 支鏈３－苯基丙酸衍生物及其用途
专利摘要:
本申請案係關於在3-位置帶有支鏈或環狀烷基取代基之新穎3-苯基丙酸衍生物，關於彼等製備之方法，關於彼等於治療及/或預防疾病之用途，及關於彼等於製備供治療及/或預防疾病(特別是供治療及/或預防心血管疾病)之醫藥品的用途。 公开号:TW201302674A 申请号:TW101110304 申请日:2012-03-26 公开日:2013-01-16 发明作者:Michael Hahn；Thomas Lampe；Johannes-Peter Stasch；Karl-Heinz Schlemmer；Frank Wunder；Volkhart Min-Jian Li；Eva-Maria Becker；Friederike Stoll；Andreas Knorr；Elisabeth Woltering 申请人:Bayer Pharma AG； IPC主号:C07C231-00
专利说明:
支鏈3-苯基丙酸衍生物及其用途 本申請案係關於在3-位置帶有支鏈或環狀烷基取代基之新穎3-苯基丙酸衍生物，關於彼等製備之方法，關於彼等於治療及/或預防疾病之用途，及關於彼等於製備供治療及/或預防疾病(特別是供治療及/或預防心血管疾病)之醫藥品的用途。 哺乳類細胞中最重要的細胞傳輸系統之一為環狀鳥苷一磷酸酯(cGMP)。其與氧化氮(NO)一起由內皮釋出且傳輸荷爾蒙與機制信號，其形成NO/cGMP系統。鳥苷酸環化酶係催化來自鳥苷三磷酸鹽(GTP)之cGMP的生物合成作用。至今所揭示之此家族代表可根據結構特徵及根據配體類型二者而區分為二個群組：微粒鳥苷酸環化酶，其可被鈉利尿胜肽刺激，及可溶性鳥苷酸環化酶，其可被NO刺激。該可溶性鳥苷酸環化酶包含二個次單元且非常可能每個異雙聚體含有一個血紅素，其為調節位置的一部份。後者對於活性作用之機制極為重要。NO能夠結合血紅素之鐵原子且因此顯著地提升酵素的活性。相較之下，無血紅素之製劑不會被NO刺激。一氧化碳(CO)亦能附著於血紅素之中心鐵原子，但被CO刺激明顯地少於被NO刺激。 經由cGMP之產生及由其所導致磷二酯酶、離子道及蛋白質激酶之調節，鳥苷酸環化酶於各種生理過程中，特別於平滑肌細胞之鬆弛與增生中，於血小板凝聚與黏附中及於神經元信號傳導中，及於由上述過程之損傷所引起之疾病中扮演重要的角色。在病理生理之條件下，NO/cGMP系統可被壓抑，其可導致例如高血壓、血小板活化、提高細胞增生、內皮機能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、心臟衰竭、栓塞、中風及心肌梗塞。 因為高效益及少許可預期之副作用，所以在生物中治療該等與NO無關且針對影響cGMP信號途徑之疾病的可能方式係為一種有前途的方法。 化合物諸如有機硝酸鹽(其之效應係依據NO者)至今專門用於可溶性鳥苷酸環化酶之治療性刺激。NO係藉由生物轉化而產生，且藉由附著於血紅素之中心鐵原子而活化可溶性鳥苷酸環化酶。除了副作用外，耐受性發展為此種處理模式的重要缺點之一[O.V.Evgenov等人，Nature Rev.Drug Disc.5(2006),755]。 近年來已證實直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶，亦即無需先釋出NO之物質。描述吲唑衍生物YC-1為第一個NO-獨立性及血紅素-依賴性之sGC刺激劑[Evgenov等人，同上]。根據YC-1，發現比YC-1更有效且顯示與抑制磷二酯酶(PDE)無關之其他物質。此導致證實吡唑并吡啶衍生物BAY 41-2272、BAY 41-8543及BAY 63-2521。此等化合物與最近公開之結構上不同的物質CMF-1571及A-350619一起形成新種類之sGC刺激劑[Evgenov等人，同上]。此物質種類之一般特性為NO-獨立性且選擇性活化含-血紅素之sGC。此外，根據亞硝醯-血紅素錯合物之穩定性，sGC刺激劑與NO合併對sGC活化具有增效作用。該sGC刺激劑於sGC之正確結合位置仍具爭議。若將血紅素基從可溶性鳥苷酸環化酶中移除，則該酵素仍具有可偵測到之催化基本活性，亦即仍可形成cGMP。無血紅素酵素之其餘催化基本活性不能被上述任何刺激劑所刺激[Evgenov等人，同上]。 此外，NO-及血紅素-獨立性之sGC活化劑，與BAY58-2667作為此種類之原型業已確認。此等物質之一般特徵在於彼等與NO合併僅對酵素活化具有加成效應，且經氧化或無血紅素酵素之活化作用明顯高於含血紅素之酵素[Evgenov等人，同上；J.P.Stasch等人，Br.J.Pharmacol.136(2002),773；J.P.Stasch等人，J.Clin.Invest.116(2006),2552]。光譜研究顯示BAY58-2667替代經氧化之血紅素基，由於鐵-組胺酸鍵減弱的結果，其僅微弱地附著於sGC。亦已顯示鍵結結構組元(motif)Tyr-x-Ser-x-Arg的特徵sGC血紅素對於血紅素基的帶負電荷丙酸之相互作用和對於BAY 58-2667之作用二者是絕對必要的。在此背景下，假設BAY 58-2667於sGC之結合位置係與血紅素基之結合位置相同[J.P.Stasch等人，J.Clin.Invest.116(2006),2552]。 本發明中所述之化合物現在同樣能夠活化可溶性鳥苷酸環化酶之無血紅素的型式。此亦可藉由下列事實確認：此等新穎活化劑首先在含血紅素之酵素上與NO不具增效作用，且第二，彼等之作用不能被可溶性鳥苷酸環化酶之血紅素依賴性抑制劑(1H-1,2,4-二唑并[4,3-a]喹喏啉-1-酮(ODQ)所阻斷，而且甚至被此抑制劑所增強[參看O.V.Evgenov等人，Nature Rev.Drug Disc.5(2006),755；J.P.Stasch等人，J.Clin.Invest.116(2006),2552]。 因此本發明之目的為提供新穎化合物，其係以上述方式用作可溶性鳥苷酸環化酶之活化劑，且可特別因此使用於治療及預防心血管疾病。 WO 00/64888-A1、EP 1 216 980-A1、EP 1 285 908-A1、EP 1 348 698-A1、EP 1 375 472-A1、EP 1 452 521-A1、US 2005/0187266-A1和US 2005/0234066-A1描述作為PPAR促效劑之各種芳基烷羧酸衍生物，其用於治療糖尿病、血脂異常、動脈硬化、肥胖症及其他疾病。EP 1 312 601-A1及EP 1 431 267-A1揭示作為PGE2受體拮抗劑的經取代之芳基烷羧酸，其用於治療例如疼痛狀態、泌尿疾病、阿茲海默氏症及癌症。