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    本發明係關於用於製備(2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-環戊[c]環丙[g][1,6]二氮雜環十四烷-12a(1H)-羧酸，2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-十四氫-2-[[7-甲氧基-8-甲基-2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]-4-喹啉基]氧基]-5-甲基-4,14-二酮基-,乙酯的改良方法。此化合物是大環化合物TMC435整個合成途徑中的中間體。TMC435是NS3/4A蛋白酶之抑制劑，其在肝炎C病毒的複製中扮演重要的角色。
    公开号:TW201323423A
    申请号:TW101139616
    申请日:2012-10-26
    公开日:2013-06-16
    发明作者:Andras Horvath；Stijn Wuyts；Dominique Paul Michel Depre；Wouter Louis J Couck；Jozef Ludo Jan Cuypers；Syuzanna Harutyunyan；Gregory Fabien Sebastien Binot
    申请人:Janssen Pharmaceuticals Inc；
    IPC主号:C07D417-00
    专利说明:
    用於製備大環蛋白酶抑制劑TMC435之中間體的改良方法
    本發明係關於用於製備(2R,3aR,10Z,11aS,12aR,14aR)-環戊[c]環丙[g][1,6]二氮雜環十四烷-12a(1H)-羧酸，2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-十四氫-2-[[7-甲氧基-8-甲基-2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]-4-喹啉基]氧基]-5-甲基-4,14-二酮基-，乙酯的改良方法。此化合物是大環化合物TMC435整個合成途徑中的中間體。TMC435是NS3/4A蛋白酶之抑制劑，其在肝炎C病毒的複製中扮演重要的角色。
    肝炎C病毒(HCV)是慢性肝炎的主要原因，其可以發展成肝纖維化導致肝硬化、末期肝病、及HCC(肝細胞癌)，使其成為肝臟移植的主要原因。抗-HCV醫療，根據(聚乙二醇化)干擾素-α(IFN-α)結合利巴韋林(ribavirin)，受到療效有限、副作用明顯、且許多患者的耐受性很差。此促成尋求更有效、方便及較佳耐受性的醫療。最近，某些蛋白酶抑制劑經核准與聚乙二醇干擾素及利巴韋林結合使用。
    WO-2007/014926陳述大環環戊烷及脯胺酸衍生物包括下面結構代表之化合物TMC-435。
    TMC-435是HCV NS3蛋白酶的一種非常有效的抑制劑且特別有價值於藥物動力學。由於其良好的性質，其經選擇作為用於發展抗-HCV藥劑的潛在候選者。因此有需求根據可提供高產量及高純度產品之方法，製造更大量的此活性成份。
    製備TMC-435的合成方法經陳述在WO-2007/014926其中TMC-435是在第76頁實例5中鑑定為化合物(47)。
    在WO-2007/014926中陳述為TMC-435合成之重要步驟是環-閉合複分解(RCM)其描述如下：
    該環-閉合複分解經陳述在WO-2007/014926的第74頁實例4步驟E中。中間物(44)在WO-2007/014926的環-閉合複分解是藉由Hoveyda-Grubbs第一代觸媒在1,2-二氯乙烷中在75℃進行12小時而得到60%產量之中間物(45)。在這條件下，形成大量寡聚性副產物，並需要繁瑣的純化方法例如製備級層析法從反應混合物分離產物。
