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    本發明係關於如式(I)之化合物：□及其鹽，包含該等化合物之醫藥組合物，及此等化合物於治療或防止病毒感染，如HCV感染及與此等感染有關的疾病中之用途。
    公开号:TW201321390A
    申请号:TW101130017
    申请日:2012-08-17
    公开日:2013-06-01
    发明作者:John Brad Shotwell；Andrew James Peat；Pek Yoke Chong；John F Miller
    申请人:Glaxo Group Ltd；
    IPC主号:C07F5-00
    专利说明:
    用於治療C型肝炎病毒感染之苯并呋喃化合物
    本發明係關於可用作抗病毒藥劑，具體言之，C型肝炎病毒(HCV)抑制劑之化合物，包含該等化合物之醫藥組合物及此等化合物於治療或防止病毒感染，如HCV感染及與此等感染有關的疾病中之用途。
    HCV感染係世界範圍內導致人類肝病之一大誘因。慢性HCV感染係與慢性肝病、肝硬化、肝細胞癌及肝衰竭有關。HCV係影響動物及人類的RNA病毒黃病毒(Flaviviridae)科中之丙型肝炎病毒屬(hepacivirus)。基因組係~9.6-千鹼基之單股RNA，及由一個開放閱讀框組成，該閱讀框編碼在5'及3'末端上側接未轉譯區域(5'-及3'-UTR)之含~3000個胺基酸之多蛋白。該多蛋白用作在子代病毒顆粒之複製及裝配上甚為關鍵的至少10種分離病毒蛋白之前驅物。下列為結構性及非結構性蛋白在HCV多蛋白中之組織：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。雖然HCV感染病理主要影響肝部，但病毒會存在於身體的其他細胞類型中，包括周邊血液淋巴細胞。
    HCV係輸血後及偶發性肝炎之主要誘導物。HCV感染會在高比例的慢性感染及傳染性攜帶者中悄然惡化，該等攜帶者可能在許多年內不表現臨床癥狀。估計全球有1億7千萬個慢性攜帶者存在形成肝病的風險。
    由於病毒表面抗原之高度變異性、存在多種病毒基因型及已證實之免疫特異性，在不久的將來仍不可能開發出有效疫苗。單純或與病毒唑(ribavirin)組合之α-干擾素已廣泛用於治療慢性HCV感染。然而，藉由干擾素治療HCV常產生不良副作用，如疲勞、發熱、寒顫、頭痛、白血球減少、血小板減少、精神異常及相關病癥、自體免疫現象及相關病癥及甲狀腺功能障礙。病毒唑係一種肌苷5'-單磷酸鹽脫氫酶(IMPDH)，其增強IFN-α在治療HCV中之效能。雖然引入病毒唑，但多於50%病患仍無法利用現今標準干擾素-α(IFN)及病毒唑療法來清除病毒。
    最近，透過引入聚乙二醇化干擾素，初始及長期反應速率得以改善，且Peg-IFN與病毒唑之組合治療構成療法之最高標準。然而，與組合療法有關之副作用仍繼續存在。病毒唑導致以現時推薦劑量治療之10至20%病患出現明顯溶血，及藥物致畸且具胚胎毒性。此外，大部份病患並不表現為病毒符合持續降低，且仍十分需要針對HCV感染之更有效抗病毒療法。
    正研發許多方法來打擊病毒。此等方法包括，例如，施用反義寡核苷酸或核酶以抑制HCV複製。此外，直接抑制HCV蛋白及干擾病毒複製之低分子量化合物被視為控制HCV感染之有力策略。在病毒標靶中，NS3/4a蛋白酶及解螺旋酶及NS5b RNA-依賴RNA聚合酶被視為新藥的最可靠病毒標靶。
    基於以上敘述，正極其需要用於治療HCV感染之新穎有效藥物。
    本發明提供在6-位處藉由含硼部分取代之苯并呋喃化合物，包含該等化合物之醫藥組合物，合成方法及此等化合物於治療及/或防止病毒感染，如黃病毒感染(例如，HCV感染)中之用途。
    本發明提供如式(I)之化合物： 其中：R係獨立地選自由鹵素、C1-6烷基、烷氧基、-CN、-CF3、視需要經鹵素取代之-O-C6-10芳基及視需要經鹵素取代之-O-雜芳基組成之群；R1係-C(O)OH、-C(O)NHR5或雜環基；R2係C1-6烷基、C3-6環烷基、-C(H)F2、-CF3或-OR6；R3係-S(O)2R7或-C(O)R7；R4係(a)雜芳基，其經B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或視需要經羥基或羥烷基取代之Het取代；及視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之取代基取代；(b)C6-10芳基，其係經B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或視需要經羥基或羥烷基取代之Het取代；及視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之取代基取代；或(c)Het，其視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之取代基取代；Het係5或6-員單環雜環或8-至11-員雙環雜環系統，其中任一環為飽和、部分飽和或不飽和，若為單環，則其等可視需要苯并稠合化或可視需要螺旋稠合化，及其中各Het含有一或多個碳原子及一個硼原子及一或多個氧原子；一個硼原子、一個氧原子及一個氮原子；或一個硼原子及一或多個氮原子；R5係氫、C1-6烷基、羥基或-OR6；R6係C1-6烷基或C3-6環烷基；R7係C1-6烷基、羥烷基或胺基烷基；R8、R9及R12各自獨立地係羥基、烷氧基或胺基烷基；或R8及R9或R8、R9及R12與其等所連接之硼原子一起形成5至14-員環，該環包含碳原子及視需要一或多個雜原子，該等雜原子可為N或O；該環可視需要經一或多個獨立地選自由C1-6烷基、羥烷基、胺基烷基、胺基、側氧基、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及C3-6環烷基組成之群之取代基取代，該等取代基中之各者可視需要經一或多個獨立地選自由羥基、胺基、鹵素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)及N(R10)(R11)組成之群之取代基取代；R10及R11各自獨立地係氫或C1至6烷基；R13係烷氧基；X係伸烷基或-O-伸烷基，其中伸烷基係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及C3-6環烷基組成之群之取代基取代；m為1、2或3；或其醫藥可接受鹽。
    除非另外說明，否則術語「烷基」係指含1至6個碳原子之直線或支化烴鏈。例如，C1-6烷基意指含有至少1個及至多6個碳原子之直線或支化烷基。如本文中所使用之「烷基」之實例包括，但不限制於，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丁基、異丙基、第三丁基及1,1-二甲基丙基。
    除非另外說明，否則術語「伸烷基」係指較佳具有一至十個碳原子之直線或支化鏈二價烴基。如本文中所使用之「伸烷基」之實例包括，但不限制於，亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基及類似者。
    術語「烷氧基」係指含有指定數量碳原子之直線或支化烷氧基。例如，C1-6烷氧基意指含有至少1個及至多6個碳原子之直線或支化烷氧基。如本文中所使用之「烷氧基」之實例包括，但不限制於，甲氧基、乙氧基、丙-1-氧基、丙-2-氧基、丁-1-氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基及己氧基。
    術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(氟基，F)、氯(氯基，Cl)、溴(溴基，Br)或碘(碘基，I)原子。
    術語「羥基」係指如式OH之自由基或取代基。
    術語「環烷基」係指含有3至6個碳環原子之飽和環狀基團(除非另外說明)。實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
    術語「芳基」係指含有指定數量碳原子，特定言之，6至10個碳原子之碳環芳族部分(如苯基或萘基)。芳基之實例包括，但不限制於，苯基、萘基、茚基、甘菊環基(azulenyl)、茀基、蒽基、菲基、四氫萘基、茚滿基、菲啶基及類似者。除非另外說明，否則術語「芳基」亦包括芳族烴基之各種可行位置異構體，如1-萘基、2-萘基、5-四氫萘基、6-四氫萘基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基及10-菲啶基。芳基之實例包括，但不限制於，苯基、萘基、茚基、甘菊環基、茀基、蒽基、菲基、四氫萘基、茚滿基、菲啶基及類似者。
    術語「雜芳基」係指含有五至十二個碳原子，較佳五至十個碳原子之5-、6-、8-、9-或10-員碳環或雙環芳族單環或多環自由基，其中一或多個環原子，較佳一至四個各自經諸如N、O及S之雜原子替代。較佳雜芳基包括5至6員單環雜芳基及8至10員雙環雜芳基。該術語之範圍亦包括其中含雜原子非芳族環稠合至一或多個芳族環之基團，如吲哚啉基、色滿基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接之自由基或點係於含雜原子非芳族環上。雜芳基部分包括，但不限制於，吡啶、吡嗪、噻唑、噻吩、噁二唑、噁唑、嘧啶、噠嗪、三唑、四唑、苯并二氧雜戊烯、苯并呋喃、苯并二氧環己二烯、吲哚、苯并咪唑、苯并呋喃、吲哚、吲唑、異吲哚、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并異噻唑、苯并三唑、氟吡啶、氟嘧啶、氟噠嗪、氟吡嗪、氟三嗪、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡咯并噠嗪、吡咯并吡嗪、吡咯并三嗪、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并噠嗪、噻吩并吡嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并噠嗪、噻唑并吡嗪、噻唑并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并噠嗪、噁唑并吡嗪、噁唑并三嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、咪唑并噠嗪、咪唑并吡嗪、咪唑并三嗪、吡咯并吡啶、吡唑并嘧啶、吡唑并噠嗪、吡唑并吡嗪、吡唑并三嗪、三唑并吡啶、三唑并嘧啶、三唑并噠嗪、三唑并吡嗪、喹啉、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、異喹啉、噌啉、吡啶并噠嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡嗪并吡嗪、蝶啶、吡嗪并噠嗪、嘧啶并噠嗪、嘧啶并嘧啶、咪唑并噻唑及噻唑并噁唑。以上雜芳基之所有異構體係於本發明之範圍內。各雜芳基可在任何環碳上連接或當氮係5-員環之一部分時，可經由氮連接。
    術語「雜原子」意指氮、氧或硫及包括任何氧化形式之氮，如N(O){N+-O-}及硫，如S(O)及S(O)2及四級化形式之任何鹼性氮。
    術語「Het」係指5或6-員單環雜環或8-至11-員雙環雜環系統，其中任一環為飽和、部分飽和或不飽和，若為單環，則其等可視需要苯并稠合化或可視需要螺旋稠合化，及各Het含有一或多個碳原子及一個硼原子及一或多個氧原子；一個硼原子、一個氧原子及一個氮原子；或一個硼原子及一或多個氮原子。Het可於任何碳或N原子上連接，條件係連接形成穩定結構。當Het具有取代基時，將理解該等取代基可連接至環中之任何原子，條件係獲得穩定化學結構。較佳Het係氧雜硼醯基、苯并氧雜硼基及二氫苯并氧雜硼基。
    術語「雜環基」係指飽和、部分飽和或不飽和3-至7-員單環雜環。各雜環基含有一或多個碳原子及一或多個氧、氮或硫原子。雜環基可於任何碳或N原子上連接，條件係連接形成穩定結構。當雜環基具有取代基時，將理解該等取代基可連接至環中之任何原子，條件係獲得穩定化學結構。較佳雜環基係咪唑基。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中R係一或兩種鹵素。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中R1係-C(O)NHR5。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中R2係C3-6環烷基。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中R3係-S(O)2R7，其中，R7係C1-6烷基。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中R4係C6-10芳基，其經B(R8)(R9)取代，其中R8及R9均係羥基，及視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、-CN、-C(H)F2及-CF3組成之群之取代基取代。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中R4係雜芳基，其經B(R8)(R9)取代，其中R8及R9均係羥基，及視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、-CN、-C(H)F2及-CF3組成之群之取代基取代。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中R5係C1-6烷基。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中R6係C1-6烷基。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中R7係C1-6烷基。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中m係1。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)之化合物，其中X係伸烷基。
    本發明係關於一種如式(I)之化合物，其中R係鹵素；m係1；R1係-C(O)NHR5，其中R5係C1-6烷基；R2係C3-6環烷基；R3係-S(O)2R7，其中R7係C1-6烷基及R4係經B(R8)(R9)或X(R8)(R9)取代之C6-10芳基，其中R8及R9均係羥基；及其中C6-10芳基係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、-CN、-C(H)F2及-CF3組成之群之取代基取代。
    本發明係關於一種如式(I)之化合物，其中R係鹵素；m係1；R1係-C(O)NHR5，其中R5係C1-6烷基；R2係C3-6環烷基；R3係-S(O)2R7，其中R7係C1-6烷基及R4係經B(R8)(R9)或X(R8)(R9)取代之雜芳基，其中R8及R9均係羥基及其中雜芳基係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、-CN、-C(H)F2及-CF3組成之群之取代基取代。
    本發明係關於一種如式(I)之化合物，其中R係鹵素；m係1；R1係-C(O)NHR5，其中R5係C1-6烷基；R2係C3-6環烷基；R3係-S(O)2R7，其中R7係C1-6烷基及R4係經獨立地選自由鹵素、羥基、-CN及側氧基組成之群之一或多個取代基取代之Het。
    本發明係關於一種如式(I)之化合物，其中R係鹵素；m係1；R1係-C(O)NHR5，其中R5係C1-6烷基；R2係C3-6環烷基；R3係-S(O)2R7，其中R7係C1-6烷基及R4係經獨立地選自由鹵素、羥基及-CN組成之群之一或多個取代基取代之Het。
    本發明亦提供一種如式(I)'之化合物： 其中：R係F或Cl；R1係-C(O)NHR5；R2係C3-6環烷基；R3係-S(O)2R7；R4係(a)雜芳基，其經B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代；及視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之取代基取代；(b)C6-10芳基，其係經B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代；及視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之取代基取代；或(c)Het，其經獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之一或多個取代基取代；Het係5或6-員單環雜環或8-至11-員雙環雜環系統，其中任一環為飽和、部分飽和或不飽和，若為單環，則其等可視需要苯并稠合化或可視需要螺旋稠合化，及其中各Het含有一或多個碳原子及一個硼原子及一或多個氧原子；一個硼原子、一個氧原子及一個氮原子；或一個硼原子及一或多個氮原子；R5係C1-6烷基；R6係C1-6烷基或C3-6環烷基；R7係C1-6烷基、羥烷基或胺基烷基；R8及R9各自獨立地係羥基、烷氧基或胺基烷基；或R8及R9與其等所連接之硼原子一起形成5至14-員環，該環包含碳原子及視需要一或多個雜原子，該等雜原子可為N或O；該環可視需要經一或多個獨立地選自由C1-6烷基、羥烷基、胺基烷基、胺基、側氧基、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及C3-6環烷基組成之群之取代基取代，該等取代基中之各者可視需要經一或多個獨立地選自由羥基、胺基、鹵素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)及N(R10)(R11)組成之群之取代基取代；R10及R11各自獨立地係氫或C1-6烷基；R13係烷氧基；X係伸烷基或-O-伸烷基，其中伸烷基係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及C3-6環烷基組成之群之取代基取代；或其醫藥可接受鹽。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)'之化合物，其中R4係經B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代之雜芳基，其中R8及R9各自獨立地係羥基、烷氧基或胺基烷基；及其中雜芳基係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、-CN、-C(H)F2及-CF3組成之群之取代基取代。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)'之化合物，其中R4係經B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代之C6-10芳基，其中R8及R9各自獨立地係羥基、烷氧基或胺基烷基；及其中C6-10芳基係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、-CN、-C(H)F2及-CF3組成之群之取代基取代。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)'之化合物，其中R4係Het，其係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之取代基取代；其中Het係5至6-員單環雜環或8-至11-員雙環雜環系統，其中任一環為飽和、部分飽和或不飽和，其中各Het含有一或多個碳原子及一個硼原子及一或多個氧原子；一個硼原子、一個氧原子及一個氮原子；或一個硼原子及一或多個氮原子。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)'之化合物，其中R4係Het，其係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基及胺基烷基組成之群之取代基取代。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)'之化合物，其中R6係C1-6烷基。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)'之化合物，其中R7係C1-6烷基。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)'之化合物，其中R8及R9各自獨立地係羥基。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)'之化合物，其中X係伸烷基。
    本發明係關於一種如上所述之如式(I)'之化合物，其中R8及R9與其等所連接之硼原子一起形成5至8-員環；該環包含碳原子及一或多個氧原子。此5至8-員環包括由蒎烷二醇、頻哪醇、全氟頻哪醇、乙二醇、二乙二醇、兒茶酚、1,2-環己二醇、1,3-丙二醇、2,3-丁二醇、1,2-丁二醇、1,4-丁二醇、甘油及二乙醇胺形成之彼等物。
    本發明係關於一種化合物，其選自由以下化合物組成之群：(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸；(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸；4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基硼酸；3-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基硼酸；4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基硼酸；4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯基硼酸；4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基硼酸；6-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)吡啶-3-基硼酸；(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸；(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸；(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2,6-二氟苯基)硼酸；(2-氰基-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸；6-(N-(4-硼-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸；(4-(N-(3-胺基甲醯基-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氯苯基)硼酸；6-(N-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(甲基磺醯基)苯基)硼酸；1-(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜-1-硼雙環[2.2.2]辛-1-脲；((4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯氧基)甲基)硼酸；((2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯氧基)甲基)硼酸；5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氰基苯基)硼酸；5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺；(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯乙基)硼酸；5-環丙基-6-(N-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-4-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；(3-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯乙基)硼酸；6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體1；6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體2；5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羥基-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]氧雜硼-6-基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；及其等醫藥可接受鹽。
    其中含硼環直接連接至磺醯胺之如式(I)及(I)'之化合物展示相較於PCT/US2011/024822(WO2011/103063)及PCT/US2011/024824(WO2012/067663)之化合物(其中含硼環係經由伸烷基連接鍵連接)增大之代謝穩定性。在家鼠、犬及猴中之對比藥物動力學研究說明清除率得以顯著改良(表2)。
    特定如式(I)及(I)'之化合物可以立體異構形式存在(例如，其等可含有一或多個非對稱碳原子)。個別立體異構體(對映異構體及非對映異構體)及此等物之混合物係包含於本發明之範圍內。本發明亦涵蓋如式(I)及(I)'之化合物之構象異構體及該等化合物之幾何(順式及/或反式)異構體。消旋化合物可利用製備型HPLC及具有對掌性固定相之柱分離或利用為熟習本項技術者已知之方法解析以獲得個別對映異構體。此外，對掌性中間化合物可經解析及用於製備本發明之對掌性化合物。
    如式(I)及(I)'之化合物之非對映異構混合物可依照文獻中熟知之方法，例如，藉由製備型HPLC或藉由層析純化分離。消旋化合物可利用製備型HPLC及具有對掌性固定相之柱分離或利用熟習本項技術者已知之方法解析以獲得個別對映異構體。此外，對掌性中間化合物可經解析及用於製備本發明之對掌性化合物。
    將理解如式(I)及(I)'之化合物可以不同於式中所顯示之互變異構形式存在及此等物亦包含於本發明之範圍內。
    亦將瞭解，呈多晶形式存在之本發明化合物及其等混合物係於本發明之範圍內。
    藉由同位素(如氘，即，2H)取代可提供特定治療優點，該等優點係獲自較大代謝穩定性，例如，增大之體內半週期或降低之劑量要求，及因此可在某些情況中較適宜。
    本發明亦係關於一種如式(I)或(I)'之化合物或其醫藥可接受鹽。如本文中所使用，術語「醫藥可接受」意指適合醫藥使用之化合物。當用於指謂包含於投與病患之醫藥組合物中之成分時，術語「醫藥可接受」係指彼成分對於與醫藥組合物中所存在的其他成分相容而言可接受且不危害其接受者。
    適宜用於醫學中之如式(I)及(I)'之化合物之鹽係其中抗衡離子屬醫藥可接受之彼等物。然而，具有非醫藥可接受抗衡離子之鹽亦係於本發明之範圍內，例如，用作製備其他如式(I)或(I)'之化合物及其等醫藥可接受鹽之中間物。將瞭解，對於在醫學中之使用而言，如式(I)及(I)'之鹽應生理(即，醫藥)可接受。
    本發明之化合物可呈其等自由鹼或醫藥可接受鹽、醫藥可接受溶劑化物或醫藥可接受酯形式。
    本發明亦包括醫藥可接受鹽錯合物。本發明亦涵蓋如式(I)及(I)'之化合物之醫藥可接受鹽。如本文中所使用，術語「醫藥可接受鹽」係指保留原化合物之所需生物活性及展示盡可能小非所需毒性作用之鹽。關於合適鹽的評論，請參見Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977，66，1-19。術語「醫藥可接受鹽」包括醫藥可接受酸加成鹽及醫藥可接受鹼加成鹽。此等醫藥可接受鹽可於化合物之最終單離及純化期間原位製備，或透過使呈自由酸或自由鹼形式之純化合物各別與合適鹼或酸分別反應製備。鹽可自溶液沉澱及透過過濾收集或可透過蒸發溶劑回收。
    因此，根據另一態樣，本發明提供一種如式(I)或(I)'之化合物之醫藥可接受鹽及其等實施例。
    於特定實施例中，如式(I)或(I)'之化合物可含有酸性官能基及因此可透過以合適鹼處理形成醫藥可接受鹼加成鹽。醫藥可接受鹼加成鹽可透過使如式(I)或(I)'之化合物與合適強鹼，視需要於合適溶劑(如有機溶劑)中反應形成，以提供可例如透過結晶及過濾單離之鹼加成鹽。醫藥可接受鹼鹽包括銨鹽(例如，銨或四烷基銨)、金屬鹽，例如鹼金屬或鹼土金屬鹽(如鈉、鉀、鈣或鎂之氫氧化物)；有機胺(如三[亦稱為胺丁三醇或三(羥甲基)胺基甲烷]、乙醇胺、二乙胺、三乙醇胺、膽鹼、異丙胺、二環己胺或N-甲基-D-葡糖胺)、陽離子胺基酸(如精胺酸、離胺酸或組胺酸)或用於不溶性鹽之鹼(如普魯卡因(procaine)或苄星青黴素(benza thine))。
    於特定實施例中，如式(I)或(I)'之化合物可含有鹼性官能基及因此可透過以合適酸處理形成醫藥可接受酸加成鹽。醫藥可接受酸加成鹽可透過使如式(I)或(I)'之化合物與合適強無機酸(如氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸或過氯酸)或合適強有機酸，例如，磺酸[如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、萘磺酸(例如，2-萘磺酸)]、羧酸(如乙酸、丙酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸或琥珀酸)、陰離子胺基酸(如榖胺酸或天冬胺酸)、羥基酸(如檸檬酸、乳酸、酒石酸或乙醇酸)、脂肪酸(如己酸、辛酸、癸酸、油酸或硬脂酸)或用於不溶性鹽之酸(如雙羥萘酸或樹脂酸[例如，聚苯乙烯磺酸酯])，視需要在合適溶劑(如有機溶劑)中反應而形成，以提供一般例如透過結晶及過濾單離之鹽。於一實施例中，如式(I)或(I)'之化合物之醫藥可接受鹽係強酸鹽，例如，氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽或甲磺酸鹽。
    熟習本項技術者將瞭解，有機硼酸及/或其等有機硼酸酯可於合適親核錯合試劑存在下形成「鹽」錯合物加成鹽，如有機硼酸鹽錯合物加成鹽。合適親核錯合試劑包括，但不限制於，鹼金屬氫氧化物，例如，氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，或氟化物。有機硼酸鹽錯合物加成鹽及其等製備方法之實例可輕易知曉。例如，一種此類合適有機硼酸鹽錯合物加成鹽係鹼金屬三羥基有機硼酸鹽，如三羥基有機硼酸鈉鹽。就說明之方式而言，三羥基硼酸鈉及三羥基烷基硼酸鈉錯合物加成鹽及其等製備方法描述於Cammidge,A.N.等人，Org.Lett.,2006,8，4071-4074。如本文中所描述之醫藥可接受「鹽」錯合物加成鹽亦視為在本發明之範圍內。
    本發明係關於如式(I)及(I)'之化合物之合適醫藥可接受鹽，包括酸鹽，例如，鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及三(胺丁三醇-三(羥甲基)胺基甲烷)鹽及類似者，或與合適酸(例如，有機羧酸，如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸及琥珀酸；有機磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸及無機酸，如鹽酸、硫酸、磷酸及胺磺酸及類似者)之單或二鹼式鹽。
    本發明係關於如式(I)或(I)'之化合物之醫藥可接受鹼加成鹽，其等係強鹼鹽，例如，鈉、離胺酸、銨、N-甲基-D-葡糖胺、鉀、膽鹼、精胺酸(例如L-精胺酸)或鎂鹽。於另一態樣中，該鹽係鈉、離胺酸、銨、N-甲基-D-葡糖胺、鉀、膽鹼或精胺酸(例如，L-精胺酸)鹽。
    其他非醫藥可接受鹽，例如，草酸鹽，可用於，例如，單離如式(I)或(I)'之化合物且包含於本發明之範圍內。
    本發明在其範圍內包括如式(I)及(I)'之化合物之鹽的所有可行化學計量及非化學計量形式。
    如式(I)及(I)'之化合物之鹽可透過使適當化學計量量之自由酸與合適鹼在合適溶劑中接觸製備。如式(I)或(I)'之化合物之自由酸可，例如，呈溶液形式，合適鹼則以固體形式添加，或如式(I)或(I)'之化合物之自由酸及合適鹼均可獨立地呈溶液形式。
    用於溶解如式(I)或(I)'之自由酸化合物之合適溶劑包括例如醇，如異丙醇；酮類，如丙酮；乙腈或甲苯。若鹼係以溶劑溶液形式添加，則所使用之溶劑可包括丙酮、甲醇或水。
    如式(I)或(I)'之化合物之鹽可以固體形式透過習知方式自如上獲得之其溶液單離。例如，非晶狀鹽可透過自溶液沉澱、噴霧乾燥或冷凍乾燥溶液、蒸發溶液至玻璃或油之真空乾燥，或使自自由鹼與酸之反應獲得之熔融物硬化製備。
    如式(I)及(I)'之化合物之鹽可透過自使鹽具有有限溶解度之溶劑直接結晶，或透過研磨或以其他方式使非晶狀鹽結晶製備。例如，可使用有機溶劑，如丙酮、乙腈、丁酮、1-丁醇、乙醇、1-丙醇或四氫呋喃或此等溶劑之混合物。可透過蒸發一部分或全部溶劑或透過在升高之溫度下結晶，接著控制冷卻，例如，分步冷卻獲得改良之產率。小心控制沉澱溫度及播晶種可用於改良生產過程之再現性及產物之粒徑分佈及形式。
    熟習有機化學技藝者將瞭解，許多有機化合物可與溶劑形成錯合物，該等溶劑容納其等反應或使其等沉澱或結晶。此等錯合物稱為「溶劑化物」。例如，與水之錯合物稱為「水合物」。如式(I)及(I)'之化合物之溶劑化合物及如式(I)及(I)'之化合物之鹽之溶劑化物包含於本發明之範圍內。
    如本文中所使用，術語「溶劑化物」係指由溶質(於本發明中，如式(I)或(I)'之化合物或其鹽)與溶劑形成之可變化學計量之錯合物。用於本發明目的之此等溶劑可不干擾溶質之生物活性。合適溶劑之實例包括水、甲醇、乙醇及乙酸。更佳，所使用之溶劑係水及溶劑化物亦可稱為水合物。
    適合用於醫學中之如式(I)及(I)'之化合物之溶劑化物係其中溶劑屬醫藥可接受之彼等物。然而，具有非醫藥可接受溶劑之溶劑化物係於本發明之範圍內，例如，用作製備其他如式(I)之化合物及其等醫藥可接受鹽及溶劑化物之中間物。
    此外，如式(I)及(I)'之化合物或其等鹽及溶劑化物之某些晶體形式可以一或多種多態形式存在，其等包含於本發明中。
    如式(I)及(I)'之化合物之前藥包含於本發明之範圍內。
    熟習本項技術者將瞭解，可在最終去保護階段前製得之如式(I)或(I)'之特定受保護衍生物可不具有醫藥活性，因此，在特定情況中，可經口或經腸外投與及隨後在身體中經代謝形成第一態樣中所界定之具有醫藥活性之化合物。因此，此等衍生物可描述為「前藥」。第一態樣中所界定之化合物之所有受保護衍生物及前藥包含於本發明之範圍內。本發明化合物之合適前藥之實例描述於Drugs of Today，第9卷，第9節，1983，第499至538頁及Topics in Chemistry，第31章，第306至316頁及H.Bundgaard,Elsevier之「Design of Prodrugs」，1985，第1章中(該等文獻之公開內容係以引用之方式併入本文)。前藥亦可藉由揭示於例如US 6,958,319及US 6,297,217中之方法製造。熟習本項技術者將進一步瞭解，為熟習本項技術者稱為「前部分」之特定部分，例如，如H.Bundgaard於「Design of Prodrugs」(該文獻中之公開內容係以引用之方式併入本文)中所描述者，可具有適宜官能度，而此等官能度係存在於如式(I)或(I)'之化合物中。本發明化合物之合適前藥包括：酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝基酯、硫酸酯、亞碸、醯胺、胺基甲酸酯、疊氮化合物、磷醯胺、糖苷、醚、縮醛、縮酮、硼酸酯及硼酸酐。
    硼酸酯及酐包括自糖(如單糖或雙糖，例如，葡萄糖，蔗糖、果糖、木糖醇、甘露醇及山梨糖醇)產生之彼等物。此等硼酸酯可藉由熟習本技藝者已知之任何方法，例如，如文獻中所描述之方法(參見「p-Boronophenylalanine Complexes with Fructose and Related Carbohydrates and Polyols」PCT/US00/07833及「Cyclic Triolborates：Air-and Water-Stable Ate Complexes of Organoboronic Acids」Angew,Chem.Int.Ed.2008，47，928)製備。具有鍵結至硼之氮原子之硼酸酯及硼酸酐亦可由熟習本項技術者依照文獻所描述製備(例如，參見「A Method for the Deprotection of Alkylpinacolyl Boronate Esters」J.Org.Chem. 2011,76,3571及「Chemoselective Suzuki Coupling of Diborylmethane for Facile Synthesis of Benzylboronates」Org.Letters 2011,13,3368)。
    硼酸可透過以醇(例如乙醇)或二醇(例如頻哪醇)於含有脫水劑(例如，粉末分子篩)之合適溶劑(例如甲苯)中處理而轉化為對應硼酸酯。
