• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明係關於式I之乙炔基衍生物□其中Y係N或CH；前提係若U、V或W中之至少一者係N，則Y僅可為CH；U係N或C-R4；V及W獨立地係N或CH；前提係U、V或W中僅一者可同時為氮；R4係氫、甲基或鹵素；R1係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3'彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或係關於其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。已發現，通式I之化合物係代謝型麩胺酸受體亞型5(mGluR5)之異位調節劑。
    公开号:TW201321356A
    申请号:TW101136751
    申请日:2012-10-04
    公开日:2013-06-01
    发明作者:Georg Jaeschke；Lothar Lindemann；Antonio Ricci；Daniel Rueher；Heinz Stadler；Eric Vieira
    申请人:Hoffmann La Roche；
    IPC主号:C07D213-00
    专利说明:
    乙炔基衍生物
    本發明係關於式I之乙炔基衍生物 其中Y係N或CH；前提係若U、V或W中之至少一者係N，則Y僅可為CH；U係N或C-R4；V及W獨立地係N或CH；前提係U、V或W中僅一者可同時為氮；R4係氫、甲基或鹵素；R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或係關於其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
    現在已驚訝地發現，通式I之化合物係代謝型麩胺酸受體亞型5(mGluR5)之異位調節劑。
    在中樞神經系統(CNS)中，刺激之傳遞係藉由神經遞質(其係由神經元釋放)與神經受體之相互作用實施。
    麩胺酸鹽係大腦中之主要興奮性神經遞質且在各種中樞神經系統(CNS)功能中起到獨特的作用。麩胺酸依賴性刺激受體分成兩個主要群組。第一主要群組(即，離子型受體)形成配體控制離子通道。代謝型麩胺酸受體(mGluR)屬於第二主要群組，且此外，屬於G-蛋白偶聯受體家族。
    目前，已知該等mGluR中之八個不同成員且該等中的一些甚至具有亞型。該八種受體根據其序列同源性、信號傳導機制及激動劑選擇性可細分成三個亞群：mGluR1及mGluR5屬於第I類，mGluR2及mGluR3屬於第II群且mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8屬於第III群。
    屬於第一群組之代謝型麩胺酸受體的配體可用於治療或預防急性及/或慢性神經病症(例如，精神病、癲癇、精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、認知障礙及記憶缺失)、以及急性及慢性疼痛。
    在此方面，其他可治療之適應症係分流手術或移植造成之大腦功能受限、至大腦之血液供應差、脊髓損傷、頭部損傷、由妊娠造成之缺氧、心跳停止及低血糖。另外可治療之適應症係局部缺血、亨庭頓氏舞蹈症(Huntington's chorea)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、由AIDS造成之癡呆、眼部損傷、視網膜病、特發性帕金森症或由藥物造成之帕金森症以及導致麩胺酸鹽缺乏功能之病狀，例如，肌肉痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、阿片成癮、焦慮症、嘔吐、運動障礙及抑鬱症。
    完全或部分由mGluR5介導之病症係例如神經系統之急性、創傷性及慢性衰退過程，例如，阿茲海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨庭頓氏舞蹈症、肌萎縮性脊髓側索硬化症及多發性硬化、精神病(例如，精神分裂症及焦慮症)、抑鬱症、疼痛及藥物成癮(Expert Opin.Ther.Patents(2002),12,(12))。
    開發選擇性調節劑之一種新途徑係鑑別藉助異位機制起作用之化合物，其藉由與不同於高度保守之正位結合位點(orthosteric binding site)的位點結合來調節受體。最近已出現mGluR5之異位調節劑作為提供此有吸引力之替代方案之新穎醫藥實體。異位調節劑已闡述於(例如)WO 2008/151184、WO 2006/048771、WO 2006/129199及WO 2005/044797中及Molecular Pharmacology,40,333-336,1991；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，第313卷，第1期，199-206,2005中；近年來在瞭解腦發育之若干病症的病理生理學上已取得顯著優勢，其認為突觸處之蛋白質合成係受到第I群代謝型麩胺酸受體之激活而觸發。該等病症包括脆性X染色體症候群、自閉症、特發性自閉症、結節性硬化複合症、1型神經纖維瘤病或Rett症候群(Annu.Rev.Med.,2011,62, 31.1-31.19 and Neuroscience 156,2008,203-215)。
    先前技術中闡述正向異位調節劑。其係本身不會直接激活受體，但卻會顯著增強激動劑所刺激之反應且會增加效能及最大功效之化合物。該等化合物之結合性增加麩胺酸鹽位點激動劑在其細胞外N-末端結合位點處之親和性。因此，異位調節作用係用於增強適當生理受體激活作用之值得注意的機制。業內缺乏mGluR5受體之選擇性異位調節劑。習用mGluR5受體調節劑通常缺少滿意之水溶解性且展示差之口服生物利用度。因此，業內仍需要一種可克服該等不足且可有效提供mGluR5受體之選擇性異位調節劑的化合物。
    式I化合物之特徵在於具有有價值之治療性質。其可用於治療或預防與mGluR5受體之異位調節劑有關之病症。
    作為異位調節劑之化合物的最佳適應症係精神分裂症及認知力。
    本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，在此情形下此點適用於對映異構體或非對映異構體之混合物或其純對映異構體或純非對映異構體之形式；係關於作為醫藥活性物質之該等化合物、其製備方法以及在治療或預防與mGluR5受體之異位調節劑有關之病症(例如，精神分裂症、認知力、脆性X染色體症候群或自閉症)之用途、及含有該式I化合物之醫藥組合物。
    以下定義適用於本申請案中所用之一般術語，無論所討論術語係單獨出現或組合出現。
    本文所用術語「低碳烷基」表示具有1至4個碳原子之飽和(即，脂肪族)烴基團，其包括直鏈或具支鏈碳鏈。「烷基」之實例係甲基、乙基、正丙基及異丙基。