    發生環-閉合複分解環化的功效很重要，因為起始物質也就是在WO-2007/014926中的化合物(1)或中間物(44)，是長多重步驟方法之結果。環-閉合複分解反應產生副產物例如二聚物及聚合物因而降低產量及複雜化產物分離。在Goldring et al.,Tetrahedron Letters 39,4955-4958(1998)曾提出一個解決方法，就是加入N-保護基，特別是Boc基，在二級醯胺官能基上，其在環-閉合複分解後移除。該加入及移除N-保護基以增加環-閉合複分解在大環化合物合成中的產量也經陳述在WO-2007/030656、WO-2009/073780及WO-2010/015545。在該參考文獻中陳述的N-保護基是例如C1-6烷氧羰基例如Boc(第三丁氧羰基)、C1-6烷羰基、苯甲醯基及芳羰基(特別是，該N-保護基是苯甲醯基)。
    在化合物(1)的環-閉合複分解中，當使用Boc進行此N-保護基技術時，只有在激烈條件下才能從大環複分解產物移除Boc-基，特別是與強酸(例如硫酸或苯磺酸)長時間加熱，導致產物在Boc-去除保護過程中分解。此方法是陳述在下面流程1。
    相反地，當施加N-苯甲醯基保護基時，可以用鹼例如KOH處理N-苯甲醯基化的大環而完成苯甲醯基保護基之解離。此解離也伴隨著產物流失，因為鹼的非選擇性攻擊及大環之開環。加入Boc及苯甲醯基都需要額外的合成步驟，且在環-閉合複分解前需要純化以避免觸媒中毒。
    因此有需求改進此環-閉合複分解反應之功效，較佳使用儘可能少的額外步驟。特別是在二級醯胺官能基上需要一保護基，其可以在不是激烈的反應條件下移除。
    現經發現鹵化醯基可以原位在環-閉合複分解反應中使用且在反應完成後可以輕易地移除。還發現保護-大環化-去除保護循環可以在單鍋法中在最終產物有高產量下進行，其在高純度下獲得。
    本發明方法提供簡單、快速且經濟的方法用於生產化合物(2)，其可容易地轉化最終產物TMC-435。
    在一個方面，本發明係關於一種用於製備式(II)化合物之方法，其特徵是下列步驟a)用鹵基化的醯基化合物(R2-CO)2O或R2-COCl，其中R2是多鹵基C1-4烷基，醯基化式(I)之二烯化合物，其中R1是C1-6烷基， 隨後在反應-惰性溶劑中，用合適的觸媒將醯基化的反應產物進行環-閉合複分解反應而得到式(III)化合物；及 b)從化合物(III)移除鹵化的醯基而到式(II)化合物其中R1是C1-6烷基，
    在上述定義中使用時：-鹵基是泛指氟、氯、溴及碘；-C1-4烷基定義從1至4個碳原子之直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；-C1-6烷基係指包括C1-4烷基及其含有5或6個碳原子之更高同源物，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；-多鹵基C1-4烷基是定義為多鹵基取代之C1-4烷基，特別是C1-4烷基(根據上面定義)經1至4個鹵素原子取代例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、三氟乙基、七氟丙基等。
    在本發明之一個具體實施例中，在式(II)化合物中的取代基R1是定義為C1-4烷基，特別是乙基，且在鹵化的醯基化合物(R2-CO)2O或R2-COCl中的R2代表多鹵基C1-4烷基特別是三氟甲基、氯二氟甲基、七氟丙基等。
    咸信在式(I)化合物進行醯基化反應後得到N-醯基化反應產物，但是不排除也發生O-醯基化。同樣地，在式(III)化合物中的醯基可以連接至醯胺官能基的N或O原子。
    在上面反應步驟a)的環-閉合複分解而得到化合物(III)是在合適的金屬觸媒存在下，例如亞基Ru觸媒，特別是隨意經取代的亞烷基或亞茚基觸媒，例如[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦基)釕、(Grubbs 2觸媒)、[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯[[2-(1-甲基乙氧基-κO)苯基]亞甲基-κC]釕(Hoveyda-Grubbs 2觸媒)、二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)雙(三環己基膦基)釕或雙(三環己基膦基)[(苯硫基)亞甲基]二氯化釕，經由烯烴環-閉合複分解反應而完成。