再者，WO 2005/086661-A2主張用來治療糖尿病及血脂異常之作為GPR40調節劑的芳基烷羧酸，且WO 2004/099170-A2、WO 006/050097-A1及WO 2006/055625-A2描述用於治療糖尿病、癌症及神經變性障礙之作為PTP-1B抑制劑的經苯基-取代之羧酸。再者，WO 96/12473-A1及WO 96/30036-A1中已知於非共價混合物型式的個別經苯基乙醯胺基取代之苯基烷羧酸改良體內活性胜肽化合物之遞送。WO 2009/067493-A2主張用於治療阿茲海默氏症的3,5-取代之苯基乙酸衍生物。WO 2009/127338-A1和WO 2010/102717-A1揭示用作可溶性鳥苷酸環化酶之活化劑的經側氧雜環取代之羧酸衍生物。 本發明提供通式(I)之化合物 其中R1、R2和R3彼此獨立地表示氫或甲基，L表示一鍵或表示-CH2-，R4A和R4B彼此獨立地表示甲基、三氟甲基或乙基或R4A和R4B彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成可經氟取代至多二次之環丙基或環丁基環，R5表示氫、氟、甲基或甲氧基，R6表示氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基，R7表示氫、氟、氯或甲基，R8A表示甲基或乙基，R8B表示三氟甲基，或R8A和R8B彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成下式之視需要經二氟取代之環戊基環 R9表示氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、環丙基或環丁基，其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-烯基可經氟取代至多三次，及環丙基和環丁基可經氟取代至多二次，及R10表示氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基或甲氧基，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 根據本發明之化合物為式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物，包括在以下所提及之式(I)中的化合物及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物，包括在下列具體實例所提及之式(I)中的化合物及及其鹽、溶劑合物和鹽，其中包括在式(I)中和包括在以下所提及之化合物並非已經是鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 在本發明之情况下較佳的鹽為根據本發明化合物之生理上可接受的鹽。亦包含本身並不適合製藥上使用，但可用於(例如)根據本發明化合物之單離、純化或儲存的鹽。 根據本發明化合物之生理上可接受的鹽特別包括習知鹼的鹽諸如(舉例來說且較佳地)鹼金屬鹽(例如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣及鎂鹽)、及氨或具有1至16個碳原子之有機胺諸如(舉例來說且較佳地)乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲胺基乙醇、二乙胺基乙醇、普卡因(procaine)、二環己胺、二苯甲胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎福啉、精胺酸、離胺酸及1,2-乙二胺衍生之銨鹽。 在本發明之情况下溶劑合物係指定為該等根據本發明化合物之型式，其藉由與溶劑分子配位而形成固體或液體狀態之複合物者。水合物為溶劑合物之特定型式，其中配位係與水進行。在本發明之情况下水合物為較佳的溶劑合物。 視彼等之結構而定，根據本發明之化合物可以不同立體異構型式存在，亦即以組態異構物或如果適當亦為構形異構物(鏡像異構物及/或非鏡像異構物，包括彼等於構型異構(atropisomers)之情況者)之型式存在。本發明因此包括鏡像異構物或非鏡像異構物及其各自的混合物。立體異構上均勻的組分可用已知的方法從該等鏡像異構物及/或非鏡像異構物之混合物中單離出來；層析的方法用於此為較佳，特別為是於非對掌或對掌相上之HPLC層析法。 在根據本發明之化合物可發生互變異構型式之情況下，本發明包括所有的互變異構型式。 本發明亦包括根據本發明化合物之所有適當同位素變體。應瞭解在本文中根據本發明化合物之同位素變體係表示其中根據本發明化合物內的至少一個原子已交換成具有相同原子數，但具有與通常或主要天然發生之原子量不同的另一個原子之化合物。可合併至根據本發明化合物中之同位素的例子為該等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘者，諸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。根據本發明化合物之特定同位素變體，尤其是該等其中一個或多個放射活性同位素已合併者有利於(例如)用在體內作用機制之檢查或活性化合物分佈之檢查；由於比較容易的製備性及偵測性，尤其是用3H或14C同位素標記之化合物適合於此目的。此外，併入同位素(例如氘)，由於較大之化合物代謝穩定性的結果可導致特別的治療利益，例如延長體內之半生期或降低所需之活性劑量；根據本發明化合物之該改良因此於一些情況中亦可構成本發明之較佳具體實例。根據本發明化合物之同位素變體可藉由熟習該項技術者已知的方法，例如藉由下述方法及實例中所述之方法、藉由使用特定試劑及/或起始化合物之對應同位素變體而製備。 本發明此外亦包括根據本發明化合物之前藥。「前藥」一詞在此係指定本身可為生物活性或不活性，但於體內停留時間期間可轉化成(例如代謝地或水解地)根據本發明之化合物的化合物。 作為前藥，本發明特別包含根據本發明之式(I)羧酸的水解性酯衍生物。此等應瞭解為可水解成游離羧酸的酯，意指在後述生物試驗之條件下於生理介質中且特別於活體內藉由酵素或化學途徑為主要生物活性之化合物。(C1-C4)-烷基酯為較佳，其中烷基基團可為直鏈或支鏈。特別佳者為甲基酯、乙基酯或第三丁基酯。 在本發明之情况下，除非另有指明，否則取代基具有下列之意義：(C1-C4)-烷基在本發明之情况下表示具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基基團。例如且較佳地可提及下列：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。 (C2-C4)-烯基和(C2-C3)-烯基在本發明之情况下表示具有雙鍵及分別2至4或，2或3個碳原子之直鏈或支鏈烯基基團。具有2或3個碳原子之直鏈或支鏈烯基基團為較佳者。例如且較佳地可提及下列：乙烯、烯丙基、正丙-1-烯-1-基、異丙烯基、正丁-1-烯-1-基、正丁-2-烯-1-基、正丁-3-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基及2-甲基丙-2-烯-1-基。 在本發明之情况下，發生超過一次之所有基團係各自獨立地定義。若根據本發明化合物中之基團係經取代，則基團可為經單-或多取代，除非另有指明。被一個、二個或三個相同或不同之取代基取代為較佳。特佳者為被一個或二個相同或不同之取代基取代。 在本發明之情况下，較佳者為式(I)化合物，其中R1表示氫或甲基，R2表示氫，R3表示氫或甲基，L表示一鍵或表示-CH2-，R4A和R4B皆表示甲基或彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成可經氟取代至多二次之環丙基或環丁基環，R5表示氫、氟、甲基或甲氧基，R6表示氟、氯、甲基或乙基，R7表示氫或氟，R8A表示甲基，R8B表示三氟甲基，或R8A和R8B彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成下式的經二氟取代之環戊基環 R9表示氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基、環丙基或環丁基，其中(C1-C4)-烷基和(C2-C3)-烯基可經氟取代至多三次，及環丙基和環丁基可經氟取代至多二次，及R10表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 本發明之一特殊具體實例包括式(I)化合物，其中R1和R2皆表示氫，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 本發明之另外特殊具體實例包括式(I)化合物，其中R3表示氫或甲基及L表示一鍵，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 本發明之另外特殊具體實例包括式(I)化合物，其中R3表示氫及L表示-CH2-，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 本發明之另外特殊具體實例包括式(I)化合物，其中R4A和R4B皆表示甲基及R5表示氫，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 本發明之另外特殊具體實例包括式(I)化合物，其中R4A和R4B彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成可經氟取代至多二次之環丙基或環丁基環，及R5表示氫、氟或甲基，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 本發明之另外特殊具體實例包括式(I)化合物，其中R6表示氯及R7表示氫，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 本發明之另外特殊具體實例包括式(I)化合物，其中R8A表示甲基及R8B表示三氟甲基，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 本發明之另外特殊具體實例包括式(I)化合物，其中R8A和R8B彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成下式的經二氟取代之環戊基環 及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 本發明之另外特殊具體實例包括式(I)化合物，其中R9表示氟、氯、(C1-C4)-烷基或環丙基，其中(C1-C4)-烷基可經氟取代至多三次和環丙基可經氟取代至多二次，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。本發明之另外特殊具體實例包括式(I)化合物，其中R10表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 在本發明之情况下特佳者為式(I)化合物，其中R1和R2皆表示氫，R3表示氫或甲基，L表示一鍵或表示-CH2-，R4A和R4B皆表示甲基或彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成可經氟取代至多二次之環丙基或環丁基環，R5表示氫、氟或甲基，R6表示氯，R7表示氫，R8A表示甲基，R8B表示三氟甲基，R9表示氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、環丙基或2,2-二氟環丙基，及R10表示氫、氟、甲基或甲氧基，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 在本發明之情况下特別重要性的是式(I-A)之化合物 其中苯基乙醯胺基團之標記*的碳原子具有所示之S-組態及R3、R4A、R4B、R5、R6、R8A、R8B、R9和R10和L基團各具有上述給定之意義，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 在基團之個別組合或較佳組合中明確指明之基團的定義，視需要與基團所指明之特定組合無關地，亦被其他組合之基團的定義所替代。以上述較佳範圍之二種或三種的組合為非常特佳。 本發明此外係提供一種製備根據本發明式(I)化合物之方法，其特徴在於將式(II)羧酸 其中R8A、R8B、R9和R10具有上述給定之意義，在惰性溶劑中借助於縮合劑或經由對應醯氯之中間物，於鹼存在下與式(III)之胺偶合 其中L、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6和R7具有上述給定之意義及T1表示(C1-C4)-烷基或苯甲基，以產生式(IV)之羧醯胺 其中L、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7、R8A、R8B、R9、R10和T1具有上述給定之意義，及然後將酯基團T1藉鹼性或酸性溶劑分解法予以移除或，在T1表示苯甲基之情形中，亦可藉氫解作用以產生式(I)羧酸，且將式(I)化合物係視需要藉由熟習該項技術者已知的方法分離成彼等之鏡像異構物及/或非鏡像異構物，及/或與適當之(i)溶劑及/或(ii)鹼進行反應以產生其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。 