküvette ausgebildet sein.
    [0020] Wie schon erwähnt, gibt es auch in Mehrkomponenten-Gemischen quasi-isos- bestische Bereiche, so daß sich eine Wellenlänge finden läßt für die auch bei Konzentrationsänderungen mehrerer Substanzen in der Probe keine oder nur eine vernachlässigbar kleine Änderung der Infrarotstrahlungsabsorp- tion auftritt. Damit lassen sich mit ein- und derselben Vorrichtung nach- einander mehrere Substanzen in der Probe bestimmen, indem man die erste Wellenlänge so ändert, daß sie jeweils im Bereich einer substanzspezifischen Absorptionsbande liegt. In jedem Falle ist das Meßsignal normiert, wobei die Probe selbst als Referenz dient.
    [0021] Eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zeichnet sich aus durch eine Infrarotstrahlungsquelle zur Erzeugung eines Infrarotstrahlungsbünde Is, das aus Infrarotstrahlung von wenigstens einer ersten und zweiten Wellenlänge besteht, wobei die erste Wellenlänge so ausgewählt ist, daß bei Konzentrationsänderungen der zu bestimmenden Substanz in der Probe keine oder nur eine vernachlässigbar kleine Änderung der Infrarotstrahlungsabsorption auftritt, während die andere Wellenlänge so ausgewählt ist, daß sie im Bereich einer substanzspezifischen Absorptionsbande der zu bestimmenden Substanz liegt, durch eine Detektoreinrichtung zur gesonderten Messung der Absorptionswerte der Infrarot- Strahlung der unterschiedlichen Wellenlängen und durch eine der Detektor- einrichtung nachgeschaltete Divisionsschaltung zur Bildung des Quotienten aus den ermittelten Absorptionswerten.
    [0022] Die Infrarotstrahlungsquelle kann einen starken Kontinuumstrahler oder einen, bzw. mehrere Laser enthalten, wobei Gas- oder Festkörperlaser Verwendung finden können. Zur Aussonderung der beiden zur Messung verwende- ten Wellenlängen können Interferenzfilter oder entsprechend ausgebildete Strahlteiler vorgesehen sein.
    [0023] Vorteilhaft ist es empfangsseitig nur einen Detektor zu verwenden und die Strahlenbündel unterschiedlicher Wellenlänge durch unterschiedliche Modulation unterscheidbar zu machen.
    [0024] Durch die Quotientenbildung der Absorptionswerte, die man für die beiden Wellenlängen mißt, erhält man ein normiertes Meßsignal, wobei die Probe selbst als Referenz dient.
    [0025] Weitere Merkmale der Erfindung sind in den Unteransprüchen wiedergegeben.
    [0026] Die Erfindung wird im folgenden anhand der Figuren 1 bis 12 der beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
    [0027] Fig. 1 ein Infrarotabsorptionsspektrum von Wasser;
    [0028] Fig. 2 ein Infrarotabsorptionsspektrum von Heparin;
    [0029] Fig. 3 ein Infrarotabsorptionsspektrum von D-Glucose;
    [0030] Fig. 4 ein Inf rarotabsprotionsspektrum von getrocknetem menschlichem Vollblut, bei dem der Glucosegehalt im normal-physiologischen Bereich liegt;
    [0031] Fig. 5 ein Infrarotabsorptionsspektrum von getrocknetem menschlichem Vollblut, das mit D-Glucose soweit angereichert ist, daß der GLucose-Gehalt im pathologischen Bereich liegt;
    [0032] Fig. 6 ein erstes Ausf ührungsbeispiel einer erfindungsgemäßen Vorrich tung;
    [0033] Fig. 7 ein zweites Ausführungsbeispiel einer Vorrichtung;
    [0034] Fig. 8 ein drittes Ausführungsbeispiel der Erfindung mit einer abge- wandelten Infrarotstrahlungsquelle;
    [0035] Fig. 9 ein viertes Ausführungsbeispiel der Erfindung;
    [0036] Fig. 10 e-in fünftes Ausführungsbeispiel der Erfindung;
    [0037] Fig. 11 Durchlaßkurven zweier Einband-Interferenzfi Iter, wie sie in den Ausführungsbeispielen nach den Fig. 6, 7 und 9 Verwendung finden; und eine Durchlaßkurve eines Doppelband-Interferenzfi Lters, wie es im Ausführungsbeispiel nach der Fig. 8 vorgesehen ist; und
    [0038] Fig. 12 die Durchlaßkurven eines wellenlängenselekti ven Strahlentei Lers, wie er in den Ausführungsformen nach den Fig. 7 und 9 vorgesehen ist.
    [0039] Die Auswahl der beiden zur Messung verwendeten Wellenlängen wird im Zusammenhang mit den Fig. 1-5 am Beispiel der GLucosebestimmung beschrieben. Eine wesentliche Schwierigkeit bei dieser Bestimmung im Vollblut oder Harn besteht darin, daß die Körperflüssigkeiten zu einem hohen Prozentsatz aus Wasser bestehen. Wasser hat aber im Bereich der GLucoseabsorption im Infraroten einen Absorptionskoeffizienten von 700 cm -1 . GLucose hat dagegen in diesem Bereich Lediglich einen Absorptionskoeffizienten von ca. 0,1. cm -1. üblicherweise wird diese Schwierigkeit, die generell bei IR-Messungen in wässrigen Lösungen besteht, durch ein sogenanntes Zweistrahlver- fahren vermieden; dabei wird die Lösungs- bzw. Einbettungsmittelabsorption durch einen Referenzstrahlengang, in dem sich eine Probe befindet, die nur aus Wasser besteht, kompensiert. Durch den Einsatz von Lasern anstelle der konventionellen Lichtquellen läßt sich dieses Problem weiter reduzieren.
    [0040] Dem Zweistrahlverfahren haftet der grundsätzliche Nachteil an, daß eine komplizierte Probenvorbehandlung erforderLich ist um eine sinnvolle Verwendung des Referenzstrahlenganges zu ermöglichen.
    [0041] Beim Verfahren nach der Erfindung wird statt des Zweistrahlverfahrens ein Zweiwe llenlängenverfahren angewendet. Dabei wird die Absorption der Probe bei zwei verschiedenen Wellenlängen simultan bestimmt. Die beiden Wellen- längen liegen dabei so dicht beieinander, daß dispersive Effekte klein zu halten sind. Dies ermöglicht eine Messung im biologischen Milieu ohne komplizierte und langwierige Probenvorbehandlung.
    [0042] Die erste Wellenlänge λ1 wird so gewählt, daß bei Konzentrationsänderungen der zu untersuchenden Substanz in der Probe keine oder nur eine vernachlässigbar kleine Änderung der Absorption auftritt, d.h. λ1 sollte im "isosbestischen Punkt" oder in einem "quasi-isosbestischen" Bereich liegen.
    [0043] Ein solcher quasi-isosbestischer Bereich ist in den Figuren 4 und 5 durch die Linien 41 und 42 verdeutlicht. Man erkennt, daß in diesem Be reich bei einer Änderung der Glucose-Konzentration nur eine vernachläs sigbar kleine Änderung der Absorption auftritt. Diese Absorption ent- spricht also der Grundabsorption der Probe und ist zur Normierung des Meßsignals geeignet.
