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    公开号:WO1979000466A1
    申请号:PCT/CH1978/000058
    申请日:1978-12-28
    公开日:1979-07-26
    发明作者:F Kajfez；V Sunjic
    申请人:Crc Ricerca Chim；F Kajfez；V Sunjic；
    IPC主号:C07D233-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur Alkylierung von 4 (5)-Mercaptomethyl-imidazolen mit Aziridinderivaten
    [0002] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Alkylierungsverfahren von 4 (5)-Mercaptomethyl-imidaholen mit Derivaten von Aziridin, wobei wertvolle, biologisch aktive Verbindungen der Formel
    bzw.
    [0003]
    [0004] worin R einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen in der Kette, d.h. Methyl, Aethyl, Propyl oder Isopropyl, bedeutet, entstehen.
    [0005] Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden bisher nach drei verschiedenen Methoden hergestellt (Drugs of the Future I, 1976, No. 1, Seite 13) und zwar nach dem untenstehenden Schema. Diese Methoden sind unter anderem in den DE-OS 2.344.779 und der US-PS 3.876.647 (linke Seite des Schemas) sowie in der FR-PS 2.199.467 (vertikaler Teil des Schemas) und der NL-PS 73.12198 (rechte Seite des Schemas) beschrieben.

    [0006] Die Verbindungen der Formel I und ihre Tautomeren der Formel Ia werden erfindungsgemäss erhalten durch Alkylierung von Verbindungen der Formel II
    [0007]
    [0008] welche in Form der freien Base oder eines Salzes vorliegen kann. Wegen der wirtschaftlichen Vorteile werden die Salze der Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Hydrochlorid oder Hydrobromid, bevorzugt. Man kann auch andere Salze verwenden, wie z.B. Sulfate oder Pikrate, was aber die Isolierung von reinen Verbindungen der Formel I bzw. Ia etwas ersclrwert. Die Verbindungen der Formel II bzw. Ila sind neu und stellen den Gegenstand einer eigenen Patentanmeldung dar.
    [0009] Die Verbindungen der Formeln I und II sind im allgemeinen immer im Gemisch mit den entsprechenden tautomeren Verbindungen Ia bzw. Ila vorhanden. Wenn im folgenden von der einen oder anderen tautomeren Form die Rede ist, so ist damit das Gemisch gemeint. Die Alkylierung der Verbindung der Formel II erfolgt erfindungsgemäss mit Aziridinderivaten der Formel III
    [0010]
    worin R die gleiche Bedeutung wie oben aufweist. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. niederen Alkoholen, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder HMPTA (Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Vom wirtschaftlichen Standpunkt aus haben sich Methanol, Aethanol und Dimethylsulfoxid als bevorzugt erwiesen. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 0° bis 80°C, vorzugsweise zwischen 0° und 20°C.
    [0011] Die nukleophile Ringöffnung des Aziridins findet üblicherweise am besten im sauren Medium statt (Protonsäuren oder Lewis-Säuren als Katalysatoren).
    [0012] Wenn man die freie Base der Verbindung II verwendet, arbeitet man vorzugsweise unter Zusatz einer Lewis-Säure, am besten Bortrifluorid-diäthylätherat. Hierbei empfiehlt es sich, in einem aprotischen Lösungsmittel zu arbeiten, vorzugsweise in Acetonitril, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
    [0013] Es wurde jedoch gefunden, dass die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III an die Verbindungen der Formel II mit noch besserer Ausbeute in basischer Umgebung erfolgt, d.h. in einem Medium, in welchem Sulfidanionen der Verbindung II gebildet wird.
    [0014] Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die Bildung von Anionen der Verbindung II am besten durch die Einwirkung von einer Alkalialkoholatlösung erfolgt. Die besten Resultate wurden mit Natriummethylat in methanolischer Lösung erzielt. Es wurde gefunden, dass die Aziridinderivate der Formel III durch die Cyanomethyliminiumgruppe für die Ringöffnung aktiviert werden, und dass das Sulfidanion, das stärkste Nucleophil in der Lösung, als reaktionsfähigstes Agens, die Ringöffnung des Aziridins verursacht.
    [0015] Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III und ihre Herstellung sind in den CH-PS ........... ........... (Gesuche 5236/78 und 5237/78) erstmals beschrieben.
    [0016] Die Ausbeuten an Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen bei der Herstellung in saurem Medium bei 70 bis 90 %, beim Arbeiten in alkalischem Medium zwischen 94 bis 98 % , d.h. sie sind praktisch quantitativ. In beiden Ausführungsformen liegen die Ausbeuten höher als bei den eingangs erwähnten bekannten Verfahren. Ausserdem ist das vorliegende Verfahren wesentlich wirtschaftlicher, weil die bekannten Methoden alle Cysteamin-Hydrochlorid (HS-CH2CH2-NH2.HCl) verwenden, das ein verhältnismässig teures Produkt ist.
    [0017] Nach den experimentellen Erfahrungen der Patentinhaber sind die Ausbeuten für die vertikale und die rechte Seite des Schemas erheblich niedriger als diejenigen der linken Seite, weswegen diese nicht angegeben werden; diese Ausbeuten sind auch in den oben genannten Patenten nicht angegeben.