用於方法步驟(II)+(III)→(IV)[醯胺偶合]之惰性溶劑為(例如)醚類諸如二乙醚、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、乙二醇二甲醚或二乙烯乙二醇二甲醚、烴類諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份、鹵化烴類諸如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶劑諸如丙酮、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、二甲亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。亦可能使用所述溶劑之混合物。較佳者為使用二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺或此等溶劑之混合物。 用於此等偶合反應中之適當縮合劑為例如碳化二亞胺諸如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)或N-(3-二甲胺基異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、光氣衍生物諸如N,N'-羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸異丙基酯、1,2-唑啉鎓化合物諸如2-乙基-5-苯基-1,2-唑啉鎓3-硫酸鹽或2-第三丁基5-甲基異唑啉鎓過氯酸鹽、醯基胺基化合物諸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、α-氯烯胺諸如1-氯-2-甲基-1-二甲胺基-1-丙烯、磷化合物諸如丙烷膦酸酐、氰基膦酸二乙基酯、雙(2-側氧-3-唑啶基)磷醯氯、苯并三唑-1-基氧基參(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽或苯并三唑-1-基氧基-參(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、或脲鎓化合物諸如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-側氧-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鎓四氟硼酸鹽(TCTU)，如果適當進一步與其他輔助劑諸如1-羥基苯并三唑(HOBt)或N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)合併，及作為鹼類，鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，或三級胺鹼類諸如三乙胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶或4-N,N-二甲胺基吡啶。較佳者為使用與吡啶或N,N-二異丙基乙胺合併之O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、或與1-羥基苯并三唑(HOBt)及三乙胺合併之N-(3-二甲胺基異丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、或與吡啶一起之1-氯-2-甲基-1-二甲胺基-1-丙烯。 反應(II)+(III)→(IV)通常係於從0℃至+60℃，較佳從+10℃至+40℃之溫度範圍進行。 當使用對應於化合物(II)之醯氯時，與胺成分(III)之偶合係在習知有機輔助鹼諸如三乙胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺、吡啶、4-N,N-二甲胺基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)存在下進行。較佳使用三乙胺或N,N-二異丙基乙胺。 胺(III)與醯氯之反應通常係在從-20℃至+60℃之溫度範圍，較佳從-10℃至+30℃之範圍進行。 關於彼等部分，醯氯之製備係以習知方式藉由用亞硫醯氯或草醯氯處理羧酸(II)來進行。 在方法步驟(IV)→(I)中酯基團T1之移除係用習知方法藉由用酸或鹼處理在惰性溶劑中的酯來進行，而於後者變化之情形中，最初形成的鹽係藉由用酸處理而轉化成游離羧酸。在第三丁酯之情況中，酯裂解較佳用酸進行。苯甲基酯較佳藉由氫解作用(氫化作用)在適當觸媒(諸如，例如，鈀/活性炭)存在下進行裂解。 用於此等反應之適當惰性溶劑為水或習知用於酯裂解之有機溶劑。此等較佳包括醇類諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或第三丁醇，或醚類諸如二乙醚、四氫呋喃、二烷或乙二醇二甲基醚，或其他溶劑諸如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或二甲亞碸。亦可能使用上述溶劑之混合物。於鹼性酯水解之情況中，較佳者為使用水與二烷、四氫呋喃、甲醇及/或乙醇之混合物。在與三氟乙酸之反應的情況中，較佳者為使用二氯甲烷，且在與氯化氫反應之情況中，較佳者為使用四氫呋喃、二乙醚、二烷或水。 適當的鹼為習知無機鹼。此等特別包括鹼或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。較佳者為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。 用於酯裂解之適當酸通常為硫酸、鹽酸/氫氯酸、溴化氫/氫溴酸、磷酸、乙酸、三氟物酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸或其混合物，如果適當添加水。在第三丁基酯之情況中，較佳者為鹽酸或三氟乙酸，且於甲基酯之情況中為鹽酸。 酯裂解通常係於從-20℃至+100℃之溫度範圍，較佳於從0℃至+60℃下進行。 