    [0044] Die Linie 41 entspricht dem Wert 940 cm -1, die Linie 42 entspricht dem
    [0045] Wert 950 cm
    [0046] Die zweite Wellenlänge λ 2 wird so gewählt, daß sie auf einer Substanz- spezifischen Absorptionsbande liegt. Diese Bedingung erfüllen Wellenlängen im Bereich zwischen den beiden Wellenlängen, die in den Figuren 1-5 mit 51 und 52 bezeichnet sind. Linie 51 entspricht einem Wert λ2 von 1090 cm -1, Linie 52 entspricht dem Wert 1095 cm -1. Man erkennt aus den
    [0047] Figuren 3 und 2, daß der angegebene Bereich auf einer Absorptionsbande der Glucose, zugleich aber im Bereich minimaler Absorption bei Heparin liegt. Das Muccopolysaccharid Heparin ist im Vollblut zu einem relativ hohen Prozentsatz in den basophi Len Leukozyten vorhanden. Im Normalfall ist der Einfluß nicht allzu hoch, etwa 0,5 %, jedoch kann in pathologi- schen Grenzsituationen mit einem erhöhten Leukozytenanteil oder auch nach Verabreichung von Heparin als Ant ikoaguLanz eine empfindliche Störung der Glucosemessung entstehen. Durch die dargestellte Wahl der Wellenlänge λ2 ist eine Störung der Messung durch Heparin in der Probe vermieden. Verwendet man als Strahlungsquelle einen C0~,-Laser, so entsprechen die /p-Linien den Laserlinien R (40) bis R (52) und der Λ ,,-Wellenlängenbe- reich Liegt zwischen den C0->-Laserlinien P (14) bis P (26). Die Wellenlängenselektion wird zweckmäßig durch geeignete Interferenzfilter vorgenommen, die in diesen Bereichen nach dem Stand der Technik mit einer Halb- wertsbreite von etwa 5 cm -1 hergestellt werden können. Statt. eines C02-
    [0048] Lasers kann auch ein Halbleiterlaser, beispielsweise ein Pb1-x-Snx-Te- oder ein Raman-Laser, oder auch ein Kontinuumstrahler mit Frequenzse Lektion verwendet werden. Die Detektion des Meßsignals erfolgt mit den nach dem Stand der Technik üblichen Verfahren und Vorrichtungen.
    [0049] Die in den Fig. 6 bis 10 dargestellten Ausführungsbeispiele von Vorrichtungen zur Bestimmung von Stoffwechselprodukten können sowohl zur Transmissionspektroskopie als auch zur ATR-Totalref lexion-Spektroskopie mit quergedämpften Infrarot licht wel Len verwendet werden. Dabei ist der nur schematisch angedeutete Probenträger 1, in oder auf dem die Probe 2 vorgesehen ist, vorzugsweise entweder als Objektträgerp lättchen oder als Küvette aus zum Beispiel einem Copolymer aus Polyäthylen und Polypropylen gefertigt, je nachdem ob die Probe 1 senkrecht oder horizontal durch- strahlt wird.
    [0050] Jedes der gezeigten Ausführungsbeispiele weist eine Infrarotstahlungsquelle 3 und eine Detektoreinrichtung 4 auf. Im Infrarotstrahlungsbündel 5, das den Strahlengang zwischen der QueLLe 3 und dem Detektor 4 bildet, befindet sich der Probenträger 1 mit der zu messenden Probe 2.
    [0051] Die Infrarotstrahlungsquelle 3 ist so ausgebildet, daß sie das Infrarotstrahlungsbündel 5 erzeugt, welches aus Infrarotstrahlung einer ersten und einer zweiten Wellenlänge λ1 bzw. λ2 besteht. Die Detektoreinrichtung 4 ist so ausgebildet, daß sie die Absorptions- bzw. Intensitätswerte der Infrarotstrahlung der unterschiedlichen Wellenlängenλ1 und λ2 gesondert mißt. Der Detektoreinrichtung 4 ist eine Divisionsschaltung 6 nachgeschaltet, der die beiden von der Detektoreinrichtung 4 ermittelten Signa.le I1 und I2 zugeführt werden und die den Quotienten Q = I2./I1 bildet, worin I2 der der Wellenlänge λ2 entsprechende Absorptions- bzw-
    [0052] Intensitätswert ist, während I1 der der Wellenlänge λ1 entsprechende Ab- sorptions- bzw. Intensitätswert ist. Dieser Divisionsschaltung 6 ist Anzeige- und/oder Aufzeichnungseinrichtung 7 nachgeschaltet, die beispielsweise als Schreiber, Drucker, Digital- oder Analoganzeigegerät o. dgl. ausgebildet sein kann.
    [0053] Im Ausführungsbeispiel der Fig. 6 weist die Infrarotstrahlungsquelle einen starken Kontinuumsstrahler 8 auf, wie beispielsweise einen Globaroder Nernst-Stift. Mittels einer Blende 9 wird ein erstes und zweites Infrarotstrahlungsbündel 10 bzw. 11 ausgeblendet. Zur Selektrierung der beiden Wellenlängen λ1 und λ2 aus dem Kontinuumsspektrum der Strahlungsquelle 8 ist im Strahleπgang des Teilstrahles 10 ein erstes Interferenz- filter 12 angeordnet, das im wesentlichen nur Strahlung der Wellenlänge X y. durchläßt, während im Strahlengang des zweiten Teilstrahles 11 ein zweites Interferenzfilter 13 angeordnet ist, das im wesentlichen nur Strahlung der Wellenlänge λ2 durchläßt.
    [0054] Der prinzipielle Verlauf der Durchlaßfunktion der Interferenzfilter 12, 13 ist im oberen und mittleren Teil der Fig. 11 dargestellt, worin die Tranparenz T in Prozent über der Wellenlänge A in um aufgetragen ist. Die Halbwertsbreite Δλ sollte kleiner oder gleich 1 % der jeweiligen durchzulassenden Wellenlänge λ1 bzw.λ2 sein.
    [0055] Die beiden Teilstrahlen 10, 11 werden über Spiegel 14 und einen wellen- LängenseLektiven Strahlteiler 15 zu einem einzigen Infrarotstrahlungsbündel 5 vereinigt, nachdem sie vorher durch einen Chopper 16 mit unterschiedlichen Frequenzen f1 (Modulationsfrequenz des Infrarotstrahlungsbündels 10) bzw. fp CModulationsfrequenz des Infrarotstrahlungsbündels 11) moduliert worden sind. Daß sich unterschiedliche Frequenzen ergeben, ist dadurch angedeutet, daß die Unterbrecherscheibe 17 des Choppers 16 das Infrarotstrahlungsbündel 11 an einer der Rotationsachse 18 des Choppers 16 näher gelegenen Stelle schneidet als das Infrarotstrahlungsbü 10 und das Chopperblatt für die beiden Bündel (10,11) eine unterschied liche Zahl von Segmenten hat.