    術語「烷氧基」表示基團-O-R'，其中R'係如上所定義之低碳烷基。
    術語「乙炔基」表示基團-C≡C-。
    術語「雜芳基」表示含有至少一個N、O或S雜原子之5或6員芳香族環，例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噠嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吡嗪基。
    術語「醫藥上可接受之鹽」或「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋與諸如以下等無機酸及有機酸形成之鹽：氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。
    本發明之一個實施例係式I-1化合物 其中Y係N；U係-CH-或N；V及W獨立地係N或CH；前提係U、V或W中之僅一者可同時為氮；R1 係苯基，其視情況由鹵素取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地為氫或低碳烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    式I-1化合物係以下：2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺
    N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁醯胺
    戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醯胺
    3-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁醯胺
    (RS)-2-甲基-戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醯胺
    2-甲基硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺
    2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺
    2,2,N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺
    2,2-二甲基-N-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-丙醯胺
    2-甲氧基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺
    N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
    2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺
    N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺
    N-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺
    N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙醯胺或
    N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺。
    本發明之一個實施例係式IA化合物 其中R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    式IA化合物之實例係以下：2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺
    N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁醯胺
    戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醯胺
    3-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁醯胺
    (RS)-2-甲基-戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醯胺
    2-甲基硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺
    2-甲氧基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺
    N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
    2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺
    N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺
    N-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺或
    N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙醯胺。
    本發明之另一實施例係式IB化合物 其中R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    式IB化合物之特定實例係以下：2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺或2,2,N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺。
    本發明之另一實施例係式IC化合物 其中R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    本發明之另一實施例係式ID化合物 其中R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    式ID化合物之實例係以下：2,2-二甲基-N-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-丙醯胺或N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