式(II)之中間物可藉由例如下列製備：[A]最初在惰性溶劑借助於鹼將式(V)之羧酸去質子化 其中R8A和R8B具有上述給定之意義及T2表示(C1-C4)-烷基或苯甲基，和然後在適當鈀觸媒存在下用式(VI)之苯基溴芳化 其中R9和R10具有上述給定之意義，以產生式(VII)之化合物 其中R8A、R8B、R9、R10和T2具有上述給定之意義，或[B]將式(VIII)之苯基乙酸酯 其中R9和R10具有上述給定之意義及T2表示(C1-C4)-烷基或苯甲基，在惰性溶劑中在鹼存在下用式(IX)之化合物烷化 其中R8A和R8B具有上述給定之意義，及X1表示適當脫離基諸如，例如，溴或碘，以產生式(VII)之化合物 其中R8A、R8B、R9、R10和T2具有上述給定之意義，及然後在各情況下藉由鹼性或酸性溶劑分解或，在T2表示苯甲基之情況下，亦可藉氫解作用予以移除酯基團T2，產生式羧酸(II)。 在方法步驟(V)+(VI)→(VII)中之芳化反應較佳在甲苯或甲苯/四氫呋喃混合物中，於+20℃至+100℃之溫度範圍內進行。在此，使用於將酯(V)去質子化之鹼較佳為雙(三甲矽基)醯胺鋰。適當鈀觸媒為例如乙酸鈀(II)或參(苯亞甲基丙酮)二鈀，在各情況下係與富含電子、需要空間之膦配位子諸如2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯或2-二-第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯合併[參照，例如，W.A.Moradi,S.L.Buchwald,J.Am.Chem.Soc.123,7996-8002(2001)]。 用於烷化反應(VIII)+(IX)→(VII)之惰性溶劑為例如醚類諸如二乙醚、甲基第三丁基醚、二烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚、烴類諸如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或偶極非質子溶劑諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。亦可能使用所述溶劑之混合物。較佳者為使用四氫呋喃、二甲基甲醯胺或其混合物。 用於方法步驟(VIII)+(IX)→(VII)中之適當鹼為習知無機或有機鹼。此等特別包括鹼金屬醇鹽諸如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀、鹼金屬氫化物諸如氫化鈉或氫化鉀、或醯胺類諸如雙(三甲矽基)醯胺鋰、雙(三甲矽基)醯胺鈉或雙(三甲矽基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰。較佳者為使用第三丁醇鉀、氫化鈉或二異丙基醯胺鋰。 反應(VIII)+(IX)→(VII)通常係在從-80℃至+40℃之溫度範圍內，較佳於從-20℃至+20℃下進行。 在方法步驟(VII)→(II)中酯基團T2之移除係以類似於上述有關酯基團T1之方式進行。 或者，式(II-A)中間物 其中R9和R10具有上述給定之意義，亦可藉由最初將式(VIII)之苯基乙酸酯 其中R9、R10和T2具有上述給定之意義，藉由鹼-誘導之加至2-環戊烯-1-酮而轉化成式(X)之化合物 其中R9、R10和T2具有上述給定之意義，然後用1,1'-[(三氟-λ4-硫烷基)亞胺基]雙(2-甲氧基乙烷)在三氟化硼催化下將此化合物氟化以產生式(VII-A)之化合物 其中R9、R10和T2具有上述給定之意義，及隨後除去酯基團T2再次產生羧酸(II-A)。 在方法步驟(VIII)→(X)中，關於將酯(VIII)去質子化，較佳者為使用醯胺鹼諸如二異丙基醯胺鋰或雙(三甲矽基)醯胺鋰。關於轉變(X)→(VII-A)中之去氧基氟化作用，替代上述之1,1'-[(三氟-λ4-硫烷基)亞胺基]雙(2-甲氧基乙烷)("迪索夫(Desoxofluor)")，如果適當，亦可能採用其他已知氟化劑，諸如二乙胺三氟化硫(DAST)或嗎福啉基三氟化硫(嗎福-DAST)[關於反應順序(VIII)→(X)→(VII-A)，參照，例如，T.Mase等人，J.Org.Chem.66(20)，6775-6786(2001)]。 視彼等的取代模式而定，式(III)中間體可(例如)，式(III)之中間物可例如藉由下列任一製備：[C-1]使式(XI)之膦醯基乙酸酯 其中R1和T1具有上述給定之意義及R11表示(C1-C4)-烷基，在惰性溶劑中於鹼誘導之烯化反應中與式(XII)之3-硝基苯甲醯基化合物反應 其中L、R4A、R4B、R5、R6和R7具有上述給定之意義，以產生式(XIII)之化合物 其中L、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7和T1具有上述給定之意義，及然後在適當鈀或鉑觸媒存在下將此化合物氫化以產生式(III-A)之3-(3-胺基苯基)丙酸酯 其中L、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7和T1具有上述給定之意義，或[C-2]使式(XI)之膦醯基乙酸酯 其中R1和T1具有上述給定之意義及R11表示(C1-C4)-烷基在惰性溶劑中於鹼誘導之烯化反應中與式(XIV)之經保護的3-胺基苯甲醯基化合物反應 其中L、R4A、R4B、R5、R6和R7具有上述給定之意義及PG表示苯甲基或4-甲氧基苯甲基作為惰性胺基保護基以產生式(XV)之化合物 其中L、PG、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7和T1具有上述給定之意義，然後(i)將此化合物用鎂在甲醇中還原以產生式(XVI)之化合物 其中L、PG、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7和T1具有上述給定之意義，及隨後根據習知方法藉由氫解或氧化地移除胺基保護基PG，產生酯式(III-A)之3-(3-胺基苯基)丙酸酯 其中L、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7和T1具有上述給定之意義，或(ii)以一步驟方法藉由氫化作用在適當鈀或鉑觸媒存在下將式(XV)之化合物轉化成式(III-A)之3-(3-胺基-苯基)丙酸酯，或[D]將式(XVII)之丙烯酸酯衍生物 其中L、R1、R4A、R4B、R5和T1具有上述給定之意義，在惰性溶劑中在鈀催化下與式(XVIII)之3-胺基-或3-硝基苯基溴偶合 其中R6和R7具有上述給定之意義及R12表示胺基或硝基，以產生式(XIX)之化合物 