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    本發明係提供一種方法，其中包含下述式(I)所代表之具有2-醯基亞胺吡啶構造之衍生物，因為安定且便宜供給作為有害生物防除劑所需求的量，□[式中，Ar表示苯基、或5-6元之雜環，R1為C1-6之烷基，Y表示為亦可由氫原子、鹵原子、羥基、鹵原子所取代之C1-6烷基、亦可由鹵原子所取代之C1-6烷氧基、氰基、甲醯基、硝基]式(A)所代表之化合物之2位胺基，藉由使用醯基化劑進行醯基化，製造式(B)所代表之化合物之步驟、及式(B)所代表之化合物之1位氮原子進一步烷基化之步驟。
    公开号:TW201321355A
    申请号:TW101130855
    申请日:2012-08-24
    公开日:2013-06-01
    发明作者:Nozomu Nakanishi；Yoshimasa Fukuda；Shigeki Kitsuda；Ikuya Ohno
    申请人:Meiji Seika Pharma Co Ltd；
    IPC主号:A01N43-00
    专利说明:
    有害生物防除劑之製造法
    本發明係關於具有2-醯基亞胺吡啶構造之新穎有害生物防除劑之製造方法。
    目前為止已發明多樣的有害生物防除劑，然而因為藥劑感受性的低落問題、效果之持續性、使用時之安全性等，目前依然追求新穎之藥劑。
    尤其是在東亞、東南亞之水稻栽培，如同在非專利文獻1所示，藉由對於含有代表吡蟲啉(Imidacloprid)之新菸鹼類化合物(Neonicotinoids)類、及代表氟蟲腈(Fipronil)之苯基吡唑系藥劑等之主要殺蟲劑之藥劑抵抗性發達之葉蟬類的災害已顯著化，期待對抵抗性發達之葉蟬類之特效藥。又，提供一種要求安定且便宜地之作為該等新穎藥劑之有害生物防除劑所要求的量。
    作為具有2-醯基亞胺吡啶構造之有害生物防除劑之製造方法，由專利文獻1~3、非專利文獻2可得知。在專利文獻1，已揭示具有與後述式(I)所表示之化合物同樣的環構造之除草劑。專利文獻2，以及在專利文獻3，已揭示具有與式(I)所表示之化合物同樣環構造之殺蟲劑。在非專利文獻2，已揭示將與具有式(I)所表示之化合物類似之環構造的化合物，作為合成中間體。
    然而，在專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3、非專利文獻2所記載之製造方法，係將後述之式(Ba)所表示之化合物作為中間體之製造方法，沒有對於製造將後述之式(B)所表示之化合物作為中間體之記載。又，在專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3、非專利文獻2中，已揭示將式(Ba)所表示之化合物作為中間體之製造方法，沒有關於後述之式(Ia)所表示之化合物之製造的具體記載。又，對於N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺，已揭示構造式，記載作為該化合物之物性值其折射率為nD(25.5)=1.4818(專利文獻2之第1表化合物號碼3)，不包含在已承認有害生物防除活性之化合物群的清單上(專利文獻2之第2表、第3表)。
    進而，在專利文獻3，已揭示N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之構造式，記載作為該化合物之物性值其熔點為60~62℃(專利文獻3表7之實施例號碼12)，在實施例中並未舉出具有害生物防除活性之化合物之例子。在專利文獻2及專利文獻3中，並未揭示N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之具體製造方法。
    又，在非專利文獻3中，已揭示作為2-乙醯胺吡啶之互變異構物之N-(吡啶-2(1H)-亞基〕-乙醯胺，該具體製造方法、或鹵代衍生物之製造方法並未記載。 [先行技術文獻] [專利文獻]
    [專利文獻1]歐洲專利申請公開第432600號說明書
    [專利文獻2]日本特開平05-78323號公報
    [專利文獻3]歐洲專利申請公開第268915號說明書 [非專利文獻]
    [非專利文獻1]Masaya Matsumura等，Pest Management Science, 2008年、64卷、11號、1115~1121頁
    [非專利文獻2]Botho Kickhofen等，Chemische Berichte, 1955年、88卷、1103~1108頁
    [非專利文獻3]Wladysl, aw Pietrzycki等，Bulletin des Societes Chimiques Belges, 1993年、102卷、11-12號、709~717頁
    提供具有後述式(I)所表示之2-醯基亞胺吡啶構造之有害生物防除劑，特別是將N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺作為有害生物防除劑所要求的量所提供之安定既便宜之製造方法。
    亦即，根據第一發明，本發明者們，將以式(A)所代表之化合物作為出發物質以式(B)所代表之化合物作為中間體，經由得到作為目的之有用的下述式(I)所表示之化合物，完成本發明。
    在下述式(I)所代表之化合物的製造方法， [式中，Ar表示為亦可被取代之苯基、或亦可被取代之5-6元之雜環，R1表示為可被取代之C1-6之烷基，Y為亦可經由氫原子、鹵原子、羥基、鹵原子所取代之C1-6烷基、亦可經由鹵原子所取代之C1-6烷氧基、氰基、甲醯基、硝基]，如同下述反應式所示， [在此，R1及Y表示與上述相同意義，R2表示為亦可被(1)三氟乙醯氧基、(2)鹵原子所取代之C1-6烷氧基、或苯基亦可由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苄氧基、(3)亦可被鹵原子所取代之C1-6烷基羰氧基(然而，不包括三氟乙醯氧基)、苯基亦可由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苯基羰氧基、(4)羥基、(5)鹵原子、R4表示為亦可被鹵原子、鹵原子所取代之C1-6烷基亞碸(Sulfoxy)基、亦可被鹵原子或甲基所取代之苯基亞碸(Sulfoxy)基)]
    提供一種包含在式(A)所代表之化合物之2位胺基上，藉由使用R1COR2所表示之醯基化劑進行醯基化，製造式(B)所代表之化合物之步驟、及將式(B)所代表之化合物之1位氮原子進一步使用Ar-CH2-R4進行烷基化之步驟、方法。
    根據第二發明，係提供前述式(B)所表示之有用中間體(然而，不包括R1為甲基或苯基，Y為氫原子之化合物)、及其鹽。
    根據第三發明，在下述式(Ia)所表示之化合物之製造方法中， [式中，R3表示為鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基，X表示為碳原子或氮原子，R1a表示為鹵素所取代之C1-6烷基]提供藉由下述反應式， [在此，R1a、R4、R3及X表示與上述相同意義，R2a表示為(1)三氟乙醯氧基、(2)亦可被鹵原子所取代之C1-6烷氧基、或苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苄氧基、(3)亦可被鹵原子所取代之C1-6烷基羰氧基(然而，不包括三氟乙醯氧基)、苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苯基羰氧基、(4)羥基、或(5)鹵原子]所代表之製造方法。
    根據第四發明，提供由下述反應式所製造之式(I’)所表示之化合物。
    [在此，式(I’)所表示之化合物，具有以下之(a)或(b)，或(a)及(b)之物性之N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺。
    (a)粉末在X光繞射中，至少在下述繞射角(2θ)上具有繞射角峰值。繞射角：8.6±0.2°、14.2±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°、22.3±0.2°、30.9±0.2°、35.3±0.2°
    (b)在差示掃描熱分析(DSC)中，熔點為155~158℃]。
    藉由本發明，可將作為有害生物防除劑之有用的2-醯基亞胺吡啶衍生物如有必要可效率地且產量良好的用一鍋化(One-pot)來製造。
    在本說明書中，作為取代基或取代基之一部份的所謂「烷基」之用語，在各別並沒有特別定義的範圍內，係意味著直鏈狀、支鏈狀、環狀或該等之組合的烷基。
    在本說明書中，「鹵原子」係意味著選自氟、氯、溴、碘之原子。
    在本說明書中，所謂鹼之「當量」，為例如對於1莫耳式(A)所代表之化合物使用1莫耳碳酸鉀之情形時為2當量，使用1莫耳氫氧化鈉或碳酸氫鈉之情形時為1當量，使用1莫耳有機鹼之情形時為1當量。
    在本說明書中，所謂「鹽」，係表示鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽等之無機酸鹽、三氟乙酸鹽、二氟乙酸鹽、二氯乙酸鹽等之有機酸鹽等。
    在本說明書中，R2表示為羥基時，與醯基化劑R1COR2同時使用之「試藥」，亦可為其水合物。
    在本說明書中，所謂「縮合劑」，係表示為了合成N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、1,1’-羰基二咪唑、二吡啶基二硫化物、二咪唑基二硫化物、1,3,5-三氯苯甲醯基氯化物、1,3,5-三氯苯甲醯基酐、PyBop(登錄商標、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基(Yloxy))三吡咯烷鏻)、PyBrop(登錄商標，六氟磷酸溴三(吡咯烷)鏻)等之酯．醯胺等之羧酸衍生物之反應試劑。
    在本說明書中，附於取代基之「Ca-b」記號，係意味著該取代基所含有之碳原子數目為從a個到b個。又，例如，在「Ca-b烷基羰基氧基(Yloxy)」之所謂「Ca-b」，係意味去除羰基氧基(Yloxy)部分之碳原子後，烷基部分之碳原子數目為從a個到b個。
    Ar作為表示為亦可被取代之苯基、或亦可被取代之5-6元之雜環，5-6元之雜環，可列舉吡啶、嘧啶、噻唑、四氫呋喃、呋喃等，較佳可列舉3-吡啶基、5-嘧啶基、3-噻唑基、5-噻唑基，更佳為3-吡啶基。作為亦可被導入前述苯基或雜環之取代基，可列舉較鹵原子、鹵原子更亦可被取代之C1-4烷基、較鹵原子更亦可被取代之C1-4烷氧基、羥基、氰基、硝基，較佳為較鹵原子、鹵原子更亦可被取代之C1-4烷基、特佳為氯原子。作為亦可被取代之苯基、及亦可被取代之5-6元之雜環，具體為苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3,5-二氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二溴苯基、2,4-二溴苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基-5-溴苯基、3,5-雙三氟甲基苯基、6-氯-3-吡啶基、2-氯-5-噻唑基、6-氯-5-氟-3-吡啶基、6-溴-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、5,6-二氯-3-吡啶基、6-三氟甲基-3-吡啶基，較佳為6-氯-3-吡啶基、6-氟-3-吡啶基、6-氯-5-氟-3-吡啶基、6-溴-3-吡啶基，特佳為6-氯-3-吡啶基。
    R1表示為亦可被取代之C1-6烷基，亦可被導入前述C1-6烷基之取代可列舉鹵原子、C1-6鹵素化烷氧基、氰基、硝基、羥基，具體表示為三氟甲基、二氟氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氯甲基、二氟乙基、二氯乙基、2,2,2-三氟乙基、二氟環丙基、溴二氟甲基、三氟甲氧基甲基等，較佳表示為三氟甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，更佳表示為三氟甲基。
    R1a表示為藉由鹵素所取代之C1-6烷基，可列舉三氟甲基、三氯甲基、二氟氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氯甲基、二氟乙基、二氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、二氟環丙基等，教佳為三氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、氯甲基、五氟乙基，更佳為三氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、氯甲基、五氟乙基，特別佳為三氟甲基。
    Y表示為較氫原子、鹵原子、羥基、鹵原子更亦可被取代之C1-6烷基、較鹵原子更亦可被取代之C1-6烷氧基、氰基、甲醯基、硝基，較佳表示為氫原子、鹵原子、羥基，更佳表示為氫原子。
    R2及R2a表示為(1)三氟乙醯氧基、(2)亦可被鹵原子所取代之C1-6烷氧基、或苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苄氧基、(3)亦可被鹵原子所取代之C1-6烷基羰氧基(然而，不包括三氟乙醯氧基)、苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苯基羰氧基、(4)羥基、或(5)鹵原子。R3表示為吡啶環或嘧啶環之碳原子所取代之取代基，該數目為吡啶時，很明顯為從0到4，為嘧啶環時，從0到3。作為R3所表示之取代基，為鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基，各自可為相同或相異。
    R4表示為亦可被鹵素、鹵原子所取代之C1-6烷基亞碸(Sulfoxy)基、亦可被鹵原子、甲基所取代之苯基亞碸(Sulfoxy)基。
    作為式(I)及(Ia)所表示之化合物，較佳為化合物號碼1：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺、化合物號碼2：N-〔1-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺、化合物號碼19：N-〔1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺、化合物號碼3：N-〔1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺、化合物號碼8：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2-二氟乙醯胺、化合物號碼4：2-氯-N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2-二氟乙醯胺、化合物號碼7：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,3,3,3-五氟丙醯胺、化合物號碼6：N-〔1-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺。