    已發現本發明之化合物展示抗病毒活性，具體言之，HCV抑制活性，及因此可用於治療或防止病毒感染，如HCV感染，或與此等感染有關之疾病。
    本發明提供一種如式(I)或(I)'之化合物或其等醫藥可接受鹽，其等用於醫學療法。
    本發明提供如式(I)或(I)'之化合物或其等醫藥可接受鹽之用途，其用於製造治療及/或防止病毒感染，如HCV感染及/或與此等感染有關的疾病用之藥劑。
    本發明提供一種如式(I)或(I)'之化合物或其等醫藥可接受鹽，其用於治療及/或防止病毒感染，如HCV感染，及/或與此等感染有關之疾病。
    本發明提供一種治療或防止病毒感染，如HCV感染或與此等感染有關的疾病之方法，該方法包含將治療有效量之如式(I)或(I)'之化合物或其等醫藥可接受鹽投與個體，例如，人類。
    將瞭解，本文中關於療法或治療之敘述包括，但不限於，防止、延遲、預防及治愈疾病。本發明提供化合物及醫藥組合物，其等用於治療病毒感染，如HCV感染，及與活體宿主中之病毒感染有關的疾病。將進一步瞭解，本文中關於HCV感染治療或預防之敘述包括治療或預防HCV相關疾病，如肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌。
    本發明提供化合物及醫藥組合物，其用於防止病毒感染，如HCV感染，及與活體宿主中之病毒感染有關之疾病。將進一步瞭解，本文中關於HCV感染防止或預防之敘述包括治療或預防HCV相關疾病，如肝纖維化、肝硬化及肝細胞癌。
    如式(I)及(I)'之化合物可藉由本文中所描述之方法或藉由熟習本項技術者已知之任何方法製造。
    本發明亦包括一種醫藥組合物，其包含如式(I)之化合物或其醫藥可接受鹽，及至少一種醫藥可接受賦形劑。術語「賦形劑」係指可用於製備醫藥組合物之化合物，例如，稀釋劑、載劑。
    本發明之化合物可以透過使本發明化合物與標準醫藥載劑或稀釋劑，依照本技藝熟知之習知製程組合而製備之習知劑型投與。此等製程可涉及混合、製粒及壓縮或溶解適合所需製劑之成分。劑型及製程可涉及非晶形分散、分子分散、熱熔融擠製、經微粒化或濕珠研磨(奈米研磨)實現粒徑減小、自乳化系統或錯合，例如，環糊精。
    本發明之醫藥組合物可經調配以用於經任何路徑投與，及包括呈適宜經口、經局部、經靜脈內、經腹膜內、經皮下、經肌肉內、經皮或經黏膜投與之形式之彼等物。
    就經口投與而言，該等化合物可調配成任何合適劑型，例如，錠劑、膠囊、粉末、顆粒、口含錠、乳霜或液體製劑，如口服或無菌溶液或懸浮液、糖漿、酒劑及濃縮液。
    用於經口投與之錠劑及膠囊可呈單位劑量呈現形式，且可含有習知賦形劑，如黏結劑，例如，糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或矽石；崩解劑，例如馬鈴薯澱粉；或可接受潤濕劑，如月桂基硫酸鈉。錠劑可依照一般醫藥實踐中熟知之方法塗覆。當組合物係呈膠囊形式時，任何常規囊封均適宜，例如，硬明膠膠囊殼或軟明膠膠囊殼。當組合物係呈軟明膠殼膠囊形式時，可採用常規上用於製備分散液或懸浮液之任何醫藥載劑，例如，水性樹膠、纖維素、矽酸鹽或油，及併入軟明膠膠囊殼中。經口液體製劑可呈，例如，水性或油性懸浮液、溶液、乳化液、糖漿或酒劑之形式，或可以在使用前才藉由水或其他合適媒劑複水之乾產物的形式存在。此等液體製劑可含有習知添加劑，如懸浮劑，例如，纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，例如，卵磷脂、單油酸山梨糖酯或阿拉伯膠；非水性媒劑(可包括可食用油)，例如，杏仁油，油性酯，如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸，及，若需要，習知調味或著色劑。糖漿調配物一般係由化合物或鹽於液體載劑(例如，乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水)中之懸浮液或溶液與調味或著色劑組成。
    就注射(經腸外投與)而言，例如對於經肌肉內、經靜脈內、經腹膜內、經皮下注射而言，流體單位劑型係利用化合物及無菌媒劑(例如水、鹽水溶液、漢克斯(Hank's)溶液或林格氏(Ringer's)溶液製備。該化合物，視所使用之媒劑及濃度，可懸浮或溶解於媒劑中。於製備溶液時，可將化合物溶於注射用水中及進行過濾器滅菌，然後填充至合適小瓶或安瓶中並密封。此外，本發明之化合物可以固體形式調配及在使用前才再溶解或懸浮。亦可製成凍乾形式。常見經腸外組合物係由化合物或鹽於視需要含有腸外可接受油(例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)之無菌水性或非水性載劑中之溶液或懸浮液組成。
    就經黏膜或經皮投與而言，將適合計劃滲透之障壁之浸滲劑用於調配物中。此等浸滲劑基本上為本技藝已知，且包括，例如，就經黏膜投與而言，膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。此外，可將洗滌劑用於促進滲透。經黏膜投與，例如，可透過鼻噴霧、直腸栓劑或陰道栓劑。常見栓劑調配物包含當以此方式投與時呈活性之如式(I)或(I)'之化合物或其等醫藥可接受鹽，與黏結及/或潤滑劑，例如多元醇、明膠、可可脂或其他低熔點植物蠟或脂肪或其等合成類似物。用於吸入之常見組合物係呈溶液、懸浮液或乳化液形式，其等可以乾粉末形式或以使用習知非-CFC推進劑(如1,1,2,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之氣溶膠形式投與。
    本發明之局部調配物可以例如油膏、乳霜、凝膠、軟膏或乳液、眼油膏及滴眼或耳液、浸漬包紮物及氣溶膠之形式存在，及可含有合適習知添加劑，防腐劑、輔助藥物滲透之溶劑及呈油膏及乳霜形式之軟化劑。調配物亦可含有相容習知載劑，如乳霜或油膏基質及用於乳液之乙醇或油醇。
    製劑可經適當調配以提供活性化合物之受控/延長釋放。
    計劃投與之各化合物之量可藉由標準程序，考量諸如化合物(IC50)效力、(EC50)效能及(化合物之)生物半週期、病患年齡、尺寸及體重及病患所患之疾病或病癥之因素來決定。計劃考量之此等及其他因素的重要性係為一般技術者已知。
    所投與之量亦係視投與路徑及經口生物利用率程度而定。例如，就具有低經口生物利用率之化合物而言，需投與相對高的劑量。經口投與係本發明化合物之較佳投與方法。
    較佳，組合物係呈單位劑型形式。就經口施藥而言，例如，可投與錠劑或膠囊，就經鼻施藥而言，可投與計量氣溶膠劑量，就經皮施藥而言，可投與局部調配物或貼片及就經黏膜投藥而言，可投與口腔貼片。於各情況中，投藥將使病患可接受單次劑量。
    一般而言，上述情況中各者之合適劑量係於0.01至250 mg/千克接受者(例如，人類)體重/日之範圍內，於0.1至100 mg/千克體重/日之範圍內，於0.5至30 mg/千克體重/日之範圍內或於1.0至20 mg/千克體重/日之範圍內。除非另外說明，否則所有活性成分之重量係以如式(I)或(I)'之原化合物計；就其等鹽或酯而言，該等重量將依比例增大。所需劑量可分一、二、三、四、五、六或更多次子劑量，在合適間隔下於一天內投與。於某些情況中，所需之劑量可分若干天或以其他合適方案提供，例如，按週或按月提供。此等子劑量可以單位劑型方式投與，例如，每單位劑型含有0.5至100 mg，5至1000 mg或50至500 mg，或20至500 mg，或50至400 mg活性成分。
    熟習本項技術者將瞭解，本發明化合物之各次投與之最優量及間隔係由計劃治療之病況之屬性及嚴重性，投與形式、路徑及位置，及計劃治療之特定哺乳動物決定，及此等最優值可藉由習知技術確定。熟習本項技術者亦將瞭解，最優治療療程，即，在指定天數內每日提供之本發明化合物之投藥次數，可由熟習本項技術者，利用習知治療確定測試療程確定。
    如式(I)或(I)'之化合物或其等醫藥可接受鹽亦可與其他治療劑組合使用。因此，本發明於另一態樣中提供一種組合，其包含如式(I)或(I)'之化合物或其等醫藥可接受鹽，及一或多種其他治療劑。
    本發明之化合物可與其他治療劑(例如，免疫療法(例如，干擾素)；治療疫苗；抗纖維變性劑；抗炎藥，如皮質類固醇或NSAID；支氣管擴張劑，如β-2腎上腺素能激動劑及黃嘌呤(例如，茶鹼)；黏液溶解劑；抗蕈毒鹼劑；抗白三烯；細胞黏連抑制劑(例如，ICAM拮抗劑)；抗氧化劑(例如N-乙醯半胱胺酸)；細胞因子激動劑；細胞因子拮抗劑；肺表面活性劑及/或抗微生物劑及抗病毒劑(例如，病毒唑及金剛胺(amantidine))組合投與。根據本發明之組合物亦可與基因置換療法組合使用。
    本發明之化合物可與選自以下表列之其他治療性抗病毒劑組合投與：干擾素、聚乙二醇化干擾素、病毒唑、蛋白酶抑制劑，例如，特拉匹韋(telepravir)、波普瑞韋(boceprevir)、BMS650032、GS9256、BI201335、IDX320或PCT/US2010/046782中所揭示之化合物；聚合酶抑制劑，例如，菲裏布韋(filibuvir)、VX222、GS7977、GS9190、PSI938、PSI7792、BI207127、R7128、IDX184；其他病毒蛋白(如NS5a，例如，NS5a抑制劑(daclatasvir)；及NS4a或NS4b)抑制劑、小型干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調節劑、保肝劑、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥及抗感染化合物。例如，組合療法可包含提供如式(I)或(I)'之化合物或其等醫藥可接受鹽，與其他抗病毒劑，如阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、纈更昔洛韋(valganciclovir)及相關化合物、病毒唑及相關化合物、金剛胺及相關化合物、各種干擾素，如α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素及類似者，以及干擾素之其他形式，如聚乙二醇化干擾素。
    干擾素包括α-干擾素、聚乙二醇化α-干擾素、α-干擾素與病毒唑之組合及α-干擾素與左旋韋林(levovirin)之組合。α-干擾素包括，但不限於，重組α2a-干擾素、α2b-干擾素、複合干擾素及純α-干擾素產物。
    本發明之組合物及方法係關於一種如式(I)或(I)'之化合物及干擾素。干擾素可選自由α2b-干擾素、聚乙二醇化α-干擾素、複合干擾素、α2a-干擾素及類淋巴母細胞τ-干擾素組成之群。
    本發明之組合物及方法係關於如式(I)或(I)'之化合物及具有抗HCV活性之化合物，該具有抗HCV活性之化合物係選自由介白素2、介白素6、介白素12、RNA、反義RNA、咪喹莫特(imiquimod)、病毒唑、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛乙胺(rimantadine)。
    當如式(I)或(I)'之化合物或其等醫藥可接受鹽係與另一治療劑組合使用時，各種化合物之劑量可不同於化合物單獨使用時之彼劑量。合適劑量可由熟習本項技術者輕易知曉。將瞭解，用於治療所需之本發明化合物之量將因計劃治療的病況之屬性及病患之年齡及情況而變化且最終由主治醫師或獸醫決定。
    關於以上之組合可輕易提供以作為醫藥組合物之形式使用及因此包含如上定義之組合與至少一種醫藥可接受載劑及/或賦形劑之醫藥組合物係本發明之另一態樣。
    此等組合之個別組分可依序或同時以分離或組合醫藥組合物之形式，經任何便利路徑投與。
    當依序投與時，可首先投與HCV抑制劑或第二治療劑。當同時投與時，可投與在相同或不同醫藥組合物中之組合。
    當組合於同一調配物中時，兩種化合物應穩定且彼此及與調配物之其他組分相容。當分開調配時，其等可以任何便利調配物形式提供，便利地，以本技藝中針對此等化合物已知之方式提供。
    以下非限制性實例說明本發明。 實例
    熟習本項技術者將瞭解，當在反應中使用溶劑時，宜使用無水溶劑。進一步宜在惰性氛圍下，例如，在氮氣或氬氣下(若適宜)進行反應。
    如式(I)及(I')之化合物可透過以下方法或透過熟習本項技術者已知之任何方法製備。
    IX型如式(I)之化合物(Ra=鹵素，Rb及Rc=鹵素、烷基、烷氧基或環)係自對應溴化物(III)化合物或對應三氟甲磺酸鹽(IV，當P=OTf)化合物，利用熟習本項技術者已知之條件輕易製備。例如，III至對應硼酸頻哪醇酯之轉化可透過以觸媒(例如，PdCl2(dppf))、鹼(例如，KOAc)、硼源(例如，雙頻哪醇二硼)於溶劑(例如，1,4-二氧雜環己烷)進行熱(例如80℃)處理而達成。隨後於溶劑混合物(例如THF/水)中，以酸(例如HCl)與頻哪醇清除劑(例如聚合物支撐苯硼酸)或與過碘酸鈉處理，得到IX。進一步，熟習本項技術者將瞭解，硝基II可利用還原條件，包括觸媒(例如，10%鈀覆碳)，於溶劑(例如THF)中，在氫氣氛圍下轉化為對應苯胺。隨後利用桑德邁爾(Sandmeyer)反應，包括氧化劑(例如，亞硝酸鈉)、酸(例如，HBr)及溴化亞銅，於溶劑(例如MeCN)中，得到III。三氟甲磺酸酯(IV，其中P=OTf)化合物可透過以三氟甲磺酸化試劑(例如，三氟甲磺酸酐)處理對應酚中間物IV生成。
    化合物II、III及IV可自對應磺醯胺V(其中Ra=鹵素)與硝基-氟芳烴(VI)或溴硼酸(VII)或酚保護硼酸(VIII，其中P=苄基))之偶合輕易獲得。於前者情況中，以鹼(例如，LiHMDS或碳酸鉀)於溶劑(DMF)中直接處理V，接著曝露於VI會生成對應之SNAR置換產物II。此外，以芳基硼酸(如VII或VIII(其中P=苄基))，利用Chan-Lam偶合條件(包括銅源(例如乙酸銅(II))、鹼(例如三乙胺)及乾燥劑(例如，3或4Å分子篩)於溶劑(例如DCM)中)處理磺醯胺V，得到對應之溴化物III或酚保護中間物IV(其中P=苄基)，當去保護時(例如，藉由使苄基氫化)，其生成酚中間物IV(其中P=H)。
    可以類似方式製成雙環氧硼類似物，如X。例如，使對應磺醯胺V(其中Ra=鹵素)與硝基氟芳烴VI，於鹼(例如LiHMDS或碳酸鉀)存在下，於溶劑(例如，DMF)中偶合將產生諸如XI之化合物。硝基XI可利用還原條件(包括觸媒(例如10%鈀覆碳)，於溶劑(例如THF)中，於氫氣氛圍下)轉化為對應苯胺XII(其中X=H)。對應苯胺XII可由熟習本項技術者，經由桑德邁爾反應轉化為溴化物XIII(X=H)，其中苯胺XII係藉由氧化劑(例如，亞硝酸鈉)、酸(例如HBr)及溴化亞銅，於溶劑(例如MeCN)中處理。或者，苯胺XII(其中X=H)可藉由親電子鹵素源(例如，N-氯琥珀醯胺)，於溶劑(例如，MeCN)中處理以生成對應鹵化苯胺XII(其中X=Cl)。隨後，苯胺可經上述桑德邁爾反應轉化為對應溴化物XIII(其中X=Cl)。中間物XIII(其中X=H或Cl)之酯官能度可利用各種不同的還原劑(例如，LiBH4)於溶劑(例如THF)中還原成對應苄酸醇XIV(其中P=H)。熟習本項技術者可透過以鹼(例如DIPEA)及保護基(例如MOM-Cl)於溶劑(例如THF)中處理苄酸醇XIV(其中P=H)而達成以任何數量保護基保護醇以生成MOM-保護之苄酸醇XIV(其中P=MOM)。溴化物隨後可由熟習本項技術者轉化為對應硼酸酯。例如，XIV(其中P=MOM)至對應頻哪醇硼酸酯之轉化可透過以觸媒(例如PdCl2(dppf))、鹼(例如KOAc)、硼源(例如，雙頻哪醇二硼)於溶劑(例如，1,4-二氧雜環己烷)中，進行熱(例如80℃)處理而達成。隨後藉由酸(例如，HCl)於溶劑(例如THF)中處理，移除頻哪醇酯及MOM-保護基，藉此形成雙環氧硼類似物X。
    以類似於上述之方式，可透過以如式XVI之彼等化合物於鹼(例如氫化鈉或LHMDS)存在下，於溶劑(例如THF)中處理如式V之化合物而直接獲得XV型化合物。所生成之溴化物至如式XVI之化合物之轉化可以類似於化合物III至化合物IX之轉化之方式達成。
    XVI型硼酸可透過以2-(氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷)於鹼(例如，K2CO3)存在下及於合適溶劑(例如，DMF)中使對應酚中間物IV(其中P=H)烷基化而取得。藉由本文中所描述之條件移除頻哪醇基將產生對應硼酸XVII。熟習本項技術者將瞭解，XVIII型苄酸硼酸可自對應之IX型硼酸酯或自對應之III型溴化物取得。例如，藉由LiCH2Cl，於合適溶劑(例如，THF)中，在低溫(例如，-78℃)下，依照文獻中所描述般(例如，J.Med.Chem.2010，53,7852)處理經適當保護之頻哪醇硼酸酯IX，產生對應之苄酸硼酸酯XVIII(其中Rd=H)。或者，對應之XVIII型苄酸硼酸酯(其中Rd=H)可自經適當取代之III型芳基溴化物，利用合適烷基鋰(例如，tBuLi)於合適溶劑(例如，THF)中，於低溫(例如，-78℃)下進行鹵-金屬交換，接著添加2-(氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷製備。或者，對應之XVIII型苄酸硼酸酯可自經適當取代之III型芳基溴化物，透過該芳基溴化物與經適當取代之雙硼酸酯，如XIX(其中Rd=烷基、苄基)之交叉偶合，依照文獻中所描述般(例如，J.Am.Chem.Soc.2010，132,11033)製備。

    XX型環氧硼(其中Re=H、烷基)可透過文獻中所描述之多種途徑製備。例如，雙頻哪醇硼(B2pin2)與XXII型α,β不飽和酯(例如，其中Rf=OMe)、醯胺(例如，其中Rf=NMe2)及酮(例如，Rf=烷基)，於金屬觸媒(例如，CuCl或Rh(Phebox)XXIII)存在下依照文獻中所描述般(J.Org.Chem.2011，76,3997或Chem.Commun.2009，5987)反應將產生XXI型中間物，當酯、醯胺或酮還原及移除頻哪醇時，其生成對應之環氧硼XX(其中Re=H、烷基)。

    區域異構環氧硼XXIV及XXV係透過使對應之烷烴(各別XXVI及XXVII)在文獻中所描述之標準條件下氫化而輕易製備。 中間物合成 中間物1：2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    步驟1：3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙酸乙酯
    將草醯氯(25 ml，0.288 mol)添加至4-氯苯甲酸(30.0 g，0.192 mmol)的DCM(250 ml)溶液及隨後逐滴添加DMF(0.5 ml)。使反應混合物回流2小時。於真空下濃縮所獲得之澄清黃色溶液以得到呈黃色液體之醯基氯。將TEA(67 ml)添加至乙基丙二酸鉀(41 g，0.241 mmol)的乙腈(537 ml)溶液。冰-鹽浴冷卻後，添加MgCl2(27.4 g，0.288 mol)及於彼溫度下將所獲得之混合物攪拌3小時。添加醯基氯(如上所述般製備)及使反應混合物升溫至室溫及攪拌過夜。於冰浴中冷卻混合物及小心添加2 N HCl(600 ml)。於冰浴中將混合物攪拌1.5小時，隨後轉移至分液漏斗及藉由乙酸乙酯(3×200 ml)萃取。藉由飽和碳酸氫鈉(450 ml)、鹽水(250 ml)清洗合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾及於真空下濃縮以得到粗產物3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(48.6 g)，該粗產物在不純化下使用。 步驟2：2-(4-氯苯基)-5-羥基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    於無水乙醇(45 ml)中攪拌氯化鋅(28.3 g，0.207 mol)，隨後於氮氣氛圍下利用烘箱乾燥之玻璃器皿加熱至95℃(回流)。以單份方式添加4-氯苯甲醯乙酸乙酯(44 g，0.194 mmol)，接著於2小時內逐滴添加苯并醌(22.6 g，0.21 mmol)的無水MTBE(500 ml)溶液。同時自反應混合物蒸餾出MTBE，以使反應體積維持大概恒定。在添加之大部分時間中維持145至155℃之浴溫及75至95℃之內部溫度。在添加中途添加更多無水乙醇(45 ml)，係因反應混合物會變稠及估計在蒸餾期間原體積乙醇將損失一部分。添加完成後，繼續加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫及在水(100 ml)與EtOAc(250 ml)之間分配。不溶性固體係透過過濾兩相溶液移除及隨後分離有機層，藉由更多水清洗，乾燥及於真空下蒸發。於暖二氯甲烷中漿化殘餘之棕色固體及使混合物冷卻至室溫及藉由冷藏過夜進一步冷卻。自深棕色溶液過濾出棕褐色固體及藉由小體積DCM清洗及於真空下乾燥以得到2-(4-氯苯基)-5-羥基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(27 g，44%)。 步驟3：2-(4-氯苯基)-5-異丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    將異丙基溴(15 ml)添加至2-(4-氯苯基)-5-羥基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(26 g，0.051 mol)的NMP(160 ml)溶液，隨後添加碳酸銫(33 g，0.101 mol)。於60℃油浴中將反應混合物攪拌20小時，隨後冷卻至環境溫度。藉由5%氨水處理反應混合物及攪拌15分鐘。隨後藉由水稀釋此混合物及藉由己烷萃取。藉由水清洗有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾及減壓濃縮以得到2-(4-氯苯基)-5-異丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(15 g，82%)。 步驟4：2-(4-氯苯基)-5-異丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    將2-(4-氯苯基)-5-異丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(30 g，0.084 mol)溶於氯仿(75 ml)中及於冰浴中冷卻所獲得之溶液。亦將硝酸(55 ml)溶於氯仿(75 ml)中及於冰浴中冷卻。於1小時內將該酸溶液逐滴添加至2-(4-氯苯基)-5-異丙氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯溶液，及隨後於0℃下將反應混合物攪拌1.5小時。隨後藉由水(60 ml)稀釋反應混合物及分離層。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾及減壓濃縮以得到棕色油，藉由柱層析(5/1 PE/EA)純化該棕色油以得到呈棕色固體形式之2-(4-氯苯基)-5-異丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(11 g，32%)。 步驟5：2-(4-氯苯基)-5-羥基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    將2-(4-氯苯基)-5-異丙氧基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(11 g，27.2 mmol)溶於無水DCM(150 ml)中及於冰浴中，於氮氣氛圍下冷卻。於~20分鐘內添加三氯化硼(41 ml，41.0 mmol)。反應完成後，藉由傾倒至冰/水混合物中來淬冷反應混合物。藉由DCM萃取該混合物，及藉由無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾及於真空下濃縮以得到2-(4-氯苯基)-5-羥基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10.2 g，84%)。 步驟6：2-(4-氯苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺醯氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    在氮氣下，將三氟甲烷磺酸酐(5.62 ml，34 mmol)添加至於冰浴中之2-(4-氯苯基)-5-羥基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10.2 g，22.9 mmol)及DMAP(0.289 g，2.3 mmol)的無水DCM(300 ml)及無水TEA(4.8 ml)溶液。於0℃下，在氮氣下將反應混合物攪拌30分鐘，隨後於0℃下藉由水(200 ml)淬冷及藉由DCM(3×200 ml)萃取。藉由水(3×600 ml)、2 N HCl(2×300 ml)、水(300 ml)清洗合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾及減壓濃縮以得到呈黃色固體形式之2-(4-氯苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺醯氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10 g，80%)，該黃色固體無需進一步純化即可使用。 步驟7：2-(4-氯苯基)-5-環丙基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    將甲苯(130 ml)及水(2.8 ml)添加至2-(4-氯苯基)-6-硝基-5-(三氟甲基磺醯氧基)苯并呋喃-3-甲酸酯(10 g，18 mmol)、KF(4.64 g，79.9 mmol)、NaBr(2.48 g，24 mmol)、環丙基硼酸(3.2 g，37 mmol)及Pd(Ph3P)4(1.33 g，1.15 mmol)之混合物。將反應燒瓶排空~3分鐘，隨後填充氮氣。使反應混合物於氮氣下回流20小時，隨後冷卻至環境溫度。藉由EtOAc(150 ml)稀釋反應混合物，藉由水(3×200 ml)、鹽水(200 ml)清洗，藉由無水硫酸鈉乾燥，傾析，及減壓濃縮。藉由柱層析(石油醚/乙酸乙酯=30/1~10/1)純化殘餘物以得到呈黃色固體形式之2-(4-氯苯基)-5-環丙基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(7.9 g，99%)。 步驟8：6-胺基-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    將10%鈀覆碳(1.83 g)、1 N HCl溶液(2.5 ml)添加至2-(4-氯苯基)-5-環丙基-6-硝基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(8 g，18.2 mmol)的乙酸乙酯(450 ml)溶液及於0.4 MPa氫氣下室溫攪拌8小時。使反應混合物矽藻土過濾及於真空下蒸發濾液以得到呈棕色固體形式之6-胺基-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(7.4 g，99%)。 步驟9：2-(4-氯苯基)-5-環丙基-6-(N-(甲基磺醯基甲基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    於-15℃下，在N2氛圍中將無水TEA(6.73 ml，45.15 mmol)添加至6-胺基-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(7.4 g，18.06 mmol)的無水二氯甲烷(170 ml)溶液及隨後逐滴添加甲烷磺醯氯(4.91 ml，63.2 mmol)。將攪拌溶液升溫至室溫及攪拌2小時。藉由水(100 ml)稀釋反應混合物及藉由DCM(3×150 ml)萃取。合併有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及於真空下蒸發以得到2-(4-氯苯基)-5-環丙基-6-(N-(甲基磺醯基甲基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(9.2 g，99%)。 步驟10：5-環丙基-2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸
    於氮氣氛圍下，將氫氧化鉀(15.1 g，270 mmol)添加至2-(4-氯苯基)-5-環丙基-6-(N-(甲基磺醯基甲基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯的乙醇(64 ml)及水(32 ml)溶液。使反應回流1小時及隨後於真空下濃縮。將餘下固體溶於水中及藉由1 N HCl(250 ml)酸化溶液直至形成沉澱物。過濾固體及隨後乾燥以得到5-環丙基-2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸(8.7 g，定量產率)。 步驟11：2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    於20℃下將DIPEA(3.3 g，25.34 mmol)及HATU(5.15 g，13.5 mmol)添加至5-環丙基-2-(4-氯苯基)-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲酸(5 g，11.52 mmol)的無水DMF(30 ml)溶液。15分鐘後，逐滴添加2 M甲胺的THF(23.04 ml，46.08 mmol)溶液及將混合物再攪拌2小時，然後添加水(60 ml)。藉由EA(3×200 ml)萃取混合物，藉由水(2×200 ml)清洗，乾燥及濃縮以得到呈棕色固體形式之2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(4.7 g，97%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.32(br.s.,1H)8.45(q,1H)7.90(d,2H)7.53-7.64(m,3H)7.16(s,1H)3.06(s,3H)2.83(d,3H)2.21-2.37(m,1H)0.94-1.05(m,2H)0.64-0.73(m,2H)。LCMS(m/z,ES+)=419(M+H+)。 中間物2：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    步驟1：2-(4-氟苯基)-5-羥基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    利用烘箱乾燥之玻璃器皿及於氮氣氛圍下，攪拌無水氯化鋅(25 g，183 mmol)的無水甲醇(60 ml)，隨後加熱至75℃內部溫度。以單份方式添加4-氟苯甲醯乙酸甲酯(39.6 g，202 mmol)，接著於4小時內逐滴添加對苯并醌(19.83 g，183 mmol)的無水二乙醚(500 ml)溶液。同時自反應混合物蒸餾出醚，以使反應體積維持大致恒定(維持140℃之浴溫，內部溫度起始時為75℃，隨後逐漸升至115℃之最大值)。開始添加苯并醌2.5小時後，添加更多甲醇(20 ml)以促進攪拌。添加苯并醌後，於100℃(內部)下繼續將反應混合物加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫及在水(500 ml)與乙酸乙酯(800 ml)之間分配。過濾將不溶性固體自兩相溶液移除及隨後分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾及於真空下蒸發。於暖二氯甲烷(~225 ml)中漿化棕色殘餘物及使混合物於冷藏櫃中靜置18小時。自深棕色溶液過濾出所獲得之固體，藉由小體積二氯甲烷清洗，隨後於真空下乾燥以得到2-(4-氟苯基)-5-羥基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS(m/z,ES+)=285(M-1)。 步驟2：2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    於60℃下，在氮氣中將2-(4-氟苯基)-5-羥基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(18.86 g，65.9 mmol)、異丙基溴(24.74 ml，264 mmol)及碳酸銫(42.9 g，132 mmol)於無水N-甲基-2-吡咯酮(191 ml)中之混合物攪拌20小時。使所獲得之稠懸浮液冷卻至室溫及隨後在快速攪拌下添加7%氨水(200 ml)。藉由庚烷(700 ml)萃取此混合物及隨後分離出水相。將乙酸乙酯(~100 ml)添加至有機相及振盪所獲得之混合物及隨後藉由Na2SO4乾燥及蒸發以得到棕色油，使棕色油靜置過夜結晶。使此材料自熱甲醇再結晶及過濾收集固體，藉由甲醇清洗及最後於真空下乾燥以得到2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS(m/z,ES+)=329(M+1)。使來自第一次再結晶之原液再一次結晶以得到另一批2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。 步驟3：2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    於-15℃下，將70%硝酸(11 ml，172 mmol)的氯仿(22 ml)冷溶液逐滴添加至2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(6.16 g，18.76 mmol)的氯仿(22 ml)溶液。於0℃下攪拌1小時後，藉由水(50 ml)清洗反應混合物及藉由疏水過濾管分離有機相，隨後於真空下蒸發以得到棕色固體。於甲基第三丁醚(25 ml)中研磨固體及濾出所獲得之淺黃色粉末，藉由庚烷清洗及於真空下乾燥以得到2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS(m/z,ES+)=764(2 M+NH4)+。 步驟4：2-(4-氟苯基)-5-羥基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    於-15℃下，在氮氣氛圍中將1 M三氯化硼的二氯甲烷(23.85 ml，23.85 mmol)溶液於30分鐘內利用注射泵添加至2-(4-氟苯基)-5-[(1-甲基乙基)氧基]-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(5.237 g，14.03 mmol)的無水二氯甲烷(70 ml)攪拌溶液。將深棕紅色反應混合物傾倒於冰(~250 ml)上。使冰融化及藉由二氯甲烷(~450 ml)萃取混合物。藉由疏水過濾管分離有機相及於真空下蒸發以得到2-(4-氟苯基)-5-羥基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。1H NMR(d6-DMSO)：δ 10.97(1H,br.s),8.34(1H,s),8.07(2H,dd),7.67(1H,s),7.43(2H,t),3.86(3H,s)。 步驟5：2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    於氮氣下，將三乙胺(3.10 ml，22.26 mmol)添加至2-(4-氟苯基)-5-羥基-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(4.915 g，14.84 mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(0.181 g，1.484 mmol)的無水二氯甲烷(130 ml)冰冷攪拌混合物，接著添加三氟甲磺酸酐(3.76 ml，22.26 mmol)。於0℃下保持50分鐘後，添加水及分離有機層。藉由更多二氯甲烷萃取水相及藉由2 M HCl及水清洗合併的有機層。藉由疏水過濾管乾燥有機物及蒸發以得到2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS(m/z,ES+)=481(M+NH4)+。 步驟6：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    於氮氣下，在甲苯(90 ml)與水(2.25 ml)之混合物中將2-(4-氟苯基)-6-硝基-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(7.12 g，15.37 mmol)、環丙基硼酸(2.19 g，25.5 mmol)、氟化鉀(3.26 g，56.1 mmol)、溴化鈉(1.75 g，17.01 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.85 g，0.736 mmol)一起攪拌及於100℃下加熱18小時。冷卻反應混合物，藉由乙酸乙酯稀釋及藉由水清洗。分離有機相，藉由疏水過濾管乾燥及於真空下蒸發。藉由急驟層析，在梯度0至5%乙酸乙酯的環己烷下溶離矽膠以純化殘餘物。於真空下蒸發含有產物之溶離份以得到5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS(m/z,ES+)=728(2 M+NH4)+。 步驟7：6-胺基-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    於氫氣氛圍中，在21℃下將含有2 M HCL(17滴)之5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(3.175 g，8.94 mmol)的乙酸乙酯(250 ml)溶液與10%鈀覆碳(0.951 g，0.894 mmol)一起攪拌16小時。使反應混合物矽藻土過濾及於真空下蒸發濾液以得到深綠色固體。將此固體溶於二氯甲烷中，藉由碳酸氫鈉溶液清洗，藉由疏水玻璃料分離，隨後蒸發至乾及藉由急驟層析，在梯度0至30%乙酸乙酯的環己烷下溶離矽膠以純化。合併合適的溶離份及於真空下蒸發以得到6-胺基-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS(m/z,ES+)=326(M+H+)。 步驟8：6-[雙(甲基磺醯基)胺基]-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯
    將6-胺基-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(1.96 g，6.02 mmol)及三乙胺(2.52 ml，18.07 mmol)的無水二氯甲烷(40 ml)溶液冷卻(冰浴)至0℃，隨後以甲磺醯氯(1.174 ml，15.06 mmol)處理。於0℃(冰浴)下將反應攪拌2小時。添加水(100 ml)及藉由二氯甲烷萃取有機相3次，利用疏水玻璃料乾燥及蒸發至乾以得到6-[雙(甲基磺醯基)胺基]-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯。LCMS(m/z,ES+)=482(M+H+)。 步驟9：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(甲基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲酸
    以氫氧化鉀(6.71 g，120 mmol)處理6-[雙(甲基磺醯基)胺基]-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-1-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(2.88 g，5.98 mmol)於乙醇(50 ml)及水(25 ml)中的懸浮液，及於回流下加熱1小時(懸浮液於加熱時變為溶液)。於真空下濃縮反應，添加水(100 ml)及藉由2 M HCl(50 ml)酸化溶液。過濾所生成之沉澱物，藉由0.5 M HCl清洗，隨後溶於甲醇中。蒸發此溶液至乾及與甲苯共沸兩次以得到5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(甲基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲酸。LCMS(m/z,ES+)=390(M+H+)。 步驟10：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    於室溫下，將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-[(甲基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲酸(2.52 g，6.47 mmol)、HATU(2.95 g，7.77 mmol)及三乙胺(1.984 ml，14.24 mmol)的無水二氯甲烷(100 ml)溶液攪拌1小時，隨後藉由甲胺(16.18 ml，32.4 mmol)處理。於室溫下，在氮氣中將溶液攪拌4小時，形成沉澱物。藉由二氯甲烷(300 ml)及碳酸氫鈉溶液(200 ml)稀釋反應及攪拌10分鐘。分離層及再藉由二氯甲烷(150 ml)萃取水層。藉由鹽水(200 ml)清洗合併之有機層，利用疏水玻璃料乾燥及蒸發至乾以得到灰白色固體。藉由急驟層析(藉由0至100%乙酸乙酯/環己烷，接著10%甲醇/二氯甲烷溶離)純化粗產物以得到白色固體。將該固體溶於熱甲醇-氯仿(10體積%)，預吸附於矽膠上及藉由急驟層析(0至10%甲醇/二氯甲烷)純化以得到5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.30(br s,1H)8.42(q,1H)7.88-7.98(m,2H)7.60(s,1H)7.37(t,2H)7.16(s,1H)3.06(s,3H)2.83(d,3H)2.23-2.36(m,1H)0.93-1.05(m,2H)0.65-0.74(m,2H)。LCMS(m/z,ES+)=403(M+H+)。 實例1：(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸
    步驟1：6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於密封燒瓶中將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(12.5 g，31.1 mmol)、2-氯-4-氟硝基苯(10.9 g，62.1 mmol)及碳酸鉀(12.9 g，93.0 mmol)於130 ml 4：1 DME/水中之混合物加熱至100℃並攪拌。於第二個密封容器中實施相同之12.5 g規模反應。使反應容器在100℃下維持70小時，冷卻至RT，及再攪拌18小時。使合併之反應混合物在EtOAc(300 ml)與水(600 ml)之間分配，及分離相。藉由另兩份150 mL EtOAc萃取水溶液。藉由半飽和鹽水(1×)、飽和鹽水(1×)清洗合併之EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾。使所獲得之黃棕色固體自EtOAc/醚再結晶以得到呈灰白色固體形式之標題化合物(22.3 g，64%)。LCMS(m/z,ES+)=558(M+H+)。 步驟2：6-(N-(4-胺基-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於40 psi下，於5%硫化鉑覆碳(0.560 g)存在下使6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(11.0 g，19.7 mmol)的1：1THF/MeOH(75 ml)溶液氫化。4小時後，添加另一份觸媒(0.250 g)。繼續16小時後，藉由氮氣淨化反應容器，矽藻土過濾移除觸媒，及減壓濃縮濾液至乾。使殘餘物自己烷/EtOAc再結晶以得到呈白色固體形式之標題化合物(10.3 g，99%)。LCMS(m/z,ES+)=528(M+H+)。 步驟3：6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    陸續將6-(N-(4-胺基-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(10.0 g，18.9 mmol)、乙腈(200 ml)以及48% HBr水溶液(200 ml)加入配置有機械攪拌器之1L 3-頸燒瓶中。獲得稠密團狀懸浮液，將其劇烈攪拌30分鐘以得到更均勻懸浮液。於冰浴中將反應容器冷卻30分鐘及藉由添加漏斗，以亞硝酸鈉(1.96 g，28.4 mmol)的水(20 ml)溶液處理該混合物5分鐘。於冰浴中將所獲得之黃色懸浮液攪拌1.5小時及隨後藉由CuBr(4.1 g，28.4 mmol)分成若干小份處理5分鐘。此得到深棕色溶液，藉由持續攪拌使其升溫至60℃(內部溫度)。於升高之溫度下保持40分鐘後，將混合物冷卻至RT及傾倒至5%亞硫酸氫鈉水溶液(600 ml)與EtOAc(800 ml)之快速攪拌混合物中。分離相及再藉由兩次150 ml份EtOAc萃取水溶液。藉由5%亞硫酸氫鈉水溶液(2×150 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×300 ml)、飽和鹽水(1×200 ml)清洗合併之EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾以得到黃色泡沫。使此材料經由急驟層析(矽膠，梯度自9：1己烷/EtOAc至EtOAc)。於濃縮純溶離份期間，結晶出白色固體。濃縮至稠懸浮液之後，藉由150 ml己烷稀釋該混合物及將該混合物於RT下攪拌過夜。藉由在中等燒結漏斗中過濾來收集固體及於真空下乾燥以得到呈白色晶狀固體形式之標題化合物(8.55 g，76%)。LCMS(m/z,ES+)=591,593(M+H+)。 步驟4：(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸
    將6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(8.54 g，14.4 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(18.3 g，72.1 mmol)、乙酸鉀(7.08 g，72.1 mmol)、Pd(II)(dppf)Cl2二氯甲烷錯合物(0.589 g，0.721 mmol)及無水1,4-二氧雜環己烷(150 ml)添加至配置有磁力攪拌棒之350 ml螺蓋封燒瓶。藉由氮氣噴射混合物10分鐘。密封容器及於80℃油浴中在攪拌下加熱。4小時後，將混合物冷卻至RT及藉由EtOAc(400 ml)稀釋。藉由水(2×)、飽和鹽水(1×)清洗所獲得之黑色溶液及藉由硫酸鈉乾燥。與硫酸鈉一起攪拌，同時添加矽藻土以促進維持懸浮於溶液中之不溶性黑色材料之移除。將混合物過濾通過中等玻璃料以得到金棕色濾液，減壓將其濃縮至乾。將殘餘物溶於300 ml THF中及於冰水浴中冷卻所獲得之溶液。藉由1 N HCl水溶液(120 ml)，接著過碘酸鈉(46.3 g，216 mmol)處理該溶液。於0℃下將混合物攪拌10分鐘及隨後使其升溫至RT。18小時後，使混合物在水與EtOAc之間分配及分離相。藉由EtOAc(2×)萃取水溶液。藉由5%亞硫酸氫鈉(4×)、飽和鹽水(2×)清洗合併之EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾。使殘餘物經由急驟層析(矽膠，2份式梯度：DCM至EtOAc，持續15分鐘，隨後將溶劑變為A=9：1 DCM/MeOH，B=DCM；梯度自100% B至65% A，持續4分鐘，隨後65% A，等度15分鐘)以得到淺棕褐色泡沫(7.28 g)。將此材料溶於乙腈(75 ml)中及攪拌溶液並於20分鐘內快速逐滴添加0.25 N HCl水溶液(175 ml)。產生白色懸浮液，在RT下攪拌。2小時後，藉由在中等燒結漏斗中過濾來收集固體。藉由水(2×)清洗濾餅，吸氣乾燥30分鐘，及隨後於真空中乾燥過夜以得到呈白色固體形式之標題化合物(5.90 g，74%)。1H NMR(400 MHz,METHANOL-d 4)δ ppm 7.90-7.97(m,2H)7.85(s,1H)7.29-7.41(m,4H)7.26(t,2H)3.34(s,3H)2.95(s,3H)2.07-2.17(m,1H)0.69-1.08(m,3H)0.49(br s,1H)。LCMS(m/z,ES+)=557(M+H+)。 實例2：(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸
    步驟1：6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於密封容器中將2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(2.00 g，4.77 mmol)、2-氯-4-氟硝基苯(1.68 g，9.55 mmol)及碳酸鉀(1.98 g，14.3 mmol)-4：1 DME/水(20 ml)混合物在攪拌下加熱至100℃。18小時後，再藉由2.00 g份碳酸鹽處理混合物，於100℃下再加熱15小時，及隨後於RT下攪拌3天。使混合物在EtOAc與水之間分配。分離相後，藉由另兩份EtOAc萃取水性部分。藉由水(2×)、鹽水(1×)清洗合併之EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾。使粗材料經由急驟層析(矽膠，梯度自DCM至7：3 DCM/EtOAc)以得到黏滯黃色泡沫。使此材料自己烷/EtOAc結晶以得到呈淺黃色固體形式之標題化合物(1.78 g，65%)。LCMS(m/z,ES+)=574(M+H+)。 步驟2：6-(N-(4-胺基-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於45 psi下，於5%硫化鉑覆碳(50 mg)存在下使6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.500 g，0.870 mmol)的3：1 MeOH/THF(30 ml)溶液氫化。18小時後，藉由氮氣淨化反應容器，矽藻土過濾移除觸媒及減壓將濾液濃縮至乾。使殘餘物自己烷/EtOAc再結晶以得到呈灰白色固體形式之標題化合物(0.45 g，95%)。LCMS(m/z,ES+)=544(M+H+)。 步驟3：6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    藉由25 ml 48% HBr水溶液處理6-(N-(4-胺基-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.421 g，0.773 mmol)-25 ml乙腈攪拌懸浮液及將所獲得之懸浮液冷卻於冰水浴中。將亞硝酸鈉(0.056 g，0.812 mmol)的2 ml水溶液添加至該混合物。於0℃下攪拌30分鐘後，再添加一份14 mg亞硝酸鈉的1 ml水溶液。於0℃下再攪拌30分鐘後，藉由CuBr(0.130 g，0.906 mmol)分四份處理該混合物5分鐘。使混合物升溫至60℃維持30分鐘及隨後冷卻至RT。使混合物在EtOAc與5%亞硫酸氫鈉水溶液之間分配。藉由5%亞硫酸氫鈉水溶液(2×)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×)、鹽水(1×)清洗EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾。藉由急驟層析(矽膠，梯度自己烷至3：7己烷/EtOAc)純化粗產物，接著自己烷/EtOAc再結晶以得到呈白色固體形式之標題化合物(0.212 g，45%)。LCMS(m/z,ES+)=609(M+H+)。 步驟4：(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸
    於密封管中藉由氮氣噴射6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.205 g，0.337 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.428 g，1.69 mmol)、乙酸鉀(0.165 g，1.69 mmol)及Pd(II)(dppf)Cl2二氯甲烷錯合物(0.0138 g，0.017 mmol)於無水1,4-二氧雜環己烷(4 ml)中之混合物10分鐘。密封該容器及於80℃油浴中在攪拌下加熱。4小時後，將混合物冷卻至RT及藉由EtOAc稀釋。藉由水(2×)、飽和鹽水(1×)清洗所獲得之溶液及藉由硫酸鈉乾燥。與硫酸鈉一起攪拌，同時添加矽藻土以促進維持懸浮於溶液中之不溶性黑色材料之移除。將該混合物過濾通過中等玻璃料以得到金棕色濾液，減壓將濾液濃縮至乾。將殘餘物溶於10 ml THF中及於冰水浴中冷卻所獲得之溶液。藉由1 N HCl水溶液(4 ml)，接著過碘酸鈉(1.08 g，5.05 mmol)處理該溶液。於0℃下將該混合物攪拌10分鐘及隨後使其升溫至RT。18小時後，使該混合物在水與EtOAc之間分配及分離相。藉由EtOAc(2×)萃取水溶液。藉由5%亞硫酸氫鈉水溶液(4×)、飽和鹽水(2×)清洗合併之EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾。使殘餘物經由急驟層析(矽膠，2份式梯度：DCM至EtOAc，持續15分鐘，隨後將溶劑替換為A=9：1 DCM/MeOH，B=DCM；梯度自100%B至65%A，持續4分鐘，隨後65%A等度15分鐘)以得到淺棕褐色泡沫(0.142 g)。將此材料溶於乙腈(3 ml)中及攪拌該溶液，同時在20分鐘內逐滴添加0.25 N HCl水溶液(10 ml)。產生白色懸浮液，於RT下攪拌。2小時後，藉由在中等燒結漏斗中過濾來收集固體。藉由水(2×)清洗濾餅，吸氣乾燥30分鐘，及隨後於真空下乾燥過夜以得到呈白色固體形式之標題化合物(0.119 g，62%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.50(q,1H)8.32(s,2H)8.11(s,1H)7.92(d,2H)7.62(d,2H)7.30-7.45(m,3H)7.19(s,1H)3.40(s,3H)2.83(d,3H)2.06-2.16(m,1H)0.72-1.07(m,3H)0.52(br s,1H)。LCMS(m/z,ES+)=573(M+H+)。 實例3：4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基硼酸
    步驟1：6-(N-(4-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺(500 mg，1.244 mmol)、4-溴苯基硼酸(1.5 g，7.464 mmol)、乙酸銅(II)單水合物(372 mg，1.866 mmol)、三乙胺(252 mg，2.488 mmol)及4Å分子篩(1 g)於二氯甲烷(160 ml)中之混合物攪拌2天。過濾溶液，濃縮至乾，及藉由柱層析純化以得到呈棕色固體形式之6-(N-(4-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(180 mg，0.323 mmol，26%產率)。LCMS(m/z,ES+)=557，559(M+H+)。 步驟2：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(4-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(150 mg，0.269 mmol)、乙酸鉀(80 mg，0.807 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(205 mg，0.807 mmol)及Pd(dppf)Cl2二氯甲烷錯合物(22 mg，0.027 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(20 ml)中之懸浮液維持在95℃下並攪拌過夜。將溶液冷卻至室溫，過濾，濃縮至乾，及藉由柱層析純化以得到呈棕色固體形式之5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺。LCMS(m/z,ES+)=605(M+H+)。 步驟3：4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基硼酸
    於室溫下將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(152 mg，0.251 mmol)、聚合物支撐苯硼酸(480 mg，1.255 mmol)及5 N HCl水溶液(0.35 ml，1.757 mmol)於四氫呋喃(15 ml)中之懸浮液攪拌48小時。過濾溶液，濃縮至乾，及藉由反相HPLC純化以得到呈白色固體形式之4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基硼酸(45 mg，0.086 mmol，34%產率)。1H NMR(METHANOL-d4)δ：7.98(d,1H),7.96(d,1H),7.87(S,1H),7.66(d,2H),7.46(d,2H),7.32-7.26(m,3H),3.33(s,3H),2.99(s,3H),2.22-2.18(m,1H),1.10-0.37(m,4H).LCMS(m/z,ES+)=523(M+H+)。 實例4：3-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基硼酸
    步驟1：6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺(500 mg，1.24 mmol)、3-溴苯基硼酸(1.5 g，7.46 mmol)、乙酸銅(II)單水合物(372 mg，1.87 mmol)、三乙胺(252 mg，2.49 mmol)、4Å分子篩(1 g)於二氯甲烷(160 ml)中之混合物攪拌2天。濾去固體，將濾液濃縮至乾及藉由柱層析純化以得到呈棕色固體形式之6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(270 mg，0.48 mmol，39%產率)。LCMS(m/z,ES+)=557，559(M+H+)。 步驟2：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(240 mg，0.43 mmol)、乙酸鉀(128 mg，1.29 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(328 mg，1.29 mmol)及Pd(dppf)Cl2二氯甲烷錯合物(35 mg，0.043 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(20 ml)中之懸浮液維持在95℃下並攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫及濾去固體。將濾液濃縮至乾及藉由柱層析純化以得到呈棕色固體形式之5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(269 mg，0.45 mmol，92%產率)。LCMS(m/z,ES+)=605(M+H+)。 步驟3：3-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基硼酸
    於室溫下將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(269 mg，0.45 mmol)、聚合物支撐苯硼酸(770 mg，2.23 mmol)、5 N HCl水溶液(0.62 ml，3.12 mmol)於四氫呋喃(15 ml)中之懸浮液攪拌48小時。過濾混合物，將濾液濃縮至乾及藉由反相HPLC純化以得到呈白色固體形式之3-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基硼酸(41 mg，0.078 mmol，17%產率)。1H NMR(METHANOL-d4)δ 7.99-7.95(m,2H),7.94(s,1H),7.77-7.38(m,4H),7.32-7.25(m,3H),3.32(s,3H),2.98(s,3H),2.29-2.25(m,1H),1.10-0.37(m,4H).LCMS(m/z,ES+)=523(M+H+)。 實例5：4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基硼酸
    步驟1：5-環丙基-6-(N-(3-氟-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    藉由碳酸鉀(616.86 mg，4.47 mmol)處理2,4-二氟-1-硝基苯(261 mg，1.64 mmol)及5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺(600 mg，1.49 mmol)於二甲氧基乙烷(0.8 ml)及水(0.2 ml)中之懸浮液及加熱至100℃維持24小時。濃縮反應混合物及藉由柱層析純化以得到呈黃色粉末形式之5-環丙基-6-(N-(3-氟-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(230 mg，0.43 mmol，29%產率)。LCMS(m/z,ES+)=542(M+H+)。 步驟2：6-(N-(4-胺基-3-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    使5-環丙基-6-(N-(3-氟-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(230 mg，0.43 mmol)及氯化亞錫(291 mg，1.29 mmol)於乙酸乙酯(5 ml)及乙醇(5 ml)中之混合物維持回流3小時。將混合物冷卻至室溫及在乙酸乙酯與水之間分配。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，濃縮至乾，及藉由柱層析純化以得到呈黃色粉末形式之6-(N-(4-胺基-3-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.39 mmol，90%產率)。LCMS(m/z,ES+)=512(M+H+)。 步驟3：6-(N-(4-溴-3-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於0℃下藉由亞硝酸鈉(29.6 mg，0.43 mmol)水溶液處理6-(N-(4-胺基-3-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.39 mmol)-乙腈(5 ml)懸浮液及溴化氫水溶液(5 ml)並攪拌0.5小時。隨後於0℃下將溴化亞銅(64.3 mg，0.45 mmol)分若干份添加至溶液，及加熱至回流2小時。將溶液冷卻至室溫及在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾及藉由柱層析純化以得到呈白色固體形式之6-(N-(4-溴-3-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(140 mg，0.24 mmol，61%產率)。LCMS(m/z,ES+)=575，577(M+H+)。 步驟4：5-環丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    藉由PdCl2(dppf)(19.6 mg，0.024 mmol)、乙酸鉀(47.04 mg，0.48 mmol)處理6-(N-(4-溴-3-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(140 mg，0.24 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(914 mg，3.60 mmol)-無水二氧雜環己烷(5 ml)懸浮液及維持於N2下及於90℃下攪拌4小時。將懸浮液冷卻至室溫及在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾，及藉由柱層析純化以得到呈白色固體形式之5-環丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(140 mg，0.22 mmol，56%產率)。LCMS(m/z,ES+)=623(M+H+)。 步驟5：4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基硼酸
    藉由聚合物支撐苯硼酸(5000 mg)處理5-環丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(140 mg，0.22 mmol)及1 N HCl水溶液(2 ml)於無水THF(10 ml)中之溶液及於室溫下攪拌24小時。使混合物在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾，及藉由反相HPLC純化以得到呈白色固體形式之4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基硼酸(50 mg，0.092 mmol，42%產率)。1H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δ 7.96(dd,2H),7.83(s,1H),7.45-7.15(m,6H),3.43(s,3H),2.96(s,3H),2.12(m,1H),1.01-0.52(m,4H)。LCMS(m/z,ES+)=541(M+H+)。 實例6：4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯基硼酸
    步驟1：5-環丙基-6-(N-(2-氟-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於100℃下將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺(402 mg，1 mmol)、1,2-二氟-4-硝基苯(318 mg，2 mmol)及碳酸鉀(414 mg，3 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)及水(5 ml)中之混合物加熱48小時。將溶液冷卻至室溫及濃縮，藉由乙酸乙酯(50 ml)稀釋及藉由水清洗。藉由硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾及藉由柱層析純化以得到呈黃色固體形式之5-環丙基-6-(N-(2-氟-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(420 mg，0.77 mmol，77%產率)。LCMS(m/z,ES+)=542(M+H+)。 步驟2：6-(N-(4-胺基-2-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將5-環丙基-6-(N-(2-氟-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(420 mg，0.77 mmol)及氯化錫(II)二水合物(519 mg，2.31 mmol)於乙酸乙酯(15 ml)及乙醇(15 ml)中之懸浮液於80℃下加熱2小時。將溶液冷卻至室溫及濃縮，藉由乙酸乙酯(50 ml)稀釋及藉由碳酸鈉溶液清洗。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾，濃縮至乾，及藉由柱層析純化以得到呈黃色固體形式之6-(N-(4-胺基-2-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(360 mg，0.7 mmol，91%產率)。LCMS(m/z,ES+)=512(M+H+)。 步驟3：6-(N-(4-溴-2-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將氫溴酸(5 ml，40%水溶液)，接著亞硝酸鈉(49 mg，0.77 mmol，2 ml水溶液)於0℃下逐滴添加至6-(N-(4-胺基-2-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(360 mg，0.7 mmol)的乙腈(20 ml)溶液。於0℃下攪拌10分鐘，添加溴化亞銅(115 mg，0.8 mmol)。將混合物升溫至80℃及攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫及藉由水(20 ml)稀釋。藉由乙酸乙酯(3×20 ml)萃取水層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾，及藉由柱層析純化以得到呈灰白色固體形式之6-(N-(4-溴-2-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(240 mg，0.42 mmol，60%產率)。LCMS(m/z,ES+)=575，577(M+H+)。 步驟4：5-環丙基-6-(N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(4-溴-2-氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(240 mg，0.42 mmol)、乙酸鉀(123 mg，1.26 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(533 mg，2.1 mmol)及PdCl2(dppf)(68.5 mg，0.084 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(30 ml)中之懸浮液於100℃氮氣下在攪拌下加熱16小時。將溶液冷卻至室溫，過濾，濃縮及藉由柱層析純化以得到呈淺黃色固體形式之5-環丙基-6-(N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.32 mmol，76%產率)。LCMS(m/z,ES+)=623(M+H+)。 步驟5：4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯基硼酸
    將5-環丙基-6-(N-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.32 mmol)、聚合物支撐苯硼酸(600 mg，1.60 mmol)及5 N HCl水溶液(0.45 ml，2.24 mmol)於四氫呋喃(20 ml)中之懸浮液於室溫下攪拌24小時。過濾溶液，濃縮至乾，及藉由反相HPLC純化以得到呈白色固體形式之4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯基硼酸(61 mg，0.11 mmol，35%產率)。1H NMR(METHANOL-d4)δ 8.03(s,1H),7.97-7.79(m,2H),7.57(dd,3H),7.24(dd,3H),3.29(s,3H),2.94(s,3H),2.42(s,1H),1.00(d,2H),0.69(s,2H).LCMS(m/z,ES+)=541(M+H+)。 實例7：4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基硼酸
    步驟1：6-(N-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於向空氣開放及配置有乾燥管之燒瓶中攪拌2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(2.0 g，4.77 mmol)、(4-(苄氧基)-3-氟苯基)硼酸(1.762 g，7.16 mmol)、Cu(OAc)2(1.301 g，7.16 mmol)、三乙胺(3.33 ml，23.87 mmol)及粉末狀3Å分子篩(2 g)於CH2Cl2(60 ml)中之混合物。12小時後，藉由另一份(4-(苄氧基)-3-氟苯基)硼酸(1.762 g，7.16 mmol)及Cu(OAc)2(1.301 g，7.16 mmol)處理混合物及於室溫下攪拌4天。藉由CH2Cl2稀釋混合物，矽藻土過濾及將深棕色濾液濃縮至乾。藉由在矽膠(0至4% EtOAc/CH2Cl2)上之急驟層析純化粗材料以得到所需之產物，藉由在矽膠上溶離(0至40% EtOAc/己烷)之急驟層析進一步純化以得到呈淺棕褐色固體形式之所需產物(406 mg，14%)。LCMS(m/z,ES+)=619(M+H+)。 步驟2：2-(4-氯苯基)-5-環丙基-6-(N-(3-氟-4-羥基苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(350 mg，0.565 mmol)溶於乙酸乙酯(8.0 ml)及乙醇(8.0 ml)中。添加10% Pd/C(30.1 mg，0.283 mmol)，接著添加H2(1大氣壓，充氣)。於RT下將混合物攪拌2小時及矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾及藉由己烷沖洗兩次以得到呈白色固體形式之所需產物，該產物不進一步純化便使用。LCMS(m/z,ES+)=529(M+H+)。 步驟3：4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基三氟甲磺酸酯