其他可以使用的觸媒是Grubbs第一代及Hoveyda-Grubbs第一代觸媒，也就是分別是二氯(苯基亞甲基)雙(三環己基膦基)釕及二氯[[2-(1-甲基乙氧基-α-O)苯基]亞甲基-α-C](三環己基膦基)釕。特別有價值的是觸媒[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)、[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M20觸媒)及[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯[[4-[(二甲胺基)磺醯基]-2-(1-甲基乙氧基-κO)苯基]甲基-κC]釕(Zhan1b觸媒)。
    複分解反應可以在合適的溶劑中進行，例如醚，例如THF、二烷；鹵化烴類，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等；芳族烴類，例如甲苯或鹵化芳族烴類，例如三氟甲基苯、氟苯、六氟苯等。
    保護步驟a)其中二級醯胺官能基是用R2-CO基保護，用鹵化的醯基化合物(R2-CO)2O或R2-COCl將式(I)化合物醯基化，可以使用從事此項技藝者熟知的任何傳統氮-保護法及條件進行。合適的保護法也可以在本文的工作實例部份中發現。
    在步驟b)藉由去除保護從化合物(III)移除鹵化的醯基R2-CO可以使用從事此項技藝者熟知的傳統氮-保護法及條件進行。合適的保護法也可以在本文的工作實例部份中發現，或例如用二級胺處理，例如二甲胺水溶液。
    在本發明之一個具體實施例中，步驟a)及b)是以「單鍋合成」法進行。
    在本發明之另一個方面，經發現加入反應溶劑可溶解的四烷基碘化銨，例如四甲基碘化銨(TMAI)、四乙基碘化銨(TEAI)、四丙基碘化銨(TPAI)或四丁基碘化銨(TBAI)，可以改進在亞基Ru觸媒存在下進行的環-閉合複分解之反應速率及產量(見實例10至13)。四烷基碘化銨必須溶解在選擇用於進行環閉合複分解之溶劑中且例如在非極性溶劑中，低碳烷基的四烷基碘化銨例如TMAI可能不完全溶解且因此必須使用較高碳烷基的四烷基碘化銨例如TBAI。
    本發明也關於新穎的式(III)化合物 其中R1代表C1-6烷基且R2代表多鹵基C1-4烷基。
    特別族群的式(III)化合物是彼等式(III)化合物其中R1代表乙基且R2代表三氟甲基、氯二氟甲基或七氟丙基。
    在本發明之一個具體實施例中，在式(III)化合物中的取代基R1是定義為R1代表C1-4烷基，特別是乙基。
    下面反應(實例1-7)是在5,12-萘醌(NQ)存在下進行，其係作為內標(IS)藉由HPLC分析而原位測定產量。製備NQ在二氯甲烷或甲苯中的溶液分別是將0.206克NQ與100毫升二氯甲烷或0.73克NQ與150毫升甲苯混合5分鐘，隨後，隨意地過濾所得的混合物。在反應中使用等份試樣的NQ在二氯甲烷或甲苯中的混合物。
    在實驗部份中描述的全部定量分析是使用標準的HPLC技術及使用參考物質進行。
    下面的分析方法可以用於監測在下面工作實例中描述的反應。
    實例1(路徑“a”)
    將1毫升NQ在二氯甲烷中的溶液(根據上述製備)添加至0.17克(0.24毫莫耳)化合物(1)在6毫升二氯甲烷的溶液中並將所得的溶液在Radley’s Caroussel試管中在磁鐵攪拌下迴流1小時。使溶液冷卻並取出t0樣本測定內標(IS)對化合物(1)之最初比例。加入0.008克[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)在1毫升二氯甲烷之0.5毫升溶液並將所得的溶液加熱至迴流。經3小時後取出的樣本含64.8%未經轉化的化合物(1)、6.5%所要的化合物(2)、及14%寡聚性物質(HPLC面積%)。迴流20小時後，分析顯示59%未經轉化的化合物(1)及形成11%所要的化合物(2)及28%寡聚性物質。 實例2(路徑“b”其中R2是CF3)