    在式(I)及式(Ia)所表示之化合物中，作為特佳之例係式(I’)所表示之化合物，亦即，具有以下(a)或(b)、或(a)及(b)之物性的N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺(然而，不包括專利文獻2所記載之表示nD(25.5)=1.4818之化合物)。
    (a)粉末在X光繞射中，至少在下述繞射角(2θ)上具有繞射角峰值。繞射角：8.6±0.2°、14.2±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°、22.3±0.2°、30.9±0.2°、35.3±0.2°
    (b)在差示掃描熱分析(DSC)中，熔點為155~158℃。
    作為式(B)所代表之化合物適宜之例，可列舉2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺、2-氯-2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺、2,2,3,3,3-五氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)丙醯胺、2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺，作為更佳之例為以下式(B1)所表示之2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺。
    製造方法
    本發明依據以下之圖示進而更詳細地說明。
    〔在上述之圖示，Ar、Y、R1、R2、R4係表示與上述相同意義〕
    又，上述圖示所示，式(B)所代表之化合物不只是後處理或分離，亦可使用以下之步驟。 1-1：來自式(A)所代表之化合物之式(B)所代表之化合物的製造
    式(A)所代表之化合物，從市售之化合物或例如，Journal of labeled compounds & radiopharmaceuticals(1987),24(2)119-123所記載之方法可得。
    作為製造來自式(A)所代表之化合物之式(B)所代表之化合物的方法，在不受無溶劑或反應影響之溶劑中，在式(A)所代表之化合物於鹼存在下或非存在下，使其與醯基化劑R1COR2(R1、R2表示與上述所定義相同意義)反應可以得到。
    在此所述試藥之當量數為對於全部式(A)所代表之化合物之當量數。
    作為可用的溶劑，可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑、乙酸乙酯、乙酸丁酯等之酯系溶劑、二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等之非質子性極性有機溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、環己烷等之烴系溶劑、丙酮、甲基乙基酮等之酮系溶劑、水、或、此等之混合溶劑。
    作為可用的鹼，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等之無機鹼、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳基-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬基-5-烯、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲吡啶、二甲基胺基吡啶等之有機鹼、乙醇鈉、甲醇鈉、第三丁氧基鉀等之醇化物。不使用鹼亦可，鹼存在下進行時之使用量，可用0.01~20.0當量。
    作為醯基化劑R1COR2，可列舉三氟乙酸酐、三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、氯化三氟乙酸、或混合酸酐。又，如此之醯基化劑可為單獨或混合2種類以上使用。此等之中，較佳為可使用三氟乙酸酐、三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、或氯化三氟乙酸。又，R2表示為羥基時，將N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、1,1’-羰基二咪唑、二吡啶基二硫化物、二咪唑基二硫化物、1,3,5-三氯苯甲醯基氯化物、1,3,5-三氯苯甲醯基酐、PyBop(登錄商標、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基(Yloxy))三吡咯烷鏻)、PyBrop(登錄商標、六氟磷酸溴三(吡咯烷)鏻)等之縮合劑、五氧化二磷、硫酸、聚磷酸、亞硫醯氯、三氯氧磷、草酸二氯化物、三氟化硼、對甲苯磺酸、或鐵、鈷、銅、鎳、鋅、鎂、鋰或是鎂之鹵素化物、硫酸鹽、硝酸鹽或是氧化物等之試藥藉由同時使用而可進行。又，此等試藥亦可單獨或組合2種以上使用。作為鐵、鈷、銅、鎳、鋅、鎂、鋰或鎂之鹵素化物、硫酸鹽、硝酸鹽或氧化物之適當例子可列舉氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁。又，此等金屬化合物，可為該無水合物亦可為水合物。醯基化劑之使用量以0.5~10.0當量為佳，以1.0~5.0當量為更佳。
    反應溫度以在-80℃~200℃之範圍為佳。反應時間以0.1小時~7天之範圍為佳。
    作為適宜態樣，
    (1)R2表示為三氟乙醯氧基時，具體而言作為醯基化劑使用三氟乙酸酐時，作為適宜溶劑可列舉乙酸乙酯、乙酸丁酯等之酯系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑，更佳為甲苯。反應以鹼非存在下進行為佳，使用鹼的情況下作為適宜鹼可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙基胺、吡啶等，更佳為碳酸鉀。醯基化劑之使用量較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.0~1.5當量。使用鹼時之鹼使用量較佳為1.0~4.5當量，更佳為1.0~3.0當量。反應溫度以在-20℃~50℃之範圍為佳，更佳為-10℃~30℃。反應時間以0.1小時~7天之範圍為佳，以0.5小時~4小時之範圍為更佳。特別優良之條件，使用作為醯基化劑之三氟乙酸酐，作為溶劑甲苯，醯基化劑之使用量為1.0~1.5當量，反應溫度為-10℃~30℃、反應時間為0.5~4小時之條件。在沒有鹼存在下，或在使用鹼的情況下使用碳酸鉀，該當量數使用1.0~3.0當量為條件。
    (2)R2表示為亦可被鹵原子所取代之C1-6烷氧基、或苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苄氧基時，具體為三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸丙酯、特別適宜為使用三氟乙酸乙酯等的情況時，作為適當溶劑，為N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等之非質子性極性有機溶劑、二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、及、此等之溶劑與甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑之混合溶劑，較佳為N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑。反應以鹼非存在下進行為佳，使用鹼的情況下作為適當鹼可列舉碳酸鉀、三乙基胺、二甲基胺基吡啶等，更佳為碳酸鉀、二甲基胺基吡啶。醯基化劑之使用量，較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.5~5.0當量。使用鹼時之鹼使用量，較佳為0.01~3.0當量，更佳為0.01~2.0當量。反應溫度以在20℃~100℃之範圍為佳，更佳為40℃~80℃。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，以在1小時~2天之範圍為更佳。
    特別優良的條件，其係使用作為醯基化劑之三氟乙酸乙酯，作為溶劑之N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑，醯基化劑之使用量為1.5~5.0當量，反應溫度為40℃~80℃、反應時間為2小時~2天之條件。在沒有鹼存在下，或在使用鹼的情況下使用碳酸鉀或二甲基胺基吡啶，該當量數使用0.01~2.0當量為條件。
    (3)R2可列舉表示為亦可被鹵原子所取代之C1-6烷基羰氧基(然而，不包括三氟乙醯氧基)、苯基亦可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苯基羰氧基時，具體為三甲基乙醯基。反應溫度以在-20℃~50℃之範圍為佳，更佳為-10℃~30℃。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，以在0.5小時~4小時之範圍為更佳。
    (4)R2表示為羥基時，具體而言作為醯基化劑可列舉三氟乙酸、二氟氯乙酸、三氯乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸、二溴乙酸、氯乙酸、二氟丙酸、二氯丙酸、2,2,2-三氟丙酸、五氟丙酸、二氟環丙烷羧酸等，較佳為三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、氯乙酸、五氟丙酸，更佳為三氟乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、五氟丙酸，特別佳為三氟乙酸。使用三氟乙酸時，作為適當之溶劑可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑及N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等之非質子性極性有機溶劑，較佳為甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯與N,N-二甲基甲醯胺之混合溶劑、二甲苯與N,N-二甲基甲醯胺之混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮之混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙醯胺之混合溶劑。作為同時使用之試藥，可列舉N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、五氧化二磷、硫酸、聚磷酸、亞硫醯基氯化物、三氯氧磷、草酸二氯化物等，此等以使用0.2~5.0當量為佳。又，作為同時使用之試藥，使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸等時，以使用0.0001~1.0當量為佳。反應使用五氧化二磷、硫酸、聚磷酸、亞硫醯基氯化物、三氯氧磷、草酸二氯化物、氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時以非鹼存在下為佳，使用N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽時以鹼存在下為佳。使用鹼的情況下作為適當之鹼，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙基胺、吡啶、二甲基胺基吡啶等，更佳為三乙基胺。醯基化劑之使用量較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.0~3.0當量。使用亞硫醯基氯化物、三氯氧磷、草酸二氯化物時，此等之試藥使用0.2~5.0當量，反應溫度為-30℃~80℃之範圍為佳，更佳為-10℃~40℃。使用五氧化二磷、硫酸、聚磷酸時，此等之試藥使用0.2~5.0當量，反應溫度以在-30℃~200℃之範圍為佳，更佳為-10℃~160℃。使用N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽時，此等之試藥使用0.2~5.0當量，反應溫度以在-30℃~80℃之範圍為佳，更佳為-10℃~40℃，將三乙基胺作為鹼，使用0.2~5.0當量之條件為佳。使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時，此等之試藥使用0.0001~1.0當量，反應溫度以在20℃~200℃之範圍為佳，更佳為80℃~160℃。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，以在0.5小時~2天之範圍為更佳。
    特別優良的條件，其係使用作為醯基化劑之三氟乙酸，作為溶劑之甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑、N,N-二甲基甲醯胺與二甲苯之混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮之混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙醯胺之混合溶劑，醯基化劑之使用量為1.0~3.0當量。使用亞硫醯基氯化物、三氯氧磷、草酸二氯化物時之特別優良的條件，係此等之試藥使用0.3~3.0當量，於非鹼存在下、反應溫度為-10℃~40℃、反應時間為0.5小時~1天之條件。使用五氧化二磷、硫酸、聚磷酸時之特別優良的條件，係此等之試藥使用0.2~2.0當量，反應溫度為-10℃~160℃、反應時間為0.5小時~1天之條件。使用N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽時之特別優良的條件，係此等之試藥使用0.5~3當量，反應溫度為-10℃~40℃，以三乙基胺作為鹼，使用0.5~3.0當量，反應時間為0.5~1天之條件。使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時之特別優良的條件，係此等之試藥使用0.0001~0.5當量，於非鹼存在下、反應溫度為80℃~160℃、反應時間為2小時~2天之條件。
    (5)R2表示為鹵原子時，具體為氯化三氟乙酸、溴化三氟乙酸，較佳為使用氯化三氟乙酸的情況時，作為適當之溶劑，可列舉氯仿、二氯甲烷等之鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑、及N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等之非質子性極性有機溶劑，更佳為甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、或此等之混合溶劑。反應以於鹼非存在下進行為佳，使用鹼的情況下作為適當之鹼，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙基胺、吡啶等，更佳為碳酸鉀。醯基化劑之使用量，較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.0~3.0當量。使用鹼時之鹼使用量，較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.0~3.0當量。反應溫度以在-80℃~40℃之範圍為佳，更佳為-30℃~30℃。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，以在0.5小時~8小時之範圍為更佳。又，R2表示為氯原子時，與三氟乙酸同時使用將在系統外之亞硫醯氯、三氯氧磷、草酸二氯化物等，反應於式(A)所代表之化合物，亦可使用先前已生成之R1COCl。