    本發明之另一實施例係式IE化合物 其中R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    本發明之另一實施例係式IF化合物 其中R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    本發明式I化合物之製備可以連續或彙聚式合成途徑實施。本發明化合物之合成展示於以下方案1至4中。實施反應及所得產物之純化所需之技術已為彼等熟習此項技術者已知。方法之以下說明中所用之取代基及下標具有本文之前所給出之意義。
    式I化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件已為熟習此項技術者所知。然而，反應順序並不限於方案中所展示者，端視起始材料及其各自反應性，可自由改變反應步驟之順序。起始材料可自市場購得，或可藉由與下文所給方法類似之方法、藉由說明書或實例中所引用參考文獻中所闡述之方法或藉由此項技術中已知之方法來製備。
    可藉由此項技術中已知之方法製備本發明式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，例如，藉由下文所述方法之變化形式，該方法包含a)使下式化合物 與下式之適宜化合物 反應成下式化合物 其中取代基闡述於上文中，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或b)使下式化合物 與下式之適宜化合物 反應成下式化合物 其中取代基闡述於上文中，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或c)使下式化合物 與下式之適宜化合物 反應成下式化合物 其中各取代基闡述於上文中，或d)使下式化合物 與下式之適宜化合物R-hal反應成下式化合物 其中R係鹵素且其他取代基係闡述於上文中，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
    式I化合物之製備進一步更詳細的闡述於方案1至5及實例1至16中。
    式I之乙炔基化合物可藉由以下方式獲得：例如使適當胺1與經適當取代之芳基乙炔2進行Sonogashira偶合以產生相應乙炔基化合物3。乙炔基化合物3與經適當取代之醯氯4與鹼(例如吡啶)在如二氯甲烷等溶劑中偶合或與經適當取代之酸5與鹼(例如Hunig鹼)及肽偶合試劑(例如HATU或TBTU)在如DMF等溶劑中偶合，從而產生所需之通式I之乙炔基化合物。亦可在稍後時刻藉由其中R=H之式I化合物之烷基化引入R取代基。
    一般而言，在某些情形下亦可藉由(例如)首先運行醯胺偶合以形成經適當取代之醯胺衍生物6、之後使用與方案1中所述程序類似之程序與經適當取代之芳基乙炔2進行Sonogashira偶合來改變用於合成式I化合物之步驟的順序。R取代基之引入亦可在合成順序之不同點處經由烷基化其中R=H之相應中間體來實現。
    式IB之乙炔基嘧啶化合物可藉由以下方式獲得：經適當取代之芳基乙炔2與5-溴-2-甲基硫基-嘧啶7進行Sonogashira偶合法，產生相應甲烷硫基衍生物8。利用氧化劑(例如mCPBA)在如二氯甲烷等溶劑中氧化硫醚化合物，從而產生相應磺醯基衍生物9。磺醯基衍生物與經適當取代之胺10在鹼(例如三乙胺)存在下在如THF等溶劑中反應，從而產生所需之(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺11。化合物11與經適當取代之醯氯4與鹼(例如吡啶)在如二氯甲烷等溶劑中偶合或與經適當取代之酸5與鹼(例如Hunig鹼)及肽偶合試劑(例如HATU或TBTU)在如DMF等溶劑中偶合，從而產生所需之通式IB之乙炔基嘧啶化合物。
    在某些情形中亦可使二鹵化化合物12與乙炔衍生物2選擇性反應以產生加合物13。隨後可經由親核加成(Y'=較佳Cl、F)或鈀催化之偶合(Buchwald)反應(Y'=較佳Br或I)直接引入醯胺基團。可在偶合步驟中或經由通式I-1化合物之烷基化直接引入R基團。當然，端視X及Y'而定，可藉由首先引入醯胺基團、之後進行Sonogashira反應(X=Cl、Br、I，較佳Br、I)以引入乙炔部分來使反應順序反轉。
    式I化合物藉由以下方式獲得：經適當取代之醯胺衍生物6與乙炔基三甲基矽烷14進行Sonogashira偶合以產生相應5-三甲基矽烷基乙炔基衍生物15。15及經適當取代之芳基-鹵化物16之Sonogashira偶合與原位去甲矽烷基化產生所需之式I化合物(方案5)。
    實驗部分：實例1 2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺
    步驟1：5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺
    將雙-(三苯基膦)-鈀(II)二氯化物(480 mg，0.68 mmol，0.05當量)溶解於50 ml THF中。於室溫下添加2-胺基-5-碘吡啶(3 g,13.6 mmol)及苯基乙炔(2.79 g，27.3 mmol，2.0當量)。添加三乙胺(5.58 ml，40.9 mmol，3當量)、三苯基膦(111 mg，0.41 mmol，0.03當量)及碘化亞銅(I)(70 mg，0.41 mmol，0.03當量)並將混合物於65℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻並用飽和NaHCO3溶液萃取且用乙酸乙酯萃取三次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。將粗產物懸浮於二氯甲烷中，過濾並蒸發固體至乾燥。獲得淺黃色固體狀之所需5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(1.6 g，62%產率)，MS：m/e=195.3(M+H+)。 步驟2：2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺
    將5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(65 mg,0.33 mmol)(實例1，步驟1)溶解於二氯甲烷(3 ml)中。添加吡啶(52 mg，53 μl，0.67 mmol，2當量)及新戊醯氯(48 mg，50 μl，0.40 mmol，1.2當量)並於室溫下將混合物攪拌2小時。將反應混合物用1 N HCl溶液萃取並用二氯甲烷萃取兩次。將有機萃取物合併，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由矽膠管柱上急驟層析用庚烷：二氯甲烷50：50洗脫來純化粗產物。獲得淺黃色固體狀之所需2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺(40 mg，43%產率)，MS：m/e=279.3(M+H+)。 實例2 N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(實例1，步驟1)及丁醯氯以白色固體形式獲得，MS：m/e=265.3(M+H+)。 實例3戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(實例1，步驟1)及戊醯氯以白色固體形式獲得，MS：m/e=279.3(M+H+)。 實例4 3-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(實例1，步驟1)及異戊醯氯以白色固體形式獲得，MS：m/e=279.3(M+H+)。 實例5(RS)-2-甲基-戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(實例1，步驟1)及(RS)-2-甲基戊醯氯以白色固體形式獲得，MS：m/e=293.3(M+H+)。 實例6 2-甲基硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺
    步驟1：N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基硫基-乙醯胺
    將5-溴吡啶-2-胺(1 g,5.78 mmol)溶解於DMF(40 ml)中並添加HATU(2.64 g，6.94 mmol，1.2當量)。於室溫下15分鐘後，添加Hunig鹼(6.0 ml，34.7 mmol，6當量)及2-(甲基硫基)乙酸(736 mg，6.94 mmol，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌72小時。蒸發反應混合物並用飽和Na2CO3溶液萃取三次並用乙酸乙酯萃取三次。將有機層用1 N HCl溶液萃取三次並蒸發至乾燥。將粗產物懸浮於戊烷中，過濾並將固體蒸發至乾燥。獲得淺黃色固體狀之所需N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基硫基-乙醯胺(312 mg，21%產率)，MS：m/e=258.9/260.8(M+H+)。 步驟2：2-甲基硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-甲基硫基-乙醯胺(實例6，步驟1)及苯基乙炔以白色固體形式獲得，MS：m/e=283.1(M+H+)。 實例7 2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺
    步驟1：N-(5-溴-嘧啶-2-基)-2,2-二甲基-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自2-胺基-5-溴嘧啶及新戊醯氯以白色固體形式獲得，MS：m/e=258.0/259.9(M+H+)。 步驟2：2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自N-(5-溴-嘧啶-2-基)-2,2-二甲基-丙醯胺(實例7，步驟1)及苯基乙炔以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=280.1(M+H+)。 實例8 2,2,N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺
    步驟1：2-甲基硫基-5-苯基乙炔基-嘧啶
    將雙-(三苯基膦)-二氯化鈀(II)(120 mg，0.16 mmol，0.05當量)溶解於50 ml THF中並於室溫下添加5-溴-2-甲基硫基-嘧啶(840 mg,4.1 mmol)及苯基乙炔(410 μl，4.1 mmol，1當量)。添加三乙胺(1.36 ml，12.3 mmol，3當量)、三苯基膦(28 mg，0.12 mmol，0.03當量)及碘化亞銅(I)(19 mg，0.08 mmol，0.03當量)並將混合物於65℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻並用飽和NaHCO3溶液萃取一次且用乙酸乙酯萃取三次。將有機層合併，經硫酸鈉乾燥、過濾並蒸發至乾燥。藉由矽膠上急驟層析(庚烷：乙酸乙酯100：0->50：50)上純化粗產物。獲得淺黃色固體狀之所需2-甲基硫基-5-苯基乙炔基-嘧啶(400 mg,44%)，MS：m/e=227.3(M+H+)。 步驟2：2-甲磺醯基-5-苯基乙炔基-嘧啶
    將2-甲基硫基-5-苯基乙炔基-嘧啶(360 mg,1.60 mmol)(實例8，步驟1)溶解於20 ml二氯甲烷中並於0℃至5℃下分多次添加3-氯過苯甲酸(870 mg，3.50 mmol，2.2當量)。將反應混合物於室溫下攪拌4小時。添加飽和NaHCO3溶液並將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將有機萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。藉由矽膠上急驟層析(二氯甲烷)上純化粗產物。獲得白色固體狀之所需2-甲磺醯基-5-苯基乙炔基-嘧啶(400 mg,97%)，MS：m/e=259.2(M+H+)。 步驟3：甲基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺
    將2-甲磺醯基-5-苯基乙炔基-嘧啶(100 mg,0.38 mmol)(實例8，步驟2)、甲基胺鹽酸鹽(52 mg、0.77 mmol、2當量)及Et3N(220 μl、1.55 mmol、4當量)懸浮於1 ml THF中並於65℃下攪拌1小時。將反應混合物在真空中濃縮，並藉由急驟層析藉由將粗製材料直接裝載於矽膠管柱上並用(庚烷：乙酸乙酯100：0->0：100)洗脫來純化殘餘物。獲得白色固體狀之所需甲基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺(38 mg,47%)，MS：m/e=210.2(M+H+)。 步驟4：2,2,N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自甲基-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-胺(實例8，步驟3)及新戊醯氯以白色固體形式獲得，MS：m/e=294.0(M+H+)。 實例9 2,2-二甲基-N-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-丙醯胺