    將1毫升NQ在二氯甲烷中的溶液(根據上述製備)添加至0.17克(0.24毫莫耳)化合物(1)在6毫升二氯甲烷的溶液中，並將所得的溶液在Radley’s Caroussel試管中在磁鐵攪拌下迴流1小時。使溶液冷卻並取出樣本測定IS對化合物(1)之最初比例。加入0.5毫升三氟醋酸酐(CF3CO)2O，並將混合物迴流35分鐘。加入0.008克[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)在1毫升二氯甲烷之0.5毫升溶液並將所得的溶液加熱至迴流。經3小時後取出的樣本含4%未經轉化的化合物(1)、69%所要的單聚大環化合物(III-a)其中R2是CF3及0.8%“乙醯基化的化合物(1)”(HPLC面積%)。根據IS測定的化合物(III-a)其中R2是CF3之原位產量是65%。
    實例3(路徑“b”其中R2是CClF2)
    將3.5毫升NQ在二氯甲烷中的溶液(根據上述製備)及0.17毫升(1毫莫耳)氯二氟醋酸酐添加至化合物(1)(2.5毫升，0.298毫莫耳)在二氯甲烷的0.1192 M溶液中，並將所得的溶液在Radley’s Caroussel試管中在磁鐵攪拌下迴流1小時20分鐘。使溶液冷卻並取出t0樣本。
    加入0.018克[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)-(三環己基膦基)-釕(M2觸媒)在1毫升二氯甲烷之0.2毫升溶液並將所得的溶液加熱至迴流。經40分鐘後取出的樣本含78%所要的單聚大環化合物(III-a)其中R2是CClF2及無法偵測量的化合物(1)及“醯基化的化合物(1)”(HPLC面積%)。根據IS測定的化合物(III-a)其中R2是CClF2之原位產量是95%。
    實例4(路徑“b”其中R2是CF3)
    將NQ在二氯甲烷中的溶液(3.5毫升)(根據上述製備)及三氟醋酸酐(0.14毫升，1毫莫耳)添加至化合物(1)(2.5毫升，0.298毫莫耳)在二氯甲烷的0.1192 M溶液中並將所得的溶液在Radley’s Caroussel試管中在磁鐵攪拌下迴流1小時20分鐘。使溶液冷卻並取出t0樣本。加入0.018克[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)在1毫升二氯甲烷中的0.2毫升溶液並將所得的溶液加熱至迴流。經40分鐘後取出的樣本含77%所要的化合物(III-a)其中R2是CF3、2.4%未經反應的化合物(1)及0.5%“醯基化的化合物(1)”(HPLC面積%)。根據IS測定的化合物(III-a)其中R2是CF3之原位產量是94%。
    實例5a(路徑“b”其中R2是CF3)
    在配備機械攪拌器、蒸餾/迴流襯管及氮氣入口之1000毫升圓底燒瓶中加入化合物(1)在DCM中的130毫升6.6重量%溶液(15.5毫莫耳)。另外在1000毫升燒杯中，將0.2克NQ與450毫升甲苯攪拌10分鐘，將混合物過濾後得到透明黃色溶液並將其添加至燒瓶中。將燒瓶內的黃色反應混合物攪拌並加熱，並將溶劑混合物蒸餾去除直到內部溫度到達90℃(95毫升蒸餾物凝結)。將混合物冷卻至50℃並加入6.9毫升(50毫莫耳)三氟醋酸酐。將所得的溶液在攪拌下迴流1小時。將混合物冷卻至40℃，加入0.15克[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)並將所得的紫紅色溶液加熱至60℃經1小時10分鐘。經30分鐘取出的樣本顯示二烯幾乎完全轉化：2.1%未經反應的化合物(1)、25.7%所要的單聚大環化合物(III-a)其中R2是CF3及0.7%“醯基化的化合物(1)”、及4.3%寡聚性物質(HPLC面積%，其於是IS及甲苯)。根據IS測定的化合物(III-a)其中R2是CF3之原位產量是67%。
    實例5b(路徑“b”其中R2是CF2CF2CF3)