    特別優良的條件，其係使用作為醯基化劑之氯化三氟乙酸，作為溶劑之甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或此等之混合溶劑，醯基化劑之使用量為1.0~3.0當量，反應溫度為-30℃~30℃，反應時間為0.5小時~8小時之條件。在沒有鹼存在下或在使用鹼的情況下使用碳酸鉀，其當量數以使用1.0~3.0當量之條件為特佳。
    在從式(A)所代表之化合物合成式(B)所代表之化合物之後，可使用鹼進行中和。作為可用的鹼可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等之無機鹼、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳基-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬基-5-烯、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲吡啶、二甲基胺基吡啶等之有機鹼、乙醇鈉、甲醇鈉、第三丁氧基鉀等之醇化物，以碳酸鉀、乙醇鈉、三乙基胺為佳。 1-2：從式(B)或式(B’)所代表之化合物之式(I)或式(I’)所代表之化合物的製造
    作為製造從式(B)或式(B’)所代表之化合物之式(I)或式(I’)所代表之化合物的方法，在無溶劑或不影響反應之溶劑中，在式(B)或式(B’)所代表之化合物於鹼存在下，使其與Ar-CH2-R4(Ar、R4表示為與上述所定義者相同意義)反應而可得到。
    作為可用的溶劑，可列舉二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-二酮哌嗪(Piperazinone)、N,N-二甲基-2-四氫咪唑酮(Imidazolidinone)、乙腈等之非質子性極性有機溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑、及此等之混合溶劑，較佳可列舉非質子性極性有機溶劑。更佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基-2-四氫咪唑酮、乙腈、或、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基-2-四氫咪唑酮、乙腈與芳香族烴系溶劑之混合溶劑，特別佳為N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑。
    於鹼存在下進行的情況時作為可用的鹼可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等之無機鹼、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳基-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬基-5-烯、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、柯林鹼(Collidine)、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等之有機鹼，較佳為可列舉碳酸鉀、碳酸氫鉀、吡啶、三乙基胺等，更佳可列舉碳酸鉀、三乙基胺。
    Ar-CH2-R4(Ar、R4表示與上述所定義者相同的意義)之使用量較佳為對於式(B)或式(B’)所代表之化合物為0.7~2.0當量，更佳為0.8~1.5當量。使用鹼時之鹼使用量，較佳為對於式(B)或式(B’)所代表之化合物為1.0~10.0當量，更佳為1.0~5.0當量。
    反應溫度以在20℃~100℃之範圍為佳，更佳為40℃~80℃。反應時間以在0.1小時~3天之範圍為佳，以在1小時~2天之範圍為更佳。
    特別優良的條件，其係R4為氯原子，使用作為溶劑之N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑、N,N-二甲基甲醯胺與二甲苯之混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮之混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙醯胺之混合溶劑，Ar-CH2-R4之使用量，對於式(B)或式(B’)所代表之化合物為0.8~1.5當量，反應溫度為40℃~80℃、反應時間為1小時~2天之條件，鹼為碳酸鉀或三乙基胺使用1.0~5.0當量之條件。 從式(A)或式(A’)所代表之化合物經由式(B)或(B’)所代表之化合物得到式(I)或式(I’)所代表之化合物的一鍋化製造
    從式(A)或式(A’)所代表之化合物合成式(I)或式(I’)所代表之化合物時，不只是分離式B或式(B’)所代表之化合物，進行下個步驟，可得到式(I)或式(I’)所代表之化合物。
    具體而言，將式(B)或式(B’)所代表之反應物維持不變，或將過剩之試藥於減壓下去除之後，添加Ar-CH2-R4(Ar、R4表示與上述相同意義)與鹼，由在上述條件下反應，得到式(I)或式(I’)所代表之化合物。
    作為得到從式(A)或式(A’)所代表之化合物經由式(B)或(B’)所代表之化合物得到式(I)或式(I’)所代表之化合物的方法之適當例子，在非鹼存在下，使用式(A)或式(A’)所代表之化合物芳香族烴系溶劑或非質子性極性溶劑、或該混合溶劑，使其與醯基化劑R1COR2反應而得到式(B)或式(B’)所代表之化合物後，芳香族烴系溶劑、或非質子性極性有機溶劑、或此等之混合溶劑加入Ar-CH2-R4與鹼，維持不變或減壓下餾去芳香族烴系溶劑同時使其反應而得到式(I)或式(I’)所代表之化合物之方法。 在一鍋化製造中從式(A)或式(A’)所代表之化合物之式(B)或(B’)所代表之化合物之製造
    在此所謂試藥之當量數，係指對於全部式(A)或式(A’)所代表之化合物之當量數。為了得到來自式(A)或式(A’)所代表之化合物之式(B)或式(B’)所代表之化合物，R2為CF3COO基、OEt基、羥基或氯原子使用R1COR2、或CF3COR2為特佳。
    R2為CF3COO基(例如，三氟乙酸酐)的情況時，作為溶劑使用甲苯，醯基化劑之使用量為1.0~1.5當量，反應溫度為-10℃~30℃、反應時間為0.5~4小時之條件，在沒有鹼存在下或在使用鹼的情況下使用碳酸鉀，其當量數以使用1.0~3.0當量之條件為特佳。R2為OEt基(三氟乙酸乙基)時，作為溶劑使用N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑，醯基化劑之使用量為1.5~5.0當量，反應溫度為40~80℃、反應時間為2小時~2天之條件，在沒有鹼存在下或在使用鹼的情況下使用碳酸鉀或二甲基胺基吡啶，其當量數以使用0.01~2.0當量之條件為特佳。
    R2為羥基(例如，三氟乙酸)時之特別優良的條件，其係作為溶劑使用甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑、N,N-二甲基甲醯胺與二甲苯之混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮之混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙醯胺之混合溶劑，醯基化劑之使用量為1.0~3.0當量。使用亞硫醯基氯化物、三氯氧磷、草酸二氯化物時之特別優良的條件，其係此等之試藥使用0.3~3.0當量，於非鹼存在下、反應溫度為-10℃~40℃、反應時間為0.5小時~1天之條件。使用五氧化二磷、硫酸、聚磷酸時之特別優良的條件，其係此等之試藥使用0.5~2.0當量，反應溫度為-10℃~160℃、反應時間為0.5小時~1天之條件。使用N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽時之特別優良的條件，其係此等之試藥使用0.5~3.0當量，反應溫度為-10℃~40℃，將三乙基胺作為鹼，使用0.5~3.0當量，反應時間為0.5~1天之條件。使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時之特別優良的條件，其係此等之試藥使用0.0001~0.5當量，於非鹼存在下，反應溫度為80℃~160℃、反應時間為2小時~2天之條件。
    R2為氯原子(例如，氯化三氟乙酸)時，作為溶劑使用甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或此等之混合溶劑，醯基化劑之使用量為1.0~3.0當量、反應溫度為-30℃~30℃、反應時間為0.5小時~8小時之條件。在沒有鹼存在下或使用鹼的情況下使用碳酸鉀，其當量數以使用1.0~3.0當量之條件為特佳。 在一鍋化製造中來自式(B)或式(B’)所代表之化合物之式(I)或(I’)所代表之化合物的製造
    為了得到來自式(B)或式(B’)所代表之化合物之式(I)或式(I’)所代表之化合物的特別優良的條件，係R4為氯原子，使用作為溶劑之N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑、N,N-二甲基甲醯胺與二甲苯之混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮之混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙醯胺之混合溶劑，Ar-CH2-R4之使用量，對於式(B)或式(B’)所代表之化合物為0.8~1.5當量、反應溫度為40℃~80℃、反應時間為1小時~2天之條件，鹼將碳酸鉀或三乙基胺使用1.0~5.0當量為條件。 製造來自式(Ba)所代表之化合物之式(Ia)所代表之化合物的步驟
    作為得到來自式(Ba)所代表之化合物之式(Ia)所代表之化合物的方法，在不受無溶劑或反應影響之溶劑中，於式(Ba)所代表之化合物其鹼存在下或非存在下，使其與醯基化劑R1aCOR2a(R1a、R2a表示與上述所定義者相同意義)反應可得到。在此所謂試藥之當量數，係指對於全部式(Ba)所代表之化合物之當量數。
    作為可用的溶劑，可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑、乙酸乙酯、乙酸丁酯等之酯系溶劑、二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等之非質子性極性有機溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、環己烷等之烴系溶劑、丙酮、甲基乙基酮等之酮系溶劑、水、或、此等之混合溶劑。
    作為可用的鹼，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等之無機鹼、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳基-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬基-5-烯、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲吡啶、二甲基胺基吡啶等之有機鹼、乙醇鈉、甲醇鈉、第三丁氧基鉀等之醇化物。不使用鹼亦可，於鹼存在下進行的話其使用量可用0.01~20.0當量。
    作為醯基化劑R1COR2，可列舉三氟乙酸酐、三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、氯化三氟乙酸、或混合酸酐。又，如此之醯基化劑可為單獨或混合2種類以上使用。此等之中，較佳可使用三氟乙酸酐、三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、或氯化三氟乙酸。又，R2表示為羥基時，將N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、1,1’-羰基二咪唑、二吡啶基二硫化物、二咪唑二硫化物、1,3,5-三氯苯甲醯基氯化物、1,3,5-三氯苯甲醯基酐、PyBop(登錄商標)、PyBrop(登錄商標)、五氧化二磷、硫酸、聚磷酸、亞硫醯氯、三氯氧磷、草酸二氯化物、氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸等之試藥藉由同時使用而可進行。醯基化劑之使用量以0.5~10.0當量為佳。
    反應溫度以在-80℃~200℃之範圍為佳。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳。
    作為適宜之態樣，
    (1)R2表示為三氟乙醯氧基時，具體作為醯基化劑使用三氟乙酸酐時，作為適當之溶劑，可列舉乙酸乙酯、乙酸丁酯等之酯系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑，更佳為甲苯。反應以於鹼非存在下進行為佳，在使用鹼的情況時作為適當之鹼，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙基胺、吡啶等，更佳為碳酸鉀。醯基化劑之使用量，較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.0~1.5當量。使用鹼時之鹼使用量、較佳為1.0~4.5當量，更佳為1.0~3.0當量。反應溫度以在-20℃~50℃之範圍為佳，更佳為-10℃~30℃。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，以在0.5小時~4小時之範圍為更佳。
    特別優良的條件，其係使用作為醯基化劑之三氟乙酸酐、作為溶劑之甲苯，醯基化劑之使用量為1.0~1.5當量、反應溫度為-10℃~30℃、反應時間為0.5~4小時之條件。在沒有鹼存在下或在使用鹼的情況下使用碳酸鉀，條件為使用當量數1.0~3.0當量。