其中L、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7、R12和T1具有上述給定之意義，及然後用氫在適當鈀或鉑觸媒存在下將此化合物還原或，在R12表示胺基之情形下，或者用鎂在甲醇中還原以產生式(III-A)之3-(3-胺基苯基)丙酸酯 其中L、R1、R4A、R4B、R5、R6、R7和T1具有上述給定之意義，或[E-1]將式(XX)之苯基碘 其中R6和R7具有上述給定之意義，在惰性溶劑中用氯化異丙基鎂在氯化鋰存在下轉化成對應苯基鎂化合物，然後將此化合物就地在銅(I)催化作用下與式(XXI)之亞烷基丙二酸酯偶合 其中L、R3、R4A、R4B和R5具有上述給定之意義及T3表示甲基或乙基，以產生式(XXII)之化合物 其中L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7和T3具有上述給定之意義，然後藉由加熱用氯化鋰在DMSO/水混合物中除二個酯基團中的一個，然後將所得式(XXIII)之3-苯基丙酸酯 其中L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7和T3具有上述給定之意義，藉由與四氟硼酸硝鎓反應而轉化成式(XXIV)之3-硝基苯基衍生物 其中L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7和T3具有上述給定之意義，及最後在適當鈀或鉑觸媒存在下氫化以產生式(III-B)之3-(3-胺基苯基)丙酸酯 其中L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7和T3具有上述給定之意義，或[E-2]將式(XXV)之經保護之3-胺基苯基碘 其中R6和R7具有上述給定之意義及PG表示苯甲基或4-甲氧基苯甲基作為惰性胺基保護基，在惰性溶劑中用氯化異丙基鎂在氯化鋰存在下轉化成對應苯基鎂化合物，然後將此化合物就地在銅(I)催化作用下與式(XXI)之亞烷基丙二酸酯偶合 其中L、R3、R4A、R4B和R5具有上述給定之意義及T3表示甲基或乙基，以產生式(XXVI)之化合物 其中L、PG、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7和T3具有上述給定之意義，然後藉由氫解或藉由用適當氧化劑諸如，例如，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)處理將此化合物去保護以產生式之化合物(XXVII) 其中L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7和T3具有上述給定之意義，及然後藉由加熱用氯化鋰在DMSO/水混合物中除二個酯基團中的一個，以產生式(III-B)之3-(3-胺基苯基)丙酸酯 其中L、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7和T3具有上述給定之意義，或[F]烷化式(XXVIII)之羧酸酯 其中R1、R2和T1具有上述給定之意義，其係在惰性溶劑中，用式(XXIX)之3-溴苯甲基化合物α-去質子後進行 其中L、R4A、R4B、R5、R6和R7具有上述給定之意義及X2表示適當脫離基，諸如氯、溴、碘、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或對甲苯磺酸根，以產生式(XXX)之化合物 其中L、R1、R2、R4A、R4B、R5、R6、R7和T1具有上述給定之意義，然後與苯甲基胺在鹼和鈀觸媒存在下反應以產生式(XXXI)之化合物 其中L、R1、R2、R4A、R4B、R5、R6、R7和T1具有上述給定之意義，及然後藉由氫解作用除去N-苯甲基基團，以產生式(III-C)之3-(3-胺基苯基)丙酸酯 其中L、R1、R2、R4A、R4B、R5、R6、R7和T1具有上述給定之意義。在烯化作用(X)+(XI)→(XII)中適合於將膦醯基酯(XI)去質子化者特別是非親核性強鹼諸如，例如氫化鈉或氫化鉀、雙(三甲矽基)醯胺鋰、雙(三甲矽基)醯胺鈉或雙(三甲矽基)醯胺鉀或二異丙基醯胺鋰；較佳者為使用氫化鈉。 在方法步驟(XIII)→(III-A)、(XV)→(III-A)、(XIX)→(III-A)和(XXIV)→(III-B)中之氫化作用通常係在穩態氫氛圍下、於大氣壓力或加壓下進行。所使用之較佳觸媒為鈀或鉑/活性炭(作為支撐材料)。在轉化作用(XVI)→(III-A)、(XXVI)→(XXVII)及(XXXI)→(III-C)中胺基保護基的移除時經常係根據相同的步驟藉由氫解來進行；若在(XVI)或(XXVI)中PG表示對-甲氧基苯甲基，則此或者亦可(例如)借助於2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或硝酸鈰(IV)銨而氧化地進行。 較佳用作反應(XVII)+(XVIII)→(XIX)[Heck反應]之鈀觸媒為乙酸鈀(II)或參(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)，在各情況下與膦配位子諸如，例如，三-第三丁膦、三苯膦或三-2-甲苯膦組合。 苯碘(XX)轉化成對應苯基鎂化合物和其銅(I)媒介的1,4-加成在丙二酸二烷酯(XXI)以產生式(XXII)之產物係藉由一種從文獻得知的一般方法進行[參見，例如，P.Knochel等人，Tetrahedron 56，2727-2731(2000)，和其中所引用的文獻]；此也適用於類似的反應(XXV)+(XXI)→(XXVI)。 特別適合於烷化反應(XXVIII)+(XXIX)→(XXX)中之羧酸酯(XXVIII)的α-去質子化者為非親核性強鹼諸如，例如，第三丁醇鈉或第三丁醇鉀、氫化鈉或氫化鉀、二異丙基醯胺鋰或雙(三甲矽基)醯胺鋰；雙(三甲矽基)醯胺鈉或雙(三甲矽基)醯胺鉀；較佳者為使用二異丙基醯胺鋰。用於此反應之較佳惰性溶劑為醚類諸如如二乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚。反應通常在從-80℃至+25℃之溫度範圍內進行。 關於轉變(XXX)→(XXXI)[與苯甲胺之Buch-wald-Hartwig偶合]，與(±)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘組合之較佳觸媒參(苯亞甲基丙酮)二鈀(0)為膦配位子，且較佳鹼為第三丁醇鈉或第三丁醇鉀[參照，例如，J.P.Wolfe和S.L.Buchwald,Organic Syntheses,Coll.Vol.10,423(2004),Vol.78,23(2002)]。 