    於N2、室溫下將Tf2O(0.157 ml，0.930 mmol)-CH2Cl2(1 ml)溶液逐滴添加至2-(4-氯苯基)-5-環丙基-6-(N-(3-氟-4-羥基苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(328 mg，0.620 mmol)及吡啶(0.251 ml，3.10 mmol)於CH2Cl2(5 ml)中之懸浮液。於室溫下將混合物攪拌3小時，隨後添加水。藉由CH2Cl2萃取混合物及藉由Na2SO4乾燥有機相，過濾，減壓濃縮，及藉由在矽膠上溶離(0至40% EtOAc/己烷)之急驟層析純化以得到呈白色固體形式之所需產物(410 mg，83%產率)。LCMS(m/z,ES+)=661(M+H+)。 步驟4：2-(4-氯苯基)-5-環丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於密封管中將4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基三氟甲磺酸酯(170 mg，0.257 mmol)、乙酸鉀(76 mg，0.772 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(98 mg，0.386 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(10.50 mg，0.013 mmol)於1.4-二氧雜環己烷(2.0 ml)中之混合物於N2、80℃下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，藉由EtOAc稀釋，及矽膠及矽藻土墊過濾。將濾液濃縮至乾以得到呈棕褐色泡沫形式之粗產物，該粗產物不進一步純化便使用。LCMS(m/z,ES+)=639(M+H+)。 步驟5：(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基)硼酸
    將過碘酸鈉(549 mg，2.57 mmol)添加至2-(4-氯苯基)-5-環丙基-6-(N-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(164 mg，0.257 mmol)於THF(6 ml)及1 N HCl(3.21 ml，3.21 mmol)中之混合物。於室溫下將該混合物攪拌過夜及添加EtOAc及水。藉由EtOAc(2×)萃取水層及藉由10% Na2S2O3水溶液、鹽水清洗合併之有機相，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由反相HPLC(MeCN/H2O，含0.1% TFA)純化殘餘物以得到呈白色固體形式之標題化合物(80 mg，56%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.52(q,1H)8.23(br.s.,1H)8.07(s,1H)7.94(d,2H)7.64(d,2H)7.55(t,1H)7.22(s,1H)7.11(s,1H)7.07-7.10(m,1H)3.45(s,4H)2.85(d,3H)2.04-2.15(m,1H)1.00(br.s.,1H)0.82(d,2H)0.54(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=557(M+H+)。 實例8：6-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)吡啶-3-基硼酸
    步驟1：6-(N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於0℃下將雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1.5 ml，1.50 mmol)添加至5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-[(甲基磺醯基)胺基]-1-苯并呋喃-3-甲醯胺(400 mg，1.00 mmol)的二甲基甲醯胺(5 ml)溶液。1小時後，添加5-溴-2-氟吡啶(350 mg，2.00 mmol)及於80℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫，藉由水稀釋，及藉由乙酸乙酯(3×50 ml)萃取。藉由鹽水清洗合併之萃取液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾。藉由柱層析純化粗材料以得到呈黃色固體形式之6-(N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(430 mg，0.775 mmol，77.5%產率)。LCMS(m/z,ES+)=559(M+H+)。 步驟2：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    於厚壁玻璃壓力容器中將6-(N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(400 mg，0.72 mmol)、乙酸鉀(210 mg，2.14 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(2721 mg，10.71 mmol)及PdCl2(dppf)(58 mg，0.071 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(10 ml)中之懸浮液維持於90℃下並攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫及過濾。濃縮濾液及藉由柱層析純化以得到呈白色固體形式之5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(320 mg，0.53 mmol，74%產率)。LCMS(m/z,ES+)=606(M+H+)。 步驟3：6-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)硼酸
    將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(320 mg，0.53 mmol)、聚合物支撐苯硼酸(862 mg，2.65 mmol)及5 N HCl水溶液(0.74 ml，3.78 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之懸浮液於室溫下攪拌48小時。過濾溶液，濃縮至乾，及藉由反相HPLC純化以得到呈白色固體形式之6-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)吡啶-3-基)硼酸(80 mg，0.153 mmol，29%產率)。1H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δ 8.36(s,1H),7.72(m,3H),7.57(s,1H),7.25-7.1(m,3H),6.90-6.87(m,1H),3.59(s,3H),3.03(s,3H),2.13-2.09(m,1H),1.07-1.03(m,2H),0.70(m,2H)。LCMS(m/z,ES+)=524(M+H+)。 實例9：(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸
    步驟1：2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯
    將二乙胺基硫三氟化物(0.78 ml，5.91 mmol)緩慢添加至5-氟-2-硝基苯甲醛(1 g，5.91 mmol)的二氯甲烷(30 ml)之0℃溶液。將反應混合物於0℃下攪拌10分鐘，於室溫下攪拌2.5小時，冷卻至0℃及藉由緩慢添加飽和NaHCO3水溶液淬冷。乾燥合併之有機層(Na2SO4)，過濾及蒸發以得到呈棕色液體形式之2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯(1.13 g，定量)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 8.26(dd,1H),7.60(dd,1H),7.28-7.56(m,2H)。 步驟2：5-環丙基-6-(N-(3-(二氟甲基)-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.00 g，2.49 mmol)、2-(二氟甲基)-4-氟-1-硝基苯(1.13 g，5.91 mmol)及K2CO3(0.85 g，6.15 mmol)的HMPA(6.2 ml)溶液於60℃下攪拌15小時。藉由EtOAc及水稀釋反應混合物。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由矽膠層析(0至80% EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.45 g，97%)。LCMS(m/z,ES+)=574.3(M+H+)。 步驟3：6-(N-(4-胺基-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於氫氣氛圍(20 psi)下將5-環丙基-6-(N-(3-(二氟甲基)-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(1.45 g，2.53 mmol)及10% Pd/C(觸媒)的MeOH(15 ml)溶液攪拌3小時。使反應混合物矽藻土過濾，蒸發，及藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色固體形式之標題化合物(0.87 g，63%)。LCMS(m/z,ES+)=544.3(M+H+)。 步驟4：6-(N-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將亞硝酸鈉(0.12 g，1.75 mmol)添加至6-(N-(4-胺基-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.87 g，1.59 mmol)於乙腈(10 ml)及HBr水溶液(48%)(10 ml)中之0℃溶液。於0℃下將反應混合物攪拌30分鐘及添加溴化銅(I)(0.27 g，1.91 mmol)。於75℃下將反應混合物攪拌2小時及藉由EtOAc及水稀釋。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色泡沫形式之標題化合物(0.38 g，39%)。LCMS(m/z,ES+)=607,609(M+H+)。 步驟5：(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸
    將6-(N-(4-溴-3-(二氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.20 g，0.33 mmol)、乙酸鉀(0.13 g，1.32 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.027 g，0.033 mmol)及雙(頻哪醇)二硼(0.25 g，0.99 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(4.12 ml)中之溶液脫氣，藉由氮氣淨化及於80℃下加熱3小時45分鐘。藉由EtOAc及水稀釋反應混合物，矽藻土過濾及蒸發。將棕色殘餘物溶於10 ml THF及5 ml 1 M HCl中。添加NaIO4(0.56 g，2.63 mmol)及將懸浮液攪拌1小時及藉由EtOAc及水稀釋。藉由水、鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由反相層析(5至100% CH3CN/H2O(0.1%甲酸))純化以得到呈白色固體形式之標題化合物(0.085 g，45%)。1H NMR(400 MHz,METHANOL-d4) ppm 7.90-7.97(m,2H),7.87(s,1H),7.43-7.61(m,3H),7.30(s,1H),7.21-7.29(m,2H),6.65-7.01(m,1H),3.33(s,3H),2.94(s,3H),2.08-2.21(m,1H),0.35-1.10(m,4H).LCMS(m/z,ES+)=573.3(M+H+)。 實例10：(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸
    步驟1：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.00 g，2.49 mmol)、4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(1.04 g，4.97 mmol)、K2CO3(1.03 g，7.45 mmol)的HMPA(6.2 ml)溶液於60℃下攪拌15小時。藉由EtOAc及水稀釋反應混合物。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化以得到呈橘色固體形式之標題化合物(1.37 g，93%)。LCMS(m/z,ES+)=592.2(M+H+)。 步驟2：6-(N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於氫氣氛圍(10 psi)下將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.37 g，2.31 mmol)及10% Pd/C(觸媒)的MeOH(23 ml)溶液攪拌1小時。使反應混合物矽藻土過濾，蒸發，及藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色固體形式之標題化合物(1.3 g，定量)。LCMS(m/z,ES+)=562.3(M+H+)。 步驟3：6-(N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將亞硝酸鈉(0.18 g，2.55 mmol)添加至6-(N-(4-胺基-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(1.3 g，2.32 mmol)於乙腈(14 ml)及HBR水溶液(48%)(14 ml)中之0℃溶液。於0℃下將反應混合物攪拌30分鐘及添加溴化銅(I)(0.40 g，2.78 mmol)。於60℃下將反應混合物攪拌1小時及藉由EtOAc及水稀釋。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色泡沫形式之標題化合物(1.06 g，73%)。LCMS(m/z,ES+)=625.2，627.2(M+H+)。 步驟4：(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸
    將6-(N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.20 g，0.32 mmol)、乙酸鉀(0.13 g，1.28 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.026 g，0.032 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.24 g，0.96 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(4 ml)中之溶液脫氣，藉由氮氣淨化及於80℃下加熱4小時。藉由EtOAc及水稀釋反應混合物，矽藻土過濾，及蒸發。將棕色殘餘物溶於10 ml THF及5 ml 1 M HCl中。添加NaIO4(0.64 g，3.20 mmol)及將懸浮液攪拌3小時及藉由EtOAc及水稀釋。藉由水、鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由反相層析(5至100% CH3CN/H2O(0.1%甲酸))純化以得到呈白色固體形式之標題化合物(0.092 g，49%)。1H NMR(400 MHz,METHANOL-d 4)δ ppm 7.85-8.00(m,3H),7.59-7.72(m,2H),7.47(d,1H),7.29-7.34(m,1H),7.20-7.29(m,2H),3.35(s,3H),2.94(s,3H),2.12(tt,1H),0.28-1.10(m,4H)。LCMS(m/z,ES+)=591.3(M+H+)。 實例11：(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2,6-二氟苯基)硼酸
    步驟1：5-環丙基-6-(N-(3,5-二氟-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.00 g，2.49 mmol)、1,3,5-三氟-2-硝基苯(0.91 g，5.11 mmol)、K2CO3(1.06 g，7.67 mmol)的HMPA(7 ml)溶液於50℃下攪拌8小時。添加另一份1,3,5-三氟-2-硝基苯(0.91 g，5.11 mmol)及將反應混合物於50℃下再攪拌15小時。藉由EtOAc及水稀釋反應混合物。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾及蒸發。將殘餘物溶於1：1 CH2Cl2：丙酮中。沉澱出所需異構體及藉由真空過濾收集並乾燥以得到呈白色固體形式之標題化合物(0.92 g，65%)。LCMS(m/z,ES+)=560.2(M+H+)。 步驟2：6-(N-(4-胺基-3,5-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於回流下將5-環丙基-6-(N-(3,5-二氟-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.65 g，1.16 mmol)及氯化錫(II)(0.66 g，3.49 mmol)於EtOAc(10 ml)及乙醇(10 ml)中之溶液加熱2小時。藉由EtOAc及水稀釋反應混合物及使懸浮液矽藻土過濾。乾燥有機層(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色固體形式之標題化合物(0.34 g，55%)。LCMS(m/z,ES+)=530.2(M+H+)。 步驟3：6-(N-(4-溴-3,5-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將亞硝酸鈉(0.034 g，0.49 mmol)添加至6-(N-(4-胺基-3,5-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.235 g，0.444 mmol)於乙腈(3 ml)及HBr水溶液(48%)(3 ml)中之0℃溶液。將反應混合物於0℃下甲板30分鐘及添加溴化銅(I)(0.076 g，0.53 mmol)。將反應混合物於90℃下攪拌2小時及藉由EtOAc及水稀釋。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色泡沫形式之標題化合物(0.094 g，36%)。LCMS(m/z,ES+)=593.2,595.2(M+H+)。 步驟4：(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2,6-二氟苯基)硼酸
    將6-(N-(4-溴-3,5-二氟苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.093 g，0.157 mmol)、乙酸鉀(0.062 g，0.627 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.013 g，0.016 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.080 g，0.31 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(1.6 ml)中之溶液脫氣，藉由氮氣淨化及於90℃下加熱4小時。藉由EtOAc及水稀釋反應混合物，矽藻土過濾，及蒸發。將棕色殘餘物溶於5 ml THF及2.5 ml 1 M HCl中。添加NaIO4(0.27 g，1.25 mmol)及將懸浮液攪拌2.5小時及藉由EtOAc及水稀釋。藉由水、鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由反相層析(5至100% CH3CN/H2O(0.1%甲酸)純化以得到呈白色固體形式之標題化合物(0.017 g，19%)。1H NMR(400 MHz,METHANOL-d 4)δ ppm 7.91-7.98(m,2H),7.79(s,1H),7.34(s,1H),7.20-7.29(m,2H),6.82-6.92(m,2H),3.38(s,3H),2.95(s,3H),2.01-2.11(m,1H),0.70-1.07(m,3H),0.54(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=559.3(M+H+)。 實例12：(2-氰基-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸
    步驟1：6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於密封管中將5-氟-2-硝基苯甲腈(1.280 ml，11.18 mmol)、5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(3.0 g，7.45 mmol)及K2CO3(3.09 g，22.36 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(30 ml)及水(7.5 ml)中之混合物加熱至80℃維持過夜。將其冷卻至室溫，藉由EtOAc稀釋，過濾及藉由水清洗灰白色固體及隨後於真空下乾燥以得到呈黃色固體形式之粗製所需產物(80%純度，3.9 g，76%)。LCMS(m/z,ES+)=549(M+H+)。 步驟2：6-(N-(4-胺基-3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於室溫、N2下將Na2S2O4(7.24 g，41.6 mmol)的水(70 ml)溶液逐滴添加至6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(3.8 g，6.93 mmol)的THF溶液。將混合物攪拌過夜。將H2O添加至該混合物及隨後藉由EtOAc萃取。藉由鹽水清洗合併之萃取液，藉由Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由0至20% EtOAc-DCM溶離之矽膠層析純化粗殘餘物以得到呈白色固體形式之所需產物(2.67 g，74.3%)。LCMS(m/z,ES+)=519(M+H+)。 步驟3：6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將tBuNO2(0.859 ml，7.23 mmol)逐滴添加至CuBr2(1.292 g，5.79 mmol)的乙腈(10 ml)溶液。將混合物加熱至50℃維持10分鐘及隨後將6-(N-(4-胺基-3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(1.5 g，2.89 mmol)-乙腈(40 ml)懸浮液逐份添加至以上溶液。將其於50℃下攪拌30分鐘及隨後冷卻至室溫。藉由冰冷1 N HCl淬冷反應及隨後藉由EtOAc萃取。藉由10% Na2S2O3及鹽水清洗合併之萃取液，及隨後藉由Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由0至5% EtOAc-DCM溶離之矽膠層析純化粗殘餘物以得到呈白色泡沫形式之所需產物(1.18 g，70%)。LCMS(m/z,ES+)=583(M+H+)。 步驟4：6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.172 mmol)、乙酸鉀(67.4 mg，0.687 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(87 mg，0.343 mmol)及雙(三環己基膦)鈀(II)二氯(12.67 mg，0.017 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(2.0 ml)中之混合物維持在90℃，N2下之密封管中過夜。使混合物冷卻至室溫，藉由EtOAc稀釋，矽膠及矽藻土墊過濾及隨後濃縮至乾以得到呈棕褐色泡沫形式之粗產物，將該粗產物用於下一步驟而不進一步純化。LCMS(m/z,ES+)=630(M+H+)。 步驟5：(2-氰基-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸
    將粗製6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(108 mg，0.172 mmol)溶於四氫呋喃(4.0 ml)中。添加1 M HCl(2.059 ml，1.029 mmol)，接著過碘酸鈉(294 mg，1.373 mmol)。於室溫下將混合物攪拌過夜。使反應在EtOAc與水之間分配。藉由EtOAc(2×)萃取水層。藉由10% Na2S2O3水溶液、鹽水清洗有機相，及藉由Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由反相HPLC(10至100% MeCN/H2O，含0.1%TFA)純化粗殘餘物以得到呈白色固體形式之標題化合物(58 mg，62%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(br.s.,1H)8.48(q,1H)8.12(s,1H)7.94-8.02(m,2H)7.73-7.80(m,2H)7.58-7.65(m,1H)7.41(t,2H)7.21(s,1H)3.46(s,3H)2.84(d,3H)2.03-2.14(m,1H)0.99(br.s.,1H)0.85(br.s.,2H)0.45(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=548(M+H+)。 實例13：6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸
    步驟1：6-((4-溴-3-氯苯基)胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    將Net3(0.490 ml，3.51 mmol)添加至(4-溴-3-氯苯基)硼酸(364 mg，1.546 mmol)-DCM(7 ml)懸浮液及將所獲得之溶液逐滴添加至6-胺基-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(500 mg，1.405 mmol)、乙酸銅(II)(281 mg，1.546 mmol)，3Å分子篩(1 g)及NEt3(0.490 ml，3.51 mmol)於DCM(7 ml)中之混合物，同時於RT下於對空氣敞開之配置有乾燥管之燒瓶中劇烈攪拌。於RT下攪拌4小時後，將另一份NEt3(0.490 ml，3.51 mmol)及(4-溴-3-氯苯基)硼酸(364 mg，1.546 mmol)於DCM(7 ml)中之溶液逐滴添加至反應混合物，接著添加更多乙酸銅(II)(281 mg，1.546 mmol)。將反應混合物攪拌3天及逐滴添加更多NEt3(0.490 ml，3.51 mmol)及(4-溴-3-氯苯基)硼酸(364 mg，1.546 mmol)的DCM(7 ml)溶液，及再添加乙酸銅(II)(281 mg，1.546 mmol)。2小時後，添加EtOAc，接著矽藻土。將混合物攪拌30分鐘，隨後矽藻土墊過濾及將棕色溶液濃縮至乾。添加EtOAc，接著水。分離有機層，藉由水、鹽水清洗，藉由MgSO4乾燥，過濾及濃縮。於矽膠(hex/EtOAc)上純化粗產物以得到呈橘色泡沫形式之6-((4-溴-3-氯苯基)胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(685 mg，1.231 mmol，88%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.17(s,1H),7.98-8.07(m,2H),7.58-7.65(m,3H),7.49-7.56(m,2H),7.11(d,1H),6.87(dd,1H),4.36(q,2H),1.95-2.12(m,1H),1.36(t,3H),0.93-1.05(m,2H),0.57-0.71(m,2H)。 步驟2：6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    於-78℃下將1 M LiHMDS-THF(1.049 ml，1.049 mmol)溶液逐滴添加至6-((4-溴-3-氯苯基)胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(440 mg，0.807 mmol)的THF(15 ml)溶液。攪拌45分鐘後，於-78℃下將紅色溶液經由套管逐滴添加至MsCl(0.252 ml，3.23 mmol)的THF(1 ml)溶液。添加完成後，使黃色溶液升溫至RT及攪拌過夜。添加水(150 ml)及EtOAc(150 ml)。分離有機層及藉由水、鹽水清洗，藉由MgSO4乾燥，過濾及濃縮。於矽膠(hex/EtOAc)上純化粗產物以得到6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(259 mg，0.395 mmol，49%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.22(s,1H),8.05(d,2H),7.78(d,1H),7.64-7.71(m,3H),7.62(s,1H),7.31(dd,1H),4.35(q,2H),3.46(s,3H),2.10-2.22(m,1H),1.34(t,3H),0.69-1.13(m,3H),0.42(br.s.,1H)。 步驟3：6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸
    於RT下將1 M NaOH(1.877 ml，1.877 mmol)溶液添加至6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(234 mg，0.375 mmol)於THF(2 ml)及MeOH(1 ml)中之溶液。1小時後，形成白色沉澱物，但經LCMS證實起始材料仍明顯。添加THF(3 ml)及4 N NaOH溶液(1 ml)及將混合物加熱至60℃維持4小時。添加EtOAc及藉由添加1 N HCl酸化水層。分離有機層，藉由水、鹽水清洗，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以得到呈白色固體形式之6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸(220 mg，0.351 mmol，94%產率)。LCMS(m/z,ES+)=594.0(M-H)。 步驟4：6-(N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸
    排空裝有6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸(100 mg，0.168 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(85 mg，0.336 mmol)、乙酸鉀(65.9 mg，0.672 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(13.72 mg，0.017 mmol)之燒瓶及藉由氮氣(2×)淨化，隨後添加1,4-二氧雜環己烷及於氮氣下將混合物加熱至90℃維持16小時。將反應冷卻至RT，藉由EtOAc稀釋，矽藻土過濾及添加水。分離有機層，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮至乾。將粗產物用於下一步驟中。 步驟5：6-(N-(4-硼-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸
    於RT下將6-(N-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸(110 mg，0.171 mmol)及過碘酸鈉(183 mg，0.856 mmol)於THF(14 ml)及1 N HCl水溶液(7 ml)中之溶液攪拌4小時，隨後添加水及EtOAc。分離有機層，藉由鹽水清洗，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由反相HPLC(水/ACN+0.1%甲酸)純化粗產物以得到呈白色粉末形式之6-(N-(4-硼-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸(24 mg，0.041 mmol，24%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)ppm 13.31(br.s.,1H),8.33(s,2H),8.16(s,1H),8.03(d,2H),7.52-7.70(m,3H),7.37-7.48(m,2H),7.34(dd,1H),3.40(s,3H),2.09-2.22(m,1H),0.64-1.11(m,3H),0.47(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=558.1(M-H)。 實例14：(4-(N-(3-胺基甲醯基-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氯苯基)硼酸
    將HATU(27.1 mg，0.071 mmol)添加至6-(N-(4-硼-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸(20 mg，0.036 mmol)及胡尼希(Hunig's)鹼(0.031 ml，0.179 mmol)的DMF(3 ml)溶液。於RT下攪拌1小時後，添加氨-MeOH(0.357 ml，0.714 mmol)之2 M溶液及將溶液攪拌16小時。添加水及EtOAc。分離有機層，藉由水、鹽水清洗，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由反相HPLC(水/MeCN+0.1%甲酸)純化粗產物以得到呈白色粉末形式之(4-(N-(3-胺基甲醯基-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氯苯基)硼酸(9 mg，0.015 mmol，43%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.33(s,2H),8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.94-8.01(m,2H),7.80(s,1H),7.59-7.68(m,2H),7.41-7.46(m,1H),7.39(d,1H),7.30-7.37(m,1H),7.23(s,1H),3.41(s,3H),2.05-2.21(m,1H),1.02(br.s.,1H),0.83(br.s.,2H),0.53(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=559.2(M+H+)。 實例15：6-(N-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟甲基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    步驟1：5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯
    將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.0 g，2.49 mmol)、5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(0.99 g，4.97 mmol)及碳酸鉀(1.03 g，7.45 mmol)的HMPA(6.2 ml)溶液於60℃下攪拌3天。藉由EtOAc及水稀釋溶液及藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由矽膠層析(0至80% EtOAc/己烷)純化以得到呈黃色固體形式之標題化合物(1.33 g，92%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.99(d,J=9.09 Hz,1H),7.85-7.92(m,2H),7.56(s,1H),7.53(s,1H),7.50(dd,J=9.09,2.64 Hz,1H),7.43(d,J=2.64 Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),5.80(d,J=4.59 Hz,1H),3.90(s,3H),3.34(s,3H),3.02(d,J=4.98 Hz,3H),1.91(tt,J=8.37,5.31 Hz,1H),1.01(br.s.,1H),0.89(br.s.,1H),0.73-0.85(m,1H),0.58(br.s.,1H)。 步驟2：2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯
    於氫氣氛圍(15 psi)下將5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.33 g，2.29 mmol)及10% Pd/C(觸媒)的MeOH(20 ml)溶液攪拌1.5小時。使溶液矽藻土過濾及蒸發以得到呈淺黃色固體形式之標題化合物(1.26 g，定量)，該化合物不進一步純化便使用。 步驟3：2-胺基-3-氯-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟甲基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯
    將2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(1.60 g，2.91 mmol)及NCS(0.39 g，2.91 mmol)的80 ml CH3CN溶液攪拌30分鐘。添加另一份NCS(0.39 g，2.91 mmol)，於40℃下將反應混合物再加熱30分鐘，蒸發至矽膠上，及藉由矽膠層析(0至70% EtOAc/己烷)純化以得到呈淺粉色固體形式之標題化合物(1.29 g，76%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 8.00(d,J=2.54 Hz,1H),7.85-7.92(m,2H),7.71(s,1H),7.65(d,J=2.63 Hz,1H),7.43(s,1H),7.15-7.22(m,2H),6.36(br.s.,2H),5.85(d,J=4.78 Hz,1H),3.87(s,3H),3.19(s,3H),2.98(d,J=4.88 Hz,3H),2.15-2.30(m,1H),0.31-1.11(m,4H)。 步驟4：2-溴-3-氯-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯
    於0℃下將亞硝酸鈉(0.17 g，2.42 mmol)添加至2-胺基-3-氯-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟甲基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(1.29 g，2.20 mmol)於乙腈(7.3 ml)及48% HBr水溶液(7.3 ml)中之0℃溶液及於0℃下將反應混合物攪拌30分鐘，添加溴化銅(I)(0.38 g，2.64 mmol)及於50℃下將溶液加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至RT，藉由EtOAc及水稀釋。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化以得到呈白色泡沫形式之標題化合物(1.24 g，86%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.86-7.93(m,2H),7.50-7.63(m,4H),7.17-7.25(m,2H),5.79(br.s.,1H),3.92(s,3H),3.28(s,3H),3.01(d,J=4.88 Hz,3H),1.94-2.04(m,1H),0.76-1.09(m,3H),0.55(br.s.,1H)。 步驟5：6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將LiBH4(2.85 ml，5.71 mmol)溶液(2 M-THF)逐滴添加至2-溴-3-氯-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(1.24 g，1.90 mmol)於四氫呋喃(THF)(13.5 ml)及甲醇(1.3 ml)中之0℃溶液。於0℃下將反應混合物攪拌1小時及藉由1 M NaOH淬冷。藉由EtOAc及水稀釋反應混合物。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾及蒸發。將粗製醇溶於THF(14 ml)中。添加DIEA(1.0 ml，5.71 mmol)及MOM-Cl(0.36 ml，4.76 mmol)及於50℃下將反應混合物攪拌過夜。添加飽和NaHCO3及藉由EtOAc萃取混合物。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由矽膠層析(0至50% EtOAc/己烷)純化以獲得呈白色泡沫形式之標題化合物(1.08 g，85%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.86-7.93(m,2H),7.61(s,1H),7.50(d,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J=2.83 Hz,1H),7.18-7.25(m,2H),5.80(br.s.,1H),4.73(s,2H),4.62(s,2H),3.38(s,3H),3.27(s,3H),3.01(d,J=4.98 Hz,3H),2.05-2.14(m,1H),0.75-1.11(m,3H),0.58(br.s.,1H)。 步驟6：6-(N-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.25 g，0.38 mmol)、乙酸鉀(0.15 g，1.50 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.031 g，0.038 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(0.29 g，1.13 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(3.75 ml)中之溶液脫氣，藉由氮氣淨化及於90℃下加熱15小時。藉由EtOAc及水稀釋反應混合物，矽藻土過濾，及蒸發。將棕色殘餘物溶於THF(5 ml)及1 M HCl(5 ml)中及於70℃下將溶液加熱4小時。添加MeOH(2 ml)及於70℃下將溶液再加熱15小時及藉由EtOAc及水稀釋。藉由鹽水清洗有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發及藉由矽膠層析(100% EtOAc至10% MeOH/CH2Cl2)純化以獲得呈澄清油形式之標題化合物。添加MeOH及藉由真空過濾收集沉澱物，藉由MeOH清洗及乾燥以得到呈淺棕褐色固體形式之標題化合物(0.0831 g，39%)。藉由反相層析(5至100% CH3CN/H2O(0.1%甲酸))純化濾液以得到另一批呈白色固體形式之標題化合物(0.0146 g，7%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.17(s,1H),8.50(d,J=4.68 Hz,1H),8.09(s,1H),7.94-8.02(m,2H),7.37-7.46(m,3H),7.28(d,J=1.56 Hz,1H),7.22(s,1H),4.96(s,2H),3.47(s,3H),2.84(d,J=4.59 Hz,3H),2.02-2.14(m,1H),0.98(br.s.,1H),0.82(br.s.,2H),0.49(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=569.2(M+H+)。 實例16：(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(甲基磺醯基)苯基)硼酸
    步驟1：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基硫基)-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(2 g，3.58 mmol)及硫代甲醇鈉(0.685 g，9.78 mmol)之混合物溶於20 ml 1：1 CH3CN/異丙醇中及於室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑及添加水(60 ml)。過濾所形成之黃綠色固體，藉由水清洗以得到淺黃綠色固體，將該固體用於下一步驟(1.6 g，86%)。LCMS(m/z,ES+)=570(M+H+)。 步驟2：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺醯基)-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    將H2O2(1.630 ml，15.96 mmol)小心添加至5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基硫基)-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1 g，1.756 mmol)的乙酸(5 ml)溶液。於90℃下將反應混合物攪拌5小時。濃縮所獲得之黃色懸浮液及於冰浴中冷卻及添加飽和NaHCO3。過濾所獲得之黃色固體，藉由水清洗3次(3×15 ml)及乾燥。將此材料用於下一步驟中。(0.8 g，83%)。LCMS(m/z,ES+)=602(M+H+)。 步驟3：6-(N-(4-胺基-3-(甲基磺醯基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將氯化錫(II)(1.324 g，6.98 mmol)添加至5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(甲基磺醯基)-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(0.7 g，1.164 mmol)於1：1 EtOH/乙酸乙酯(10 ml)中之溶液。於70℃下將反應加熱3小時。蒸發溶劑及使反應在EtOAc與水之間分配。過濾所獲得之半黏性物料及將所獲得之固體(0.5 g，75%)用於下一步驟。LCMS(m/z,ES+)=572(M+H+)。 步驟4：6-(N-(4-溴-3-(甲基磺醯基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將8 M HBr(0.437 ml，3.50 mmol)添加至6-(N-(4-胺基-3-(甲基磺醯基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.4 g，0.700 mmol)的乙腈(3 ml)溶液。於冰水浴中將所獲得的溶液冷卻15分鐘及藉由亞硝酸鈉(0.072 g，1.050 mmol)的水(2 ml)溶液處理混合物5分鐘。於冰浴中將所獲得之黃色懸浮液攪拌1.5小時及隨後藉由溴化銅(I)(0.201 g，1.399 mmol)分若干小份處理5分鐘。使此深棕色溶液升溫至60℃及再繼續攪拌2小時。將混合物冷卻至RT及傾倒至5%亞硫酸氫鈉水溶液(6 ml)與EtOAc(80 ml)之混合物中。分離相及藉由另兩份15 ml EtOAc萃取水溶液。藉由5%亞硫酸氫鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液。飽和鹽水清洗EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾以得到黃色泡沫。使此材料進行急驟層析(矽膠，梯度自9：1己烷/EtOAc至EtOAc)以得到標題化合物(0.3 g，68%)。LCMS(m/z,ES+)=635，637(M+H+)。 步驟5：(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(甲基磺醯基)苯基)硼酸
    將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(400 mg，1.574 mmol)、乙酸鉀(154 mg，1.574 mmol)及Pd(II)(dppf)Cl2 DCM錯合物(12.85 mg，0.016 mmol)添加至6-(N-(4-溴-3-(甲基磺醯基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.315 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(2 ml)中之溶液。於氮氣、80℃下攪拌混合物。4小時後，將混合物冷卻至RT及藉由EtOAc(10 ml)稀釋。藉由水、飽和鹽水清洗所獲得之溶液及藉由硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後，將粗製殘餘物溶於10 ml THF中及於冰水浴中冷卻所獲得之溶液。藉由1 N HCl水溶液(1.574 ml，1.574 mmol)，接著(135 mg，0.629 mmol)處理該溶液。於0℃下將混合物攪拌20分鐘及隨後使其升溫至RT。18小時後，使混合物在水與EtOAc之間分配及分離相。藉由EtOAc萃取水溶液。藉由5%亞硫酸氫鈉水溶液、飽和鹽水清洗合併之EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾。使殘餘物經由HPLC純化(ACN：水-0.1%甲酸)以得到純產物(12 mg，6.4%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.97(br.s.,2H),7.87(d,J=5.37 Hz,2H),7.56-7.64(m,2H),7.49(s,1H),7.15-7.24(m,2H),6.15-6.37(m,1H),5.77-5.92(m,1H),3.30(s,3H),3.13(br.s.,3H),3.00(d,J=2.34 Hz,3H),1.91-2.10(m,1H),1.18-1.34(m,1H),0.95-1.10(m,1H),0.83-0.93(m,1H),0.69-0.83(m,1H),0.44-0.61(m,1H).LCMS(m/z,ES+)=601(M+H+)。 實例17：1-(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜-1-硼雙環[2.2.2]辛-1-脲鉀鹽
    將活化之3埃分子篩(0.400 g)添加至(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸(0.0750 g，0.135 mmol)及1,1,1-三(羥甲基)乙烷(0.0180 g，0.148 mmol)於無水THF(6 ml)中之攪拌溶液。將所獲得之混合物加熱至回流4小時及冷卻至RT。過濾混合物以移除固體及減壓將濾液濃縮至乾。將殘餘物溶於5 ml無水THF中及將溶液冷卻至0℃。藉由1 M第三丁氧化鉀/THF(135 μl，0.135 mmol)以逐滴添加之方式處理溶液。升溫至RT後，減壓將溶液濃縮至乾以得到具有定量產率之呈淺黃色固體形式之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.48(d,J=4.0 Hz,1H)8.09(s,1H)7.98(dd,J=8.9,5.5 Hz,2H)7.51(d,J=7.9 Hz,1H)7.39(t,J=8.9 Hz,2H)7.07-7.18(m,3H)3.55(s,6H)3.28(s,3H)2.82(d,J=3.4 Hz,3H)2.10-2.23(m,1H)0.73-1.04(m,4H)0.45(s,3H)。 實例18：((4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯氧基)甲基)硼酸
    步驟1：6-(N-(4-(苄氧基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    藉由1.00 g粉末狀3埃分子篩處理5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(0.500 g，1.24 mmol)、(4-(苄氧基)苯基)硼酸(0.567 g，2.49 mmol)、乙酸銅(II)(0.451 g，2.49 mmol)及三乙胺(1.00 ml，7.12 mmol)於DCM(25 ml)中之攪拌混合物。於RT空氣下利用乾燥管攪拌所獲得之混合物以排除水分。18小時後，藉由另一份250 mg(4-(苄氧基)苯基)硼酸處理混合物及於RT下繼續攪拌。再過8小時後，使混合物矽藻土過濾及減壓將濾液濃縮至乾。將黑色殘餘物懸浮於EtOAc中及矽藻土過濾移除不溶解固體。減壓將濾液濃縮至乾及使殘餘物經由急驟層析(矽膠，梯度自DCM至1：1 DCM/EtOAc)以得到呈白色固體形式之標題化合物(0.403 g，56%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.39-8.47(m,1H)8.12-8.18(m,1H)7.92-7.99(m,2H)7.55(d,J=8.9 Hz,2H)7.28-7.46(m,7H)7.13(s,1H)7.03(d,J=9.0 Hz,2H)5.09(s,2H)3.29(s,3H)2.82(d,J=4.5 Hz,3H)2.25-2.35(m,1H)0.75-1.14(m,3H)0.32-0.58(m,1H).LCMS(m/z,ES+)=585(M+H+)。 步驟2：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-羥苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於40 psi下，於5%鈀覆木炭(20 mg)存在下將使6-(N-(4-(芐氧基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.174 g，0.298 mmol)於3：1THF/EtOH(20 ml)中之溶液氫化。3小時後，藉由氮氣淨化反應容器，矽藻土過濾移除觸媒及減壓將濾液濃縮至乾。將殘餘物與DCM/己烷一起研磨。藉由過濾收集所獲得之固體及於真空下乾燥以得到呈灰白色固體形式之標題化合物(144 mg，98%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.67(br.s.,1H)8.44(q,J=4.4 Hz,1H)8.13(s,1H)7.97(dd,J=8.9,5.4 Hz,2H)7.46(d,J=8.9 Hz,2H)7.40(t,J=8.9 Hz,2H)7.12(s,1H)6.77(d,J=8.9 Hz,2H)3.27(s,3H)2.83(d,J=4.6 Hz,3H)2.28-2.39(m,1H)0.76-1.11(m,3H)0.47(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=495(M+H+)。 步驟3：((4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯氧基)甲基)硼酸
    於密封管中將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-羥基苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(85 mg，0.172 mmol)、碳酸鉀(0.119 g，0.859 mmol)及2-(溴甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.152 g，0.688 mmol)於MeCN(3 ml)中之混合物加熱至65℃並攪拌。2小時後，將混合物冷卻至RT，過濾以移除固體，及減壓將濾液濃縮至乾。使殘餘物經由RP-HPLC純化(C18，MeCN/水/0.1%甲酸)，接著自MeCN/水冷凍乾燥以得到呈白色粉末形式之標題化合物(77 mg，81%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.40-8.47(m,1H)8.15(s,1H)8.03(s,2H)7.97(dd,J=8.8,5.4 Hz,2H)7.53(d,J=9.0 Hz,2H)7.40(t,J=8.9 Hz,2H)7.12(s,1H)6.90(d,J=9.1 Hz,2H)3.58(s,2H)3.33(s,3H)2.82(d,J=4.5 Hz,3H)2.24-2.38(m,1H)0.76-1.10(m,3H)0.47(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=553(M+H+)。 實例19((2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯氧基)甲基)硼酸
    步驟1：6-(N-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    藉由粉末狀3埃分子篩(2.00 g)處理5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-羥苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(1.00 g，2.49 mmol)、(4-(苄氧基)-3-氯苯基)硼酸(1.31 g，4.97 mmol)、乙酸銅(II)(0.903 g，4.97 mmol)及三乙胺(2.00 ml，14.4 mmol)於無水DCM(25 ml)中之混合物。於RT空氣下利用乾燥管攪拌所獲得之混合物以排除水分。18小時後，藉由另一份1.00 g(4-(苄氧基)-3-氯苯基)硼酸處理混合物。再過18小時後，藉由15 ml DCM稀釋混合物及藉由1.30 g(4-(苄氧基)-3-氯苯基)硼酸、0.900 g乙酸銅(II)、2.00 g 3埃分子篩及2 ml三乙胺處理。再過16小時後，使混合物矽藻土過濾以移除固體及減壓將濾液濃縮至乾。將殘餘物懸浮於EtOAc中及矽藻土過濾移除不溶解固體。藉由水(2×)、鹽水(1×)清洗濾液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾。藉由急驟層析(矽膠，梯度自DCM至7：3 DCM/EtOAc)純化粗材料，接著自己烷/EtOAc再結晶以得到呈灰白色固體形式之標題化合物(0.83 g，54%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.40-8.47(m,1H)8.20(s,1H)7.93-8.00(m,2H)7.69(d,J=2.6 Hz,1H)7.52(dd,J=8.9,2.7 Hz,1H)7.30-7.48(m,7H)7.25(d,J=9.1 Hz,1H)7.14(s,1H)5.21(s,2H)3.33(s,3H)2.82(d,J=4.6 Hz,3H)2.17-2.33(m,1H)0.75-1.09(m,3H)0.42(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=619,621(M+H+)。 步驟2：6-(N-(3-氯-4-羥基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(4-(苄氧基)-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.300 g，0.485 mmol)的無水DCM(12 ml)溶液於冰水浴中冷卻及藉由1 M BCl3/DCM(2.00 ml，2.00 mmol)處理。於冰浴中攪拌10分鐘後，使溶液升溫至RT。隨後將此溶液與來自類似的50 g規模反應之溶液合併並傾倒至50 ml攪拌冰水中。藉由50 ml EtOAc稀釋混合物，劇烈攪拌數分鐘及分離相。藉由水(2×)、鹽水(1×)清洗EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾。使粗材料經由急驟層析(矽膠，梯度自DCM至1：1 DCM/EtOAc)，接著自己烷/EtOAc再結晶以得到呈白色粉末形式之標題化合物(0.110 g，37%)。合併來自以上層析之非純溶離份，濃縮，及進行RP-HPLC純化(C18，MeCN/水/0.1%甲酸)以得到另一份標題化合物(0.107 g，36%)，總產率為73%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.45(s,1H)8.40-8.48(m,1H)8.18(s,1H)7,90-8.01(m,2H)7.61(d,J=2.6 Hz,1H)7.34-7.45(m,3H)7.14(s,1H)6.96(d,J=8.8 Hz,1H)3.30(s,3H)2.82(d,J=4.6 Hz,3H)2.20-2.34(m,1H)0.77-1.09(m,3H)0.43(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=529(M+H+)。 步驟3：((2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯氧基)甲基)硼酸
    於密封管中將6-(N-(3-氯-4-羥基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(65.0 mg，0.123 mmol)、乙酸鉀(85.0 mg，0.614 mmol)及2-(溴甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(0.109 g，0.492 mmol)於4 ml無水MeCN中之混合物加熱至65℃並攪拌。2小時後，將混合物冷卻至RT，過濾以移除固體，及減壓將濾液濃縮至乾。使殘餘物經由RP-HPLC純化(C18，MeCN/水/0.1%甲酸)，接著自MeCN/水冷凍乾燥以得到呈白色粉末形式之標題化合物(43 mg，60%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.40-8.47(m,1H)8.20(s,1H)8.05(s,2H)7.97(dd,J=8.7,5.5 Hz,2H)7.65(d,J=2.5 Hz,1H)7.53(dd,J=8.9,2.6 Hz,1H)7.40(t,J=8.8 Hz,2H)7.14(s,1H)7.00(d,J=9.1 Hz,1H)3.73(s,2H)3.32(s,3H)2.82(d,J=4.5 Hz,3H)2.20-2.35(m,1H)0.90(br.s.,3H)0.45(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=587(M+H+)。 實例20 5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    步驟1：5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯
    於密封管中，將5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2.138 g，10.73 mmol)、5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺甲酯(4.0 g，9.94 mmol)及K2CO3(4.12 g，29.8 mmol)於六甲基膦醯胺(25 ml)中之混合物於60℃下攪拌3天。冷卻至室溫後，藉由EtOAc稀釋混合物及隨後矽藻土墊過濾。藉由水及鹽水清洗濾液及藉由Na2SO4乾燥。減壓濃縮後，藉由急驟層析，於矽膠上藉由0至50% EtOAc-己烷溶離以純化殘餘物以得到呈黃色固體之產物(3.2 g，55%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 8.00(d,J=9.17 Hz,1H)7.89(dd,J=8.78,5.27 Hz,2H)7.55(d,J=9.37 Hz,2H)7.50(dd,J=9.07,2.63 Hz,1H)7.44(d,J=2.73 Hz,1H)7.23(t,J=8.68 Hz,2H)5.81(d,J=4.49 Hz,1H)3.91(s,3H)3.35(s,3H)3.02(d,J=4.88 Hz,3H)1.86-1.96(m,1H)0.97-1.05(m,1H)0.89(br.s.,2H)0.59(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=582(M+H+)。 步驟2：2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯
    將5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯(3.2 g，5.50 mmol)溶於甲醇(50 ml)中，於H2(H2球)下，於10% Pd/C(0.586 g，0.550 mmol)存在下，於室溫下進行氫化。將混合物攪拌6小時，隨後矽藻土墊過濾。減壓濃縮後，藉由己烷沖洗兩次以得到呈黃色固體形式之所需產物(3.0 g，98%)，該產物用於下一步驟而不進一步純化。LCMS(m/z,ES+)=552(M+H+)。 步驟3：2-溴-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯
    藉由亞硝酸鈉水溶液(0.205 g，2.97 mmol)於0℃下處理2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(1.6 g，2.70 mmol)於乙腈(30 ml)及溴化氫(25 ml，2.70 mmol)中之懸浮液及將混合物攪拌30分鐘，於相同溫度下分若干份添加溴化銅(I)(0.464 g，3.24 mmol)。使其升溫至室溫及隨後加熱至55℃維持過夜。將混合物冷卻至室溫及在EtOAc與水之間分配。藉由鹽水清洗有機相，藉由Na2SO4乾燥。減壓濃縮後，藉由急驟層析，於矽膠上藉由0至50% EtOAc-己烷溶離來純化殘餘物以得到呈白色泡沫形式之產物(0.92 g，55%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.49(q,J=4.23 Hz,1H)8.14(s,1H)7.97(dd,J=8.78,5.46 Hz,2H)7.80(d,J=2.93 Hz,1H)7.75(d,J=8.78 Hz,1H)7.50(dd,J=8.88,2.83 Hz,1H)7.41(t,J=8.88 Hz,2H)7.22(s,1H)3.84(s,3H)3.44(s,3H)2.84(d,J=4.68 Hz,3H)2.05-2.15(m,1H)0.92-1.05(br.s,1H)0.87(br.s.,2H)0.40(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=617(M+H+)。 步驟4：6-(N-(4-溴-3-(羥甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於0℃、N2下將LiBH4(1.593 ml，3.19 mmol)溶液(2 M-THF)逐滴添加至2-溴-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯(0.76 g，1.062 mmol)於四氫呋喃(6.0 ml)及甲醇(0.600 ml)中之溶液。於相同溫度下將混合物攪拌3小時。藉由1 M NaOH淬冷及隨後在EtOAc與水之間分配。藉由EtOAc(2×)萃取水層。藉由鹽水清洗有機相，藉由Na2SO4乾燥。將其濃縮至乾以得到呈棕褐色泡沫形式之粗產物(>99%)，將該粗產物用於下一步驟而不進一步純化。LCMS(m/z,ES+)=587(M+H+)。 步驟5：6-(N-(4-溴-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於N2下將氯(甲氧基)甲烷(0.201 ml，2.65 mmol)逐滴添加至6-(N-(4-溴-3-(羥甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.724 g，1.06 mmol)及DIEA(0.555 ml，3.18 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液。將混合物加熱至50℃維持過夜。冷卻至室溫及添加NaHCO3水溶液，藉由EtOAc(2×)萃取兩次。藉由鹽水清洗有機相，藉由Na2SO4乾燥。藉由矽膠層析，經0至50% EtOAc-己烷溶離來純化粗製殘餘物以得到呈白色固體形式之產物(0.65 g，97%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.90(dd,J=8.78,5.27 Hz,2H)7.64(s,1H)7.57(d,J=2.73 Hz,1H)7.50(d,J=8.78 Hz,1H)7.47(s,1H)7.18-7.26(m,3H)5.79(d,J=4.49 Hz,1H)4.74(s,2H)4.61(s,2H)3.39(s,3H)3.25(s,3H)3.01(d,J=4.88 Hz,3H)2.08-2.18(m,1H)0.75-1.14(m,3H)0.58(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=633(M+H+)。 步驟6：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(4-溴-3-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.317 mmol)、乙酸鉀(124 mg，1.267 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(161 mg，0.633 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(25.9 mg，0.032 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(3.0 ml)中之混合物維持在密封管中，於90℃ N2下過夜。將混合物冷卻至室溫，藉由EtOAc稀釋，矽膠及矽藻土墊過濾及隨後濃縮至乾以得到呈棕褐色泡沫形式之粗產物，將該粗產物用於下一步驟而不進一步純化。LCMS(m/z,ES+)=679(M+H+)。 步驟7：(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)硼酸
    將粗製5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(3-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(215 mg，0.317 mmol)溶於甲醇(1.0 ml)及四氫呋喃(4.0 ml)中。添加HCl(4.0 ml，4.00 mmol)，接著添加過碘酸鈉(542 mg，2.54 mmol)。於室溫下將混合物攪拌過夜。使其在EtOAc與水之間分配。藉由EtOAc(2×)萃取水層。藉由10% Na2S2O3水溶液、鹽水清洗有機相，藉由Na2SO4乾燥。減壓濃縮後，藉由反相HPLC(10至100 MeCN/H2O，含0.05% TFA)純化殘餘物以得到呈白色固體形式之產物(54 mg，29%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.47(q,J=4.36 Hz,1H)8.07(s,1H)7.97(dd,J=8.88,5.37 Hz,2H)7.31-7.53(m,5H)7.14-7.20(m,1H)4.65(s,2H)4.59(s,2H)3.37(s,2H)3.24(s,2H)2.83(d,J=4.68 Hz,3H)2.11-2.26(m,1H)1.01(br.s.,1H)0.84(br.s.,2H)0.52(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=597(M+H+)。 步驟8：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將HCl(1.0 ml，1.000 mmol)添加至(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)硼酸(53 mg，0.089 mmol)於四氫呋喃(1.0 ml)及甲醇(0.2 ml)中之溶液。於N2下將混合物加熱至70℃維持過夜。冷卻至室溫後，隨後蒸發以減壓乾燥以得到呈淺黃色固體形式之所需產物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.20(br.s.,1H)8.49(q,J=4.42 Hz,1H)8.06(s,1H)7.97(dd,J=8.98,5.46 Hz,2H)7.71(d,J=8.19 Hz,1H)7.48(s,1H)7.35-7.44(m,3H)7.19(s,1H)4.96(s,2H)3.42(s,3H)2.84(d,J=4.68 Hz,3H)2.09-2.21(m,1H)0.99(br.s.,1H)0.81(d,J=5.27 Hz,2H)0.50(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=535(M+H+)。 實例21(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氰基苯基)硼酸