    (2)R2表示為亦可被鹵原子所取代之C1-6烷氧基、或苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基而被取代之苄氧基時，具體為使用三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸丙酯、特別佳為三氟乙酸乙酯等，作為適當之溶劑其係N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等之非質子性極性有機溶劑、二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、及、此等之溶劑與甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑之混合溶劑，更佳為N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑。反應以於鹼非存在下為佳，使用鹼時作為適當之鹼，可列舉碳酸鉀、三乙基胺、二甲基胺基吡啶等，更佳為碳酸鉀、二甲基胺基吡啶。醯基化劑之使用量，較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.5~5.0當量。使用鹼時之鹼使用量、較佳為0.01~3.0當量，更佳為0.01~2.0當量。反應溫度以在20℃~100℃之範圍為佳，更佳為40℃~80℃。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，以在1小時~2天之範圍為更佳。
    特別優良的條件，係使用作為醯基化劑之三氟乙酸乙酯、作為溶劑之N,N-二甲基甲醯胺、或N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑，醯基化劑之使用量為1.0~5.0當量、反應溫度為40℃~80℃、反應時間為2小時~2天之條件。在沒有鹼存在下或在使用鹼的情況下使用碳酸鉀或二甲基胺基吡啶，條件為使用當量數0.01~2.0當量之條件。
    (3)R2表示為亦可被鹵原子所取代之C1-6烷基羰氧基(然而，不包括三氟乙醯氧基)、苯基亦可被鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苯基羰氧基時，具體可列舉三甲基乙醯基。反應溫度以在-20℃~50℃之範圍佳，更佳為-10℃~30℃。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，以在0.5小時~4小時之範圍為更佳。
    (4)R2表示為羥基時，具體而言作為醯基化劑可列舉三氟乙酸、二氟氯乙酸、三氯乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸、二溴乙酸、氯乙酸、二氟丙酸、二氯丙酸、2,2,2-三氟丙酸、五氟丙酸、二氟環丙烷羧酸等，較佳為三氟乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、氯乙酸、五氟丙酸，更佳為三氟乙酸、二氟乙酸、二氟氯乙酸、五氟丙酸，特別佳為三氟乙酸。使用三氟乙酸時，作為適當之溶劑可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑及N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等之非質子性極性有機溶劑，更佳為甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯與N,N-二甲基甲醯胺之混合溶劑、二甲苯與N,N-二甲基甲醯胺之混合溶劑或二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮之混合溶劑。同時使用之試藥，可列舉N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、五氧化二磷、硫酸、聚磷酸、亞硫醯基氯化物、三氯氧磷、草酸二氯化物等，此等以使用0.2~5.0當量為佳。又，作為同時使用之試藥，使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸等時，以使用0.0001~1.0當量為佳。反應以使用五氧化二磷、硫酸、聚磷酸、亞硫醯基氯化物、三氯氧磷、草酸二氯化物、氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時於非鹼存在下為佳，使用N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽時以鹼存在下為佳。使用鹼時作為適當之鹼，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙基胺、吡啶、二甲基胺基吡啶等，更佳為三乙基胺。醯基化劑之使用量，較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.0~3.0當量。使用亞硫醯基氯化物、三氯氧磷、草酸二氯化物時，此等之試藥使用0.2~5.0當量，反應溫度以在-30℃~80℃之範圍為佳，更佳為-10℃~40℃。使用五氧化二磷、硫酸、聚磷酸時，此等之試藥使用0.2~5.0當量，反應溫度以在-30℃~200℃之範圍為佳，更佳為-10℃~160℃。使用N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽時，此等之試藥使用0.2~5.0當量，反應溫度以在-30℃~80℃之範圍為佳，更佳為-10℃~40℃，將三乙基胺作為鹼，使用0.2~5.0當量之條件為佳。使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時，此等之試藥使用0.0001~1.0當量，反應溫度以在20℃~200℃之範圍為佳，更佳為80℃~160℃。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，以在0.5小時~2天之範圍為佳。
    特別優良的條件，其係使用作為醯基化劑之三氟乙酸、作為溶劑之甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺與甲苯之混合溶劑、二甲苯與N,N-二甲基甲醯胺之混合溶劑、二甲苯與N-甲基-2-吡咯烷酮之混合溶劑或二甲苯與N,N-二甲基乙醯胺之混合溶劑，醯基化劑之使用量為1.0~3.0當量。使用亞硫醯基氯化物、三氯氧磷、草酸二氯化物時之特別優良的條件，其係此等之試藥使用0.3~3.0當量，於非鹼存在下，反應溫度為-10℃~40℃、反應時間為0.5小時~1天之條件。使用五氧化二磷、硫酸、聚磷酸時之特別優良的條件，其係此等之試藥使用0.2~2.0當量，反應溫度為-10℃~160℃、反應時間為0.5小時~1天之條件。使用N,N’-二己環碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽時之特別優良的條件，係此等之試藥使用0.5~3.0當量，反應溫度為-10℃~40℃，將三乙基胺作為鹼，使用0.5~3.0當量，反應時間為0.5~1天之條件。使用氯化鋅、氯化銅、氯化鎂、氯化鈷、氯化鎳、氯化鐵、氯化鋁、硫酸鐵、硫酸鋁、三氟化硼、對甲苯磺酸時之特別優良的條件，其係此等之試藥使用0.0001~0.5當量，於非鹼存在下，反應溫度為80℃~160℃、反應時間為2小時~2天之條件。
    (5)R2表示為鹵原子時，具體為使用氯化三氟乙酸、溴化三氟乙酸，較佳為氯化三氟乙酸時，作為適當之溶劑，可列舉甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、及N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈等之非質子性極性有機溶劑，更佳為甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、或此等之混合溶劑。反應以於鹼非存在下為佳，使用鹼時作為適當之鹼，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙基胺、吡啶等，更佳為碳酸鉀。醯基化劑之使用量，較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.0~3.0當量。使用鹼時之鹼使用量，較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.0~3.0當量。反應溫度以在-80℃~40℃之範圍為佳，更佳為-30℃~30℃。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，0.5小時~8小時之範圍為更佳。
    又，R2表示為氯原子時，與三氟乙酸同時使用將在系統外之亞硫醯氯、三氯氧磷、草酸二氯化物等，反應於式(Aa)所代表之化合物，亦可使用先前已生成之R1COCl。
    特別優良的條件，係使用作為醯基化劑之氯化三氟乙酸、作為溶劑之甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或此等之混合溶劑，醯基化劑之使用量為1.0~3.0當量、反應溫度為-30℃~30℃、反應時間為0.5小時~8小時之條件。在沒有鹼存在下或使用鹼的情況下使用碳酸鉀，其當量數以使用1.0~3.0當量之條件為特佳。
    式(Ba)所代表之化合物，可用專利文獻3等所記載之方法取得。亦即，作為製造來自式(Aa)所代表之化合物之式(Ba)所代表之化合物的方法，在不受無溶劑或反應影響之溶劑中，式(Aa)所代表之化合物於鹼存在下或非存在下，使其與式(Ca)所代表之化合物(X、R3、R4表示為與上述所定義者相同意義)所表示之化合物反應可得到。
    作為可用的溶劑，可列舉二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-二酮哌嗪(Piperazinone)、N,N-二甲基-2-四氫咪唑酮等之非質子性極性有機溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑、及此等之混合溶劑，較佳可列舉非質子性極性有機溶劑。更佳為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、甲苯。
    不使用鹼亦可實施反應，使用鹼時之作為可用的鹼，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等之無機鹼、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳基-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬基-5-烯、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、二甲基胺基吡啶等之有機鹼，較佳可列舉碳酸鉀、三乙基胺、吡啶等，更佳可列舉三乙基胺、碳酸鉀。
    使用鹼時之鹼使用量，較佳為對於式(Aa)所代表之化合物為1.0~3.0當量，更佳為1.1~2.5當量。反應溫度以在-20℃~150℃之範圍為佳，更佳為-10℃~100℃。
    反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，更佳為1小時~2天。
    又，作為得到式(Ba)所代表之化合物其他方法，可列舉將前述式(Ib)所代表之化合物水解來製造式(Ba)所代表之化合物之方法(式中，R1、R3、X表示與前述之定義相同意義)。
    作為可用的溶劑，可列舉二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷等之醚系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-二酮哌嗪(Piperazinone)、N,N-二甲基-2-四氫咪唑酮等之非質子性極性有機溶劑、二氯甲烷、氯仿等之鹵素系溶劑、甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑、甲醇、乙醇等之醇系溶劑、水、及此等之混合溶劑，較佳為芳香族烴系溶劑、或非質子性極性有機溶劑、或醇系溶劑與水之混合溶劑，更佳為、N,N-二甲基甲醯胺與水、甲醇與水、或甲苯與水之混合溶劑。作為酸，可使用鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等之礦酸，作為鹼，可使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等之無機鹼。反應溫度以在-20℃~150℃之範圍為佳，更佳為70℃~100℃。反應時間以在0.1小時~7天之範圍為佳，更佳為1小時~8小時。
    通過來自式(Aa)所代表之化合物之式(Ba)所代表之化合物，合成式(Ia)所代表之化合物之際，不只是分離式(Ba)所代表之化合物，進行下一步驟，可得到式(Ia)所代表之化合物。
    合成來自式(A)或式(Aa)所代表之化合物之式(I)或式(Ia)所代表之化合物之際，將醯基化劑、溶劑、Ar-CH2-R4、鹼一度使其反應，可得到式(I)或式(Ia)所代表之化合物。
    將來自式(A)或式(Aa)所代表之化合物之醯基化劑、溶劑、Ar-CH2-R4、鹼一度使其反應，作為得到式(I)或式(Ia)所代表之化合物時之適當例子，式(A)或式(Aa)所代表之化合物使用甲苯、二甲苯、乙苯等之芳香族烴系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮等之非質子性溶劑或該混合溶劑，R2表示為亦可被鹵原子所取代之C1-6烷氧基之醯基化劑，具體為將三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲基、三氟乙酸丙基等對於式(A)或(Aa)所代表之化合物使用1.0~5.0當量，在鹼將碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鋇等之無機鹼、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳基-7-烯、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬基-5-烯、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲吡啶、二甲基胺基吡啶等之有機鹼、乙醇鈉、甲醇鈉、第三丁氧基鉀等之醇化物使用對於式(A)或(Aa)所代表之化合物為1.0~10.0當量，將Ar-CH2-R4加入對於式(A)或(Aa)所代表之化合物為0.8~1.5當量在20℃~100℃下反應2小時~3天，得到式(I)或式(Ia)所代表之化合物之方法。
    特佳係使用甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、或甲苯與N,N-二甲基甲醯胺之混合溶劑作為溶劑，使用三氟乙酸乙酯作為醯基化劑，Ar-CH2-R4之R4為氯原子，作為鹼使用碳酸鉀，對於式(I)或式(Ia)所代表之化合物，醯基化劑之當量數，較佳為1.0~5.0當量，更佳為1.5~5.0當量，Ar-CH2-R4之當量數為0.8~1.5當量，鹼之當量數為1.0~5.0當量、反應溫度為40℃~80℃、反應時間為4小時~2天之條件。 來自粗生成物之式(I)所代表之化合物及式(Ia)所代表之化合物的純化分離方法
    式(I)所代表之化合物及式(Ia)所代表之化合物，通常所使用之結晶化法、溶劑抽出法、柱層析純化圖表等藉由單獨、或組合可進行純化分離。於溶劑抽出法所使用之溶劑特別不選不與水混合之溶劑，具體而言可列舉乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、乙苯、二乙基醚、二異丙基醚、二氯甲烷、氯仿等。結晶化法所使用之溶劑，可列舉水、己烷、甲苯、丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、2-丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二乙基醚、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺等及該等之混合溶劑。