上述反應可於大氣壓、於升壓或於減壓下進行(例如於由0.5至5巴之範圍內)；通常，在各情況中係於大氣壓下進行。 根據本發明之化合物分離成對應鏡像異構物及/或非鏡像異構物，如果適當，可視權宜而定，甚至於化合物(II)、(III)、(IV)、(VII)、(XVI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXX)或(XXXI)之各階段進行，然後其等根據上述方法順序以分開的型式進一步進行反應。該立體異構物的分離可藉由熟習該項技術者已知的方法來進行。在本發明之情况下較佳者為使用在非對掌或對掌分離相上之層析方法；在羧酸且作為中間物或終端產物之情況中，或者分離亦可經由非鏡像異構物鹽。 式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)、(XX)、(XXI)、(XXV)、(XXVIII)和(XXIX)之化合物係市售可得或如文獻中所述者，或其等可以熟習該項技術者顯而易知的類似於文獻中公開的方法之方式製備。製備起始材料之許多詳細步驟及文獻參考亦可於起始材料和中間物製備章節之實驗部份中發現。 根據本發明化合物之製備可以舉例方式以下述反應流程來闡明： [PMB=對甲氧基苯甲基]。 [PMB=對甲氧基苯甲基]。 根據本發明之化合物具備有價值的藥理特性且可用於預防及治療人類及動物的疾病。 根據本發明之化合物為可溶性鳥苷酸環化酶的有效活化劑。彼等導致血管舒張、抑制血小板凝聚及降低血壓且增加冠狀血流。此等效應係經由可溶性鳥苷酸環化酶之直接血紅素-獨立活化作用及細胞內之cGMP增加而媒介。 此外，根據本發明之化合物具有有利的藥物動力特性，特別關於彼等靜脈內或口服投藥之後的生物可利用性及/或作用期間。 根據本發明之化合物係特別適合於治療及/或預防心血管疾病、肺疾病、栓塞疾病和纖維化症。 因此，根據本發明之化合物可使用於醫藥品中，該醫藥品用於治療及/或預防心血管疾病諸如，例如高血壓(高血壓)、心臟衰竭、冠心病、穩定及不穩定性心絞痛、肺部動脈高血壓(PAH)及肺性高血壓(PH)之其他型式、腎上腺性高血壓、末梢及心臟血管疾病、心律不整、心房及心室性心律不整及傳導不良例如，諸如，例如，心房心室阻斷程度I-III、室上的急促性心律不整、心房纖維性顫動、心房撲動、心室纖維性顫動、心室撲動、心室急促性心律不整、心律不整心搏過速(Torsade de pointes tachycardia)、心房及心室之期外收縮、AV-接合部性期外收縮、病竇症候群、暈厥、AV-交節之再進入心搏過速(AV-nodal re-entry tachycardia)、沃爾夫-巴金森-懷特氏症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠狀症候群(ACS)、自體免疫心性疾病(心包炎、心內膜炎、心瓣膜炎、主動脈炎、心肌症)、拳擊手心肌症、動脈瘤、休克諸如心原性休克、敗血性休克及過敏性休克，此外用於治療及/或預防血栓性栓塞疾病及局部缺血諸如心肌局部缺血、心肌梗塞、中風、心臟肥大、短暫性與局部缺血發作、子癇前期、發炎性心血管疾病、冠狀動脈與末梢動脈的痙攣、水腫形成諸如，例如肺性水腫、腦性水腫、腎性水腫或由心臟衰竭、末梢循環障礙、再灌注損傷、動脈及靜脈栓塞、微量白蛋白尿、心肌不足、內皮機能障礙、微血管和大血管損傷(血管炎)所引起的水腫、以及預防再阻塞，例如栓塞治療、經皮穿腔血管成形術(PTA)、經皮經管腔冠狀動脈氣球擴張術(PTCA)、心臟移植及繞道手術後。 在本發明之情况下，術語心臟衰竭包括心臟衰竭的急性和慢性表現二者以及疾病之更特定或相關類型，諸如急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、整體衰竭(global failure)、缺血性心肌症、擴張性心肌症、肥大性心肌症、自發性心肌症、先天性心臟缺損、心瓣膜缺損、與心瓣膜缺損相關之心臟衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣缺損、主動脈狹窄、主動脈閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣缺損、合併性心臟瓣膜缺損、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌症、心貯積性障礙(cardiac storage disorders)、以及心舒張性及心收縮性心臟衰竭。 此外，根據本發明之化合物亦可用於治療及/或預防動脈硬化、脂質代謝紊亂、低脂蛋白血症(hypolipoproteinaemias)、血脂異常、高三酸甘油酯血症、高血脂症、合併之高血脂症、高膽固醇血症、β-血脂蛋白缺乏症、食物固醇血症(sitosterolaemia)、黃瘤病、探吉爾氏症(Tangier disease)、脂肪過多(adiposity)、肥胖症(obesity)及代謝症候群。 再者，根據本發明之化合物可用於治療及/或預防原發性及續發性雷諾氏現象，治療及/或預防微循環不良、跛行、耳鳴、末梢及自律神經病變、糖尿病性神經微血管病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性四胺潰瘍、壞疽、CREST症候群，紅斑、灰指甲、和風濕性疾病。 此外，根據本發明之化合物可用於預防對器官或組織之局部缺血-及/或再灌注-相關的損害以及作為用於人類或動物來源之器官、器官部份、組織或組織部份，特別用於外科手術與或移植醫藥領域之灌注及貯藏(preservation)溶液中之添加劑。 根據本發明之化合物再者適合於治療及/或預防腎臟疾病，特別是腎機能不全及腎衰竭。 在本發明之情况下術語腎機能不全和腎衰竭包含其急性及慢性表現二者，以及如下或相關之腎臟病諸如腎灌注不足、透析相關性低血壓、阻塞性尿器官病、腎小球病變、腎小球性腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化症、腎小管間質性疾病、腎病型疾病諸如原發性及先天性腎臟疾病、腎炎、免疫性腎臟疾病諸如腎臟移植物排斥及由免疫複合物引起的腎臟疾病、由有毒物質引起的腎病、由顯影劑引起的腎病、糖尿病性及非-糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎臟囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化及腎病徵候群，其可例如藉由異常地降低肌酸酐及/或水份排泄、異常地提昇尿、氮、鉀及/或肌酸酐之血液濃度、改變腎臟酵素活性(諸如，例如谷胺醯合成酶)、改變尿滲透性或尿容量、增加微白蛋白脲、大白蛋白脲、於腎小球及動脈上之病變、腎小管擴張、高磷酸鹽血症及/或需要透析而診斷特徵。