    將3.5毫升NQ在DCM中的溶液(根據上述製備)及0.24毫升(1毫莫耳)全氟丁酸酐添加至化合物(1)(2.5毫升，0.298毫莫耳)在DCM的0.1192 M溶液中並將所得的溶液在Radley’s Caroussel試管中在磁鐵攪拌下迴流1小時20分鐘。加入0.018克[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)在1毫升DCM中的0.2毫升溶液並將所得的溶液加熱至迴流。經40分鐘後取出的樣本顯示存在73%所要的單聚大環T3009-COCF2CF2CF3、4%的T3008-COCF2CF2CF3及3%寡聚性物質(HPLC-MS,UV偵測面積%)。根據IS測定的T3009-COCF2CF2CF3之原位產量是73%。
    將反應混合物迴流3小時20分鐘(總環化反應時間4小時)，然後冷卻至室溫，加入0.5毫升乙醇胺並攪拌1小時。樣本經LC-MS分析顯示形成所要的大環解離產物及所要的產物之2：1混合物。
    實例6
    將實例4之反應混合物冷卻至30℃，並加入0.24克2-巰基菸鹼酸(MNA)，隨後加入25毫升1-丁醇及0.2毫升三乙胺。經10分鐘後分析此混合物顯示沒有可偵測量的化合物(2)。加入另13.5毫升三乙胺，並將混合物攪拌過夜。此反應混合物之分析顯示所要的化合物(2)及單聚大環化合物(III-a)其中R2是CF3之12：15混合物。然後將混合物蒸發成油，將其溶解在150毫升DCM中並與100毫升水及2.3毫升二甲胺的40%水溶液充分攪拌2小時。將液層分離，將有機層用250毫升DCM稀釋並與6克碳在室溫攪拌2小時。將混合物過濾並蒸乾後得到6.7克化合物(2)(64%實體產量)。
    實例7、8及9：(2-甲基胺基)乙醇(N-甲基乙醇胺)用於醯基解離之用途對二甲胺之用途
    用於此實驗之起始物質化合物(III-a)其中R2是CClF2，是根據實例3製備。
    將5克量的起始物質分配在三個15毫升試管中。在第一支試管中加入6當量二甲胺。此相當於345微升的二甲胺之40重量%水溶液。將所得的(二相)溶液在室溫激烈攪拌。
    在另兩支試管中，加入5當量N-甲基乙醇胺(相當於182微升)且其中一個所得的溶液在室溫激烈攪拌，另一個在EasyMax反應器中加熱至40℃。
    反應隨時間定期藉由LC-分析監測。
    表1：起始物質隨時間的轉化(%) 實例10：二烯丙基丙二酸二乙酯之反應：環-閉合複分解反應速率經由加入碘化合物例如四丁基碘化銨而改進
    在NMR-管中，製備700微升CD2Cl2及34微升二烯丙基丙二酸二乙酯(DEDAM)(0.994克/毫升)之0.2M溶液。製備M2觸媒在DCM(665毫克在10毫升)及四丁基碘化銨(TBAI)(518毫克在10毫升)的儲備溶液並將20微升各儲備溶液(分別含有1莫耳% M2及2莫耳% TBAI)添加至NMR-管中。類似於上述方法製備另一反應混合物，但是添加20微升的TBAI儲備溶液換成添加20微升純的DCM。兩個NMR管放在室溫不攪拌並在24小時的某些時間點經由NMR分析。藉由乙烯基的質子對酯官能基乙基的質子之出現及消失而計算轉化並以時間表示在圖1。從圖1可以看出藉由M2觸媒的反應速率及二烯丙基丙二酸二乙酯(DEDAM)之轉化產量在碘化合物四丁基碘化銨(TBAI)存在下改進。 實例11a：化合物(1)與(ClCF2CO)2O及M2(路徑“b”)之反應，50 L/M稀釋，批次，無碘化合物
    在EasyMax反應器內加入化合物(1)(1.99毫莫耳)及氯二氟醋酸酐(4毫莫耳)在DCM中的7毫升溶液。加入95.6毫升DCM並將所得的黃色溶液在攪拌下迴流1小時30分鐘。加入2.22毫升含28.39毫克(0.03毫莫耳)[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)的DCM溶液並將所得的紅棕色溶液加熱迴流4小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用2-巰基菸鹼酸(46.36毫克，0.3毫莫耳)在40%二甲胺水溶液(1.26毫升，9.96毫莫耳)之溶液及5毫升水處理，並在室溫攪拌1小時。將液層分離，將有機層用30毫升DMF處理並在60℃的真空下蒸發後得到所要去醯基化的大環化合物(2)之DMF溶液其經由定量HPLC分析。產量：79.9%。 實例11b：化合物(1)與(ClCF2CO)2O及M2(路徑“b”)之反應，50 L/M稀釋，批次，10當量TEAI