    [0056] Die Durchlaßfunktion des we ILenlängense Lektiven Strahlenteilers 15 ist Fig. 12 dargestellt, worin die Transparenz T bzw. die Reflexionsfähigkeit R, jeweils in Prozent, über der Wellenlänge in um aufgetragen und die Wellenlängenλ1 M. und λ2 eingezeichnet sind.
    [0057] Das Strahlungsbündel 5 tritt durch die Probe 2, die zum Beispiels ein Ausstri eh. eines Bluttropfens auf einem als Objektträger ausgebildeten Probeπträger 1 sein kann. Dieser kann beispielsweise aus einem Copolymer aus Polyäthylen und Polypropylen bestehen. Nach Durchtritt durch die Probe 2 gelangt das Inf rarotstrahlungsbündel 5 in die Detektoreinrichtung 4, und trifft hier auf einen einzigen Detektor 19 auf, der in dem jeweiligen Spektralbereich, in dem sich die Wellenlängen λ1 undλ2 befinden, nahezu gleiche Empfindlichkeit besitzt. Beispielsweise kann der Detektor 19 ein pyroelektrischer Empfänger, wie etwa ein Triglycinsulfat- Kristall sein, der abgekürzt auch als TGS-Kristrall bezeichnet wird. Diese nahezu gleiche Empfindlichkeit ist notwendig, damit die nachgeschaltete Elektronik mit gleichen Zeit konstanten betrieben werden kann. Das Ausgangssignal des Detektors 19 wird zwei parallelen Lock-in-Verstärkern 20, 21 (phasenempfindliche Gleichrichter mit gegebenenfalls nachgeschaltetem Verstärker) zugeführt, von denen einer auf die Modulationsfrequenz f1 des Infrarotstrahlungsanteils der Wellenlängeλ1 und der andere auf die Modulationsf requenz f2 des Inf rarotst rahlungsantei Ls der Wellenlänge λ2 abgestimmt ist. Am Ausgang des Lock-in-Verstärkers 20 erhält man den oben erwähnten Intensitätswert I.. bzw. ein ihm proportionales Signal, und am Ausgang des Lock-in-Verstärkers 21 steht der oben genannte Intensitätswert I2 bzw. ein ihm proportionales Signal zur Verfügung. Diese beiden Signale werden in die nachgeschaltete Divisionsschaltung 6 eingegeben, die hieraus das normierte konzentrationsproportionale Signale Q = I2/I1 erzeugt.
    [0058] Im Ausführungsbeispiel der Fig. 7 ist der Chopper 16 so angeordnet und ausgebildet, daß er beide Teilstrahlen 10 und 11 mit der gleichen Chop- frequenz f moduliert. Infolgedessen ist in der zugehörigen Detektoreint richtung 4 ein zweiter wellenlängenselektiver Strahlenteiler 22 vorgesehen, der das darauf auftreffende einzige Infrarotstrahlungsbündel 5 in ein erstes Teilbündel 23 der Wellenlänge Α und ein zweites Teilbündel 24 der Wellenlänge λ2 aufteilt. Das erste Teilbündel 23 gelangt auf einen Detektor 25, und das zweite Teilbündel 24 trifft auf einen zweiten Detektor 26 auf. Diese Detektoren 25, 26 können von der gleichen Art wie der Detektor 19 der Fig. 6 sein.
    [0059] Die den beiden Detektoren 25, 26 nachgeschalteten Lock-in-Verstärker 27 bzw. 28, die beide auf die Modulationsfrequenz f abgestimmt sind, erzeu- gen wiederum an ihren Ausgängen Intensitätswerte I1 bzw. I2, aus denen der oben erwähnte Quotient Q in der Divisionsschaltung 6 gebildet wird.
    [0060] Fig. 8 zeigt ein Ausführungsbeispiel, bei dem aus der Strahlung der ebenfalls als Kontinuumsstrahler ausgebildeten Strahlungsquelle 8 mittels der Blende 9 nur ein einziges Strahlungsbündel, nämlich das Infrarot- strahluπgsbündel 5 ausgeblendet wird. Dieses Bündel tritt durch einen Doppelband-Interferenzfilter 29 und die Unterbrecherscheibe 17 eines Choppers 16 und durchsetzt dann die Probe 2. Die Durchlaßkurve dieses Doppel- band-Interferenzfi Iters 29 ist im unteren Teil der Fig. 11 gezeigt und stellt, wie ein Vergleich mit dem mittleren und oberen Teil der Fig. 11 ergibt, eine Kombination der Durchlaßkurven der beiden Interferenzfilter 12 und 13 dar, die in den Ausführungsbeispielen der Fig. 6 und 7 verwendet werden.
    [0061] Die Detektoreinrichtung 4 in Fig. 8 kann so ausgebildet sein, wie in Fig. 7 dargestellt.
    [0062] Fig. 9 zeigt ein Ausführungsbeispiel, bei dem die Infrarotstrahlungsquelle 3 als Lichtquelle einen Laser 8, zum Beispiel eine CO2-Laser oder einen Raman-Laser, mit Mehrlinienemission aufweist. Dieser ist mit einer Strahlaufweitungsvorrichtung 30 versehen. Mittels der Blende 9 wird ein einziges Strahlungsbündel, nämlich das Infrarotstrahlungsbündel 5, ausge- blendet, das, bevor es durch die Probe 2 tritt, mittels eines Choppers 16 mit einer Chop-Frequenz f moduliert wird.
    [0063] Die Detektoreinrichtung 4 ist im wesentlichen so aufgebaut, wie in Fig.7 dargestellt; jedoch ist zum Zwecke der Wellenlängenselektion ein erstes Interferenzfilter 12 im Strahlengang des ersten Teilbündels 23 zwischen dem wellenlängenselektiven Strahlenteiler 22 und dem ersten Detektor 25 angeordnet, so daß letzterer nur Infrarotstrahlung der Wellenlänge λ1 erhält, während im Strahlengang des zweiten Teilbündels 24 zwischen dem wellenlängenselektiven Strahlenteiler 23 und dem zweiten Infrarotstrahlungsdetektor 26 ein zweites Interferenzfilter 13 vorgesehen ist, das nur Strahlung der Wellenlänge λ2 durchläßt.
    [0064] Das Ausführungsbeispiel nach Fig. 9 kann auch so abgewandelt sein, daß durch Aufteilung und Wiedervereinigung des aus der Strahlaufweitungsvor- richtung 30 austretenden Strahlungsbündels unter Selektion der Wellenlängen λ1 und λ2 und einer Zweifrequenzmodulation mittels eines Choppers 16 entsprechend der Ausführungsform nach Fig. 6 eine Detektoreinrichtung 4 der in Fig. ό gezeigten Art verwendet werden kann, die nur einen einzigen Detektor 19 erfordert.