    式(I)所代表之化合物及式(Ia)所代表之化合物之適當純化分離方法為結晶化法，作為結晶化溶劑以將丙酮、甲苯、水、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、二甲苯、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺單獨或組合使用為佳，更佳為水、甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺之組合。 [實施例]
    本發明之具體例為以下所示，然而本發明並非僅限於此者。 合成例1：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺(化合物1)之合成
    (1)將25g(270mmol)2-胺基吡啶溶解於200ml無水二氯甲烷中，加入41ml(30g,300mmol)三乙基胺並冷卻至0℃。在此將38ml(57g,270mmol)三氟乙酸酐以15分鐘滴下，在室溫攪拌2小時。反應終了後，將反應液注入約100ml之冰水，攪拌10分鐘。移到液體分離漏斗進行液體分離，將有機層以150ml水洗淨2次，並以150ml之1%HCL水溶液洗淨2次後，以無水硫酸鎂進行乾燥、減壓濃縮得到36g之2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺(生產率71%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：7.20(1H,m),7.83(1H,m),8.20(1H,d),8.35(1H,d),10.07(1H,brs)
    13C-NMR(CDCl3,δ,ppm)：115.3,115.5(q),121.6,139.1,147.9,149.5,155.3(q)
    MS：m/z=191(M+H)。
    (2)將20g(126mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶溶解於200ml無水乙腈，將前述之方法所得到之24g(126mmol)2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺，加入21g(151mmol)碳酸鉀，6小時加熱回流之後，在室溫攪拌10小時。反應終了後，過濾反應液，減壓濃縮濾液。於此加入二乙基醚而結晶化，濾取所得到之結晶，以二乙基醚與水充分洗淨。所得到之結晶於60℃下減壓乾燥1小時，得到目的物。產量26g(生產率66%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.57(2H,s),6.92(1H,td),7.31(1H,d),7.80(1H,td),7.87(1H,dd),7.99(1H,dd),8.48(2H,m)
    13C-NMR(CDCl3,δ,ppm)：53.8,115.5,117.2(q),122.1,124.7,130.0,139.2,140.0,142.5,149.7,151.8,158.9,163.5(q)
    MS：m/z=316(M+H)。
    (3)粉末X光結晶解析
    粉末在X光繞射中，用以下之條件進行測定。
    裝置名：RINT-2200(理學股份有限公司)
    X光：Cu-Kα(40kV、20mA)
    掃描範圍：4~40°取樣寬度：0.02°掃描速度：1°/分鐘結果如以下(圖1)。
    繞射角(2θ)8.7°、14.2°、17.5°、18.3°、19.8°、22.4°、30.9°、35.3°。
    (4)差示掃描熱分析(DSC)
    在差示掃描熱分析，用以下之條件測定。
    裝置名：DSC-60
    樣本盒：鎂
    溫度範圍：50℃~250℃(昇溫：10℃/分鐘)
    結果表示在圖2。
    (5)又，藉由用從以下之(i)到(iv)所記載之方法(第二~五之製法)進行再結晶得到同等之結晶。對於此等結晶，以與上述同樣之測定條件，進行粉末X光結晶解析及差示掃描熱分析。
    (i)第二製法
    加入約25ml己烷、約25ml乙酸乙酯於化合物1(700mg)中，以熱水浴65℃進行加熱至完全溶解。將此緩緩恢復到室溫並放置一晚。濾集所析出之結晶，以少量之己烷：乙酸乙酯=95：5之溶液洗淨結晶。將此放入乾燥器在減壓下乾燥2小時，得到白色結晶349mg。
    粉末X光結晶解析結果，為如同以下(圖3)。
    繞射角(2θ)8.5°、14.0°、17.3°、18.1°、19.6°、22.2°、30.8°、35.2°
    差示掃描熱分析之結果，表示在圖4。
    (ii)第三製法
    加入28 ml 2-丙醇於化合物1(1.0g)中，以熱水浴65℃下加熱至完全溶解。將此將此緩緩恢復到室溫並放置一晚。濾集所析出之結晶，以少量之2-丙醇洗淨後，置入乾燥器中減壓下乾燥2小時，得到白色結晶695mg。
    差示掃描熱分析之結果，表示在圖5。
    (iii)第四製法
    加入約30ml甲苯於化合物1(700mg)中，以熱水浴65℃下加熱至完全溶解。將此緩緩恢復到室溫並放置一晚。濾集所析出之結晶，以少量之甲苯洗淨後，置入乾燥器中減壓下乾燥2小時，得到白色結晶440 mg。
    粉末X光結晶解析結果如下(圖6)。
    繞射角(2θ)8.6°、14.2°、17.5°、18.3°、19.7°、22.3°、30.9°、35.3°
    差示掃描熱分析之結果，表示在圖7。
    (iv)第五製法
    加入甲醇約2ml、水約2ml於化合物1(50mg)中、以熱水浴65℃下加熱至溶解。將此恢復到室溫並放置一晚。濾集所析出之結晶，得到白色結晶16mg。
    差示掃描熱分析之結果，表示在圖8。
    表1表示依照合成例1之方法所製造之式(I)所表示之有害生物防除劑的具體化合物例與其物性值。
    合成例2：2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺之合成
    將1.0g(10.6mmol)2-胺基吡啶溶解於10ml乙酸乙酯中，加入1.78ml(12.7mmol)三乙基胺，冰冷下添加1.62ml(11.7mmol)三氟乙酸酐。之後在室溫攪拌2小時後，加入10ml乙酸乙酯與10ml水並攪拌後進行液體分離。將乙酸乙酯層進一步以10ml水洗淨二次後，以無水硫酸鎂乾燥、減壓濃縮，得到2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺1.56g(77.2%)。 合成例3：2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺之合成
    將4.7g(50mmol)2-胺基吡啶溶解於25mlN,N-二甲基甲醯胺中，添加35.5g(250mmol)三氟乙酸乙酯。之後在55~60℃攪拌15小時後，加入100ml乙酸乙酯與100ml水並攪拌後進行液體分離。將乙酸乙酯層進一步以100ml水及100mL食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥、減壓濃縮，得到2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺9.05g(95.6%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：7.20(1H,ddd),7.83(1H,td),8.20(1H,d),8.35(1H,d),10.07(1H,brs)。 合成例4：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將50.0g(0.53mol)2-胺基吡啶溶解於400ml甲苯後，在5℃冷卻下，將88.6ml(0.64mol)三氟乙酸酐以30分鐘滴下。滴下後在室溫攪拌30分鐘，減壓下將20ml甲苯蒸餾。反應液中，加入250ml二甲基甲醯胺，冰冷下緩緩加入88.2(0.64mol)g粉末碳酸鉀。之後，加入89.2g(0.557mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，於減壓(50-60hPa)下，在40-45℃將甲苯慢慢蒸餾，加熱1小時。以60-70℃、35hPa進一步加熱蒸餾2.5小時後，加入5.0g(0.036mol)粉末碳酸鉀，以50-60℃、35hPa進一步1小時去除水。將反應液添加於2L 50℃之水中，添加終了後，攪拌30分鐘。之後，以200ml水進行過濾，接著以500ml水洗淨漿料。過濾後，以甲苯100ml進行押洗，進一步以400ml甲苯洗淨漿料。將所得到之結晶以60℃、真空泵減壓下進行乾燥一晚，得到為目的之N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺147.78g(88.1%)。取8.21g之所得到之表題化合物，溶解於100mL丙酮，於此加入300mL水。在室溫攪拌並濾取所析出之結晶，將所得到之結晶以60℃、真空泵減壓下進行一晚乾燥，得到7.28g。所得到之結晶的粉末其X光結晶解析結果，如以下(圖9)。
    繞射角(2θ)8.8°、14.3°、17.6°、18.3°、19.9°、22.5°、31.0°、35.4° 合成例5：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將50.0g(0.53mol)2-胺基吡啶溶解於250ml甲苯後，於5℃冷卻下，將88.6ml(0.64mol)三氟乙酸酐以30分鐘滴下。滴下後在室溫攪拌30分鐘，減壓下蒸餾20ml甲苯。於反應液加入250ml二甲基甲醯胺，於冰冷下，緩緩加入88.2g(0.64mol)粉末碳酸鉀。之後，加入87.0g(0.54mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，以減壓(50-60hPa)下、50-60℃下緩緩蒸餾甲苯，進一步在35hPa下加熱。1小時後，加入5.0g(0.036mol)粉末碳酸鉀，以50-60℃、35hPa去除水。4小時後，將反應液添加1.1L 50℃之水，反應容器追加添加150ml甲醇洗淨。添加終了後，在50℃加熱10分鐘，慢慢冷卻，在15-20℃攪拌30分鐘後，以150ml水過濾，接著再以150ml甲苯洗淨。所得到之結晶，以60℃、真空泵減壓下進行11小時乾燥，得到為目的之N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺147.32g(87.8%)。 合成例6：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將1.0g(10.6mmol)2-胺基吡啶溶解於10ml甲苯中，於5℃冷卻後，加入1.18ml(15.9mmol)三氟乙酸，然後再加入0.99ml(10.6mmol)三氯氧磷，室溫下攪拌6.5小時。於反應液加入5.0ml二甲基甲醯胺與5.87g(42.5mmol)粉末碳酸鉀及1.72g(10.6mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶，以減壓下(60-35hPa)、50-60℃蒸餾。2.5小時後，將反應液添加100ml之水，過濾結晶，以30ml水與15ml甲苯洗淨。所得到之結晶減壓下60℃乾燥，得到為目的之化合物N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺2.09g(62.3%)。 合成例7：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將10.0g(0.106mol)2-胺基吡啶溶解於100ml甲苯，於5℃冷卻後，加入11.8ml(0.159mol)三氟乙酸，然後再加入9.9ml(0.106mol)氯氧化燐，室溫下攪拌一晚，於減壓下，將20ml甲苯餾去。於反應液在冰冷下，加入50ml二甲基甲醯胺與35.28g(0.256mol)粉末碳酸鉀、及17.22g(0.106mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，以減壓下(60-35hPa)、50-60℃蒸餾。2小時後，進一步加入25ml二甲基甲醯胺、20ml甲苯與7.35g(0.053mol)粉末碳酸鉀，以減壓下(60-35hPa)、50-60℃蒸餾2小時。於反應液加入60ml甲醇與50ml水，與容器共同洗淨同時將反應液添加300ml之水，30分鐘後，過濾結晶，以70ml水與40ml甲苯洗淨。所得到之結晶於減壓下60℃乾燥，得到為目的之化合物25.75g(76.9%)。 合成例8：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將10.0g(0.106mol)2-胺基吡啶溶解於100ml甲苯，於5℃冷卻後，加入11.8ml(0.159mol)三氟乙酸，然後再加入7.7ml(0.106mol)亞硫醯基氯化物，在室溫下攪拌一晚，減壓下將20ml甲苯餾去。反應液於冰冷下，加入50ml二甲基甲醯胺、35.28g(0.256mol)粉末碳酸鉀與17.22g(0.106mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，於減壓下(36hPa)、50-60℃，蒸餾一小時。於反應液加入60ml甲醇與50ml水，與容器共同洗淨同時將反應液添加300ml之水，30分鐘後，過濾結晶，以70ml水與40ml甲苯洗淨。所得到之結晶於減壓下60℃乾燥，得到為目的之化合物22.31g(66.6%)。 合成例9：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將5.0g(0.053mol)2-胺基吡啶溶解於50ml甲苯後，於5℃冷卻下，將8.86ml(0.064mol)三氟乙酸酐以10分鐘滴下。滴下後於室溫攪拌30分鐘，於減壓下蒸餾10ml甲苯。於反應液加入25ml二甲基甲醯胺，冰冷下，緩緩加入8.82g粉末碳酸鉀。之後，加入11.78g(0.053mol)2-氯-5-甲烷磺醯氧基甲基吡啶，於減壓(50-60hPa)下、50-60℃慢慢蒸餾甲苯，進一步在35hPa進行加熱。30分鐘後，加入30ml二甲基甲醯胺、30ml甲苯與1.18g(0.0053mol)2-氯-5-甲烷磺醯氧基甲基吡啶，以50-60℃、55hPa進行減壓蒸餾。4小時後，將反應液添加250ml水，將反應容器以追加添加30ml甲醇與20ml水洗淨。添加終了後，於室溫攪拌30分鐘後，過濾，以50ml水接著再以40ml甲苯洗淨。將所得到之結晶以80℃、真空泵減壓下乾燥11小時，得到為目的之N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺11.63g(69.4%)。 