    向3-氯-6-(苯基乙炔基)噠嗪(CAS 77778-15-5)(200 mg,0.93 mmol)及新戊醯胺(113 mg，1.12 mmol，1.2當量)存於4 ml甲苯中之懸浮液中添加碳酸銫(364 mg，1.12 mmol，1.2當量)。將懸浮液於120℃下加熱20小時且隨後使其冷卻至室溫。添加乙酸乙酯(10 ml)並過濾不可溶鹽。在真空中濃縮後，藉由急驟層析用庚烷洗脫、之後用庚烷至60%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫純化殘餘物，從而產生19 mg(7%)淺黃色固體狀標題化合物，MS：m/e=280.2(M+H+)。 實例10 2-甲氧基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(實例1，步驟1)及2-甲氧基乙醯氯以白色固體形式獲得，MS：m/e=267.0(M+H+)。 實例11 N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
    步驟1：N-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自2-胺基-5-溴吡啶及新戊醯氯以無色油形式獲得，MS：m/e=257.1/259.0(M+H+)。 步驟2：N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自N-(5-溴-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙醯胺(實例11，步驟1)及3-氟苯基乙炔以黃色固體形式獲得，MS：m/e=297.2(M+H+)。 實例12 2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺
    將5-苯基乙炔基-吡啶-2-基胺(100 mg,0.515 mmol)(實例1，步驟1)溶解於二氯甲烷(5 ml)中並添加2-甲氧基-2-甲基丙酸(91 mg，0.77 mmol，1.5當量)、四氟硼酸2-溴-1-乙基吡啶鎓鹽(CAS 878-23-9)(211 mg，0.77 mmol，1.5當量)及Hunig鹼(0.26 ml，1.54 mmol，3當量)。將混合物在室溫下攪拌14小時。將反應混合物用飽和Na2CO3溶液及二氯甲烷萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物，從而得到黃色油之所需2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺(70 mg，46%產率)，MS：m/e=295.2(M+H+)。 實例13 N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺
    步驟1：N-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例12中所述化學法之化學法自2-胺基-5-碘吡啶及2-甲氧基-2-甲基丙酸以無色油形式獲得。 步驟2：2-甲氧基-2-甲基-N-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自N-(5-碘-吡啶-2-基)-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺(實例13，步驟1)及三甲基甲矽烷基乙炔以黃色油形式獲得，MS：m/e=290.8(M+H+)。 步驟3：N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺
    將2-甲氧基-2-甲基-N-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺(實例13，步驟2)(90 mg,0.31 mmol)溶解於THF(8 ml)中。在氮下添加1-氟-3-碘苯(83 mg，0.37 mmol，1.2當量)、Et3N(130 μl，0.93 mmol，3當量)、雙-(三苯基膦)-鈀(II)二氯化物(11 mg，15 μmol，0.05當量)及碘化亞銅(I)(1.8 mg，10 μmol，0.03當量)並將混合物加熱至70℃。於70℃下逐滴添加存於THF中之1M TBAF(370 μl，0.37 mmol，1.2當量)。將反應混合物於70℃下攪拌1小時，經由矽藻土過濾並將濾液蒸發至乾燥。藉由急驟層析利用經庚烷：乙酸乙酯100：0->90：10洗脫之矽膠管柱純化粗產物。獲得黃色油狀之所需N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺(64 mg，66%產率)，MS：m/e=313.0(M+H+)。 實例14 N-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例13之步驟3中所述化學法之化學法自2-甲氧基-2-甲基-N-(5-三甲基矽烷基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺(實例13，步驟2)及1,4-二氟-2-碘苯以白色固體形式獲得，MS：m/e=331.0(M+H+)。 實例15 N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙醯胺
    步驟1：3,3,3-三氟-N-(5-碘-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例12中所述化學法之化學法自2-胺基-5-碘吡啶及3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸以黃色油形式獲得，m/e=359.4(M+H+)。 步驟2：N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自3,3,3-三氟-N-(5-碘-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙醯胺(實例15，步驟1)及3-氯苯基乙炔以淺黃色油形式獲得，MS：m/e=365.5/367.5(M+H+)。 實例16 N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
    步驟1：N-(6-氯-噠嗪-3-基)-2,2-二甲基-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟2中所述化學法之化學法自3-胺基-6-氯噠嗪及新戊醯氯以白色固體形式獲得，MS：m/e=214.2/216.2(M+H+)。 步驟2：N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
    標題化合物係使用類似於實例1之步驟1中所述化學法之化學法自N-(6-氯-噠嗪-3-基)-2,2-二甲基-丙醯胺(實例16，步驟1)及3-氯苯基乙炔以淺黃色固體形式獲得，MS：m/e=314.5/316.5(M+H+)。 生物分析及數據：細胞內Ca 2+移動分析法