    在EasyMax反應器內加入四乙基碘化銨(TEAI)(76.83毫克，0.30毫莫耳)、及化合物(1)(1.99毫莫耳)及氯二氟醋酸酐(4毫莫耳)在DCM中的7毫升溶液。加入95.6毫升DCM並將所得的棕色溶液在攪拌下迴流1小時30分鐘。加入2.22毫升含28.39毫克(0.03毫莫耳)[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)的DCM溶液並將所得的紅棕色溶液加熱迴流4小時。根據上述進行處理。產量：80.2%。
    實例12a：化合物(1)與1.2當量(ClCF2CO)2O及M2之反應(路徑“b”)，20 L/M稀釋，無碘化合物
    在EasyMax反應器內加入85毫升DCM並在攪拌下加熱至迴流。加入含71.26毫克(0.08毫莫耳)[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)的5毫升DCM溶液。其次，加入含3.51克(5毫莫耳)化合物(1)及1.05毫升(6毫莫耳)氯二氟醋酸酐之15.1毫升DCM溶液並將混合物在迴流下攪拌13小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用2-巰基菸鹼酸(116.38毫克)在40%二甲胺水溶液(3.17毫升)之溶液及5毫升水處理。將液層分離，並將有機層進行定量HPLC分析。產量：76.3%。 實例12b：化合物(1)與1.2當量(ClCF2CO)2O及M2之反應(路徑“b”)，20 L/M稀釋，0.1當量KI
    在EasyMax反應器內加入85毫升DCM並在攪拌下加熱至迴流。加入83.0毫克碘化鉀並將混合物攪拌5分鐘。加入含71.26毫克(0.08毫莫耳)[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)的5毫升DCM溶液。其次，藉由注射針泵加入含3.51克(5毫莫耳)化合物(1)及1.05毫升(6毫莫耳)氯二氟醋酸酐之15.1毫升DCM溶液歷經6小時。添加結束後，將混合物在迴流下再攪拌3.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用2-巰基菸鹼酸(116.38毫克)在40%二甲胺水溶液(3.17毫升)之溶液及5毫升水處理，並在室溫攪拌1小時。將液層分離，並將有機層進行定量HPLC分析。產量：86.6%。
    實例13a：化合物(1)與1.2當量(ClCF2CO)2O及M2之反應(路徑“b”)，20 L/M稀釋，無碘化合物
    在室溫下，將113毫克[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)溶解在8毫升DCM中而製備觸媒儲備溶液。
    在EasyMax反應器內加入85毫升DCM並在攪拌下加熱至迴流。將1.67毫升上述觸媒儲備溶液添加至反應器中並將混合物在攪拌下迴流5分鐘。使用兩個分離的注射針，同時開始兩種溶液之添加：3.33毫升上述觸媒儲備溶液添添加歷時6小時15分鐘且含3.51克(5毫莫耳)化合物(1)及1.05毫升(6毫莫耳)氯二氟醋酸酐的13.87毫升DCM溶液添加歷時6小時。添加結束後，將混合物在迴流下再攪拌3.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用2-巰基菸鹼酸(116.38毫克)在40%二甲胺水溶液(3.17毫升)之溶液及5毫升水處理，並在室溫攪拌1小時。將液層分離，並將有機層進行定量HPLC分析。產量：80.6%。 實例13b：化合物(1)與1.2當量(ClCF2CO)2O及M2之反應(路徑“b”)，20 L/M稀釋，0.1當量TBAI
    在室溫下，將114毫克[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)及297毫克四丁基碘化銨溶解在8毫升DCM中而製備觸媒儲備溶液。