合成例10：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將10.0g(0.106mol)2-胺基吡啶溶解於100ml甲苯，於5℃冷卻後，加入11.84ml(0.159mol)三氟乙酸，然後再加入5.94ml(0.064mol)三氯氧磷，於室溫下攪拌一晚，減壓下，餾去20ml甲苯。反應液，在冰冷下加入50ml二甲基甲醯胺與22.03g(0.16mol)粉末碳酸鉀及17.56g(0.108mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，以減壓下(60-35hPa)、50-60℃蒸餾。1小時後，進一步加入20ml二甲基甲醯胺、20ml甲苯與4.41g(0.032mol)粉末碳酸鉀，於減壓下(60-35hPa)、50-60℃蒸餾1.5小時。添加加入30ml甲醇之反應液於250ml 50℃之水中，然後再加入水50ml，容器也同時進行洗淨同時添加，於室溫冷卻後攪拌30分鐘，過濾結晶，以50ml水與30ml甲苯洗淨。所得到之結晶於減壓下60℃進行乾燥，得到為目的之化合物23.69g(70.6%)。 合成例11：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將10.0g(0.106mol)2-胺基吡啶溶解於100ml甲苯，於5℃冷卻後，加入11.8ml(0.159mol)三氟乙酸，然後再分次加入7.76ml(0.106mol)亞硫醯基氯化物，於室溫下攪拌一晚，減壓下，餾去50ml甲苯。於反應液加入50ml甲苯，冰冷下加入50ml二甲基甲醯胺、22.03g(0.16mol)粉末碳酸鉀與17.56g(0.108mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，於減壓下(90-36hPa)、60℃蒸餾1.5小時。於反應液加入30ml甲醇與20ml水，與容器一同洗淨同時添加反應液於50℃之300mL的水中，於室溫30分鐘攪拌後，過濾結晶，以50ml水與30ml甲苯洗淨。所得到之結晶以減壓下60℃乾燥，得到為目的之化合物21.45g(64.1%)。 合成例12：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將94g(1mol)2-胺基吡啶溶解於500mL二甲基甲醯胺，加入284g(2mol)三氟乙酸乙酯，於55-60℃攪拌24小時。於反應液加入82.8g(0.6mol)粉末碳酸鉀與153.9g(0.95mol)2-氯-5-氯甲基吡啶及300mL甲苯，以減壓下(36hPa)、50-60℃，攪拌3小時。於反應液添加200mL甲醇後，於2L 50℃之溫水中添加反應液，放冷至室溫後，攪拌3小時。過濾結晶，以400mL水及450mL甲苯洗淨。所得到之結晶以減壓下45℃乾燥，得到為目的之化合物228.9g(生產率72.7%)。 合成例13：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將9.4g(0.1mol)2-胺基吡啶溶解於30mL二甲基甲醯胺及20mL甲苯之混合溶劑中，加入28.4g(0.2mol)三氟乙酸乙酯，於60-65℃攪拌8小時。於反應液加入16.6g(0.12mol)粉末碳酸鉀與16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，以60-65℃攪拌15小時。於反應液添加15mL甲醇後，於120mL 50℃之溫水添加反應液，放冷至室溫後，攪拌2小時。過濾結晶，以50mL水及100mL甲苯洗淨。所得到之結晶以減壓下45℃乾燥，得到為目的之化合物25.6g(生產率81.2%)。 合成例14：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    於13.68g(0.12mol)三氟乙酸添加1.5mL二甲基甲醯胺，於65℃同時加溫同時加入14.28g(0.12mol)亞硫醯基氯化物。將由此產生之氯化三氟乙酸冒泡於將9.4g(0.1mol)2-胺基吡啶溶解於50mL N-甲基吡咯烷酮於-10℃已冷卻之溶液中，攪拌1小時。於此反應液加入100mL甲苯與與48.3g(0.35mol)粉末碳酸鉀與16.52g(0.102mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，減壓下(36hPa)、50-60℃，蒸餾3小時。於反應液加入20mL甲醇，於容器一同洗淨同時添加加溫至50℃之300mL的水中。以室溫攪拌1.5小時後，過濾結晶，以100mL水及150mL甲苯洗淨。所得到之結晶以減壓下45℃乾燥，得到為目的之化合物16.8g(生產率53.3%)。 合成例15：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    於18.24g(0.16mol)三氟乙酸添加8.76g(0.12mol)二甲基甲醯胺，於65℃同時加溫同時加入12.26g(0.08mol)三氯氧磷。將由此產生之氯化三氟乙酸冒泡於將9.4g(0.1mol)2-胺基吡啶溶解於80mL N-甲基吡咯烷酮於-15℃已冷卻之溶液中，攪拌2小時。同時冷卻於-10℃，並加入14.9g(0.22mol)粉末乙醇鈉於此反應液中，完成中和。於此反應液加入13.8g(0.1mol)粉末碳酸鉀、及16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶，減壓下(36hPa)、50-60℃，蒸餾2小時。於反應液加入20mL甲醇，於容器一同洗淨同時添加加溫於50℃之400mL的水中。於室溫攪拌30分鐘後，過濾結晶，以100mL水及50mL甲苯洗淨。所得到之結晶以減壓下45℃乾燥，得到為目的之化合物22.5g(生產率71.4%)。 合成例16：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將3.00g(18.6mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶溶解於20ml二甲基甲醯胺，加入1.75g(18.6mmol)2-胺基吡啶於80℃ 8小時，在室溫攪拌5小時。反應終了後，減壓餾去二甲基甲醯胺，因加入乙腈而析出固體，濾集，以乙腈徹底洗淨後進行乾燥得到1-〔(6-氯吡啶-3-基)甲基〕吡啶-2(1H)-亞胺鹽酸鹽2.07g(生產率44%)。
    1H-NMR(DMSO-d6,δ,ppm)：5.65(2H,s),6.96(1H,t),7.23(1H,m),7.57(1H,d),7.80(1H,m),7.91(1H,m),8.28(1H,m),8.49(1H,d)。
    以前述之方法所得到之50mg(0.20mmol)1-〔(6-氯吡啶-3-基)甲基〕吡啶-2(1H)-亞胺鹽酸鹽懸濁於5ml無水二氯甲烷中，於冰冷下以122mg(1.00mmol)二甲基胺基吡啶、50mg(0.24mmol)三氟乙酸酐之順序加入，在室溫攪拌1小時。反應終了後，將反應液以二氯甲烷稀釋，以1%鹽酸洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾去二氯甲烷而得到目的物。產量42mg(生產率67%)。 合成例17：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    遵從合成例16之方法合成之後，將經中和而得到之4.6g(0.02mol)1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞胺溶解於15mL N,N-二甲基甲醯胺，加入5.7g(0.04mol)三氟乙酸乙酯。於56℃攪拌整夜之後，加入60mL水濾取所析出之結晶。將所得到之結晶於減壓下45℃下乾燥，得到為目的之化合物5.85g(生產率92.8%)。 合成例18：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    遵從合成例16之方法合成之後，將經中和而得到之2.2g(0.01mol)1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞胺溶解於6mL N,N-二甲基甲醯胺中，冰冷下，加入828mg(0.006mol)碳酸鉀及2.52g(0.012mol)三氟乙酸酐。於室溫攪拌1小時之後，加入30mL水濾取所析出之結晶。將所得到之結晶以20mL水洗淨之後，減壓下45℃下乾燥，得到為目的之化合物2.38g(生產率75.6%)。 合成例19：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    添加3mL N,N-二甲基甲醯胺於4.56g(0.04mol)三氟乙酸中，於60℃同時加溫同時加入3.12g(0.02mol)三氯氧磷。將由此產生之氯化三氟乙酸，冒泡於遵從合成例16之方法合成之後，經中和而得到之4.38g(0.02mol)1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞胺溶解於25mL N-甲基-2-吡咯烷酮之溶液中，於-10℃使其反應45分鐘。加入125mL水濾取所析出之結晶。將所得到之結晶於減壓下45℃下乾燥，得到為目的之化合物2.58g(生產率40.9%)。 合成例20：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    遵從合成例16之方法合成之後，將經中和而得到之4.38g(0.02mol)1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞胺溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2.7g(0.024mol)三氟乙酸及2.8g(0.02mol)五氧化二磷。於120℃攪拌3小時之後，回到室溫，加入50mL水濾取所析出之結晶。將所得到之結晶於減壓下45℃下乾燥，得到為目的之化合物2.12g(生產率33.7%)。 合成例21：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將9.4g(0.1mol)2-胺基吡啶溶解於50mL二甲基甲醯胺，加入28.8g(0.2mol)三氟乙酸乙酯與16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶及13.8g(0.1mol)碳酸鉀，於55-60℃攪拌20小時。於反應液進一步再加入1.38g(0.1mol)粉末碳酸鉀與3.24(0.02mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、及5.68g(0.04mol)三氟乙酸乙酯，於55-60℃攪拌6小時。於反應液添加40mL甲醇之後，再將反應液添加於300mL 50℃之溫水中，放冷至室溫之後，攪拌1小時。過濾結晶，以100mL水及75mL甲苯洗淨。所得到之結晶於減壓下45℃乾燥，得到為目的之化合物24.0g(生產率76%)。 合成例22：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將9.4g(0.1mol)2-胺基吡啶溶解於30mL二甲基甲醯胺及20mL甲苯中，再加入28.8g(0.2mol)三氟乙酸乙酯與16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、及16.6g(0.12mol)碳酸鉀，於60-65℃攪拌18小時。添加15mL甲醇於反應液之後，添加反應液於120mL 50℃之溫水中，放冷至室溫之後，攪拌1小時。過濾結晶，以50mL水及100mL甲苯洗淨。所得到之結晶於減壓下45℃下乾燥，得到為目的之化合物23.9g(生產率75.9%)。 合成例23：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將4.7g(0.05mol)2-胺基吡啶溶解於25mL N,N-二甲基甲醯胺與10mL甲苯之混合溶劑中，再加入35.5g(0.25mol)三氟乙酸乙酯與9.72g(0.06mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、及8.28g(0.06mol)粉末碳酸鉀，於65℃攪拌18小時。添加10mL甲醇於反應液之後，添加反應液於150mL 50℃之溫水中，放冷至室溫之後，攪拌1小時。過濾結晶，以50mL水及50mL甲苯洗淨。所得到之結晶於減壓下45℃下乾燥，得到為目的之化合物13.78g(生產率87.5%)。 合成例24：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將9.4g(0.1mol)2-胺基吡啶溶解於30mL二甲基甲醯胺及20mL甲苯中，加入14.2g(0.1mol)三氟乙酸乙酯於60-65℃攪拌7小時。接著再加入16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、及16.6g(0.12mol)碳酸鉀，於60-65℃攪拌18小時。添加15mL甲醇於反應液之後，添加反應液於150mL 50℃之溫水中，放冷至室溫。過濾結晶，以50mL水及75mL甲苯洗淨。所得到之結晶於減壓下60℃下乾燥，得到為目的之化合物20.6g(生產率65.4%)。 合成例25：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將9.4g(0.1mol)2-胺基吡啶溶解於30mL二甲基甲醯胺及20mL甲苯中，再加入7.1g(0.05mol)三氟乙酸乙酯於60-65℃攪拌7.5小時。經減壓濃縮(90hPa、40℃)之後，進行冰冷，加入20mL甲苯及10.5g(0.05mol)三氟乙酸酐，於室溫攪拌1小時。接著，加入16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、20mL二甲基甲醯胺、及16.6g(0.12mol)碳酸鉀，於110hPa之減壓下、於60-65℃攪拌4小時。經減壓濃縮(90hPa、50℃)之後，添加25mL甲醇於反應液中，將此加入250mL 50℃之溫水中，放冷至室溫並同時攪拌。過濾結晶，以90mL水及90mL甲苯洗淨。所得到之結晶於減壓下60℃下乾燥，得到為目的之化合物19.8g(生產率62.9%)。 合成例26：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將9.4g(0.1mol)2-胺基吡啶溶解於30mL二甲基甲醯胺及20mL甲苯中，在加入21.3g(0.15mol)三氟乙酸乙酯於60-65℃攪拌7.5小時。經減壓濃縮(90hPa、40℃)之後，進行冰冷，再加入20mL甲苯及10.5g(0.05mol)三氟乙酸酐，於室溫攪拌1小時。接著，加入16.2g(0.1mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、20mL二甲基甲醯胺、及16.6g(0.12mol)碳酸鉀，於110hPa之減壓下，於60-65℃攪拌4小時。經減壓濃縮(90hPa、50℃)之後，添加25mL甲醇於反應液中，將此加入250mL 50℃之溫水中，放冷至室溫同時攪拌。過濾結晶，以90mL水及90mL甲苯洗淨。所得到之結晶於減壓下60℃下乾燥，得到為目的之化合物22.68g(生產率72.0%)。 合成例27：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺之合成