    步驟1：2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於密封管中將5-氟-2-硝基苯甲腈(0.656 ml，5.73 mmol)、2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(2.0 g，4.77 mmol)及K2CO3(1,980 g，14.32 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(20 ml)及水(5.0 ml)中之混合物加熱至80℃維持過夜。冷卻至室溫後，藉由EtOAc稀釋。藉由水及鹽水清洗混合物，藉由Na2SO4乾燥。將其濃縮至乾以得到呈黃色固體形式之粗產物(>99%)，將該粗產物用於下一步驟而不進一步純化。LCMS(m/z,ES+)=565(M+H+)。 步驟2：6-(N-(4-胺基-3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於室溫、N2下將Na2S2O4(4.98 g，28.6 mmol)的水(50 ml)溶液逐滴添加至2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(2.70 g，4.77 mmol)的THF溶液。將混合物攪拌過夜。添加更多水及隨後藉由EtOAc萃取。藉由鹽水清洗合併之萃取液，藉由Na2SO4乾燥。減壓濃縮後，藉由矽膠層析，經0至15% EtOAc-DCM溶離來純化粗製殘餘物以得到呈白色固體形式之產物(2.3 g，83%)。LCMS(m/z,ES+)=535(M+H+)。 步驟3：6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將tBuNO2(0.611 ml，5.14 mmol)逐滴添加至CuBr2(0.918 g，4.11 mmol)的乙腈(5 ml)溶液。將混合物加熱至50℃維持10分鐘及隨後將6-(N-(4-胺基-3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(1.1 g，2.056 mmol)-乙腈(25 ml)懸浮液分若干份添加至以上混合物。於50℃下攪拌30分鐘及隨後冷卻至室溫。藉由冰凍HCl(1 N)淬冷及隨後藉由EtOAc萃取。藉由10% Na2S2O3及鹽水清洗合併之萃取液，藉由Na2SO4乾燥。減壓濃縮至乾後，藉由急驟層析，於矽膠上藉由0至5% EtOAc-DCM溶離來純化殘餘物以得到呈淺黃色泡沫形式之產物(0.64 g，52%)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.84(d,J=8.59 Hz,2H)7.58-7.64(m,3H)7.47-7.53(m,4H)5.80(d,J=4.29 Hz,1H)3.28(s,3H)3.03(d,J=4.88 Hz,3H)1.91-2.00(m,1H)0.72-1.11(m,3H)0.55(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=600(M+H+)。 步驟4：2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(4-溴-3-氰基苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(150 mg，0.250 mmol)、乙酸鉀(98 mg，1.002 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(127 mg，0.501 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(20.5 mg，0.025 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(3 ml)中之混合物維持在密封管中於90℃，N2下維持3小時。LCMS(UV 254)顯示有47%所需產物，53%對應之硼酸(可能在LC時產生？)。將混合物冷卻至室溫，藉由EtOAc稀釋，矽膠及矽藻土墊過濾及隨後濃縮至乾以得到呈淺黃色泡沫形式之粗產物(>99%)，將該粗產物用於下一步驟而不進一步純化。LCMS(m/z,ES+)=646(M+H+)。 步驟5：(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氰基苯基)硼酸
    將粗製2-(4-氯苯基)-6-(N-(3-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(162 mg，0.251 mmol)溶於四氫呋喃(6.0 ml)中。添加HCl(3.01 ml，1.505 mmol)，接著添加過碘酸鈉(429 mg，2.006 mmol)。於室溫下將混合物攪拌過夜。使其在EtOAc與水之間分配。藉由EtOAc(2×)萃取水層。藉由10% Na2S2O3水溶液及鹽水清洗有機相，藉由Na2SO4亁燥。減壓濃縮後，藉由反相HPLC(10至100 MeCN/H2O，含0.05% TFA)純化殘餘物以得到呈白色固體形式之產物(88 mg，62%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.54-8.74(br.s.,1H)8.51(q,J=4.49 Hz,2H)8.13(s,1H)7.93(d,J=8.78 Hz,2H)7.74-7.79(m,2H)7.58-7.67(m,3H)7.22(s,1H)3.47(s,3H)2.84(d,J=4.68 Hz,3H)2.03-2.14(m,1H)0.99(br.s.,1H)0.85(br.s.,2H)0.45(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=564(M+H+)。 實例22 5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    步驟1：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    於氮氣氛圍下將Pd2(dba)3(0.041 g，0.045 mmol)及氧雜蒽膦(0.052 g，0.090 mmol)添加至6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(2.5 g，4.48 mmol)及DABAL-Me3(1.366 g，5.38 mmol)於乾四氫呋喃(10 ml)中之混合物及使反應於100℃下回流5小時。使反應混合物矽藻土過濾及藉由甲醇(50 ml)清洗。蒸發溶劑後，將粗產物再溶於DCM中及藉由水清洗。藉由無水Na2SO4乾燥DCM及蒸發以得到呈黃色固體形式之標題化合物，產率為82%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.02(d,J=9.2 Hz,1H),7.86-7.93(m,2H),7.55(d,J=1.8 Hz,2H),7.17-7.27(m,4H),5.80(d,J=4.5 Hz,1H),3.22-3.44(m,3H),3.02(d,J=4.9 Hz,3H),2.47-2.66(m,3H),1.88-2.11(m,1H),1.03(br.s.,1H),0.89(d,J=7.2 Hz,2H),0.62(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=538(M+H+)。 步驟2：6-(N-(4-胺基-3-甲基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    添加Pd/C(0.396 g)添加至5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(2.0 g，3.72 mmol)於乙醇(10 ml)及THF(2 ml)之溶液及於RT下氫化12小時。使反應混合物矽藻土過濾。減壓蒸發溶劑以得到標題化合物，產率為86%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：7.85-7.95(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.37-7.42(m,1H),7.11-7.26(m,1H),6.59-6.68(m,1H),5.86(br.s.,1H),3.18(s,1H),2.99(s,2H),2.10-2.17(m,1H),1.37-1.51(m,1H),1.08-1.19(m,1H),0.91-1.06(m,1H),0.45-0.92(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=508(M+H+)。 步驟3：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-碘-3-甲基苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於5℃下將6-(N-(4-胺基-3-甲基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(1.0 g，1.97 mmol)添加至p-TsOH(1.12 g，5.91 mmol)於第三丁醇(2 ml)中之溶液並攪拌10分鐘。隨後將亞硝酸鈉(0.272 g，3.94 mmol)及KI(0.818 g，4.93 mmol)於水(1 ml)中之混合物添加至反應混合物。於相同溫度下攪拌15分鐘後，使其升溫至RT及於60℃下加熱15分鐘。依序添加水、碳酸氫鈉溶液及硫代硫酸鈉溶液(20 ml)。過濾所獲得之沉澱物及乾燥以得到呈黃色固體形式之標題化合物，產率為83%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δppm：7.84-7.97(m,2H),7.74(d,J=8.8 Hz,1H),7.58-7.67(m,1H),7.47(s,1H),7.26(br.s.,1H),7.22(t,J=8.6 Hz,2H),6.92-7.05(m,1H),5.79(br.s.,1H),3.25(s,3H),3.02(d,J=4.9 Hz,3H),2.39(s,3H),0.96(d,J=6.8 Hz,2H),0.85(br.s.,2H),0.61(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=618(M+H+)。 步驟4：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    於氮氣氛圍下將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(4-碘-3-甲基苯基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(50 mg，0.081 mmol)及1,4-二氧雜環己烷(2 ml)添加至雙(頻哪醇)二硼(103 mg，0.404 mmol)、[雙(聯苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(III)錯合物(33.0 mg，0.040 mmol)及乙酸鉀(39.7 mg，0.404 mmol)及於80℃下攪拌12小時。形成具有80：20比之產物及去碘產物。藉由水稀釋混合物及藉由乙酸乙酯(20 ml)萃取。藉由無水Na2SO4乾燥乙酸乙酯溶液及減壓蒸發。藉由RP-HPLC(ACN/水/0.1%甲酸)純化粗產物以得到產率為5%之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm：8.44-8.56(m,1H),7.90-8.05(m,3H),7.60(d,J=8.0 Hz,1H),7.41(t,J=8.9 Hz,2H),7.12-7.25(m,3H),6.77(s,0H),2.84(d,J=4.5 Hz,3H),2.42(s,3H),1.28(s,12H),0.98(br.s.,1H),0.79(br.s.,2H),0.51(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=619(M+H+)。 實例23(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯乙基)硼酸
    步驟1：6-(N-(3-氯-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於氮氣下將6-(N-(3-氯-4-乙烯基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(200 mg，0.371 mmol)於THF(2 ml)中之懸浮液添加至雙(1,5-環辛二烯)二氯化二銥(I)(6.2 mg，0.0091 mmol)及二苯基膦丁烷(7.9 mg，0.019 mmol)於THF(2 ml)中之攪拌溶液。10分鐘後，添加頻哪醇硼烷(1 M-THF)(1.1 ml，1.11 mmol)及於室溫下將混合物攪拌3天。蒸發溶劑及藉由二氯甲烷：甲醇矽膠層析處理殘餘物以得到158 mg含有60% 6-(N-(3-氯-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺之混合物。將此材料用於下一步驟而不進一步純化。LCMS(m/z,ES+)=667(M+H+)。 步驟2：(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯乙基)硼酸
    將過碘酸鈉(722 mg，3.37 mmol)及1 N HCl水溶液(2.70 ml，2.70 mmol)添加至6-(N-(3-氯-4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(150 mg，0.225 mmol)的THF(3 ml)冷(0℃)溶液。於0℃下將混合物攪拌10分鐘及隨後升溫至室溫及攪拌1小時。藉由乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離有機層，藉由5%硫代硫酸鈉水溶液清洗及藉由硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑及使殘餘物經由反相HPLC(C18，乙腈：水，含0.1%甲酸)以得到33 mg呈白色粉末形式之標題化合物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.41-8.51(m,1H)8.14(s,1H)7.92-8.02(m,2H)7.59(s,2H)7.46-7.51(m,1H)7.35-7.44(m,3H)7.29-7.35(m,1H)7.17(s,1H)3.37(s,3H)2.79-2.87(m,3H)2.62-2.74(m,2H)2.11-2.24(m,1H)0.93-1.09(m,1H)0.75-0.93(m,4H)0.46(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=585(M+H+)。 實例24 5-環丙基-6-(N-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    步驟1：5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯
    於室溫下將5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.850 g，4.60 mmol)、3,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.996 g，9.19 mmol)及Na2CO3(1.462 g，13.79 mmol)於六甲基膦醯胺(25 ml)中之混合物攪拌過夜。藉由EtOAc稀釋混合物及過濾通過Celite®墊。藉由鹽水清洗濾液，藉由Na2SO4乾燥，濃縮及藉由矽膠層析(0至35% EtOAc-己烷)純化以得到呈黃色固體形式之5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.61 g，58%產率)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.62(br.s.,1H),0.79-0.95(m,2H),0.96-1.11(m,1H),1.84-1.97(m,1H),3.01(d,J=5.0 Hz,3H),3.31-3.36(m,3H),3.87(s,3H),5.82(d,J=4.6 Hz,1H),7.22(t,J=8.6 Hz,2H),7.37-7.44(m,1H),7.50-7.54(m,2H),7.56(s,1H),7.83-7.92(m,2H).LCMS(m/z,ES+)=600.2(M+H+)。 步驟2：2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯甲酸甲酯
    於氫氣(1大氣壓)下將5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(810 mg，1.351 mmol)及Pd/C(10重量%，144 mg，0.135 mmol)於THF(10.0 ml)及MeOH(5.0 ml)中之懸浮液攪拌過夜。將混合物過濾通過45 μm盤及藉由EtOAc清洗。濃縮濾液及藉由矽膠層析(0至50% EtOAc-己烷)純化濾液以得到呈白色固體形式之2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(601 mg，78%產率)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.81-1.11(m,3H),2.14-2.26(m,1H),2.91-3.03(m,3H),3.19(s,3H),3.86(s,3H),5.80(d,J=4.5 Hz,1H),5.88(br.s.,2H),7.15-7.25(m,2H),7.40(dd,J=12.1,2.5 Hz,1H),7.44(s,1H),7.70(s,1H),7.80(dd,J=2.4,1.5 Hz,1H),7.84-7.94(m,2H).LCMS(m/z,ES+)=570.3(M+H+)。 步驟3：2-溴-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯甲酸甲酯
    將2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(601 mg，1.055 mmol)於乙腈(6 ml)及濃HBr(6 ml，48%水溶液)中之溶液冷卻於冰水浴中及隨後藉由亞硝酸鈉(95 mg，1.372 mmol)的水(1 ml)溶液處理。15分鐘後，將溴化銅(I)(182 mg，1.266 mmol)添加至混合物。隨後將混合物加熱至50℃。30分鐘後，將溶液冷卻至室溫及藉由EtOAc稀釋。將硫酸氫鈉(15 ml，5%水溶液)及飽和NaHCO3水溶液(20 ml)添加至溶液。分離有機相及藉由鹽水(40 ml)清洗，藉由Na2SO4乾燥，濃縮及隨後藉由矽膠層析(0至35% EtOAc-己烷)純化以得到呈白色固體形式之2-溴-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(430 mg，64%產率)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.55(br.s.,1H),0.75-0.93(m,2H),0.97(d,J=6.6 Hz,1H),1.88-2.04(m,1H),3.01(d,J=4.9 Hz,3H),3.28(s,3H),3.91(s,3H),5.72-5.85(m,1H),7.21(t,J=8.6 Hz,2H),7.33(dd,J=10.0,2.8 Hz,1H),7.49(dd,J=2.8,1.3 Hz,1H),7.52(s,1H),7.58(s,1H),7.85-7.92(m,2H).LCMS(m/z,ES+)=633,635(M+H+)。 步驟4：6-(N-(4-溴-3-氟-5-(羥甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於0℃下將LiBH的THF溶液(1.018 ml，2 M)逐滴添加至2-溴-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯甲酸甲酯(430 mg，0.679 mmol)於MeOH(0.5 ml)及THF(5.0 ml)中之溶液。0.5小時後，將檸檬酸(4.0 ml，5重量%)添加至混合物。隨後減壓移除有機溶劑。藉由DCM(10 ml)稀釋殘餘物及藉由飽和NaHCO3水溶液、鹽水清洗，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以得到呈白色固體形式之6-(N-(4-溴-3-氟-5-(羥甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺。將該粗產物用於下一步驟而不進一步純化。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.57(br.s.,1H),0.71-0.88(m,2H),0.93-1.06(m,1H),1.96-2.02(m,1H),2.63(t,J=6.1 Hz,1H),2.96(d,J=4.8 Hz,3H),3.25(s,3H),4.67(d,J=5.6 Hz,2H),5.96(d,J=4.8 Hz,1H),7.08-7.21(m,3H),7.31(s,1H),7.42(s,1H),7.56(s,1H),7.82(dd,J=8.7,5.3 Hz,2H).LCMS(m/z,ES+)=605,607(M+H+)。 步驟5：6-(N-(4-溴-3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於密封管中，於50℃下攪拌6-(N-(4-溴-3-氟-5-(羥甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(350 mg，0.578 mmol)、DIPEA(0.303 ml，1.734 mmol)及MOM-Cl(0.110 ml，1.445 mmol)於THF(3.0 ml)中之混合物。23小時後，濃縮溶液及藉由矽膠層析(0至40% EtOAc-己烷)純化以得到6-(N-(4-溴-3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(303 mg，70%產率)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.59(br.s.,1H),0.74-0.94(m,2H),0.94-1.10(m,1H),1.99-2.12(m,1H),3.00(d,J=4.9 Hz,3H),3.27(s,3H),3.37(s,3H),4.61(s,2H),4.71(s,2H),5.85(d,J=4.6 Hz,1H),7.13(dd,J=10.0,2.7 Hz,1H),7.17-7.25(m,2H),7.33(d,J=1.5 Hz,1H),7.48(s,1H),7.58(s,1H),7.83-7.92(m,2H).LCMS(m/z,ES+)=649,651(M+H+)。 步驟6：5-環丙基-6-(N-(3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於密封管中，於90℃ N2下將6-(N-(4-溴-3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(293 mg，1.155 mmol)、乙酸鉀(181 mg，1.848 mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(37.7 mg，0.046 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(4.0 ml)中之混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，藉由EtOAc稀釋，過濾通過矽膠及Celite®墊及隨後濃縮至乾以得到粗產物(306 mg)(68%標題化合物，26%去氧硼化副產物)，將該粗產物用於下一步驟而不進一步純化。LCMS(m/z,ES+)=697(M+H+)。 步驟7：5-環丙基-6-(N-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將鹽酸水溶液(4 ml，1 N)添加至5-環丙基-6-(N-(3-氟-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(306 mg)於THF(4.0 ml)及MeOH(0.8 ml)中之溶液。於N2下將混合物加熱至70℃維持過夜。將混合物冷卻至室溫及減壓移除有機溶劑。藉由EtOAc稀釋粗產物，藉由鹽水清洗，藉由Na2SO4乾燥，過濾及濃縮至乾。隨後將MeOH(6 ml)添加至粗產物及攪拌15分鐘。形成白色固體，過濾該白色固體以得到170 mg粗產物(90%純度)。藉由矽膠層析(0至100% EtOAc-DCM，隨後0至10% MeOH-DCM)純化50 mg粗產物以得到5-環丙基-6-(N-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(17 mg，6.24%產率)。藉由MeOH清洗另外120 mg粗產物及乾燥以得到5-環丙基-6-(N-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(106 mg，36.6%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.50(br.s.,1H),0.81(br.s.,2H),0.97(br.s.,1H),2.06(br.s.,1H),2.84(d,J=4.3 Hz,3H),3.48(s,3H),4.95(s,2H),7.02(d,J=9.9 Hz,1H),7.20(d,J=7.9 Hz,2H),7.41(t,J=8.8 Hz,2H),7.97(dd,J=8.5,5.6 Hz,2H),8.04(s,1H),8.49(d,J=4.5 Hz,1H),9.28(s,1H).LCMS(m/z,ES+)=553(M+H+)。 實例25 6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-4-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    步驟1：6-(N-(3-氯-4-(3-羥基丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於密封管中將6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(327 mg，0.552 mmol)、烯丙醇(0.475 ml，6.9 mmol)、乙酸鈀(II)(29 mg，0.132 mmol)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(108 mg，0.26 mmol)及三乙胺(0.7 ml，4.9 mmol)於DMSO(2 ml)及四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓(2 ml)中之混合物於135℃加熱59小時。藉由乙酸乙酯稀釋反應混合物及矽藻土過濾。藉由水及鹽水清洗濾液，藉由硫酸鈉乾燥及濃縮。矽膠層析(己烷：乙酸乙酯)得到75 mg(24%)6-(N-(3-氯-4-(3-羥基丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺。1H NMR(400 MHz,chloroform-d)δ ppm 7.84-7.97(m,2H)7.60(s,1H)7.48(s,1H)7.37-7.41(m,1H)7.29-7.32(m,1H)7.28(s,1H)7.16-7.24(m,3H)5.77-5.97(m,1H)5.51-5.63(m,1H)5.17(s,1H)4.34-4.46(m,2H)3.28(s,3H)3.00(d,J=4.88 Hz,3H)2.1(m,1H)0.99-1.10(m,1H)0.77-0.93(m,2H)0.48-0.73(m,1H)。)。LCMS(m/z,ES+)=569(M+H+)。 步驟2：6-(N-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將甲基氯甲醚(0.024 ml，0.321 mmol)添加至6-(N-(3-氯-4-(3-羥基丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(83 mg，0.146 mmol)及DIEA(0.076 ml，0.438 mmol)於二氯甲烷(2 ml)中之混合物。於室溫下將混合物攪拌1.5小時。藉由二氯甲烷稀釋反應混合物及藉由水及鹽水清洗，藉由硫酸鈉乾燥及濃縮以得到呈白色泡沫形式之6-(N-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(76 mg，85%)。1H NMR(400 MHz，CHLOROFORM-d)δ ppm 7.89(dd,J=8.78,5.27 Hz,2H)7.60(s,1H)7.48(s,1H)7.38(d,J=2.15 Hz,1H)7.26-7.31(m,1H)7.16-7.24(m,2H)5.77-5.94(m,1H)5.56(s,1H)5.31(s,1H)5.22(s,1H)4.65(s,2H)4.34(s,2H)3.33(s,3H)3.27(s,3H)3.00(d,J=4.88 Hz,3H)1.87-2.29(m,1H)0.14-1.47(m,4H)。LCMS(m/z,ES+)=613(M+H+)。 步驟3：6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-4-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於氮氣下將雙(1,5-環丁二烯)二氯化二銥(I)(2.054 mg，3.06 μmol)及二苯基膦丁烷(2.61 mg，6.12 μmol)溶於THF(1 ml)中。添加6-(N-(3-氯-4-(3-(甲氧基甲氧基)丙-1-烯-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(75 mg，0.122 mmol)的THF(1 ml)溶液。攪拌10分鐘後，添加頻哪醇硼烷(1 M-THF)(0.367 ml，0.367 mmol)及於室溫下將混合物攪拌18小時。蒸發溶劑及使殘餘物經由己烷：EtOAc矽膠層析以得到含有47%標題化合物之混合物。將THF(1 ml)及1 N HCl水溶液(1 ml，1.00 mmol)添加至此材料。於70℃下攪拌18小時後，蒸發溶劑及藉由反相HPLC(C18，乙腈：水，含0.1甲酸)純化殘餘物以得到呈白色固體形式之標題化合物(7.8 mg，10.2%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H)8.41-8.50(m,1H)8.11(s,1H)7.90-8.01(m,2H)7.32-7.52(m,5H)7.17(s,1H)4.12-4.27(m,1H)3.62-3.83(m,2H)3.39(s,3H)2.82(d,J=4.69 Hz,3H)2.09-2.22(m,1H)1.17-1.32(m,1H)0.92-1.06(m,2H)0.72-0.90(m,2H)0.46(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=597(M+H+)。 實例26(3-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯乙基)硼酸
    步驟1：6-((3-溴苯基)胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    於室溫下將6-胺基-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1.00 g，2.95 mmol)、(3-溴苯基)硼酸(1.184 g，5.89 mmol)、乙酸銅(II)(0.803 g，4.42 mmol)、三乙胺(1.232 ml，8.84 mmol)及4Å分子篩(2 g)之混合物攪拌24小時。藉由EtOAc稀釋反應混合物及矽藻土過濾。蒸發溶劑及藉由矽膠層析(己烷：EtOAc)純化殘餘物以得到6-((3-溴苯基)胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(740 mg，51%)。LCMS(m/z,ES+)=494,496(M+H,M+2)。 步驟2：6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
    於-78℃下將雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1 M-THF)溶液(1.93 ml，1.93 mmol)逐滴添加至6-((3-溴苯基)胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(734 mg，1.48 mmol)的THF(10 ml)溶液。將混合物攪拌45分鐘及隨後於-78℃下添加甲磺醯氯(0.463 ml，5.94 mmol)的THF(1.5 ml)溶液。添加完成後，使反應混合物升溫至室溫並維持過夜。添加水及EtOAc。藉由水及鹽水清洗有機層，藉由硫酸鈉乾燥及濃縮。藉由矽膠層析(己烷：EtOAc)純化殘餘物以得到呈黃色固體形式之6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(318 mg，37%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.20(s,1H)8.03-8.13(m,2H)7.62-7.66(m,1H)7.59(s,1H)7.43(s,4H)7.30-7.39(m,1H)4.26-4.41(m,2H)3.42(s,3H)2.12-2.26(m,1H)1.28-1.37(m,3H)0.71-1.14(m,4H)0.41(m,1H)。%)。LCMS(m/z,ES+)=572,574(M+H,M+2)。 步驟3：6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸
    將氫氧化鋰單水合物(68.5 mg，1.630 mmol)添加至6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(311 mg，0.543 mmol)於THF：MeOH：水/3：1：1(10 ml)中之懸浮液。於室溫下將混合物攪拌過夜。藉由2 N HCl水溶液酸化混合物及蒸發揮發性溶劑。使殘餘物在EtOAc與水之間分配。藉由鹽水清洗有機層，藉由硫酸鈉乾燥及濃縮以得到呈黃色固體形式之6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸(309 mg，定量)。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.01-8.13(m,2H)7.77(s,1H)7.66(s,1H)7.54(t,J=1.95 Hz,1H)7.39(dd,J=8.21,1.37 Hz,1H)7.30-7.36(m,1H)7.17-7.26(m,3H)3.27(s,3H)2.11(s,1H)0.74-1.18(m,3H)0.48-0.74(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=544,546(M+H,M+2)。 步驟4：6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於室溫下將HATU(237 mg，0.624 mmol)添加至6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸(283 mg，0.520 mmol)、甲胺鹽酸鹽(70.2 mg，1.040 mmol)及DIEA(0.318 ml，1.819 mmol)的DMF(2 ml)溶液。將混合物攪拌一小時。藉由EtOAc稀釋反應混合物。藉由水及鹽水清洗有機層，藉由硫酸鈉乾燥及濃縮。藉由矽膠層析(己烷：乙酸乙酯)純化殘餘物以得到呈淺黃色固體形式之6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(230 mg，79%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.47(s,1H)8.12(s,1H)7.96(dd,J=8.98,5.47 Hz,2H)7.60(t,J=2.05 Hz,1H)7.27-7.54(m,5H)7.18(s,1H)3.41(s,3H)2.82(d,J=4.69 Hz,3H)2.07-2.22(m,1H)0.65-1.09(m,3H)0.41(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=557,559(M+H,M+2)。 步驟5：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-乙烯苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    於微波反應器中，於130℃下將6-(N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(221 mg，0.793 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]-二氯鈀(II)錯合物與二氯甲烷(32.4 mg，0.040 mmol)及碳酸鈉(126 mg，1.189 mmol)於二氧雜環己烷：水/4：1(5 ml)中之混合物加熱30分鐘。藉由EtOAc稀釋反應混合物及矽藻土過濾。蒸發溶劑及藉由矽膠層析(己烷：EtOAc)純化殘餘物以得到呈黏滯灰白色泡沫形式之5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-乙烯苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(171 mg，85%純度)。LCMS(m/z,ES+)=505(M+H+)。將此材料用於下一步驟而不進一步純化。 步驟6：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
    於氮氣下將雙(1,5-環丁二烯)二氯化二銥(I)(5.29 mg，7.88 μmol)及二苯基膦丁烷(6.72 mg，0.016 mmol)溶於THF(2 ml)中。添加5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-乙烯苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(159 mg，0.315 mmol)-THF(2 ml)懸浮液。攪拌10分鐘後，添加頻哪醇硼烷(1 M-THF)(0.95 ml，0.945 mmol)及於室溫下將混合物攪拌2小時。蒸發溶劑及使殘餘物經由矽膠層析(二氯甲烷：甲醇)以得到5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(75 mg，38%，82%純度)。將此材料用於下一步驟中而不進一步純化。LCMS(m/z,ES+)=633(M+H+)。 步驟7：(3-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯乙基)硼酸
    將過碘酸鈉(380 mg，1.78 mmol)及1 N HCl水溶液(1.5 ml，1.5 mmol)添加至5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(75 mg，0.119 mmol)的THF(3 ml)冷(0℃)溶液。於0℃下將混合物攪拌10分鐘，隨後升溫至室溫。一小時後，藉由EtOAc稀釋反應混合物及分離有機層及藉由5%硫代硫酸鈉水溶液及鹽水清洗及藉由硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑及使殘餘物經由反相HPLC(C18，乙腈：水，含0.1%甲酸)以得到呈白色粉末形式之標題化合物(22 mg，34%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)d ppm 8.42-8.53(m,1H)8.06-8.13(m,1H)7.92-8.02(m,2H)7.55(s,2H)7.34-7.46(m,3H)7.24-7.30(m,2H)7.14-7.18(m,1H)7.04-7.11(m,1H)2.83(d,J=4.68 Hz,3H)2.58-2.67(m,2H)2.48-2.55(m,3H)2.15-2.31(m,1H)0.94-1.11(m,1H)0.75-0.94(m,4H)0.47(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=551(M+H+)。 實例27 6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    步驟1：6-(N-(3-氯-4-乙烯苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(4-溴-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(1.00 g，1.69 mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(138 mg，0.169 mmol)、碳酸鈉(537 mg，5.07 mmol)及乙烯硼酸頻哪醇酯(0.573 ml，3.38 mmol)於1,4-二氧雜環己烷與水(20 ml)之9：1混合物中之混合物脫氣及於80℃下加熱16小時。將混合物冷卻至rt，隨後傾倒至水中及藉由EtOAc(3×)萃取。藉由鹽水(1×)清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至50% EtOAc-己烷)純化淺棕色油狀殘餘物以得到呈白色固體形式之標題化合物(821 mg，90%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.46(q,1H),8.08-8.14(m,1H),7.92-8.02(m,2H),7.70-7.76(m,1H),7.34-7.47(m,4H),7.17-7.24(m,1H),6.96(dd,1H),5.87(d,1H),5.44(d,1H),3.39-3.47(m,3H),2.83(d,3H),2.04-2.16(m,1H),0.73-1.03(m,3H),0.36-0.55(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=539(M+H+)。 步驟2：6-(N-(3-氯-4-甲醯基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    藉由四氧化鋨溶液(2.5%，溶於第三丁醇，0.415 ml，0.033 mmol)處理6-(N-(3-氯-4-乙烯苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(890 mg，1.65 mmol)於1：1 THF/水(36 ml)中之懸浮液及攪拌數分鐘。藉由過碘酸鈉(883 mg，4.13 mmol)處理所獲得之溶液及於rt下將反應混合物攪拌16小時。藉由EtOAc稀釋反應混合物及藉由1：1水/鹽水(1×)，隨後鹽水(1×)清洗。藉由硫酸鈉乾燥有機層及減壓濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷中，過濾及藉由急驟層析(矽膠，梯度0至50% EtOAc-己烷)純化濾液以得到呈白色固體形式之標題化合物(0.45 g，50%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.23(s,1H),8.45-8.53(m,1H),8.04(s,1H),7.94-8.01(m,2H),7.86(d,1H),7.35-7.46(m,3H),7.31(dd,1H),7.24-7.29(m,1H),3.57(s,3H),2.84(d,3H),1.89-1.98(m,1H),0.68-1.02(m,3H),0.42-0.58(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=541(M+H+)。 步驟3：6-(N-(3-氯-4-(1-羥基烯丙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將6-(N-(3-氯-4-甲醯基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(0.25 g，0.46 mmol)的THF(10 ml)溶液冷卻至0℃及藉由乙烯溴化鎂(1 M，溶於THF，1.02 ml)處理。反應混合物隨著浴融化而升溫至rt。5小時後，將反應混合物傾倒至飽和氯化銨中及藉由EtOAc(2×)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層及減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至60% EtOAc-己烷)純化，得到呈白色泡沫形式之標題化合物(188 mg，72%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.45(q,1H),8.11(s,1H),7.93-8.01(m,2H),7.36-7.56(m,5H),7.18(s,1H),5.90(ddd,1H),5.71(d,1H),5.35(t,1H),5.22(dt,1H),5.04-5.11(m,1H),3.40(s,3H),2.83(d,3H),2.09-2.19(m,1H),0.76-1.07(m,3H),0.39-0.54(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=569(M+H+)。 步驟4：6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將DIEA(0.084 ml，0.48 mmol)及氯甲基甲醚(0.16 ml，2.12 mmol)添加至6-(N-(3-氯-4-(1-羥基烯丙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(210 mg，0.37 mmol)的THF(7 ml)溶液。於50℃下將反應混合物加熱過夜。添加另一份DIEA(0.32 ml，1.85 mmol)及再繼續加熱5小時。將反應混合物冷卻至rt，藉由水稀釋及藉由EtOAc(2×)萃取。藉由鹽水(1×)清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至60% EtOAc-己烷)純化，得到呈無色油形式之標題化合物(175 mg，77%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.45(q,1H),8.10(s,1H),7.93-8.00(m,2H),7.36-7.53(m,5H),7.19(s,1H),5.88(ddd,1H),5.38(d,1H),5.18-5.30(m,2H),4.66(d,1H),4.53(d,1H),3.38-3.46(m,3H),3.23(s,3H),2,83(d,3H),2.08-2.17(m,1H),0.92-1.06(m,1H),0.75-0.91(m,2H),0.39-0.51(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=613(M+H+)。 步驟5：6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-氯苯基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    藉由Rh(CO)Cl(PPh3)2(14 mg，0.02 mmol)處理6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(125 mg，0.20 mmol)的THF(10 ml)溶液及藉由氮氣淨化及藉由頻哪醇硼烷(1 M，溶於THF，1.22 ml)溶液處理。於rt下攪拌過夜後，濃縮反應混合物。將殘餘物溶於THF(10 ml)中及藉由(Ir(COD)Cl)2(13.7 mg，0.02 mmol)及DPPE(16.3 mg，0.041 mmol)處理。攪拌5分鐘後，添加頻哪醇硼烷溶液(1 M，溶於THF中，1.22 ml)。將反應混合物攪拌2小時及減壓濃縮。分離地，在6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(49 mg，0.08 mmol)，利用按比例量之相同試劑重複以上製程並使用相同步驟順序。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至100% EtOAc-己烷)純化此等殘餘物以得到淺黃色油，該油進一步使用而不特徵化。將該油溶於THF(5 ml)及1 N HCl(5 ml)中及於70℃下加熱16小時，然後添加甲醇(1 ml)及繼續加熱1小時。將反應混合物冷卻至rt，藉由水稀釋及藉由EtOAc(2×)萃取。藉由鹽水(1×)清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至100%乙酸乙酯-二氯甲烷，隨後0至3.5%甲醇-二氯甲烷)純化，得到呈灰白色泡沫形式之標題化合物(32 mg，2個步驟共19%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(s,1H),8,45(q,1H),8.12(s,1H),7.91-8.01(m,2H),7.34-7.54(m,5H),7.18(s,1H),5.32(t,1H),3.38-3.44(m,3H),2.83(d,3H),2.36-2.46(m,1H),2.09-2.21(m,1H),1.49-1.63(m,1H),0.76-1.09(m,5H),0.35-0.55(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=597(M+H+)。 實例28 6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙烷-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體1
    步驟1：6-(N-(3-氯-4-(1-羥基烯丙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體1及2
    將6-(N-(3-氯-4-甲醯基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(1.17 g，2.16 mmol)的THF(20 ml)溶液冷卻至0℃及藉由乙烯溴化鎂(1 M，溶於THF中，4.76 ml)處理。使反應混合物隨著浴融化升溫至rt。數小時後添加另一份乙烯溴化鎂(0.43 ml)。繼續攪拌及將反應混合物傾倒至飽和氯化銨中及藉由EtOAc(2×)萃取。藉由硫酸鈉乾燥合併之有機層及減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至60% EtOAc-己烷)純化，得到呈白色泡沫形式之標題化合物(0.87 g，71%)。透過超臨界流體層析(Chiral Tech ADH，30%甲醇，140巴，40℃，90 ml/分鐘)分離對映異構體。兩種對映異構體均係白色泡沫。較早溶離對映異構體1重380 mg及較遲溶離對映異構體2重370 mg。對映異構體#1 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.44(q,1H),8.11(s,1H),7.93-8.01(m,2H),7.35-7.55(m,5H),7.18(s,1H),5.90(ddd,1H),5.70(d,1H),5.35(t,1H),5.22(dt,1H),5.08(dt,1H),3.40(s,3H),2.83(d,3H),2.10-2.20(m,1H),0.77-1.06(m,3H),0.40-0.53(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=569(M+H+)。對映異構體#21H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.44(q,1H),8.11(s,1H),7.93-8.01(m,2H),7.36-7.56(m,5H),7.18(s,1H),5.90(ddd,1H),5.70(d,1H),5.35(t,1H),5.22(dt,1H),5.08(dt,1H),3.40(s,3H),2.83(d,3H),2.09-2.20(m,1H),0.76-1.06(m,3H),0.40-0.54(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=569(M+H+)。 步驟2：6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體1
    將DIEA(0.32 ml，1.85 mmol)及氯甲基甲醚(0.12 ml，1.54 mmol)添加至6-(N-(3-氯-4-(1-羥基烯丙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體1(350 mg，0.62 mmol)的THF(10 ml)溶液。於50℃下將反應混合物加熱過夜。添加另一份DIEA(0.32 ml，1.85 mmol)及氯甲基甲醚(0.12 ml，1.54 mmol)及再繼續加熱24小時。將反應混合物冷卻至rt，藉由水稀釋及藉由EtOAc(2×)萃取。藉由鹽水(1×)清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至50% EtOAc-己烷)純化，得到呈無色半固體形式之標題化合物(350 mg，93%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.46(q,1H),8.10(s,1H),7.91-7.99(m,2H),7.35-7.52(m,5H),7.18(s,1H),5.87(ddd,1H),5.36(d,1H),5.17-5.29(m,2H),4.65(d,1H),4.52(d,1H),3.42(s,3H),3.22(s,3H),2.82(d,3H),2.05-2.17(m,1H),0.92-1.04(m,1H),0.73-0.89(m,2H),0.37-0.50(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=613(M+H+)。 步驟5：6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體1
    藉由(Ir(COD)Cl)2(5.7 mg，8.5 μmol)及DPPE(6.8 mg，0.017 mmol)處理6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體1(52 mg，0.085 mmol)的THF(5 ml)溶液。攪拌25分鐘後，添加頻哪醇硼烷(1 M，溶於THF中，0.25 ml)溶液。將反應混合物攪拌0.5小時及減壓濃縮。分離地，在6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體1(296 mg，0.48 mmol)上重複以上製程，使用按比例量之試劑。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至100% EtOAc-己烷)純化兩種殘餘物以得到無色油，將該無色油用於下一步驟而不特徵化。將該油溶於THF(10 ml)、1 N HCl(10 ml)及MeOH(1 ml)中及於70℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至rt，藉由水稀釋及藉由EtOAc(2×)萃取。將反應混合物冷卻至rt，藉由水稀釋及藉由EtOAc(2×)萃取。藉由鹽水(1×)清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至100%乙酸乙酯-二氯甲烷，隨後0至3.5%甲醇-二氯甲烷)純化，接著冷凍乾燥，得到呈蓬鬆白色固體形式之標題化合物(85 mg，2個步驟共25%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(s,1H),8.40-8.49(m,1H),8.12(s,1H),7.92-8.03(m,2H),7.34-7.56(m,5H),7.19(s,1H),5.29-5.37(m,1H),3.38-3.46(m,3H),2.84(d,3H),2.37-2.47(m,1H),2.10-2.22(m,1H),1.50-1.73(m,1H),0.75-1.08(m,5H),0.37-0.56(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=597(M+H+)。 實例29 6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體2
    步驟1：6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體2
    將DIEA(0.42 ml，2.39 mmol)及氯甲基甲醚(0.14 ml，1.79 mmol)添加至6-(N-(3-氯-4-(1-羥基烯丙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體2(340 mg，0.58 mmol)的THF(7 ml)溶液。於50℃下將反應混合物攪拌過夜。添加另一份DIEA(0.42 ml，2.39 mmol)及氯甲基甲醚(0.14 ml，1.79 mmol)及再繼續加熱24小時。將反應混合物冷卻至rt，藉由水稀釋及藉由EtOAc(2×)萃取。藉由鹽水(1×)清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至50% EtOAc-己烷)純化，得到呈無色半固體形式之標題化合物(342 mg，93%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.45-8.51(m,1H),8.12(s,1H),7.94-8.02(m,2H),7.37-7.54(m,5H),7.20(s,1H),5.89(ddd,1H),5.38(d,1H),5.18-5.32(m,2H),4.67(d,1H),4.54(d,1H),3.44(s,3H),3.24(s,3H),2.84(d,3H),2.08-2.19(m,1H),0.77-1.06(m,3H),0.41-0.51(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=613(M+H+)。 步驟2：6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體2
    藉由(Ir(COD)Cl)2(37 mg，0.055 mmol)及DPPE(44 mg，0.11 mmol)處理6-(N-(3-氯-4-(1-(甲氧基甲氧基)烯丙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體2(340 mg，0.56 mmol)的THF(15 ml)溶液。攪拌30分鐘後，添加頻哪醇硼烷(1 M，溶於THF中，1.66 ml)。將反應混合物攪拌0.5小時及減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至100% EtOAc-己烷)純化殘餘物以得到無色油，將該無色油用於下一步驟而不特徵化。將該油溶於THF(10 ml)、1 N HCl(10 ml)及MeOM(1 ml)中及於70℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至rt，藉由水稀釋，及藉由EtOAc(2×)萃取。藉由鹽水(1×)清洗合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮。藉由急驟層析(矽膠，梯度0至100%乙酸乙酯-二氯甲烷，隨後0至3.5%甲醇-二氯甲烷)純化，接著冷凍乾燥，得到呈蓬鬆白色固體形式之標題化合物(124 mg，2個步驟共38%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(s,1H),8.42-8.49(m,1H),8.12(s,1H),7.93-8.02(m,2H),7.35-7.55(m,5H),7.19(s,1H),5.33(t,1H),3.39-3.45(m,3H),2.84(d,3H),2.37-2.47(m,1H),2.12-2.22(m,1H),1.49-1.64(m,1H),0.77-1.07(m,5H),0.41-0.52(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=597(M+H+)。 實例30 5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羥基-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]氧雜硼-8-基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    步驟1：2-(5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯
    於室溫、氮氣氛圍下將丙二酸二甲酯(2.57 ml，22.4 mmol)添加至Cs2CO3(17.5 g，53.8 mmol)-DMF(20 ml)攪拌懸浮液。接著於室溫下以逐滴添加之方式添加經超音波處理之6-(N-(3-氯-4-硝基苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(10.0 g，17.9 mmol)的DMF(50 ml)溶液。於室溫下將反應混合物攪拌24小時。藉由水稀釋反應混合物及藉由EtOAc(3×40 ml)萃取。藉由水(3×50 ml)清洗有機層，藉由硫酸鈉乾燥及蒸發至乾。將粗產物與醚一起研磨及藉由過濾收集固體以得到標題化合物，產率為68%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.51(d,J=4.7 Hz,1H),8.19(d,J=9.2 Hz,1H),8.04(s,1H),7.90-8.00(m,2H),7.36-7.51(m,3H),7.26-7.31(m,1H),7.14-7.20(m,1H),5.45-5.56(m,1H),3.52-3.64(m,9H),2.84(d,J=4.5 Hz,3H),1.88-2.03(m,1H),0.82-1.00(m,2H),0.69(d,J=3.1 Hz,1H),0.29-0.50(m,1H)。LCMS(m/z,ES+)=654(M+H+)。 步驟2：2-(5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯基)乙酸
    將3 N NaOH水溶液(20 ml)添加至攪拌之2-(5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(10.0 g，15.3 mmol)的1：1：1 THF/MeOH/水溶液。於55℃下將所獲得之混合物攪拌15小時。將反應混合物冷卻至室溫及藉由5 N HCl水溶液處理至pH 5。藉由乙酸乙酯(3×30 ml)萃取水層。藉由水清洗有機層，藉由硫酸鈉乾燥及蒸發至乾。將殘餘物與甲醇及醚一起研磨及藉由過濾收集固體以得到標題化合物，產率為75%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.52(br.s.,1H)8.49(q,J=4.23 Hz,1H)8.09-8.15(m,1H)8.02(s,1H)7.96(d,J=3.32 Hz,4H)7.31-7.44(m,4H)7.25(s,1H)3.98(s,2H)3.56(s,3H)2.84(d,J=4.69 Hz,3H)1.94-2.03(m,1H)0.85(d,J=3.13 Hz,3H)0.48(br.s.,1H).LCMS(m/z,ES+)=583(M+H+)。 步驟3：2-(5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯基)乙酸甲酯
    於0℃下將2 M TMS-重氮甲烷-己烷(0.786 g，6.88 mmol)添加至2-(5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯基)乙酸(2.00 g，3.44 mmol)-10 ml 1：1DMF/MeOH攪拌溶液及將反應混合物攪拌2小時。藉由水稀釋反應及萃取至EtOAc中。藉由水清洗乙酸乙酯溶液，藉由硫酸鈉乾燥及蒸發至乾以得到標題化合物，產率為70%。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 8.04(d,J=9.19 Hz,1H)7.88(br.s.,0H)7.80(t,J=6.06 Hz,2H)7.46(s,1H)7.44(br.s.,1H)7.28(dd,J=9.18,1.95 Hz,1H)7.08-7.18(m,3H)6.13(br.s.,1H)3.88(s,2H)3.62(s,3H)3.29(s,3H)2.93(d,J=2.93 Hz,3H)2.88(s,2H)2.79(d,J=1.76 Hz,1H)1.82-1.93(m,1H)0.67-0.98(m,3H)0.49(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=596(M+H+)。 步驟4：2-(2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)乙酸甲酯
    於20%鈀覆木炭存在下環境氫化2-(5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯基)乙酸甲酯(1.00 g，1.68 mmol)的THF(10 ml)溶液。10小時後，藉由氮氣淨化反應容器，矽藻土過濾移除觸媒，及減壓將濾液濃縮至乾。使粗產物經由急驟層析(矽膠，己烷/EtOAc)以得到標題化合物，產率為65%。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.84-7.92(m,2H)7.68(s,1H)7.39(s,1H)7.23-7.30(m,3H)7.18(t,J=8.60 Hz,2H)6.66(d,J=8.40 Hz,1H)5.84(d,J=4.49 Hz,1H)4.11-4.19(m,2H)3.68(s,3H)3.52(s,2H)3.14-3.20(m,3H)2.94-3.02(m,3H)2.21-2.30(m,1H)0.96(br.s.,2H)。LCMS(m/z,ES+)=566(M+H+)。 步驟5：6-(N-(4-胺基-3-(2-羥乙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於0℃下將3.5 M氫化鋰鋁/THF(0.20 ml，0.71 mmol)添加至2-(2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)乙酸甲酯(500 mg，0.884 mmol)的THF(6 ml)溶液。於0℃下攪拌45分鐘後，進行水處理，接著急驟層析(矽膠，己烷/EtOAc)，得到標題化合物，產率為65%。1H NMR(400 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 7.89(dd,J=7.82,5.47 Hz,1H)7.70(s,0H)7.40(s,1H)7.15-7.25(m,2H)6.61-6.73(m,1H)5.78(br.s.,0H)3.89(t,J=5.96 Hz,1H)3.18(s,2H)3.10-3.24(m,3H)3.00(d,J=4.89 Hz,1H)2.76(t,J=5.86 Hz,1H)2.29(br.s.,0H)0.99(br.s.,2H)。LCMS(m/z,ES+)=538(M+H+)。 步驟6：6-(N-(4-溴-3-(2-羥乙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將亞硝酸鈉(80 mg，1.16 mmol)溶於水(0.50 ml)中之溶液添加至維持於0℃下之6-(N-(4-胺基-3-(2-羥乙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(250 mg，0.465 mmol)的MeCN(1 ml)溶液，接著添加48% HBr水溶液(0.25 ml)。藉由溴化銅(I)(133 mg，0.930 mmol)的48% HBr水溶液(0.30 ml)處理所獲得之混合物。於60℃下攪拌1小時後，將反應混合物冷卻至RT，藉由水稀釋及藉由EtOAc萃取。藉由水清洗有機溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾。藉由急驟層析(矽膠，己烷/EtOAc)純化粗產物以得到標題化合物，產率為65%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.36-8.51(m,1H)8.05(s,1H)7.92(dd,J=8.89,5.37 Hz,2H)7.49-7.62(m,1H)7.31-7.49(m,3H)7.09-7.26(m,2H)4.69(t,J=5.28 Hz,1H)3.46-3.60(m,2H)3.30-3.40(m,3H)2.72-2.87(m,5H)2.04-2.22(m,1H)0.70-1.06(m,3H)0.41(br.s.,1H)。)。LCMS(m/z,ES+)=601,603(M+H+)。 步驟7：5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羥基-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]氧雜硼-6-基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    將K2CO3(92 mg，0.665 mmol)添加至6-(N-(4-溴-3-(2-羥乙基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.166 mmol)於1,4-二氧雜環己烷(4 ml)及水(1.0 ml)中之去氧溶液，接著於氮氣淨化下添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼烷)(84 mg，0.33 mmol)及PdCl2(dppf)(12.16 mg，0.017 mmol)。隨後將反應混合物加熱至70℃維持2小時。將混合物冷卻至RT及過濾以移除固體。藉由水稀釋濾液及藉由EtOAc萃取。藉由水(1×)清洗EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥，及減壓濃縮至乾。藉由RT-HPLC(C18，MeCN/水/0.1甲酸)純化粗產物以得到標題化合物，產率為65%。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.89(dd,J=8.60,5.28 Hz,2H)7.67-7.71(m,1H)7.57-7.62(m,1H)7.45-7.49(m,1H)7.13-7.25(m,4H)5.79(d,J=3.91 Hz,1H)4.31(s,1H)4.19(t,J=5.96 Hz,2H)3.29(s,3H)3.01(d,J=4.89 Hz,3H)2.89(t,J=5.86 Hz,2H)2.02-2.13(m,1H)1.02(br.s.,1H)0.83(br.s.,2H)0.61(br.s.,1H)。LCMS(m/z,ES+)=549(M+H+)。 實例31：6-(N-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    步驟1：5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯
    將55.0 g(123 mmol)5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺、36.7 g(184 mmol)5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯及39.1 g(369 mmol)碳酸鈉於400 ml DMF中之溶液加熱至70℃並劇烈攪拌。72小時後，LCMS顯示反應接近完成。將混合物冷卻至RT，藉由300 ml EtOAc稀釋及矽藻土床過濾移除固體。藉由EtOAc清洗濾餅直至濾液變為無色，得到1.2 L之總濾液體積。將濾液轉移至分液漏斗，藉由1.4 L 5% NaCl水溶液分配，及分離相。再藉由兩份300 ml EtOAc萃取水溶液。藉由95% NaCl水溶液(2×)、飽和NaCl水溶液(1×)清洗合併之EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及藉由旋轉蒸發濃縮至約200 ml。於此時，固體開始結晶。藉由200 ml DCM稀釋懸浮液及將懸浮液攪拌過夜。隨後將懸浮液冷卻於冰水浴中2小時及藉由真空過濾收集固體。藉由冷1：1 EtOAc/DCM清洗濾餅兩次，吸氣乾燥30分鐘及隨後於真空下乾燥過夜以得到59.6 g(83%)呈淺黃色固體形式之5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.52(q,J=4.42 Hz,1H)8.13(d,J=9.07 Hz,1H)8.08(s,1H)7.93-8.01(m,2H)7.57(d,J=2.63 Hz,1H)7.53(dd,J=9.07,2.73 Hz,1H)7.38-7.46(m,2H)7.29(s,1H)3.83(s,3H)3.60(s,3H)2.85(d,J=4.59 Hz,3H)1.87-2.04(m,1H)0.87(m,2H)0.73(m,1H)0.46(m,1H)。LCMS(ESI)：582(M+H+)。 步驟2：2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯
    透過鼓吹氫氣10分鐘以氫氣飽和59.5 g(102 mmol)5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯及6.0 g 10% Pd(C)於1.2 L 2：1 THF/EtOH中之攪拌懸浮液及隨後於RT下進行環境氫化。6小時後，LCMS顯示反應完成。24小時後，藉由氮氣淨化混合物，矽藻土過濾移除觸媒，及減壓將濾液濃縮至乾以得到淺黃色固體。使此材料自熱EtOAc再結晶以得到42.2 g呈白色固體形式之2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。減壓將濾液濃縮至乾以得到另外13.0 g呈淺黃色泡沫形式之2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯，經LCMS確定為95%純。合併兩個批料，獲得總產率為55.2 g(98%)之2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.46(q,J=4.42 Hz,1H)8.16(s,1H)7.91-8.00(m,3H)7.61(dd,J=8.98,2.73 Hz,1H)7.41(t,J=8.88 Hz,2H)7.15(s,1H)6.76-6.86(m,3H)3.79(s,3H)3.28(s,3H)2.83(d,J=4.68 Hz,3H)2.25-2.38(m,1H)0.82-1.10(m,3H)0.42(m,1H)。LCMS(ESI)：552(M+H+)。 步驟3：2-胺基-3-氯-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯
    將55.0 g(100 mmol)2-胺基-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯於320 ml DMF中之懸浮液加熱至60℃。藉由14.0 g(105 mmol)NCS以一份全量方式處理所獲得之黃色溶液。溶液快速變暗。5分鐘後，LCMS顯示完全轉化為所需之含氯化合物。將溶液冷卻至RT及藉由1 L EtOAc稀釋。藉由5% NaCl水溶液(1×1 L)、5%亞硫酸氫鈉水溶液(2×200 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3×200 ml)及飽和鹽水溶液(1×200 ml)清洗所獲得之溶液。藉由硫酸鈉乾燥溶液及減壓濃縮至乾以得到58.0 g(99%)呈棕色固體形式之2-胺基-3-氯-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。將此材料用於下一步驟而不純化。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.46(q,J=4.42 Hz,1H)8.25(s,1H)7.94-8.04(m,3H)7.90(d,J=2.63 Hz,1H)7.34-7.46(m,2H)7.18(s,1H)6.93(br.s.,2H)3.83(s,3H)3.33(s,3H)2.84(d,J=4.59 Hz,3H)2.26-2.36(m,1H)0.84-1.11(m,3H)0.40(br.s.,1H)。LCMS(ESI)：586(M+H+)。 步驟4：2-溴-3-氯-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯
    將58.0 g(99.0 mmol)2-胺基-3-氯-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯，接著500 ml MeCN及隨後500 ml 48% HBr水溶液添加至配置有磁力攪拌棒之1 L 3-頸燒瓶。於冰水/鹽水浴中將深棕色溶液冷卻至0℃及藉由8.20 g(119 mmol)亞硝酸鈉於50 ml水中之溶液處理5分鐘。30分鐘後，LCMS顯示起始材料完全消耗。藉由18.5 g(129 mmol)CuBr處理溶液2分鐘及升溫至50℃。於50℃下維持30分鐘後，LCMS顯示反應完成。將溶液冷卻至RT及在1 L EtOAc與1.5 L水之間分配。分離相及藉由EtOAc(2×200 ml)萃取水溶液。藉由5% NaCl水溶液(1×1 L)、5%亞硫酸氫鈉水溶液(2×300 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×300 ml)、飽和鹽水溶液(1×300 ml)清洗合併之EtOAc溶液及藉由硫酸鈉乾燥。藉由過濾通過矽膠墊移除乾燥劑及減壓將濾液濃縮至乾以得到64.3 g呈紅棕色泡沫形式之粗製2-溴-3-氯-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯。將該粗產物用於下一步驟而不進一步純化。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.50(q,J=4.29 Hz,1H)8.16(s,1H)7.92-8.03(m,2H)7.79(d,J=2.73 Hz,1H)7.65(d,J=2.73 Hz,1H)7.41(t,J=8.93 Hz,2H)7.24(s,1H)3.81-3.89(m,3H)3.45-3.53(m,3H)2.85(d,J=4.59 Hz,3H)2.04-2.16(m,1H)0.71-1.07(m,3H)0.40(br.s.,1H)。LCMS(ESI)：649(M+H+)。 步驟5：6-(N-(4-溴-3-氯-5-(羥甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    於冰水/鹽水浴中將54.3 g(84.0 mmol)粗製2-溴-3-氯-5-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯甲酸甲酯於351 ml無水THF及39 ml無水MeOH中之溶液冷卻至-5℃(內部溫度)。將125 ml(251 mmol)2 M LiBH4/THF經添加漏斗以維持溫度低於5℃之速率添加至該攪拌溶液。添加需35分鐘。隨後藉由冰水浴代替鹽水浴及繼續攪拌溶液。再過1.5小時後，LCMS顯示反應完成。藉由添加200 ml飽和碳酸氫鈉水溶液，接著400 ml水及600 ml EtOAc淬冷溶液。劇烈攪拌混合物30分鐘及隨後轉移至分液漏斗。相分離後，固體保留在水相中，故再添加200 ml水及振盪混合物，及使相再次分離。藉由EtOAc(2×200 ml)萃取水溶液。藉由5% NaCl水溶液(1×)、飽和鹽水(1×)清洗合併之EtOAc溶液，藉由硫酸鈉乾燥及減壓濃縮至乾以得到54.5 g呈橘棕色泡沫形式之6-(N-(4-溴-3-氯-5-(羥甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺。將粗材料用於下一步驟而不進一步純化。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.45-8.54(m,1H)8.12(s,1H)7.98(dd,J=8.93,5.41 Hz,2H)7.59(d,J=2.73 Hz,1H)7.54(d,J=2.63 Hz,1H)7.41(t,J=8.88 Hz,2H)7.22(s,1H)5.64(t,J=5.56 Hz,1H)4.48(d,J=5.56 Hz,2H)3.45(s,3H)2.84(d,J=4.59 Hz,3H)2.06-2.17(m,1H)0.75-1.06(m,3H)0.47(br.s.,1H).LCMS(ESI)：623(M+H+)。 步驟6：6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    藉由42.1 ml(241 mmol)DIEA，接著15.3 ml(201 mmol)MOM-Cl處理50.0 g(80.0 mmol)粗製6-(N-(4-溴-3-氯-5-(羥甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺於500 ml THF中之溶液及將所獲得之溶液加熱至50℃並攪拌。18小時後，LCMS顯示反應完成。將溶液冷卻至RT及藉由600 ml EtOAc，接著600 ml水稀釋。劇烈攪拌10分鐘後，將混合物轉移至分液漏斗及分離相。藉由另一份200 ml EtOAc萃取水相。藉由5%檸檬酸水溶液及5% NaCl(3×300 ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×300 ml)、飽和鹽水(1×300 ml)清洗合併之EtOAc溶液，及藉由硫酸鈉乾燥。藉由過濾移除乾燥劑及減壓將濾液濃縮至乾以得到橘棕色泡沫。將375 ml己烷於5分鐘內添加至該溶液，並維持回流溫度。隨後使溶液冷卻至室溫並攪拌，期間結晶出淺棕褐色固體。2小時後，將溶液冷卻於冰水浴中及再攪拌2小時。藉由在中等燒結漏斗中過濾來收集固體。藉由250 ml冷3：2己烷/EtOAc清洗濾餅，藉由允吸過濾30分鐘乾燥，及隨後於真空下乾燥以得到36.4 g呈淺棕褐色固體形式之6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.49(q,J=4.30 Hz,1H)8.14(s,1H)7.93-8.00(m,2H)7.62(d,J=2.74 Hz,1H)7.52(d,J=2.74 Hz,1H)7.40(t,J=8.94 Hz,2H)7.21(s,1H)4.68(s,2H)4.57(s,2H)3.44(s,3H)3.24(s,3H)2.83(d,J=4.59 Hz,3H)2.06-2.19(m,1H)0.74-1.05(m,3H)0.44(br.s.,1H)。 步驟7：6-(N-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺
    藉由氮氣將46.4 g(69.7 mmol)6-(N-(4-溴-3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺、44.2 g雙(頻哪醇)二硼(174 mmol)、27.4 g(279 mmol)乙酸鉀及2.10 g(3.48 mmol)Pd(dppb)Cl2於350 ml 1,4-二氧雜環己烷中之混合物淨化15分鐘及隨後於氮氣下加熱至108℃。22小時後，LCMS顯示起始材料完全轉化為所需產物/protio副產物(溴由氫替代)之84：16混合物。將該混合物冷卻至RT，與來自1 g規模試驗性反應之粗製反應混合物合併，及藉由500 ml EtOAc稀釋。將混合物過濾通過矽膠墊以移除固體及減壓將濾液濃縮至乾以得到呈淺棕褐色固體形式之6-(N-(3-氯-5-((甲氧基甲氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺。LCMS(ESI)：713(M+H+)。將此材料溶於524 ml 5：1 THF/MeOH中及藉由440 ml 1 N HCl水溶液處理溶液。快速沉澱出棕褐色固體。將混合物加熱至70℃。固體緩慢溶解，得到黃色溶液。18小時後，LCMS顯示反應完成。將溶液冷卻至約40℃及傾倒至1 L水與1 L MTBE之快速攪拌混合物中。將440 ml 1 N NaOH水溶液添加至該混合物。隨後藉由添加3 N NaOH水溶液將pH調節至約12至13。將該混合物轉移至分液漏斗及分離相。藉由TLC分析兩個相及LCMS顯示所需之產物基本完全自protio副產物分離。藉由MTBE(3×250 ml)清洗水相及隨後藉由濃HCl處理至約2之pH。藉由EtOAc(4×500 ml)萃取所獲得之混濁溶液。藉由5%鹽水溶液(1×)、飽和鹽水溶液(1×)清洗合併之EtOAc萃取液，及藉由硫酸鈉乾燥。矽藻土墊過濾移除乾燥劑以得到淺黃色濾液。減壓將濾液濃縮至乾以得到39.0 g棕褐色泡沫。將此材料溶於400 ml MeCN中。攪拌所獲得之溶液並藉由添加漏斗於40分鐘內緩慢添加800 ml 0.1 N HCl水溶液。在添加早期，將少量預製備晶體6-(N-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺播種於溶液中，誘導快速結晶。將懸浮液攪拌過夜。藉由真空過濾收集固體，藉由2：1 MeCN水沖洗。將該材料吸氣乾燥1小時及隨後於真空下乾燥至恒重以得到28.8 g(71%)呈灰白色粉末形式之6-(N-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.18(s,1H)8.50(q,J=4.42 Hz,1H)8.09(s,1H)7.93-8.02(m,2H)7.37-7.46(m,3H)7.28(d,J=1.56 Hz,1H)7.22(s,1H)4.97(s,2H)3.48(s,3H)2.85(d,J=4.59 Hz,3H)2.02-2.14(m,1H)0.92-1.04(m,1H)0.82(br.s.,2H)0.49(br.s.,1H)。LCMS(ESI)：569(M+H+)。 實例32：生物活性複製子螢光素酶細胞檢定方法
    將150 μL 1mM各測試化合物原液於DMSO中之溶液轉移至96孔V底微盤之第一行中以得到200倍於所需稀釋系列的最高濃度之濃度。將50 μL樣液添加至餘下列中含有100 μL DMSO之各個孔，得到分佈在十個點上之1：3稀釋系列。第11及12列僅含有DMSO各別作為正及負對照。將各孔中之10 μL液體轉移90 μL以5體積%胎牛血清、1體積%非必需胺基酸溶液、100單位/ml盤尼西林、100 μg/ml鏈黴素及2 mM L-榖胺醯胺之DMEM介質(Invitrogen #41965-039)中以得到20倍於所需稀釋系列的最高濃度之濃度。
    自藉由連接至螢火蟲螢光素酶報導子基因之基因型1b(由Pietschmann,T.、Lohmann,V.、Kaul,A.、Krieger,N.、Rinck,G.、Rutter,G.、Strand,D.及Bartenschlager,R.,Journal of Virology,2002，76,4008-4021所描述之ET亞株)、基因型1a(自H77 SG-Neo內部建造之亞株1.19，含有適應性突變P1496L及S2204I，由Blight,K.J.、McKeating，J.A.、Marcotrigiano,J.及Rice,C.M.Journal of Virology,2003，77,3180-3190描述)、基因型1b C316N(透過ET亞株之NS5B基因之定點突變內部建造)、或基因型1a C316Y(透過如Blight,K.J.、McKeating,J.A.、Marcotrigiano,J.及Rice,C.M.Journal of Virology,2003，77,3180-3190所描述之含有適應性突變P1496L及S2204I之H77 SG-Neo之NS5B基因之定點突變內部建造)次基因組HCV NS3-NS5B複製子穩定轉染之Huh-7細胞之培養物製備懸浮液。自裝有乙二胺四乙酸-胰蛋白酶溶液之生長燒瓶剝離幾乎融合之單層及將細胞再懸浮於包含DMEM之檢定培養接中。將95 μL含有15,000細胞(基因型1b螢光素酶複製子)或20,000細胞(基因型1b螢光素酶複製子)之懸浮液添加至96孔盤(Perkin Elmer,#6005686)的所有孔，不包括檢定盤之第12列中之培養基對照。將5 μL化合物溶液投與細胞懸浮液及將盤在37℃下，5% CO2環境中培養48小時。
    就毒性而言，藉由Cell Titer Glo(Promega,#G7573)處理在一個盤中之細胞。根據生產商指引製備Cell Titer Glo溶液，及將100 μL添加至各孔。隨後在Envision上讀取盤之發光。就效能而言，根據生產商指引製備Steady Glo(Promega,#E2550)溶液及將100 μL添加至各孔。培養二十分鐘後，於Envision上讀取盤之發光。 數據分析
    毒性：對來自重複孔之發光值取平均及表示為不含化合物之對照孔之平均吸光值之百分比以確定相對細胞存活率。將化合物細胞毒性表示為觀察到存活率明顯降低時之最低濃度或透過利用ActivityBase(IDBS Software)及在XC50模型上所作之曲線擬合繪製毒性百分比對化合物濃度曲線，以確定50%毒性濃度(CCID50)。
    效能：對來自含有細胞之所有無化合物孔之發光值取平均以獲得正對照值。將來自不接受細胞之無化合物孔之平均發光值用於提供負(背景)對照值。獲取在各化合物濃度下之孔之讀數及在所有值減去平均背景值後，表示為正對照信號之百分比。在藥物存在下螢光素酶之可量化及具體降低係複製子抑制之直接測量手段。將XC50模型用於曲線擬合之BioAssay Enterprise(CamebridgeSoft)係用於繪製抑制百分比對化合物濃度之曲線及導出該化合物之50%抑制濃度(EC50)。EC50係有效濃度，即，觀察到50%最大作用時之化合物濃度。對兩個相同盤之E50值取平均。結果在表1中表示為基因型(GT)1a、1b、1b 316N及1a 316Y之EC50。
    實例33藥物動力學
    在小鼠、家鼠、犬或獼猴中進行體內藥物動力學研究以確定清除率、經口曝露及生物利用率(%F)。在靜脈中經導管或經口強飼投與化合物溶液。於以下時間點收集血液樣品(n=2或3/路徑/物種)：0.083(僅IV)、0.167(僅IV)、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12及24小時。利用Phoenix Winnonlin 6.1(Pharsight,Mountain View,CA)確定非區室化藥物動力學參數。將各化合物之經口調配物之生物利用率計為經口劑量標準化AUCinf對經靜脈劑量標準化AUCinf之比。結果出示於表2中。
    實例34人類肝細胞
    利用自CellzDirect(Durham,NC)購買之冷凍保存肝細胞進行肝細胞培養。將冷凍保存肝細胞自液氮移出及依照「XenoTech Protocol for Thawing Cryopreserved Hepatocytes」中所列出之XenoTech指導，利用肝細胞單離套組(Hepatocyte Isolation Kit)K2000(12/13/2004)解凍。將肝細胞稀釋成1百萬細胞/含有25 mM HEPES緩衝液及2 mM Glutamax之1 ml Williams E培養基。
    在Eppendorf振盪器上，於350 rpm、37℃下，於96孔盤中進行肝細胞培養。反應混合物係由0.25×106細胞及0.5 mM測試化合物組成(以維持0.05%最終DMSO濃度)，最終體積為0.5 ml。收集起始時間點(t0)樣液及在15、30、60、90及120分鐘時收集後續樣液。藉由在將50 ml培養混合物轉移至4℃下之含有100 ml有機混合物[乙腈與甲醇(80：20)]之96孔盤中終止反應。藉由離心移除沉澱蛋白質及將所獲得之上清液轉移至新的96孔聚丙烯盤進行LC/MS/MS分析。各實驗包含無藥物基質對照及2個QC標準品(非那西丁(phenacetin)及心得安(propranolol))及以測試化合物之相同方式處理。
    表示為餘下原化合物之百分比之代謝穩定性係由在培養後(tx)餘下之化合物對時間零點(t0)培養之峰面積比計得。
    利用以下方程計算半週期(t½)： 其中K係餘下ln%餘下對時間回歸之斜率。當觀察到至少15%原化合物損失時才提供半週期值。
    自微粒體肝細胞培養確定之固有清除率(Cl'int，ml/分鐘/kg體重)係利用以下方程自半週期值計得(Obach,Obach,RS J.Pharmacol.Expt Ther.,283：46-58，1997)： 其中B=g肝/kg體重(Davies及Morris，1993)，C=#細胞/g肝(Iwatsubo，Pharmacol.Ther.,73：147-171,1997)
    B=1.2×108細胞/g，對於小鼠、家鼠、獼猴及人類而言，及2.4×108細胞/g，對於犬而言C=87.5 gm肝/kg體重，對於小鼠而言；40 gm肝/kg體重，對於家鼠而言；32 gm肝/kg體重，對於犬而言；20 gm肝/kg體重，對於獼猴而言；26 gm肝/kg體重，對於人類而言。
    若半週期值經確定比最後時間點之三倍大(即，肝細胞t½>360分鐘)，則不提供Cl'int值。
    結果：實例1之T½(分鐘)>360；A>360；B=45；C(不確定)；D=61.6；實例15>360。
    权利要求:
    Claims (20)
    [1] 一種如式(I)之化合物 其中：R係獨立地選自由鹵素、C1-6烷基、烷氧基、-CN、-CF3、視需要經鹵素取代之-O-C6-10芳基及視需要經鹵素取代之-O-雜芳基組成之群；R1係-C(O)OH、-C(O)NHR5或雜環基；R2係C1-6烷基、C3-6環烷基、-C(H)F2、-CF3或-OR6；R3係-S(O)2R7或-C(O)R7；R4係(a)雜芳基，其係經B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或視需要經羥基或羥烷基取代之Het取代；及其中該雜芳基視需要經一或多個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基；(b)C6-10芳基，其係經B(R8)(R9)、XB(R8)(R9)、OXB(R8(R9)、B-(R8)(R9)(R12)、XB(R8)R9)(R12)或視需要經羥基或羥烷基取代之Het取代；及其中該C6-10芳基視需要經一或多個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基；或(c)Het，其視需要經一或多個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基；Het係5或6-員單環雜環或8-至11-員雙環雜環系統，其中任一環為飽和、部分飽和或不飽和，若係單環，其等可視需要苯并稠合化，或可視需要螺旋稠合化，及其中各Het含有一或多個碳原子及一個硼原子及一或多個氧原子；一個硼原子、一個氧原子及一個氮原子；或一個硼原子及一或多個氮原子；R5係氫、C1-6烷基、羥基或-OR6；R6係C1-6烷基或C3-6環烷基；R7係C1-6烷基、羥烷基或胺基烷基，R8、R9及R12各自獨立地係羥基、烷氧基或胺基烷基；或R8及R9或R8、R9及R12與其等所連接之硼原子一起形成5至14-員環，該環包含碳原子及視需要一或多個雜原子，雜原子可為N或O；該環可視需要經一或多個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代：C1-6烷基、羥烷基、胺基烷基、胺基、側氧基、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)及C3-6環烷基，其等各者可視需要經一或多個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代：羥基、胺基、鹵素、C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)、及N(R10)(R11)；R10及R11各自獨立地係氫或C1-6烷基；R13係烷氧基；X係伸烷基或-O伸烷基，其中該伸烷基係視需要經一或多個獨立地選自由以下基團組成之群之取代基取代：鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、NR10R11、-NHC(O)R10及C3-6環烷基；m為1、2或3；或其等醫藥可接受鹽。
    [2] 如請求項1之如式(I)之化合物，其中R係鹵素；m係1；R1係-C(O)NHR5，其中R5係C1-6烷基；R2係C3-6環烷基；R3係-S(O)2R7，其中R7係C1-6烷基及R4係經B(R8)(R9)或X(R8)(R9)取代之C6-10芳基，其中R8及R9均係羥基，及其中C6-10芳基係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、-CN、-C(H)F2及-CF3組成之群之取代基取代。
    [3] 如請求項1之如式(I)之化合物，其中R係鹵素；m係1；R1係-C(O)NHR5，其中R5係C1-6烷基；R2係C3-6環烷基；R3係-S(O)2R7，其中R7係C1-6烷基及R4係經B(R8)(R9)或X(R8)(R9)取代之雜芳基，其中R8及R9均係羥基，及其中雜芳基係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、-CN、-C(H)F2及-CF3組成之群之取代基取代。
    [4] 如請求項1之如式(I)之化合物，其中R係鹵素；m係1；R1係-C(O)NHR5，其中R5係C1-6烷基；R2係C3-6環烷基；R3係-S(O)2R7，其中R7係C1-6烷基及R4係經一或多個獨立地選自由鹵素、羥基及-CN組成之群之取代基取代之Het。
    [5] 一種如式(I)'之化合物 其中：R係F或Cl；R1係-C(O)NHR5；R2係C3-6環烷基；R3係-S(O)2R7；R4係(a)雜芳基，其經B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代；及視需要經獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之一或多個取代基取代；(b)C6-10芳基，其經B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代；及視需要經獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之一或多個取代基取代；或(c)Het，其視需要經獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之一或多個取代基取代；Het係5或6-員單環雜環或8-至11-員雙環雜環系統，其中任一環為飽和、部分飽和或不飽和，若為單環，則其等可視需要苯并稠合化或可視需要螺旋稠合化，及其中各Het包含一或多個碳原子及一個硼原子及一或多個氧原子；一個硼原子、一個氧原子及一個氮原子；或一個硼原子及一或多個氮原子；R5係C1-6烷基；R6係C1-6烷基或C3-6環烷基；R7係C1-6烷基、羥烷基或胺基烷基；R8及R9各自獨立地係羥基、烷氧基或胺基烷基；或R8及R9與其等所連接之硼原子一起形成5至14-員環，該環包含碳原子及視需要一或多個雜原子，該等雜原子可為N或O；該環可視需要經一或多個獨立地選自由C1-6烷基、羥烷基、胺基烷基、胺基、側氧基、C(O)OH、C(O)OXOR13、C(O)N(R10)(R11)、N(R10)(R11)、及C3-6環烷基組成之群之取代基取代，該等取代基中之各者可視需要經一或多個獨立地選自由羥基、胺基、鹵素及C(O)OH、C(O)N(R10)(R11)及N(R10)(R11)組成之群之取代基取代；R10及R11各自獨立地係氫或C1-6烷基；R13係烷氧基；X係伸烷基或-O伸烷基，其中伸烷基係視需要經鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10及C3-6環烷基取代；或其醫藥可接受鹽。
    [6] 如請求項5之如式(I)'之化合物，其中R4係經B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代之雜芳基，其中R8及R9各自獨立地係羥基、烷氧基或胺基烷基；及其中該雜芳基視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、-CN、-C(H)F2及-CF3組成之群之取代基取代。
    [7] 如請求項5之如式(I)'之化合物，其中R4係經B(R8)(R9)或XB(R8)(R9)取代之C6-10芳基，其中R8及R9各自獨立地係羥基、烷氧基或胺基烷基；及其中該C6-10芳基視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、-CN、-C(H)F2及-CF3組成之群之取代基取代。
    [8] 如請求項5之如式(I)'之化合物，其中R4係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基、胺基烷基、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)NHR5、-S(O)2R6、-S(O)2NH2、-CN、-OCF3、-OR6、-NR10R11、-NHC(O)R10、C3-6環烷基、及雜環基組成之群之取代基取代之Het；其中Het係5至6-員單環雜環或8-至11-員雙環雜環系統，其中任一環為飽和、部分飽和或不飽和，其中各Het包含一或多個碳原子及一個硼原子及一或多個氧原子；一個硼原子、一個氧原子及一個氮原子；或一個硼原子及一或多個氮原子。
    [9] 如請求項8之如式(I)'之化合物，其中R4係視需要經一或多個獨立地選自由鹵素、C1-6烷氧基、-C(H)F2、-CF3、C1-6烷基、羥基、羥烷基及胺基烷基組成之群之取代基取代之Het。
    [10] 如請求項5之如式(I)'之化合物，其中R7係C1-6烷基。
    [11] 如請求項5之如式(I)'之化合物，其中X係伸烷基。
    [12] 一種化合物，其選自由以下化合物組成之群：(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸；(2-氯-4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸；4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基硼酸；3-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基硼酸；4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基硼酸；4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-3-氟苯基硼酸；4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氟苯基硼酸；6-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)吡啶-3-基硼酸；(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(二氟甲基)苯基)硼酸；(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(三氟甲基)苯基)硼酸；(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2,6-二氟苯基)硼酸；(2-氰基-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)硼酸；6-(N-(4-硼-3-氯苯基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-3-甲酸；(4-(N-(3-胺基甲醯基-2-(4-氯苯基)-5-環丙基苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氯苯基)硼酸；6-(N-(7-氯-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；(4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-(甲基磺醯基)苯基)硼酸；1-(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯基)-4-甲基-2,6,7-三氧雜-1-硼雙環[2.2.2]辛-1-脲；((4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯氧基)甲基)硼酸；((2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯氧基)甲基)硼酸；5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；(4-(N-(2-(4-氯苯基)-5-環丙基-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)-2-氰基苯基)硼酸；5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基)甲基磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺；(2-氯-4-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯乙基)硼酸；5-環丙基-6-(N-(7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼-5-基)甲基磺醯胺基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-4-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；(3-(N-(5-環丙基-2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺基甲醯基)苯并呋喃-6-基)甲基磺醯胺基)苯乙基)硼酸；6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體1；6-(N-(3-氯-4-(2-羥基-1,2-氧雜硼烷-5-基)苯基)甲基磺醯胺基)-5-環丙基-2-(4-氟苯基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺，對映異構體2；5-環丙基-2-(4-氟苯基)-6-(N-(1-羥基-3,4-二氫-1H-苯并[c][1,2]氧雜硼烷-6-基)甲基磺醯胺基)-N-甲基苯并呋喃-3-甲醯胺；及其等醫藥可接受鹽。
    [13] 如請求項1至12中任一項之化合物，其係呈醫藥可接受鹽之形式。
    [14] 如請求項1至12中任一項之化合物，其用於醫學療法中。
    [15] 如請求項1至12中任一項之化合物，其用於治療或預防病毒感染或與該等感染有關之疾病。
    [16] 如請求項15之化合物，其中該病毒感染係HCV感染。
    [17] 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及至少一種醫藥可接受賦形劑。
    [18] 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其用於製造治療或預防病毒感染或與該感染有關之疾病之藥劑。
    [19] 如請求項18之用途，其中該病毒感染係HCV感染。
    [20] 如請求項18或19之用途，其中該藥劑進一步包含或與一或多種活性抗病毒劑組合使用。
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