    在EasyMax反應器內加入85毫升DCM並在攪拌下加熱至迴流。將1.67毫升上述觸媒儲備溶液添加至反應器中並將混合物在攪拌下迴流5分鐘。使用兩個分離的注射針，同時開始兩種溶液之添加：3.33毫升上述觸媒儲備溶液添添加歷時6小時15分鐘且含3.51克(5毫莫耳)化合物(1)及1.05毫升(6毫莫耳)氯二氟醋酸酐的13.87毫升DCM溶液添加歷時6小時。添加結束後，將混合物在迴流下再攪拌3.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用2-巰基菸鹼酸(116.38毫克)在40%二甲胺水溶液(3.17毫升)之溶液及5毫升水處理，並在室溫攪拌1小時。將液層分離，並將有機層進行定量HPLC分析。產量：86.4%。 實例13c：化合物(1)與1.2當量(ClCF2CO)2O及M2之反應(路徑“b”)，20 L/M稀釋，0.1當量TEAI
    在室溫下，將124毫克[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)及173毫克四乙基碘化銨溶解在6.7毫升DCM中而製備觸媒儲備溶液。四乙基碘化銨沒有完全溶解-上清液也就是使用此混合物之溶液相。
    在EasyMax反應器內加入85毫升DCM並在攪拌下加熱至迴流。將1.67毫升上述觸媒儲備溶液添加至反應器中並將混合物在攪拌下迴流5分鐘。使用兩個分離的注射針，同時開始兩種溶液之添加：3.33毫升上述觸媒儲備溶液添添加歷時6小時15分鐘且含3.51克(5毫莫耳)化合物(1)及1.05毫升(6毫莫耳)氯二氟醋酸酐的13.87毫升DCM溶液添加歷時6小時。添加結束後，將混合物在迴流下再攪拌3小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用2-巰基菸鹼酸(116.38毫克)在40%二甲胺水溶液(3.17毫升)之溶液及5毫升水處理，並在室溫攪拌1小時。將液層分離，並將有機層進行定量HPLC分析。產量：89.3%。
    實例14：化合物(1)與2.0當量(ClCF2CO)2O及M2之反應(路徑“b”)，50 L/M稀釋，0.15當量TEAI
    在EasyMax反應器內，在室溫下，將1.03克[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕(M2觸媒)與100.82毫升DCM混合而製備觸媒儲備溶液。
    在250毫升4-頸圓底燒瓶內藉由混合148.85毫升含72.014毫莫耳化合物(1)的148.85毫升DCM溶液、57.61毫升DCM及25.12毫升氯二氟醋酸酐而製備醯基化的二烯之儲備溶液。將混合物在室溫攪拌30分鐘，並稀釋至最後體積是200毫升。
    在配備機械攪拌器、迴流冷凝管、溫度計及添加管入口的5升圓底燒瓶中，將2.78克四乙基碘化銨與3.36升DCM混合。然後將混合物加熱至迴流並攪拌。從注射針泵，加入100毫升上述觸媒儲備溶液歷時2小時30分鐘。從第二個注射針泵，加入200毫升醯基化的二烯之儲備溶液歷時2小時(第二個注射針泵是在第一個注射針泵開始15分鐘後開始添加)。結束添加後，將混合物再攪拌10小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用2-巰基菸鹼酸(1.68克)在40%二甲胺水溶液(3.17毫升)之溶液處理，並在室溫攪拌2小時。加入540.10毫升水，停止攪拌並將液層分離。將有機層用410.48毫升水清洗，分離，蒸發至總體積是274.11毫升並轉移至500毫升4-頸RBF中進行結晶步驟。
    將混合物進一步蒸發並逐漸加入2-丁酮使內部溫度到達79.6℃(總2-丁酮體積279.8毫升)。使混合物冷卻至75℃，植晶並使其冷卻。將沈澱物過濾、依序用28.81毫升2-丁酮及2份的28.81毫升EtOH清洗。將濾餅在60℃乾燥71.75小時後得到33.88克產物化合物(2)，69.71%分離產量。此化合物之物理及化學鑑定數據是報導在WO-2007/014926在第74頁的實例4步驟E。
    圖1：在有或無四丁基碘化銨(TBAI)存在下，二烯丙基丙二酸二乙酯(DEDAM)經由M2觸媒之轉化。
    权利要求:
    Claims (15)