    將2.35g(0.025mol)2-胺基吡啶懸濁於40mL二甲苯，再加入2.85g(0.025mol)三氟乙酸及135mg氯化鐵6水合物，同時去除附著於迪安-斯達克回流裝置之生成水同時於150℃攪拌16小時。冷卻至60℃後，加入4.05g(0.025mol)2-氯-5-氯甲基吡啶、16mL二甲基甲醯胺、及2.42g(0.0175mol)碳酸鉀，於60-110hPa之減壓下，於60-65℃攪拌3小時。添加10mL甲醇於反應液中，將此加入80mL50℃之溫水中，同時放冷至室溫同時攪拌。過濾結晶，以20mL水及20mL甲苯洗淨。所得到之結晶於減壓下60℃下乾燥，得到為目的之化合物6.32g(生產率80.3%)。 合成例28：N-〔1-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺(化合物2)之合成
    將4.00g(27.6 mmol)2-氯-3-氟-5-甲基吡啶溶化於80 ml四氯化碳中，再加入7.37g(41.4 mmol)N-溴琥珀醯亞胺、20mg過氧化苯甲醯加熱回流一晚。反應終了後，將反應液回到室溫進行減壓濃縮，用矽膠柱層析圖表(己烷：乙酸乙酯=19：1)進行純化得到5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶3.06g(生產率51%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：4.45(2H,s),7.54(1H,dd),8.23(1H,s)。
    將上述之方法所得到之50 mg(0.22 mmol)5-(溴甲基)-2-氯-3-氟吡啶溶化於5 ml無水乙腈，以前述之方法所得到之42 mg(0.22 mmol)2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺、36 mg(0.26 mmol)碳酸鉀之順序加入並加熱回流7小時。反應終了後，將反應液回到室溫過濾不溶物，減壓濃縮濾液。加入二乙基醚於此之際析出固體，並進行濾取，以二乙基醚洗淨後以乾燥器減壓乾燥得到目的物。產量29 mg(生產率40%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.54(2H,s),6.89(1H,td),7.76(1H,dd),7.80(1H,td),7.85(1H,d),8.29(1H,d),8.57(1H,d)
    MS：m/z=334(M+H)。 合成例29：N-〔1-((6-溴吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺(化合物3)之合成
    將500 mg(2.92 mmol)2-溴-5-甲基吡啶溶解於15 ml四氯化碳中，再加入623 mg(3.50 mmol)N-溴琥珀醯亞胺、10 mg過氧化苯甲醯並加熱回流19小時。反應終了後，將反應液回到室溫進行減壓濃縮，以矽膠柱層析圖表(己烷；乙酸乙酯=19：1)進行純化得到2-溴-5-溴甲基吡啶143 mg(生產率20%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：4.42(2H,s),7.47(1H,d),7.59(1H,dd),8.38(1H,d)。
    將以上述之方法所得到之70mg(0.28mmol)2-溴-5-溴甲基吡啶溶化於10ml無水乙腈中，以前述之方法所合成之54mg(0.28mmol)2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺、46mg(0.34mmol)碳酸鉀之順序加入，並加熱回流6小時。反應終了後，將反應液回到室溫過濾不溶物，減壓濃縮濾液。加入二乙基醚於此之際析出固體，並進行濾取，以二乙基醚洗淨後以乾燥器進行減壓乾燥得到目的物。產量81mg(生產率82%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.52(2H,s),6.88(1H,t),7.48(1H,d),7.78(2H,m),7.84(1H,d),8.44(1H,d),8.52(1H,d)
    MS：m/z=360(M+H)。 合成例30：2-氯-N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2-二氟乙醯胺(化合物4)之合成
    將200mg(2.13 mmol)2-胺基吡啶溶解於5ml二氯甲烷中，以491mg(2.55mmol)EDC-HCl、311 mg(2.55mmol)二甲基胺基吡啶、187μl(2.23mmol、290mg)氯二氟乙酸之順序加入並攪拌一晚。反應終了後，將反應液以二氯甲烷稀釋，以水、1%鹽酸洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥得到2-氯-2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺105mg(生產率24%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：7.19(1H,dd),7.82(1H,m),8.18(1H,d),8.36(1H,d),9.35(1H,brs)。
    前述之方法所合成之68mg(0.33mmol)2-氯-2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺中，加入溶解於6ml無水乙腈之53mg(0.33mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶，接著加入50mg(0.36mmol)碳酸鉀加熱回流1小時。反應終了後，將反應液回到室溫之後進行減壓濃縮。加入二乙基醚於此之際析出固體，並進行濾取，進行乾燥而得到目的物。產量49mg(生產率45%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.56(2H,s),6.92(1H,t),7.33(1H,d),7.82(1H,m),7.91(1H,dd),8.02(1H,d),8.45(1H,d),8.48(1H,d)
    13C-NMR(CDCl3,δ,ppm)：53.8,115.2,120.1(t),122.1,124.8,139.0,140.0,142.3,150.0,151.9,159.1,159.1,165.8(t)
    MS：m/z=332(M+H)。 合成例31：2,2,2-三氯-N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕乙醯胺(化合物5)之合成
    將合成例16之方法所得到之70mg(0.27mmol)1-〔(6-氯吡啶-3-基)甲基〕吡啶-2(1H)-亞胺鹽酸鹽懸濁於4ml無水二氯甲烷中，以94μl(0.68mmol、68mg)三乙基胺、33μg(0.27mmol、49mg)三氯乙醞基氯化物之順序加入於室溫攪拌1小時。反應終了後，加入水使反應停止，以二氯甲烷與水進行液體分離。將有機層以水1次、以1%鹽酸2次洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥、減壓濃縮。加入二乙基醚於此之際析出固體，並進行濾取，乾燥得到目的物。產量61mg(生產率62%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.59(2H,s),6.86(1H,t),7.32(1H,d),7.78(1H,td),7.91(2H,m),8.43(1H,d),8.50(1H,d)
    MS：m/z-364(M+H)。 合成例32：N-[1-((2-氯嘧啶-5-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,2-三氟乙醯胺(化合物6)之合成
    將1.04g(8.13mmol)2-氯-5-甲基嘧啶溶化於30ml四氯化碳中，加入1.73g(9.75mmol)N-溴琥珀醯亞胺、20mg過氧化苯甲醯，加熱回流6小時。反應終了後，將反應液回到室溫進行減壓濃縮，以矽膠柱層析圖表(己烷：乙酸乙酯=3：1)進行純化得到5-溴甲基-2-氯嘧啶641mg(生產率38%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：4.42(2H,s),8.66(2H,s)。
    上述之方法所得到之104 mg(0.50mmol)5-溴甲基-2-氯嘧啶溶解於6ml無水乙腈中，加入前述之方法所得到之96 mg(0.50 mmol)2,2,2-三氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺、76mg(0.55mmol)碳酸鉀加熱回流1小時。反應終了後，將反應液回到室溫過濾不溶物並去除，減壓濃縮濾液。加入二乙基醚於此之際析出固體，並進行濾取，以二乙基醚洗淨後放入乾燥器中進行減壓乾燥得到目的物。產量92mg(生產率58%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.54(2H,s),6.98(1H,m),7.87(1H,m),8.18(1H,m),8.48(1H,m),8.83(2H,m)13C-NMR(CDCl3,δ,ppm)：60.0,115.6,117.1(q),122.1,127.5,139.2,142.9,158.8,160.3(2C),161.4,163.8(q)
    MS：m/z=317(M+H)。 合成例33：N-[1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基]-2,2,3,3,3-五氟丙醯胺(化合物7)之合成
    將300mg(3.19mmol)2-胺基吡啶溶解於15ml無水二氯甲烷中，以919mg(4.78mmol)EDC-HCl、583mg(4.78mmol)DMAP、397μl(628mg、3.83mmol)五氟丙酸之順序加入於室溫攪拌一晚。反應終了後，將反應液以二氯甲烷稀釋，以水1次，以1%鹽酸2次洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥、減壓濃縮得到2,2,3,3,3-五氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)丙醯胺85mg(生產率11%)。
    上述之方法所得到之77mg(0.32mmol)2,2,3,3,3-五氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)丙醯胺中，加入溶解於8ml無水乙腈之52mg(0.32mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶、49mg(0.35mmol)碳酸鉀，加熱回流11小時。反應終了後，將反應液回到室溫過濾不溶物，減壓濃縮濾液。以矽膠柱層析圖表(己烷：乙酸乙酯=1：3)進行純化得到目的物。產量12mg(生產率10%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.56(2H,s),6.90(1H,td),7.32(1H,d),7.79(2H,m),7.84(1H,d),8.43(1H,d),8.56(1H,d)
    MS：m/z=366(M+H)。 合成例34：N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2-二氟乙醯胺(化合物8)之合成
    將400mg(4.26mmol)2-胺基吡啶溶解於10ml無水二氯甲烷中，加入322μl(490mg、5.11mmol)二氟乙酸、982 mg(5.10mmol)EDC-HCl、622mg(5.11mmol)DMAP，於室溫攪拌61小時。反應終了後，將反應液以二氯甲烷稀釋，以水1次、1%HClaq.2次洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥、減壓濃縮得到2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺102mg(生產率14%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：6.03(1H,t),7.15(1H,m),7.78(1H,td),8.20(1H,d),8.34(1H,dd),8.72(1H,brs)。
    將前述之方法所得到之100mg(0.58mmol)2,2-二氟-N-(吡啶-2(1H)-亞基)乙醯胺溶解於10ml無水乙腈中，再加入溶解於5ml無水乙腈之94mg(0.58mmol)2-氯-5-氯甲基吡啶，接著加入84mg(0.63mmol)碳酸鉀加熱回流140分鐘。反應終了後，將反應液回到室溫，過濾去除不溶物後進行減壓濃縮。加入醚於此之際析出固體，並進行濾取，充分乾燥得到目的物。產量63mg(生產率37%)。
    1H-NMR(CDCl3,δ,ppm)：5.52(2H,s),5.90(1H,t),6.79(1H,td),7.33(1H,d),7.71(1H,m),7.77(1H,dd),7.85(1H,dd),8.45(1H,d),8.50(1H,d)
    13C-NMR(DMSO-d6,δ,ppm)：53.0,111.0(t),115.2,120.7,124.7,131.7,140.6,141.6,143.2,150.4,150.9,158.3,169.4(t)
    MS：m/z=298(M+H)。 試驗例1 小菜蛾防除試驗
    從槽栽培之甘藍切除直徑5.0 cm之葉盤，散布將調製成50%丙酮水(0.05%Tween20加用)之500 ppm之式(I)所代表之化合物的藥液於此葉盤。風乾後，放飼第2齡期幼蟲於此。之後，將其放置於25℃之恆溫室(16小時光明期-8小時黑暗期)。放飼3日後觀察蟲之生死，依據以下公式算出死蟲率。試驗是由2連續系統進行。
    死蟲率(%)={死亡蟲數/(生存蟲數十死亡蟲數)}×100。 試驗例2 棉蚜防除試驗
    從槽栽培之黃瓜切除直徑2.0 cm之葉盤，散布將調製成50%丙酮水(0.05%Tween20加用)之500 ppm之式(I)所代表之化合物的藥液於此葉盤。風乾後，放飼第1齡期幼蟲於此。之後，將其放置於25℃之恆溫室(16小時光明期-8小時黑暗期)。放飼3日後觀察蟲之生死，依據以下公式算出死蟲率。試驗是由2連續系統進行。
    死蟲率(%)={死亡蟲數/(生存蟲數十死亡蟲數)}×100。 試驗例3 斑飛蝨防除試驗
    將播種48小時後之小麥苗根部，用200 μL之調製成10%丙酮水之100 ppm之式(I)所代表之化合物的藥液處理。72小時經由根部吸收藥劑之後，於此根部各放飼10頭斑飛蝨之第2齡期幼蟲。之後，將其放置於25℃之恆溫室(16小時光明期-8小時黑暗期)。放飼4日後觀察蟲之生死，依據以下公式算出死蟲率。試驗是由2連續系統進行。
    死蟲率(%)={死亡蟲數/(生存蟲數十死亡蟲數)}×100。
    作為試驗例1~3之結果於表2上表示式(I)所表示之有害生物防除劑之具體之生物活性(死蟲率(%))。