    產生經編碼人類mGlu5a受體之cDNA穩定轉染之單株HEK-293細胞系；為利用mGlu5正向異位調節劑(PAM)進行研究，選擇具有低受體表現程度及低組成型受體活性之細胞系，以區分激動活性與PAM活性。根據標準方案(Freshney,2000)在含有高葡萄糖之杜貝克氏改良鷹氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)中培養細胞，該培養基補充有1 mM麩醯胺酸、10%(vol/vol)熱滅活胎牛血清、盤尼西林(Penicillin)/鏈黴素、50 μg/ml潮黴素及15 μg/ml殺稻瘟素(所有細胞培養試劑及抗生素均來自瑞士Basel市Invitrogen)。
    在試驗前約24小時，將5×104個細胞/孔接種於塗佈聚-D-離胺酸之黑色/透明底的96孔板中。將細胞裝載於存於裝載緩衝液(1×HBSS,20 mM HEPES)中之2.5 μM Fluo-4AM中，於37℃下持續1小時，並用裝載緩衝液洗滌五次。將細胞轉移至功能藥物篩選系統(Functional Drug Screening System)7000(法國巴黎Hamamatsu)中，並於37℃下添加測試化合物經過半對數連續稀釋成之11個稀釋液，並將細胞培育10-30分鐘，同時連線記錄螢光。此預培育步驟之後，將激動劑L-麩胺酸鹽以對應於EC20之濃度(通常約80 μM)添加於細胞中，同時連線記錄螢光；為說明細胞反應性之每日變化，在每一試驗即將開始之前藉由麩胺酸鹽之全劑量反應曲線確定麩胺酸鹽之EC20。
    反應量測值為螢光減去基線(即，不添加L-麩胺酸鹽下之螢光)後之峰值增加量，將其規化成利用L-麩胺酸鹽之飽和濃度獲得之最大刺激效應。利用XLfit繪製最大刺激%之曲線圖，Xlfit係利用Levenburg Marquardt算法以迭代方式將數據繪製成曲線之曲線擬合程式。所用之單一位點競爭分析公式係y=A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y係最大刺激效應%，A係y最小值，B係y最大值，C係EC50，x係競爭化合物濃度之log10且D係曲線斜率(希爾係數(Hill Coefficient))。根據該等曲線，計算EC50(達成半最大刺激之濃度)、希爾係數、及利用L-麩胺酸鹽之飽和濃度獲得之最大反應，以最大刺激效應%表示。
    在與PAM測試化合物一起預培育期間(即，在施加EC20濃度之L-麩胺酸鹽之前)所獲得之正信號指示激動活性，缺少該等信號表明缺乏激動活性。添加EC20濃度之L-麩胺酸鹽之後所觀察到的信號衰減指示測試化合物之抑制活性。
    在上述實例列表中展示所有EC50<100 nM之化合物之相應結果。
    式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如，呈醫藥製劑之形式。該等醫藥製劑可經口投與，例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而，該投藥法亦可經直腸(例如呈栓劑形式)進行或以非經腸方式(例如呈注射溶液形式)進行。。
    式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性之無機或有機載劑一起加工製成醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及諸如此類均可用作(例如)諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊等之載劑。用於軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪及半固體及液體多元醇及諸如此類；然而，端視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於製備溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及諸如此類。諸如醇、多元醇、甘油、植物油及諸如此類等佐劑可用於式(I)化合物之水溶性鹽之水性注射溶液，但通常並非必需的。舉例而言，栓劑之適宜載劑可為天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及諸如此類。
    另外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
    如先前所提及，含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性賦形劑之醫藥亦係本發明之標的，該等醫藥之製造方法亦係本發明之標的，該製造方法包含將一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他有治療價值之物質，與一或多種治療惰性載劑製成蓋倫劑型(galenical dosage form)。
    如先前進一步所提及，式(I)化合物用於製備用於預防及/或治療以上所列舉疾病之醫藥的用途亦係本發明之標的。
    劑量可在寬範圍內變化且當然其應適於每一特定情形之個別需要。通常而言，用於經口或非經腸投與之有效劑量介於0.01-20 mg/kg/天之間，對於所述之所有適應症，0.1-10 mg/kg/天之劑量較佳。因此，體重70 kg之成年人的日劑量介於0.7-1400 mg/天之間，較佳介於7 mg/天與700 mg/天之間。 包含本發明化合物之醫藥組合物：
    以下組成之錠劑係以習用方法製備：
    权利要求:
    Claims (16)
    [1] 一種式I之乙炔基衍生物 其中Y係N或CH；前提係若U、V或W中之至少一者係N，則Y僅可為CH；U係N或C-R4；V及W獨立地係N或CH；前提係U、V或W中僅一者可同時為氮；R4係氫、甲基或鹵素；R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
    [2] 如請求項1之式I之乙炔基衍生物，其涵蓋式I-1 其中Y係N；U係-CH-或N；V及W獨立地係N或CH；前提係U、V或W中之僅一者可同時為氮；R1 係苯基，其視情況由鹵素取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地為氫或低碳烷基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    [3] 如請求項1或2中任一項之式I之乙炔基衍生物，其涵蓋式I-1，該等化合物係2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁醯胺戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醯胺3-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁醯胺(RS)-2-甲基-戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醯胺2-甲基硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺2,2,N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺2,2-二甲基-N-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-丙醯胺2-甲氧基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺N-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙醯胺或N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺。