    [0018] Demgegenüber beträgt die Ausbeute des erfindungsgemässen Verfahrens, auf 4(5)-Thiomethyl-5 (4) -methyl-imidahol berechnet, bis zu. etwa 94 bis 98 % , wobei statt teurem Cysteaminhydrochlorid, sehr billiges Aethanolamin oder Aethylenimin, verwendet wird.
    [0019] Das neue Herstellungsverfahren für die Verbindungen der Formeln I bzw. Ia gemäss der Erfindung geht von neuen, bisher nicht beschriebenen und leicht zugänglichen Verbindungen aus und ist wirtschaftlicher als die bisher bekannten Verfahren, da eine Synthesestufe eingespart wird, billige und kommerziell erhältliehe Reaktionsteilnehmer verwendet werden und höhere Ausbeuten an gewünschtem Produkt erhalten werden.
    [0020] Die Verbindungen der Formel I sind nützlich in der Medizin als Mittel für die H2-Rezeptor-Blockierung, d.h. für die Therapie von Ulcera im Magen und im Duodenum.
    [0021] In den folgenden Beispielen sind die Bedingunge und die Arbeitsweise angegeben, um die Erfindung zu illustrieren, ohne sie jedoch in irgend einer Weise zu begrenzen.
    [0022] Präparation:
    [0023] 4 (5) -Methyl-5 (4) -mercaptomethyl-imidazöl- hydrochlorid
    [0024] Man bereitet eine 4,5 %ige Lösung von KHS in absolutem Aethanol durch Einführung von treokenem Schwefelwasserstoff in eine alkoholische Lösung von Kaliumäthy lat zu. Diese Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4 (5)-Methyl-5(4)-chloromethyl-imidazol-hydrochlorid (15 g, 0,09 Mol) in absolutem Aethanol (140 ml) bei 0°C bis 5°C unter Rühren zugesetzt. Dann wurden 2 Stunden gerührt und anschliessend eine Chlorwasserstofflösung in Isopropanol zugesetzt, um einen pH-Wert von etwa 1 zu erzielen. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze wurden abfiltriert, das Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Aethanol (300 ml) unter Erwärmen gelöst. Nach Zugabe von Aktivkohle wurde filtriert-, wieder zur Trockene eingeengt, wobei das rohe Produkt auskristallisierte. Schmelzpunkt: 283 bis 285°C (14,5 g). Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol (60 ml) erhielt man 11,2 g reines Produkt. Schmelzpunkt : 290 bis 291°C. IR (KBr) : 2800 bis 3200 (breit), 1640, 1530, 1480, 1440, 1095, 815 cm-1. Beispiel 1 :
    [0025] N"-Cyano-N'-methyl-N {-2-[(5-methyl-1H)-imidazol-4-yl)-methyl]-thioäthyl} -guanidin Zu 4 (5)-Methyl-4(5)-mercaptomethyl-imidazolhydrochlorid (1,64 g, 10 Millimol) in Methanol wurde eine Lösung von N"-Cyano-N-methyl-N'-äthylen-guanidin (1,48 g, 12 Millimol) in Methanol (50 ml) bei 0°C unter Rühren zugesetzt. Nach 6 Stunden Rühren setzte man 10 ml einer methanolischen Ammoniaklösung zu, dampfte das Lösungsmittel ein und kristallisierte den Rückstand aus Isopropanol. Man erhielt die Titelverbindung in 75 bis 80 %iger Ausbeute. Schmelzpunkt : 141 bis 143°C. Beispiel 2:
    [0026] N"-Cyano-N'-methyl-N {-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-thiäthyl} -guanidin Man arbeitete wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendete jedoch Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel anstelle des Methanols. Die Umsetzung wurde 2 Stunden bei 20 °C durchgeführt, danach das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand aus Isopropanol-Acetonitril umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung in 70 bis 75 %iger Ausbeute erhalten wurde.