    <對於藥劑低感受性害蟲之效果> 參考例 褐飛蝨防除試驗
    於槽栽培之稻苗上，用調製成10%丙酮水之特定濃度之本發明化合物的藥液進行土壤灌溉處理。處理3日後，於稻苗上放飼各10頭感受性、或藥劑低感受性之褐飛蝨第2齡期幼蟲。之後，將其放置於25℃之恆溫室(16小時光明期-8小時黑暗期)。放飼3日後觀察蟲之生死，依據以下公式算出死蟲率。試驗是由2連續系統進行。
    死蟲率(%)={死亡蟲數/(生存蟲數十死亡蟲數)}×100。
    還有，試驗害蟲使用長期間在室內經累代飼育之蟲(敏感品系)、(I)2007年在熊本縣內、(II)2005年在福岡縣內，各自採集之後，置於室內經累代飼育之蟲(野外採集系統)。
    該結果，顯示化合物1對於任一系統以0.05mg/苗之處理其死蟲率為100%，以0.005mg/苗之處理其死蟲率為90%以上。又，化合物2以0.01mg/苗之處理，死蟲率為(敏感品系)72%、(II)為70%、化合物19以0.01mg/苗之處理，死蟲率為(敏感品系)100%、(II)為93%。另一方面，吡蟲啉以0.05mg/苗之處理其死蟲率(敏感品系)為100%、(I)為40%、(II)為60%。
    經由此結果，顯示化合物1對於吡蟲啉低感受性之褐飛蝨，具有高度殺蟲活性。 參考例 斑飛蝨防除試驗
    於槽栽培之稻苗上，用調製成10%丙酮水之特定濃度之本發明化合物的藥液進行土壤灌溉處理。處理3日後，於稻苗上放飼各10頭感受性、或藥劑低感受性之褐飛蝨第2齡期幼蟲。之後，將其放置於25℃之恆溫室(16小時光明期-8小時黑暗期)。放飼3日後觀察蟲之生死，依據以下公式算出死蟲率。試驗是由2連續系統進行。
    死蟲率(%)={死亡蟲數/(生存蟲數十死亡蟲數)}×100。
    還有，試驗害蟲使用長期間在室內經累代飼育之蟲(敏感品系)、2006年在熊本縣內採集之後，置於室內經累代飼育之蟲(野外採集系統)。
    該結果，顯示化合物1對於任一系統以0.01mg/苗之處理其死蟲率為100%，以0.005mg/苗之處理其死蟲率為90%以上。又，化合物3以0.01mg/苗之處理，死蟲率為(敏感品系)100%、(野外採集系統)為90%。另一方面，吡蟲啉以0.01 mg/苗之處理其死蟲率(敏感品系)為100%、(野外採集系統)為50%。又，氟蟲腈(Fipronil)以0.01mg/苗之處理其死蟲率(敏感品系)為100%、(野外採集系統)為70%。
    經由此結果，顯示化合物1、3對於吡蟲啉、及、氟蟲腈(Fipronil)低感受性之斑飛蝨具有高度殺蟲活性。 參考例 使用化合物1及吡蟲啉之蒼蠅粗酵素提取液之活體外代謝試驗
    如同Pest Management Science(2003),59(3),347-352、及Journal of Pesticide Science(2004),29(2),110-116所記載，已知吡蟲啉因受到氧化代謝，而不活化，認為是作為獲得抵抗性之機構的一個。為了確認對於獲得如此之抵抗性之害蟲的效果而進行以下之實驗。
    於蒼蠅成蟲(0.645g)，添加10mL之磷酸鉀緩衝液(pH7.4，含有1mM EDTA)，藉由Physcotron均質機(日音醫理科器械製作所)充分磨碎。之後，以10,000g、15分鐘之條件，將磨碎物進行離心分離。所得到之上清液，進一步以100,000g、60分鐘之條件進行離心分離，得到沈澱物。將此沈澱物溶解於1mL之磷酸鉀緩衝液，以此作為粗酵素液使用。酵素萃取作業全部在冰上，或是4℃之條件下進行。
    混合以下比例之試藥於1.5 mL容量之試管中，於25℃使其反應40小時。反應後，加入1 mL丙酮並攪拌，所產生之沈澱以12000rpm離心5分鐘去除。餾去上清之丙酮，注入LC/MS進行分析。
    上述粗酵素提取液：300μL
    化合物1之DMSO溶液：5μL
    葡萄糖6磷酸溶液：5μL
    NADP+溶液：5μL
    葡萄糖6磷酸脫氫酶溶液：5μL
    磷酸鉀緩衝液(pH7.4，含有1 mM EDTA)：180μL。 <分析條件>
    管柱：膠囊組件(Capsule pack)C18 MG
    移動相組成：0~3分鐘：85%水、5%乙腈、10%甲酸水溶液(0.1v/v%)
    3~30分鐘：85→25%水、5→65%乙腈、10%甲酸水溶液(0.1v/v%)
    30.1~36分鐘：90%乙腈、10%甲酸水溶液(0.1v/v%)
    管柱溫度：40℃流速：0.35 mL/分鐘注入量：100 μL
    UV波長：化合物1：325nm
    吡蟲啉：300nm。
    該結果，代謝物面積%之合計，對於化合物1為0.08、吡蟲啉為2.55、與吡蟲啉進行比較，化合物1之代謝物的量非常少。經由以上之結果，顯示吡蟲啉對於抵抗代謝不活化之害蟲，化合物1可以有效地防除。 <對於動物寄生性害蟲之防除效果> 參考例 長角血蜱防除試驗
    將本發明之化合物之200ppm、10ppm之丙酮溶液30μL置入4mL容量玻璃瓶中。將此載放於振動篩上，使其回轉同時進行風乾而於瓶內壁上形成化合物之乾膜。將瓶乾燥24小時以上之後，將10頭長角血蜱幼蟎放飼於此玻璃瓶中，並覆蓋。瓶係靜置於25℃、濕度85%、全暗條件之恆溫室。放飼1日後觀察其生死，依據以下公式算出死蟲率。試驗是由2連續系統進行。
    死蟲率(%)={死亡蟲數/(生存蟲數十死亡蟲數)}×100。
    該結果，顯示在200 ppm之處理量上，化合物1、化合物9為死蟲率80%以上之殺蟎效果。
    在10 ppm之處理量，顯示化合物1、化合物9為死蟲率80%以上之高度殺蟎效果。
    在同樣之試驗中，吡蟲啉於10 ppm之處理量，其死蟲率為4%。 參考例 於小鼠體表之長角血蜱防除效果
    小鼠(ICR，雄性、5週齡)之背面體毛剃直徑約2cm，將該處切至高度約1.5cm之15mL聚苯乙烯圓錐形試管用瞬間黏著劑黏著。
    用以下之處方所調製之有害生物防除劑1000倍稀釋液20μL，滴下於黏著在試管內之小鼠體表。充分使其乾燥之後，放飼10頭以上長角血蜱幼蟎於試管內並覆蓋。放飼3日後觀察長角血蜱之生死，依據以下公式算出吸血抑制率。 處方〔液化滴劑〕
    化合物1 48重量%
    乙醇 52重量%
    將上述成分均勻地混合得到液化滴劑。
    吸血抑制率(%)=100-{吸血蟎數/(生存蟎數十死亡蟎數)}×100。
    該結果顯示出化合物1，其吸血抑制率為91%之長角血蜱防除效果。 [產業上之利用可能性]
    如以上所說明，根據本發明，將作為有害生物防除劑有用的前述式(I)所表示之2-醯基亞胺吡啶衍生物，如有必要可用一鍋化效率地產量良好來製造，因此，可以穩定地求得作為有害生物防除劑的量、以較低成本供給。從而，本發明在有害生物防除的領域上可為巨大貢獻者。
    [圖1]為表示以第一製法調製，N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺結晶粉末之X光結晶解析結果之圖表。
    [圖2]為表示以第一製法調製，N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺結晶之差示掃描熱分析結果之圖表。
    [圖3]為表示以第二製法調製，N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺結晶之粉末X光結晶解析結果之圖表。
    [圖4]為表示以第二製法調製，N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺結晶之差示掃描熱分析結果之圖表。
    [圖5]為表示以第三製法調製，N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺結晶之差示掃描熱分析結果之圖表。
    [圖6]為表示以第四製法調製，N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺結晶之粉末X光結晶解析的結果之圖表。
    [圖7]為表示以第四製法調製，N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺結晶之差示掃描熱分析結果之圖表。
    [圖8]為表示以第五製法調製，N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺結晶之差示掃描熱分析結果之圖表。
    [圖9]為表示以合成例4合成，N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺結晶之粉末X光結晶解析之結果的圖表。
    权利要求:
    Claims (16)
    [1] 一種下述式(I)所代表之化合物之製造方法，其係包含(i)藉由醯基化製造式(B)所代表之化合物之步驟、及(ii)將式(B)所代表之化合物之1位氮原子進一步使用Ar-CH2-R4進行烷基化之步驟的方法， [式中，Ar表示為亦可被取代之苯基、或亦可被取代之5-6元之雜環，R1表示為可被取代之C1-6之烷基，Y為亦可經由氫原子、鹵原子、羥基、鹵原子所取代之C1-6烷基、亦可經由鹵原子所取代之C1-6烷氧基、氰基、甲醯基、硝基]，(i)為如同下述反應式所示， 將式(A)所代表之化合物(Y表示與上述相同意義)之2位胺基，使用R1COR2(在此，R1表示與上述相同意義，R2表示為亦可被(1)三氟乙醯氧基、(2)鹵原子所取代之C1-6烷氧基、或苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苄氧基、(3)亦可被鹵原子所取代之C1-6烷基羰氧基(然而，不包括三氟乙醯氧基)、苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苯基羰氧基、(4)羥基、(5)鹵原子)所代表之醯基化劑，在縮合劑、五氧化二磷、硫酸、聚磷酸、亞硫醯氯、三氯氧磷或草酸二氯化物的存在下或不存在下，藉由醯基化製造式(B)所代表之化合物之步驟；(ii)為將式(B)所代表之化合物之1位氮原子進一步使用Ar-CH2-R4進行烷基化之步驟、方法(在此，Ar表示與上述相同意義、R4表示為亦可被鹵原子、鹵原子所取代之C1-6烷基亞碸(Sulfoxy)基、亦可被鹵原子或甲基所取代之苯基亞碸(Sulfoxy)基)。
    [2] 如請求項第1項之方法，其中Ar為6-氯-3-吡啶基，Y為氫原子。
    [3] 一種下述式(Ia)所代表之化合物之製造方法，其係包含 [式中，R3表示為鹵原子、氰基、硝基、三氟甲基，X表示為碳原子或氮原子，R1a表示被鹵素所取代之C1-6烷基]、如同下述反應式所示， 將式(Aa)所代表之化合物之1位氮原子，藉由使用式(Ca)所代表之化合物(在此，R3、X表示與上述相同意義，R4表示為亦可被鹵原子、鹵原子所取代之C1-6烷基亞碸(Sulfoxy)基、亦可被鹵原子或甲基所取代之苯基亞碸(Sulfoxy)基)進行烷基化製造式(Ba)所代表之化合物之步驟、及將式(Ba)所代表之化合物之亞胺基，使用R1aCOR2a(在此，R1a表示與上述相同意義，R2a表示為(1)三氟乙醯氧基、(2)亦可被鹵原子所取代之C1-6烷氧基、或苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苄氧基、(3)亦可被鹵原子所取代之C1-6烷基羰氧基(然而，不包括三氟乙醯氧基)、苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苯基羰氧基、(4)羥基、(5)鹵原子)所代表之醯基化劑，在縮合劑、五氧化二磷、硫酸、聚磷酸、亞硫醯基氯化物、三氯氧磷或草酸二氯化物之存在下或不存在下，進行醯基化之步驟的方法。
    [4] 如請求項第3項之方法，其中R3為6-氯基，X為碳原子。
    [5] 如請求項第1項或第2項之方法，其中一度加入R1COR2及Ar-CH2-R4。
    [6] 如請求項第3項或第4項之方法，其中一度加入R1aCOR2a及式(Ca)所代表之化合物。
    [7] 如請求項第1~6項中之任一項之方法，其中R1或R1a為三氟甲基。
    [8] 如請求項第1~6項中之任一項之方法，其中R1或R1a為三氟甲基，R2或R2a為三氟乙醯氧基、乙氧基、羥基、氯原子。
    [9] 如請求項第1~6項中之任一項之方法，其中R1COR2或R1aCOR2a為選自由三氟乙酸酐、三氟乙酸、三氟乙酸乙酯、氯化三氟乙酸及混合酸酐所成之群中至少一個的醯基化劑，對於式(A)所代表之化合物或式(Ba)所代表之化合物，使用1.0~5.0當量。
    [10] 如請求項第1~6項中之任一項之方法，其中R1COR2或R1aCOR2a為三氟乙酸酐，對於式(A)所代表之化合物或式(Ba)所代表之化合物，使用1.0~1.5當量。
    [11] 如請求項第1~6項中之任一項之方法，其中R1COR2或R1aCOR2a為三氟乙酸乙酯，對於式(A)所代表之化合物或式(Ba)所代表之化合物，使用1.0~5.0當量。
    [12] 如請求項第1~6項中之任一項之方法，其中R1COR2或R1aCOR2a為氯化三氟乙酸，對於式(A)所代表之化合物或式(Ba)所代表之化合物，使用1.0~3.0當量。
    [13] 如請求項第1~6項中之任一項之方法，其中R1COR2或R1aCOR2a為三氟乙酸，對於式(A)所代表之化合物或式(Ba)所代表之化合物，使用1.0~3.0當量，進而將選自由亞硫醯氯、三氯氧磷、對甲苯磺酸、三氟化硼、及鐵、鈷、銅、鎳、鋅、鋁、鋰或鎂之鹵素化物、硫酸鹽、硝酸鹽或氧化物所成之群中至少一個的化合物，與前述三氟乙酸同時使用。
    [14] 一種經由請求項1所記載之方法所製造之下述式(I’)所代表之化合物、或其鹽，其中 [在此，R2表示為(1)三氟乙醯氧基、(2)亦可被鹵原子所取代之C1-6烷氧基、或苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苄氧基、(3)亦可被鹵原子所取代之C1-6烷基羰氧基(然而，不包括三氟乙醯氧基)、苯基亦可經由鹵原子、甲基、氰基、硝基、甲氧基所取代之苯基羰氧基、(4)羥基、(5)鹵原子，式(I’)所代表之化合物，係具有以下之(a)或(b)、或(a)及(b)物性之N-〔1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)吡啶-2(1H)-亞基〕-2,2,2-三氟乙醯胺。(a)粉末在X光繞射中，至少在下述繞射角(2θ)具有繞射角峰值；繞射角：8.6±0.2°、14.2±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°、22.3±0.2°、30.9±0.2°、35.3±0.2°(b)在差示掃描熱分析(DSC)中，熔點為155~158℃]。
    [15] 一種下述式(B)所代表之化合物、或其鹽 [式中，R1表示亦可被取代之C1-6之烷基、Y表示亦可經由氫原子、鹵原子、羥基、鹵原子所取代之C1-6烷基、亦可經由鹵原子所取代之C1-6烷氧基、氰基、甲醯基、硝基，但是，不包括R1為甲基或苯基，Y為氫原子之化合物]。
    [16] 如請求項第15項之化合物，其中R1為三氟甲基，Y為氫原子。
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    优先权:
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