    [1] 一種用於製備式(II)化合物之方法，其中R1是C1-6烷基， 其特徵是下列步驟a)用鹵基化的醯基化合物(R2-CO)2O或R2-COCl，其中R2是多鹵基C1-4烷基，醯基化式(I)之二烯化合物， 隨後在反應-惰性溶劑中，用合適的觸媒將醯基化的反應產物進行環-閉合複分解反應而得到式(III)化合物；及 b)從化合物(III)移除鹵化的醯基而到式(II)化合物其中R1是C1-6烷基
    [2] 根據申請專利範圍第1項之方法，其中R1代表C1-4烷基。
    [3] 根據申請專利範圍第2項之方法，其中R1代表乙基。
    [4] 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該鹵基化的醯基化合物是(R2-CO)2O。
    [5] 根據申請專利範圍第4項之方法，其中R2代表三氟甲基、氯二氟甲基或七氟丙基。
    [6] 根據申請專利範圍第5項之方法，其中R2代表氯二氟甲基。
    [7] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中在環閉合複分解反應中的合適觸媒是選自[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦基)釕、[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯[[2-(1-甲基乙氧基-κO)苯基]亞甲基-κC]釕、二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)雙(三環己基膦基)釕或雙(三環己基膦基)[(苯硫基)亞甲基]二氯化釕、二氯(苯基亞甲基)雙(三環己基膦基)釕、二氯[[2-(1-甲基乙氧基-α-O)苯基]亞甲基-α-C](三環己基膦基)釕、[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕、[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕及[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯[[4-[(二甲胺基)磺醯基]-2-(1-甲基乙氧基-κO)苯基]甲基-κC]釕。
    [8] 根據申請專利範圍第7項之方法，其中在環閉合複分解反應中的合適觸媒是[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(3-苯基-1H-亞茚-1-基)(三環己基膦基)釕。
    [9] 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中該環閉合複分解反應是在反應溶劑可溶解的四烷基碘化銨存在下進行，其係選自四甲基碘化銨(TMAI)、四乙基碘化銨(TEAI)、四丙基碘化銨(TPAI)或四丁基碘化銨(TBAI)。
    [10] 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之方法，其中從化合物(III)移除鹵化的醯基是藉由用二級胺，特別是二甲胺處理而進行。
    [11] 根據申請專利範圍第1至10項中任一項之方法，其中步驟a)及b)是在單鍋反應中進行。
    [12] 一種式(III)化合物， 其中R1代表C1-6烷基且R2代表多鹵基C1-4烷基。
    [13] 根據申請專利範圍第11項之化合物，其中R1代表乙基且R2代表三氟甲基、氯二氟甲基或七氟丙基。
    [14] 一種反應溶劑可溶解的四烷基碘化銨在亞基Ru觸媒存在下進行的環閉合複分解反應中增加反應速率及產量之用途。
    [15] 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該四烷基碘化銨是選自四甲基碘化銨(TMAI)、四乙基碘化銨(TEAI)、四丙基碘化銨(TPAI)或四丁基碘化銨(TBAI)。
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