    [4] 如請求項1之式I之乙炔基衍生物，其涵蓋式IA 其中R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    [5] 如請求項1或4之式IA之乙炔基衍生物，該等化合物係2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁醯胺戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醯胺3-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丁醯胺(RS)-2-甲基-戊酸(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-醯胺2-甲基硫基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺2-甲氧基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-乙醯胺N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2,2-二甲基-丙醯胺2-甲氧基-2-甲基-N-(5-苯基乙炔基-吡啶-2-基)-丙醯胺N-[5-(3-氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺N-[5-(2,5-二氟-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-2-甲氧基-2-甲基-丙醯胺或N-[5-(3-氯-苯基乙炔基)-吡啶-2-基]-3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙醯胺。
    [6] 如請求項1之式I之乙炔基衍生物，其涵蓋式IB 其中R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    [7] 如請求項1或6之式IB之乙炔基衍生物，該等化合物係2,2-二甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺或2,2,N-三甲基-N-(5-苯基乙炔基-嘧啶-2-基)-丙醯胺。
    [8] 如請求項1之式I之乙炔基衍生物，其涵蓋式ID 其中R1 係苯基或雜芳基，其視情況由鹵素、低碳烷基或低碳烷氧基取代；R 係氫或低碳烷基；R2 係氫、低碳烷基、低碳烷氧基、CF3或S-低碳烷基；R3/R3' 彼此獨立地係氫、低碳烷基或低碳烷氧基；或R3與R3'一起形成C3-5-環烷基-、四氫呋喃-或氧雜環丁烷環；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或其立體異構體。
    [9] 如請求項1或8之式ID之乙炔基衍生物，該等化合物係2,2-二甲基-N-(6-苯基乙炔基-噠嗪-3-基)-丙醯胺或N-[6-(3-氯-苯基乙炔基)-噠嗪-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺。
    [10] 一種製備如請求項1至9中任一項中之式I化合物的方法，其包含以下變化形式a)使下式化合物 與下式之適宜化合物反應， 形成下式化合物 其中取代基闡述於上文中，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或b)使下式化合物 與下式之適宜化合物反應， 形成下式化合物 其中該等取代基闡述於上文中，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或c)使下式化合物 與下式之適宜化合物反應， 形成下式化合物 其中該等取代基闡述於上文中，或d)使下式化合物 與下式之適宜化合物反應，R-hal形成下式化合物 其中R係鹵素且其他取代基闡述於上文中，或若需要，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽。
    [11] 如請求項1、2、4、6及8中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
    [12] 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至9中任一項之化合物，及其醫藥上可接受之鹽。
    [13] 如請求項1、2、4、6及8中任一項之化合物(當呈對映異構體、非對映異構體之混合物形式或呈純對映異構體形式應用時)，及其醫藥上可接受之鹽，其係用作藥劑。
    [14] 一種如請求項1至9中任一項之化合物以及其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療或預防與mGluR5受體之異位調節劑有關的疾病之藥劑。
    [15] 如請求項14之用途，其用於治療或預防精神分裂症、認知疾病、脆性X染色體症候群或自閉症。
    [16] 如請求項1、2、4、6及8中任一項之化合物，其用於治療或預防精神分裂症、認知疾病、脆性X染色體症候群或自閉症。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    TWI468401B|2015-01-11|乙炔基衍生物
    TWI448465B|2014-08-11|乙炔基衍生物
    TWI527801B|2016-04-01|乙炔基衍生物
    TWI490208B|2015-07-01|乙炔基衍生物
    JP5753625B2|2015-07-22|ｍＧｌｕＲ５モジュレーターとしての５−（フェニル／ピリジニル−エチニル）−２−ピリジン／２−ピリミジン−カルボキサミド
    KR101576343B1|2015-12-09|피라졸리딘-3-온 유도체
    TWI458710B|2014-11-01|乙炔基衍生物
    JP2015534965A|2015-12-07|ｍＧｌｕＲ５受容体活性のモジュレータとしてのエチニル誘導体
    TWI527808B|2016-04-01|乙炔基衍生物