    [0065] In Fig. 10 ist ein Ausführungsbeispiel gezeigt, in dem zwei monochromatische Laser 8 vorgesehen sind, von denen der eine die Emissionswellenlänge λ1 und der andere die Emissionswellenlängeλ2 hat. Diese Laser 8 können beispielsweise Pb1-xSnxTe-Laser sein, so daß nach Durchgang der Laserstrahlungen durch die St rahlaufweitungsvorrichtung 30 mittels der Blende 9 ein erstes Teilbündel 10 erzeugt wird, das nur Infrarotstrahlung der Wellenlänge λ1 enthält, sowie ein zweites Teilbündel 11, das nur Infrarotstrahlung der Wellenlänge λ2 enthält. Diese beiden Teilbündel werden in ähnlicher Weise wie in Fig. 6 mit zwei unterschiedlichen Chop-Fre- quenzen f1 bzw. f2 moduliert und durch einen Spiegel 14 und einen wellenlängenselektiven Strahlenteiler 15 zu dem gemeinsamen Infrarotstrahlungs- bündel 5 vereinigt. Die Detektoreinrichtung 4 kann bei diesem Ausführungs- beispiel von der in Fig. 6 gezeigten Art sein, sie kann jedoch auch so ausgebildet sein, wie in Fig. 7 gezeigt ist, sofern man die beiden Teilbündel 10, 11 in Fig. 10 mit der gleichen Chop-Frequenz f moduliert.
    [0066] Der Probenraum kann auch als Durchf lußküvette geringer Schichtdicke ausgeführt sein. Dies ist insbesondere von Interesse, wenn das Verfahren zum kontinuierlichen Messen, zum Beispiel bei der Dialyse mit einer künstlichen Niere, eingesetzt werden soll. Bei diesem Anwendungsfall ist weniger die GLucosebestimmung als vielmehr die Bestimmung von Peptidspaltprodukten, Defekhormonen, Harnstoff, Harnsäure und Kreatinin im Dialysat von Interesse. Der isosbest ische bzw. quasi-i sosbest ische Bereich für λ1 ist dabei im wesentlichen der gleiche wie bei der Glucosemessung, jedoch muß die zweite Wellenlänge Λ-, jeweils den Substanzen entsprechend ausgewählt werden. Der optische und elektrische Aufbau des Auswertegerätes selbst wird entsprechend einem der dargestellten Ausführungsbeispiele gewählt
    [0067] Es ist auch möglich mit dem Verfahren nach der Erfindung mehrere Substanzen simultan zu bestimmen. Es müssen dann mehr als zwei Wellenlängen simultan durch die Probe gestrahlt werden, wobei eine dieser Wellenlänge in einem mindestens quasi-isosbestischen Bereich liegt und die anderen jeweils den zu untersuchenden Substanzen angepaßt ausgesucht werden. So ist es zum Beispiel ohne weiteres möglich, daß unter Verwendung von fünf verschiedenen Wellenlängen Glucose, Äthylalkohol, Harnsäure und Kreatinin simultan zu bestimmen. Die Normierung erfolgt dabei jeweils durch die fünfte Wellenlänge, die in einem quasi-isosbestischen Bereich liegt, zum Beispiel in dem aus den Fig. 1-5 ersichtlichen Bereich.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche:
    1. Verfahren zur Molekülspektroskopie, insbesondere zur Bestimmung von Stoffwechselprodukten, bei dem die Absorption von Infrarotstrahlung durch eine Probe, welche eine zu bestimmende Substanz enthält, gemessen wird, dadurch gekennzeichnet, daß gleichzeitig bei zwei unterschiedlichen Wellenlängen (λ1,λ2) der Infrarotstrahlung gemessen wird, wobei die erste Wellenlänge (λ1) so ausgewählt ist, daß bei Konzentrationsänderungen der zu bestimmenden Substanz in der Probe (2) keine oder nur eine vernachlässigbar kleine Änderung der Infrarotstrah- lungsabsorption auftritt, während die zweite Wellenlänge (λ2) so ausgewählt ist, daß sie im Bereich einer substanzspezifischen Absorptionsbande der zu bestimmenden Substanz liegt, und daß der Quotient aus den bei diesen beiden Wellenlängen (λ1,λ2) gemessenen Absorptionswerten gebildet wird.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für die Messung bei der ersten Wellenlänge (A ) zur Bestimmung der Grundabsorption der Probe (2), insbesondere von Blut und/oder Körpergewebe, der Infra rotspektralbereich von 940 bis 950 cm -1 verwendet wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Absorption bei den beiden unterschiedlichen Wellenlängen(λ1,λ2) mittels Transmissions-Spektroskopie bestimmt wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet-, daß die Absorption bei den beiden unterschiedlichen Wellenlängen (λ1,λ2) mittels Reflexions-Spektroskopie bestimmt.
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Probe (2) als Ausstrich bzw. Film vorgesehen ist.
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Probenträger (1) ein Wegwerf- bzw. Einwegprobent räger aus einem Kunststoff ver wendet wird, der im Bereich der ersten und zweiten Wellenlänge (λ1,λ2) nur eine geringe Eigenabsorption besitzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Pro benträger (1) ein ebener Objektträger verwendet wird.
    8. Verfahren nach Anspruch 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Pro benträ.ger (1) eine Küvette verwendet wird.
    9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß zwei Infrarot-Tei Istrahlungsbündel (10, 11) erzeugt werden, die unterschiedliche Wellenlängen (λ1,λ2) haben, und daß diese Teilbün del verschieden moduliert werden.
    10. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9, mit einer Infrarotstrahlungsquelle und einem Infrarotstrah- lungsdetektor sowie mit einem im Infrarotstrahlengang zwischen der Quelle und dem Detektor positionierbaren Probenträger, gekennzeichnet durch eine Infrarotstrahlungsquelle (3) zur Erzeugung eines Infrarot- strahlungsbündels (5), das aus Infrarotstrahlung von wenigstens einer ersten und zweiten Wellenlänge (λ1,λ2) besteht, wobei die erste Wellenlänge (λ1 ) so ausgewählt ist, daß bei Konzentrationsänderun der zu bestimmenden Substanz in der Probe (2) keine oder nur eine nachlässigbar kleine Änderung der Infrarotstrahlungsabsorption auf tritt, während die andere Wellenlänge (λ2) so ausgewählt ist, daß sie im Bereich einer substanzspezifischen Absorptionsbande der zu bestim menden Substanz liegt; durch eine Detektoreinrichtung (4) zur geson derten Messung der Absorptionswerte der Infrarotstrahlung der unter- schiedlichen Wellenlängen (λ1,λ2), und durch eine der Detektorein- richtung (4) nachgeschaltete Divisionsschaltung (6) zur Bildung des Quotienten aus den ermittelten Absorptionswerten.
    11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Infra rotstrahlungsquelle einen starken Kontinuumsstrahler (8) vorgesehen ist.
    12. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Infra rotstrahlungsquelle ein oder mehrere Laser vorgesehen sind.
    13. Vorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß jeder Laser mit einer Strahlaufweitungsvorrichtung (30) versehen ist.