    [0027] Schmelzpunkt : 141 bis 143°C. Beispiel 3:
    [0028] N"-Cyano-N'-äthyl-N/-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl-methyl]-thioäthyl} -guanidin Man löste 4 (5)-Methyl-5(4)-mercaptomethyl-imidahol (6,5 g, 0,05 Mol) in Tetrahydrofuran (80 ml) und setzte eine Lösung von N"-Cyano-N-äthyl-N'-äthylenguanidin (8,28 g, 0,06 Mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) zu. Dann wurde eine Bortrifluorid-diäthylätheratlösung (0,05 MoI) bei 10 bis 15°C zugetropft und das Reaktionsgemisch 4 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhielt eine 80 bis 85 %ige Ausbeute an reinem Produkt. Schmelzpunkt : 117 bis 119°C. Be ispiel 4 :
    [0029] N"-Cyano-N'-methyl-N-[2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl-thioäthyl]-guanidin Man löst 13,8 g (84 Millimol) 4(5)-Thiomethyl-5-(4)-methylimidazol-hydrochlorid in 200 ml absolutem Methanol und tropft unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C während 15 Minuten 3,17 ml einer 28,5 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol hinzu. Danach tropft man, immer noch unter Kühlen, 9,93 g (80 Millimol) N"-Cyano-N'-methyl-N-äthylenguanidin, gelöst in 100 ml absolutem Methanol zu. Die Reaktion wird unter Rühren 10 bis 12 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt, und die Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Eluationsgemisch : Acetonitril-Essigester-Methanol- konzentrierter Ammoniak 10 : 5 : 2 : 1 ). Am Ende der Reaktion sieht man auf dem Chromatogramm praktisch nur die Flecken des Produktes, während keine Flecken der Ausgangsverbindungen mehr auftreten. Dann filtriert man den ausgefallenen anorganischen Niederschlag, dampft das Filtrat bis zur Trockene ein, und löst den Rückstand in heissem Propanol. Man filtriert noch einmal ausgeschiedenes anorganisches Salz ab und kristallisiert das Produkt durch Kühlen auf 0°C. Man erhält 70 bis 80 % des reinen N"-Cyano-N'-methyl-N-[2-(5-methyl1H-imidazol-4-yl)-methyl-thioäthyl]-guanidins, Schmelzpunkt : 141 bis 143°C und durch nachträgliches Einengen und Kristallisieren der Mutterlauge erzielt man insgesamt 90 bis 96 I Ausbeute an diesem Produkt. Beispiel 5:
    [0030] N"-Cyano-N'-methyl-N-[2-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl-thioäthyl]-guanidin Man arbeitet wie in Beispiel 4, verwendet jedoch Acetonitril, welches auch mit Wasser gemischt sein kann als Lösungsmittel anstelle des Methanols. Die Umsetzung wird 10 Stunden bei 20°C durchgeführt, danach das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand aus Isopropanol-Acetonitril umkristallisiert, wobei die reine Titelverbindung in 80 bis 85 %iger Ausbeute erhalten wird. Schmelzpunkt : 141 bis 143°C. Beispiel 6:
    [0031] N"-Cyano-N'-äthyl-N-[2-(5-methyl-1H-imidazol- 4-yl)-methyl-thioäthyl]-guanidin Man suspendiert 4 (5)-Methyl-5(4)-mercaptomethylimidazol 6,5 g (0,05 Mol) in Tetrahydrofuran (80 ml) und tropft eine 28,5 lige Lösung von Natriummethylat in Methanol (2,5 ml) zu. Danach setzte man eine Lösung von N"-Cyano-N'-äthyl-N-äthylen-guanidin (8,28 g, 0,06 Mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) zu. Die Reaktion wird 10 bis 20 Stunden bei Zimmertemperatur durchgeführt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält eine 80 bis 85 lige Ausbeute an reinem Produkt. Schmelzpunkt : 117 bis 119°C.
    [0032] Beispiel 7:
    [0033] Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch erfolgt die Verarbeitung des Reaktionsgemisches in folgender Weise : man filtriert das anorganische Salz ab, engt das Filtrat zu einem Volumen von 10 bis 15 ml ein und gibt die Lösung auf eine Kieselgelsäule (360 g Kieselgel, Merck 80 bis 325 Mesh, Eluationsgemisch : Acetonitril-Essigester-Methanol- konzentrieter Ammoniak 10 : 5 : 2 : 1). Durch Säulchenromatographie erhält man 94 % reines N"-Cyano-N'-methyl-N-[2-(S-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl-thioäthyl]-guanidin, Schmelzpunkt: 141 bis 143°C nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol.
    [0034] Beispiel 8:
    [0035] Auf dieselbe Weise wie in den obigen Beispielen beschrieben, werden die entsprechenden Verbindungen hergestellt, in denen R den Methyl, Aethyl, Propyl- oder Isopropylrest bedeuten.
    权利要求:
    Claims P a t e n t a n s p r ü c h e - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
    1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    und
    worin R einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoff atomen in der Kette bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II
    als freie Base oder in Form eines Salzes mit einer Verbindung der Formel III
    worin R dieselbe Bedeutung wie oben aufweist, umsetzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Methanol, Aethanol oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen -5 und 80°C, vorzugsweise zwischen 0 und 20°C, erfolgt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung II in Form der freien Base verwendet und die Umsetzung vor zugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel unter Zugabe einer Lewis-Säure, vorzugsweise von Bortrifluoriddiäthylätherat, und bei Temperaturen zwischen 0 bis 20°C, erfolgt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel unter Zusatz eines Alkalimetallalkoholates bei Temperaturen zwischen -5°C und +20°C und in einer inerten Atmosphäre erfolgt.
    5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkoholat eine Natriummethylatlösung in Methanol verwendet.
    6. Verfahren nach Patentanspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter trockenem Stickstoff ausführt.
    7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel II bzw. Ila in Form ihres Salzes mit einer Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise HCl oder HBr, verwendet.
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    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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    DK319679A| DK319679A|1977-12-30|1979-07-30|Fremgangsmaade til alkylering af 4-mercaptomethyl-imidazoler med aziridinderivater|
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