    AU2012320509B8|2016-10-20|Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
    NZ621583B2|2016-03-01|Ethynyl derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators
    NZ614883B2|2016-01-06|Pyrazolidin-3-one derivatives
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    AR088765A1|2014-07-02|
    PL2763969T3|2016-04-29|
    BR112014008078A2|2017-04-11|
    IL231439A|2016-04-21|
    AU2012320509B2|2016-10-13|
    CR20140093A|2014-05-07|
    EA024993B1|2016-11-30|
    IN2014CN02477A|2015-06-19|
    HUE026626T2|2016-06-28|
    CL2014000818A1|2014-09-05|
    PT2763969E|2016-02-02|
    TWI458710B|2014-11-01|
    CO6900142A2|2014-03-20|
    CN103857658B|2016-08-24|
    HRP20160144T1|2016-03-11|
    NZ621583A|2015-11-27|
    JP2014531466A|2014-11-27|
    RS54511B1|2016-06-30|
    KR20140069303A|2014-06-09|
    AU2012320509A1|2014-03-13|
    SI2763969T1|2016-01-29|
    EP2763969B1|2015-11-25|
    UA110995C2|2016-03-10|
    JP5840794B2|2016-01-06|
    WO2013050460A1|2013-04-11|
    PE20141555A1|2014-10-30|
    ZA201402068B|2015-03-25|
    ES2556796T3|2016-01-20|
    EA201490720A1|2014-07-30|
    US8530472B2|2013-09-10|
    IL231439D0|2014-04-30|
    EP2763969A1|2014-08-13|
    MX2014003636A|2014-06-04|
    AU2012320509A8|2016-10-20|
    US20130090347A1|2013-04-11|
    CA2847096A1|2013-04-11|
    CN103857658A|2014-06-11|
    CY1117212T1|2017-04-05|
    KR101656966B1|2016-09-12|
    MX354414B|2018-03-05|
    SG11201401307WA|2014-06-27|
    DK2763969T3|2015-12-14|
    HK1193596A1|2014-09-26|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    AU7357401A|2000-07-24|2002-02-05|Krenitsky Pharmaceuticals Inc|Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity|
    WO2006048771A1|2004-11-04|2006-05-11|Addex Pharmaceuticals Sa|Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors|
    GB0325956D0|2003-11-06|2003-12-10|Addex Pharmaceuticals Sa|Novel compounds|
    US7776869B2|2004-10-18|2010-08-17|Amgen Inc.|Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use|
    DE602006012815D1|2005-03-23|2010-04-22|Hoffmann La Roche|Acetylenylpyrazolopyrimidinderivate als mglur2-antagonsten|
    GB0510139D0|2005-05-18|2005-06-22|Addex Pharmaceuticals Sa|Novel compounds B1|
    US8853392B2|2007-06-03|2014-10-07|Vanderbilt University|Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same|
    NZ581817A|2007-06-03|2012-05-25|Univ Vanderbilt|Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same|
    EA201100255A1|2008-07-29|2011-08-30|Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх|5-алкинилпиримидины|
    US8389536B2|2009-10-27|2013-03-05|Hoffmann-La Roche Inc.|Positive allosteric modulators |KR101747005B1|2012-08-13|2017-06-27|에프. 호프만-라 로슈 아게|아릴에틴일 피리미딘|
    JP6263542B2|2012-10-18|2018-01-17|エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ|Ｍｇｌｕｒ５受容体活性のモジュレーターとしてのエチニル誘導体|
    JP6603334B2|2015-06-03|2019-11-06|エフ．ホフマン−ラロシュアーゲー|エチニル誘導体|
    法律状态:
    2020-08-01| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    EP11184257||2011-10-07||
    [返回顶部]