    14. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Infrarotstrahlungsquelle (3) mit einer Blende (9) zum Ausblenden eines ersten und zweiten Teilstrahlungsbündels (10, 11) versehen ist, daß im Strahlengang des ersten Tei Istrahlungsbündels (10) ein erstes Interferenzfilter (12), das nur Infrarotstrahlung der ersten Wellenlänge (A ) durchläßt, und im Strahlengang des zweiten Teilstrahlungsbündels (11) ein zweites Interferenzfilter (13), das nur Infrarotstrahlung der zweiten Wellenlänge (λ2) durchläßt, vorgesehen ist, und daß eine Strahlumlenk- und -zusammenführungsvorri chtung (14, 15) zum Vereinigen der beiden Teilstrahlungsbündel (10, 11) zu einem einzigen, die Probe (2) durchsetzenden Infrarotstrahlungsbündel (5) vorgesehen ist.
    15. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Infra rotstrahlungsque Lle (3) mit einer Blende (9) zum Ausblenden eines einzigen Infrarotstrahlungsbündels (5) versehen ist, in dessen Strahlengang ein Doppelband-Interferenzfilter (29) vorgesehen ist, das nur Infrarotstrahlung der ersten und zweiten Wellenlänge (λ1,λ2) durchläßt.
    16. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß im Strah lengang des ersten und zweiten Tei Istrahlungsbündels (10, 11) ein
    Chopper (16) zum Modulieren des ersten Teilstrahlungsbündels (10) mit einer ersten Chop-Frequenz (f1) und zum Modulieren des zweiten Teilstrahlungsbündels (11) mit einer zweiten Chop-Frequenz (f2) vorgese hen ist.
    17. Vorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Detektoreinrichtung (4) ein wellenlängenselektiver Strahlenteiler (22) zum Aufteilen des einzigen Infrarotstrahlungsbündels (5) in ein erstes und zweites Teilstrahlungsbündel (23, 24) enthält, wobei das erste Teilstrahlungsbündel (23) auf einen ersten Infrarotstrahlungsdetektor (25) und das zweite Teilstrahlungsbündel (24) auf einen zweiten Infra- rotstrahlungsdetektor (26) gerichtet ist, daß diesen Detektoren (25, 26) je ein Lock-in-Verstärker (27, 28) nachgeschaltet ist, deren Aus gänge mit der Divisionsschaltuπg (6) verbunden sind.
    18. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Detek- toreinrichtung (4) einen einzigen Infrarotstrahlungsdetektor (19) enthält, dem zwei parallele Lock-in-Verstärker (20, 21) nachgeschal tet sind, von denen der eine auf die erste Chop-Freequenz (f1) und der andere auf die zweite Chop-Frequenz (f2) abgestimmt ist, und daß die Ausgänge der Lock-in-Verstärker (20, 21) mit der Divisionsschal tung (6) verbunden sind.
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    US7869009B2|2011-01-11|Method for determining an analyte concentration in a fluid
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    US9523637B2|2016-12-20|Thermal selectivity multivariate optical computing
    US9157858B2|2015-10-13|Time-resolved spectroscopy system and methods for multiple-species analysis in fluorescence and cavity-ringdown applications
    US7977116B2|2011-07-12|Analysis method and analysis apparatus
    EP1037553B1|2007-01-24|Verfahren zur nicht invasiven analytenmessung
    US5770454A|1998-06-23|Method and aparatus for determining an analyte in a biological sample
    CN1101934C|2003-02-19|无损伤性近红外光谱仪的多光谱分析方法和装置
    JP3994143B2|2007-10-17|血液分析器のための検体の迅速な分光光度法の予備検査鑑別方法及び装置
    US6124134A|2000-09-26|Glucose related measurement method and apparatus
    US7659107B2|2010-02-09|Rapid test for glycated albumin
    Blumberg et al.1977|Zinc protoporphyrin level in blood determined by a portable hematofluorometer: a screening device for lead poisoning
    Robinson et al.1992|Noninvasive glucose monitoring in diabetic patients: a preliminary evaluation
    Chance et al.1990|Phase modulation system for dual wavelength difference spectroscopy of hemoglobin deoxygenation in tissues
    EP2016390B1|2013-04-10|Verfahren und Vorrichtung zur quantitativen Hämoglobinbestimmung
    US4684805A|1987-08-04|Method and apparatus for measuring stable isotopes
    EP0670492B1|2001-05-09|Verfahren und Vorrichtung zum Messen von Urinbestandteilen
    US8027855B2|2011-09-27|Methods of assessing and designing an application specific measurement system
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    EP0184600B1|1990-03-14|Verfahren zum optischen Nachweis von Parametern von Substanzen in einem flüssigen Analyt
    US6064897A|2000-05-16|Sensor utilizing Raman spectroscopy for non-invasive monitoring of analytes in biological fluid and method of use
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    US5372135A|1994-12-13|Blood constituent determination based on differential spectral analysis
    US5657754A|1997-08-19|Apparatus for non-invasive analyses of biological compounds
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    DE2934190A1|1981-03-19|
    US4427889A|1984-01-24|
    JPS56501174A|1981-08-20|
    EP0034156B1|1984-11-14|
    EP0034156A1|1981-08-26|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    US3459951A|1964-09-15|1969-08-05|Ici Ltd|Photometric analyzer for comparing absorption of wavelength of maximum absorption with wavelength of minimum absorption|
    US3405268A|1965-03-12|1968-10-08|Brun Sensor Systems Inc|Radiant energy absorption gage for measuring the weight of a base material and the content of a material sorbed by the base material|
    US3675019A|1971-03-19|1972-07-04|Measurex Corp|Apparatus for measuring the amount of a substance that is associated with a base material|
    US4044257A|1975-02-20|1977-08-23|Diax Corporation|Retention time chromatograph employing an IR absorption spectrographic detector|
    FR2341866A1|1976-02-20|1977-09-16|Kaiser Nils|Appareil en vue de la determination de la teneur de produits du metabolisme dans le sang|EP0084726A1|1981-12-21|1983-08-03|Exxon Research And Engineering Company|Vorrichtung und Verfahren zur Überwachung der Ammoniakgaskonzentration in Abgasen|
    US4514257A|1981-03-19|1985-04-30|Svenska Traforskningsinstitutet|Method of measuring fines in pulp suspensions|
    EP0479394A2|1986-08-13|1992-04-08|Lifescan, Inc.|Verfahren und Vorrichtung zum Nachweis von Analyten|
    EP0584519A1|1992-08-21|1994-03-02|Siemens Elema AB|Spektrophotometrische Methode und Spektrophotometer zur Druchführung der Methode|
    US5313941A|1993-01-28|1994-05-24|Braig James R|Noninvasive pulsed infrared spectrophotometer|
    EP0631490A1|1992-03-12|1995-01-04|FORMBY, Bent|Messung der chemischen zusammensetzung von blut mittels infrarot-strahlung|
    EP0670492A2|1994-03-04|1995-09-06|Kyoto Dai-ichi Kagaku Co., Ltd.|Verfahren und Vorrichtung zum Messen von Urinbestandteilen|
    US5533509A|1993-08-12|1996-07-09|Kurashiki Boseki Kabushiki Kaisha|Method and apparatus for non-invasive measurement of blood sugar level|
    EP0729023A1|1995-02-27|1996-08-28|Siemens Elema AB|Optischer Analysator|
    WO1999044493A1|1998-03-06|1999-09-10|Dittel Rudolf H|Bestimmungssystem zum unmittelbaren qualitativen und quantitativen, quasi-zeitverzugsfreien, hochspezifischen nichtinvasiven nachweis von inhaltsstoffen des blutes durch messung spektraler signaturen|
    US6025597A|1995-10-17|2000-02-15|Optiscan Biomedical Corporation|Non-invasive infrared absorption spectrometer for measuring glucose or other constituents in a human or other body|
    EP1428013A1|2001-08-14|2004-06-16|Purdue Research Foundation|Messung einer substanz in einer biologischen probe|
    EP1166088B1|1999-04-07|2006-06-14|Austria Wirtschaftsservice Gesellschaft mit beschränkter Haftung|Verfahren zur infrarot-optischen bestimmung der konzentration zumindest eines analyten in einer flüssigen probe|
    EP1685377A2|2003-10-24|2006-08-02|Jayavant P. Gore|Messung einer substanz in einer biologischen probe|
    WO2018122319A1|2016-12-30|2018-07-05|Swiss Spectral Ag|Vorrichtung und verfahren zur nicht-invasiven bestimmung von analyten|
    EP3443887A1|2017-08-18|2019-02-20|Swiss Spectral AG|Vorrichtung und verfahren zur nicht-invasiven bestimmung von analyten ohne externe strahlungsquelle|DK151393C|1978-12-06|1988-05-16|Foss Electric As N|Fremgangsmaade til kvantitativ bestemmelse af fedt i en vandig fedtemulsion|FR2542092B1|1983-03-03|1986-02-28|Inst Francais Du Petrole|Procede et dispositif pour determiner la composition d'un melange alcool-essence, adaptes au reglage automatique de moteurs alimentes en melanges combustibles de teneur en alcool variable|
    IT1206462B|1984-08-07|1989-04-27|Anic Spa|Fotometro a luce impulsata a lunghezza d'onda multipla per monitoraggio non-invasivo.|
    US4655225A|1985-04-18|1987-04-07|Kurabo Industries Ltd.|Spectrophotometric method and apparatus for the non-invasive|
    US4755678A|1985-05-06|1988-07-05|The University Of Alabama|Simultaneous measurement of moisture content and basis weight of paper sheet with a submillimeter laser|
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    US5190040A|1986-12-26|1993-03-02|Nihon Kohden Corporation|Apparatus for measuring the change in the concentration of a pigment in blood|
    US4805623A|1987-09-04|1989-02-21|Vander Corporation|Spectrophotometric method for quantitatively determining the concentration of a dilute component in a light- or other radiation-scattering environment|
    US4901728A|1988-05-31|1990-02-20|Eol, Inc.|Personal glucose monitor|
    US5361758A|1988-06-09|1994-11-08|Cme Telemetrix Inc.|Method and device for measuring concentration levels of blood constituents non-invasively|
    DE3908114C1|1988-10-07|1990-02-15|Fraunhofer-Gesellschaft Zur Foerderung Der Angewandten Forschung Ev, 8000 Muenchen, De||
    US5095213A|1988-11-03|1992-03-10|SyntexInc.|Method of using an opaque plastic microscope slide for epi-fluorescent microscopy|
    US4930865A|1988-11-04|1990-06-05|Miles Inc.|Optical transmission spectrometer|
    US5183042A|1989-05-23|1993-02-02|Vivascan Corporation|Electromagnetic method and apparatus to measure constituents of human or animal tissue|
    AT80225T|1989-05-23|1992-09-15|Biosensors Technology Inc|Verfahren zur bestimmung mittels strahlungsabsorption von substanzen in absorbierenden und streuenden matrixmaterialien.|
    US5178142A|1989-05-23|1993-01-12|Vivascan Corporation|Electromagnetic method and apparatus to measure constituents of human or animal tissue|
    US4975581A|1989-06-21|1990-12-04|University Of New Mexico|Method of and apparatus for determining the similarity of a biological analyte from a model constructed from known biological fluids|
    CA2025330C|1989-09-18|2002-01-22|David W. Osten|Characterizing biological matter in a dynamic condition using near infrared spectroscopy|
    JP3213307B2|1989-09-18|2001-10-02|ザボードオブリージェンツオブザユニバーシティーオブワシントン|近赤外スペクトル解析による生物学的材料の特性予知法|
    US5146091A|1990-04-19|1992-09-08|Inomet, Inc.|Body fluid constituent measurement utilizing an interference pattern|
    US5115133A|1990-04-19|1992-05-19|Inomet, Inc.|Testing of body fluid constituents through measuring light reflected from tympanic membrane|
    US5112124A|1990-04-19|1992-05-12|Worcester Polytechnic Institute|Method and apparatus for measuring the concentration of absorbing substances|
    US5137023A|1990-04-19|1992-08-11|Worcester Polytechnic Institute|Method and apparatus for monitoring blood analytes noninvasively by pulsatile photoplethysmography|
    JP3212996B2|1990-06-06|2001-09-25|ノボノルディスクアクティーゼルスカブ|生体内の血糖レベルを測定するための装置|
    JPH06505183A|1991-02-26|1994-06-16|||
    JPH0572123A|1991-09-10|1993-03-23|Hitachi Cable Ltd|Ｏｆケ−ブルの絶縁油中ガス監視装置|
    US5277181A|1991-12-12|1994-01-11|Vivascan Corporation|Noninvasive measurement of hematocrit and hemoglobin content by differential optical analysis|
    WO1993012712A1|1991-12-31|1993-07-08|Vivascan Corporation|Blood constituent determination based on differential spectral analysis|
    US5452716A|1992-02-25|1995-09-26|Novo Nordisk A/S|Method and device for in vivo measuring the concentration of a substance in the blood|
    US5406082A|1992-04-24|1995-04-11|Thiokol Corporation|Surface inspection and characterization system and process|
    US5541413A|1992-04-24|1996-07-30|Thiokol Corporation|Acousto-optic tunable filter-based surface scanning system and process|
    US5433197A|1992-09-04|1995-07-18|Stark; Edward W.|Non-invasive glucose measurement method and apparatus|
    US5379764A|1992-12-09|1995-01-10|Diasense, Inc.|Non-invasive determination of analyte concentration in body of mammals|
    DE69430152T2|1993-06-25|2002-10-31|Edward W Stark|Verfahren und Vorrichtung zum Messen von Glukoseverwandten Substanzen|
    JPH0749309A|1993-08-05|1995-02-21|Kyoto Daiichi Kagaku:Kk|光散乱式成分濃度測定装置および方法|
    US5803909A|1994-10-06|1998-09-08|Hitachi, Ltd.|Optical system for measuring metabolism in a body and imaging method|
    US5615673A|1995-03-27|1997-04-01|Massachusetts Institute Of Technology|Apparatus and methods of raman spectroscopy for analysis of blood gases and analytes|
    US5743262A|1995-06-07|1998-04-28|Masimo Corporation|Blood glucose monitoring system|
    US5796476A|1995-06-28|1998-08-18|Kyoto Dai-Ichi Kagaku Co., Ltd.|Method of optically measuring component in solution|
    SG38866A1|1995-07-31|1997-04-17|Instrumentation Metrics Inc|Liquid correlation spectrometry|
    US6240306B1|1995-08-09|2001-05-29|Rio Grande Medical Technologies, Inc.|Method and apparatus for non-invasive blood analyte measurement with fluid compartment equilibration|
    US6040578A|1996-02-02|2000-03-21|Instrumentation Metrics, Inc.|Method and apparatus for multi-spectral analysis of organic blood analytes in noninvasive infrared spectroscopy|
    US5747806A|1996-02-02|1998-05-05|Instrumentation Metrics, Inc|Method and apparatus for multi-spectral analysis in noninvasive nir spectroscopy|
    DE19629342C2|1996-07-20|1999-09-02|Epsa Elektronik Und Praezision|Verfahren und Anordnung zur nicht-invasiven, transkutanen Bestimmung von Stoffkonzentrationen in Körpergeweben|
    WO1998019592A1|1996-11-01|1998-05-14|Rio Grande Medical Technologies, Inc.|Dialysis monitoring method and apparatus|
    JP4212007B2|1996-11-26|2009-01-21|パナソニック電工株式会社|血液成分濃度の分析装置|
    TW352335B|1997-03-25|1999-02-11|Matsushita Electric Works Ltd|Method of determining a glucose concentration in a target by using near-infrared spectroscopy|
    US6121050A|1997-08-29|2000-09-19|Han; Chi-Neng Arthur|Analyte detection systems|
    US6044285A|1997-11-12|2000-03-28|Lightouch Medical, Inc.|Method for non-invasive measurement of an analyte|
    US6226082B1|1998-06-25|2001-05-01|Amira Medical|Method and apparatus for the quantitative analysis of a liquid sample with surface enhanced spectroscopy|
    ES2185374T3|1998-07-07|2003-04-16|Lightouch Medical Inc|Procedimiento de modulacion tisular para el analisis espectroscopico cuantitativo in vivo, no invasor de tejidos.|
    US6087182A|1998-08-27|2000-07-11|Abbott Laboratories|Reagentless analysis of biological samples|
    US6441388B1|1998-10-13|2002-08-27|Rio Grande Medical Technologies, Inc.|Methods and apparatus for spectroscopic calibration model transfer|
    US7098037B2|1998-10-13|2006-08-29|Inlight Solutions, Inc.|Accommodating subject and instrument variations in spectroscopic determinations|
    US6157041A|1998-10-13|2000-12-05|Rio Grande Medical Technologies, Inc.|Methods and apparatus for tailoring spectroscopic calibration models|
    US6424851B1|1998-10-13|2002-07-23|Medoptix, Inc.|Infrared ATR glucose measurement system |
    CA2347482C|1998-10-13|2005-02-08|Medoptix, Inc.|Infrared atr glucose measurement system|
    US6212424B1|1998-10-29|2001-04-03|Rio Grande Medical Technologies, Inc.|Apparatus and method for determination of the adequacy of dialysis by non-invasive near-infrared spectroscopy|
    JP2000155090A|1998-11-20|2000-06-06|Fuji Photo Film Co Ltd|血管の画像化装置|
    US6352502B1|1998-12-03|2002-03-05|Lightouch Medical, Inc.|Methods for obtaining enhanced spectroscopic information from living tissue, noninvasive assessment of skin condition and detection of skin abnormalities|
    US7577469B1|1999-03-11|2009-08-18|Jack L. Aronowitz|Noninvasive transdermal systems for detecting an analyte in a biological fluid and methods|
    US6560352B2|1999-10-08|2003-05-06|Lumidigm, Inc.|Apparatus and method of biometric identification or verification of individuals using optical spectroscopy|
    US6816605B2|1999-10-08|2004-11-09|Lumidigm, Inc.|Methods and systems for biometric identification of individuals using linear optical spectroscopy|
    US6628809B1|1999-10-08|2003-09-30|Lumidigm, Inc.|Apparatus and method for identification of individuals by near-infrared spectrum|
    US6458326B1|1999-11-24|2002-10-01|Home Diagnostics, Inc.|Protective test strip platform|
    US6522903B1|2000-10-19|2003-02-18|Medoptix, Inc.|Glucose measurement utilizing non-invasive assessment methods|
    US6525330B2|2001-02-28|2003-02-25|Home Diagnostics, Inc.|Method of strip insertion detection|
    US6541266B2|2001-02-28|2003-04-01|Home Diagnostics, Inc.|Method for determining concentration of an analyte in a test strip|
    US6562625B2|2001-02-28|2003-05-13|Home Diagnostics, Inc.|Distinguishing test types through spectral analysis|
    US7126682B2|2001-04-11|2006-10-24|Rio Grande Medical Technologies, Inc.|Encoded variable filter spectrometer|
    US6983176B2|2001-04-11|2006-01-03|Rio Grande Medical Technologies, Inc.|Optically similar reference samples and related methods for multivariate calibration models used in optical spectroscopy|
    US6574490B2|2001-04-11|2003-06-03|Rio Grande Medical Technologies, Inc.|System for non-invasive measurement of glucose in humans|
    US6865408B1|2001-04-11|2005-03-08|Inlight Solutions, Inc.|System for non-invasive measurement of glucose in humans|
    US6862091B2|2001-04-11|2005-03-01|Inlight Solutions, Inc.|Illumination device and method for spectroscopic analysis|
    US7890158B2|2001-06-05|2011-02-15|Lumidigm, Inc.|Apparatus and method of biometric determination using specialized optical spectroscopy systems|
    SE523230C2|2001-09-20|2004-04-06|Roplan Dev Ct Ab|Anordning för att täta en passage mellan en roterbar axel och en stationär vägg.|
    IL145683D0|2001-09-26|2002-06-30|Enoron Technologies Ltd|Apparatus and method for measuring optically active materials|
    US6989891B2|2001-11-08|2006-01-24|Optiscan Biomedical Corporation|Device and method for in vitro determination of analyte concentrations within body fluids|
    US7027848B2|2002-04-04|2006-04-11|Inlight Solutions, Inc.|Apparatus and method for non-invasive spectroscopic measurement of analytes in tissue using a matched reference analyte|
    US6711426B2|2002-04-09|2004-03-23|Spectros Corporation|Spectroscopy illuminator with improved delivery efficiency for high optical density and reduced thermal load|
    US20070015981A1|2003-08-29|2007-01-18|Benaron David A|Device and methods for the detection of locally-weighted tissue ischemia|
    US20080009689A1|2002-04-09|2008-01-10|Benaron David A|Difference-weighted somatic spectroscopy|
    US8175666B2|2002-04-26|2012-05-08|Grove Instruments, Inc.|Three diode optical bridge system|
    US7003337B2|2002-04-26|2006-02-21|Vivascan Corporation|Non-invasive substance concentration measurement using and optical bridge|
    US7288768B2|2002-07-18|2007-10-30|Purdue Research Foundation|Method for measuring the amount of an organic substance in a food product with infrared electromagnetic radiation|
    US7620212B1|2002-08-13|2009-11-17|Lumidigm, Inc.|Electro-optical sensor|
    US7580185B2|2002-08-28|2009-08-25|Carl Zeiss Surgical Gmbh|Microscopy system, microscopy method and a method of treating an aneurysm|
    US7093166B2|2002-10-08|2006-08-15|Dell Products L.P.|Method and apparatus for testing physical memory in an information handling system under conventional operating systems|
    US7627151B2|2003-04-04|2009-12-01|Lumidigm, Inc.|Systems and methods for improved biometric feature definition|
    US7751594B2|2003-04-04|2010-07-06|Lumidigm, Inc.|White-light spectral biometric sensors|
    US7545963B2|2003-04-04|2009-06-09|Lumidigm, Inc.|Texture-biometrics sensor|
    US7347365B2|2003-04-04|2008-03-25|Lumidigm, Inc.|Combined total-internal-reflectance and tissue imaging systems and methods|
    US7668350B2|2003-04-04|2010-02-23|Lumidigm, Inc.|Comparative texture analysis of tissue for biometric spoof detection|
    US8787630B2|2004-08-11|2014-07-22|Lumidigm, Inc.|Multispectral barcode imaging|
    DE602004030549D1|2003-04-04|2011-01-27|Lumidigm Inc|Multispektralbiometriesensor|
    US20040225206A1|2003-05-09|2004-11-11|Kouchnir Mikhail A.|Non-invasive analyte measurement device having increased signal to noise ratios|
    US20050007582A1|2003-07-07|2005-01-13|Lumidigm, Inc.|Methods and apparatus for collection of optical reference measurements for monolithic sensors|
    US7072039B2|2003-08-20|2006-07-04|Itt Manufacturing Enterprises, Inc.|Active multiple-color imaging polarimetry|
    JP4231757B2|2003-09-09|2009-03-04|株式会社堀場製作所|溶液中成分濃度測定方法|
    US7263213B2|2003-12-11|2007-08-28|Lumidigm, Inc.|Methods and systems for estimation of personal characteristics from biometric measurements|
    US20050137469A1|2003-12-17|2005-06-23|Berman Herbert L.|Single detector infrared ATR glucose measurement system|
    US20050171413A1|2004-02-04|2005-08-04|Medoptix, Inc.|Integrated device for non-invasive analyte measurement|
    US8229185B2|2004-06-01|2012-07-24|Lumidigm, Inc.|Hygienic biometric sensors|
    US7539330B2|2004-06-01|2009-05-26|Lumidigm, Inc.|Multispectral liveness determination|
    US20110163163A1|2004-06-01|2011-07-07|Lumidigm, Inc.|Multispectral barcode imaging|
    US7508965B2|2004-06-01|2009-03-24|Lumidigm, Inc.|System and method for robust fingerprint acquisition|
    US7460696B2|2004-06-01|2008-12-02|Lumidigm, Inc.|Multispectral imaging biometrics|
    US7394919B2|2004-06-01|2008-07-01|Lumidigm, Inc.|Multispectral biometric imaging|
    US20060235348A1|2005-02-14|2006-10-19|Callicoat David N|Method of extracting and analyzing the composition of bodily fluids|
    US8251907B2|2005-02-14|2012-08-28|Optiscan Biomedical Corporation|System and method for determining a treatment dose for a patient|
    US7801338B2|2005-04-27|2010-09-21|Lumidigm, Inc.|Multispectral biometric sensors|
    US7813778B2|2005-07-29|2010-10-12|Spectros Corporation|Implantable tissue ischemia sensor|
    US7995808B2|2006-07-19|2011-08-09|Lumidigm, Inc.|Contactless multispectral biometric capture|
    US8175346B2|2006-07-19|2012-05-08|Lumidigm, Inc.|Whole-hand multispectral biometric imaging|
    WO2008100329A2|2006-07-19|2008-08-21|Lumidigm, Inc.|Multibiometric multispectral imager|
    US7804984B2|2006-07-31|2010-09-28|Lumidigm, Inc.|Spatial-spectral fingerprint spoof detection|
    US7801339B2|2006-07-31|2010-09-21|Lumidigm, Inc.|Biometrics with spatiospectral spoof detection|
    KR100794555B1|2006-08-10|2008-01-17|한국전기연구원|다중 파장 광원 장치 및 이를 이용한 생체 조직의 광학특성 분석 시스템|
    WO2008113024A1|2007-03-14|2008-09-18|Spectros Corporation|Metabolism-or biochemical-based anti-spoofing biometrics devices, systems, and methods|
    DE102007032849A1|2007-03-16|2008-09-18|Biocomfort Diagnostics Gmbh|Messeinrichtung und Verfahren zur optischen Konzentrationsbestimmung von Blutzucker und/oder Laktat in biologischen Systemen|
    KR101484566B1|2007-03-21|2015-01-20|루미다임 인크.|국소적으로 일관된 피처를 기초로 하는 생체인식|
    US8355545B2|2007-04-10|2013-01-15|Lumidigm, Inc.|Biometric detection using spatial, temporal, and/or spectral techniques|
    US20100246902A1|2009-02-26|2010-09-30|Lumidigm, Inc.|Method and apparatus to combine biometric sensing and other functionality|
    US8872908B2|2009-08-26|2014-10-28|Lumidigm, Inc|Dual-imager biometric sensor|
    US8570149B2|2010-03-16|2013-10-29|Lumidigm, Inc.|Biometric imaging using an optical adaptive interface|
    EP2580589B1|2010-06-09|2016-08-31|Optiscan Biomedical Corporation|Messung von analyten in einer flüssigkeitsprobe aus einem patienten|
    DE102010034626A1|2010-08-17|2012-02-23|B. Braun Avitum Ag|Vorrichtung zur extrakorporalen Blutbehandlung|
    US8945936B2|2011-04-06|2015-02-03|Fresenius Medical Care Holdings, Inc.|Measuring chemical properties of a sample fluid in dialysis systems|
    DE102012111375A1|2012-11-23|2014-06-12|B. Braun Avitum Ag|Verfahren und Vorrichtung zur Erkennung einer verminderten Dialyseleistung verursacht durch Verklottung|
    US9459201B2|2014-09-29|2016-10-04|Zyomed Corp.|Systems and methods for noninvasive blood glucose and other analyte detection and measurement using collision computing|
    US9554738B1|2016-03-30|2017-01-31|Zyomed Corp.|Spectroscopic tomography systems and methods for noninvasive detection and measurement of analytes using collision computing|
    DE102018102059A1|2018-01-30|2019-08-01|Gottfried Wilhelm Leibniz Universität Hannover|Verfahren und Vorrichtung zum Bestimmen einer Konzentration|
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE2934190||1979-08-23||
    DE19792934190|DE2934190A1|1979-08-23|1979-08-23|Verfahren und vorrichtung zur molekuelspektroskopie, insbesondere zur bestimmung von stoffwechselprodukten|DE8080901541T| DE3069635D1|1979-08-23|1980-08-12|Process and device for determining glucose in serum or urine|
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