本發明亦包含根據本發明之化合物於治療及/或預防腎機能不全之後遺症諸如，例如高血壓、肺硬化、心臟衰竭、尿毒症、貧血症、電解質失衡(例如高血鈣、低血鈉)及骨骼與碳水合物代謝失衡之用途。 此外，根據本發明之化合物適合於治療及/或預防泌尿生殖系統障礙例如，良性前列腺症候群(BPS)、良性前列腺肥大(BPH)、良性前列腺擴大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道症候群(LUTS)、神經原性膀胱過動症(OAB)、尿失禁諸如，例如，混合性、急迫性、應力性或溢出性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆疼痛、以及勃起功能障礙和女性性功能障礙。 根據本發明之化合物亦適合於治療及/或預防氣喘病、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)和急性肺臟損傷(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶不足(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如由香煙的煙所引起的肺氣腫)及囊腫纖維化(CF)、以及肺部動脈高血壓(PAH)和肺性高血壓(PH)之其他形式包括左心臟疾病、HIV、鐮狀細胞性貧血、血栓性栓塞、肉狀瘤病、COPD或與肺纖維化相關的肺性高血壓。 於本發明中所述之化合物亦表示用於控制以NO/cGMP系統障礙為特徵之中樞神經系統疾病的活性化合物。彼等特別適合於改善認知損傷後之知覺、專注、學習或記憶，像彼等特別是伴隨著情境/疾病/症候群所發生者，諸如中度認知損傷、與年齡相關之學習與記憶損傷、年齡相關的記憶力減退、血管性癡呆、腦外傷、中風、中風後發生的癡呆(中風-後癡呆)、後外傷性腦外傷、一般專注損傷、具有學習與記憶問題之孩童專注損傷、阿茲海默氏症、路易體癡呆、具有腦部前額葉變性之癡呆包括匹克氏症候群(Pick’s syndrome)、帕金森氏症、進行性核上麻痺、具有皮質基底變性之癡呆、肌側索硬化(ALS)、亨丁頓氏病、脫髓鞘作用、多發性硬化、視丘退化症、庫賈氏(Creutzfeld-Jacob)癡呆、HIV癡呆、具有癡呆之精神分裂症或柯沙可夫氏症候群(Korsakoff's psychosis)。彼等亦適合用於治療中樞神經系統障礙如焦慮、緊張及抑鬱之狀態，與CNS-相關之性機能障礙及睡眠失衡，及用於控制攝取食物、刺激物及成癮物質之病理性失衡。 根據本發明之化合物再者亦適合用於控制腦血流且因此代表用於控制偏頭痛之有效藥劑。彼等亦適用於預防及控制腦梗塞(腦溢血(Apoplexia cerebri))諸如中風、腦局部缺血及腦外傷之後遺症。根據本發明之化合物可同樣地用於控制疼痛之狀態。 此外，根據本發明之化合物具有抗發炎的作用且因此可用作為治療及/或預防敗血症(SIRS)、多發性器官衰竭(MODS、MOF)、腎臟之發炎性疾病、慢性腸道炎症(IBS，克隆氏症、潰瘍性結腸炎)、胰臟炎、腹膜炎、類風濕性疾病、發炎性皮膚病及發炎性眼晴疾病之抗發炎劑。 根據本發明之化合物再者適合於治療及/或預防內部器官諸如，例如肺、心臟、腎臟、骨髓且特別是肝臟之纖維化症，以及皮膚纖維化和纖維化眼睛疾病。在本發明之情况下術語纖維化症尤其是包括以下疾病：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內膜心肌纖維化、腎病、腎小球腎炎、腎間質纖維化、糖尿病導致之纖維化損傷、骨髓纖維化和類似纖維化症、硬皮病、硬斑、瘢痕瘤、增生性疤痕、痣、糖尿病視網膜病變、增殖性玻璃體視網膜病變和結締組織的疾病(例如類肉瘤病)。根據本發明之化合物也可用於促進傷口癒合、控制術後疤痕，例如青光眼手術的結果，和老化和角質化皮膚之美容。 由於彼等之活性態樣，根據本發明之化合物特別適合於治療及/或預防心血管疾病諸如心臟衰竭、心絞痛、高血壓和肺性高血壓、以及血栓性栓塞疾病和局部缺血、血管疾病、微循環障礙、腎機能不全、纖維化症及動脈硬化。 本發明進一步關於根據本發明之化合物於治療及/或預防疾病(尤其是前述疾病)之用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物於製造治療及/或預防疾病(尤其是前述疾病)用之醫藥品的用途。 本發明進一步關於根據本發明之化合物於治療及/或預防疾病(尤其是前述疾病)之方法的用途。 本發明進一步關於藉由使用有效量之至少一種根據本發明化合物治療及/或預防疾病(尤其是前述疾病)的方法。 根據本發明之化合物可單獨使用或，如果需要，與其他活性化合物合併。本發明進一步提供特別是用於治療及/或預防前述疾病之醫藥品，其包含至少一種根據本發明之化合物及一種或多種其他活性化合物。適當活性化合物組合之較佳例子包括：‧有機硝酸鹽及NO供體，例如，硝普鈉、一硝基甘油、硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1，及吸入性NO；‧抑制環狀鳥苷一磷酸酯(cGMP)崩解之化合物，諸如，例如磷二酯酶(PDE)1、2及/或5之抑制劑，特別是PDE 5抑制劑如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)及他達拉非(tadalafil)，‧鳥苷酸環化酶之NO-獨立性但血紅素-依賴性刺激劑，諸如，特別地，利斯闊(riociguat)及WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301及WO 03/095451中所述之化合物；‧具有抗血栓作用之藥劑，例如且較佳地選自下列群組：血小板凝聚抑制劑、抗凝血藥劑或前纖維蛋白分解物質；‧降血壓之活性化合物，例如且較佳地選自下列群組：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑及利尿劑；及/或‧改變脂質代謝之活性化合物，例如且較佳地選自下列群組：甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成酶抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑。 具有抗血栓活性之藥劑較佳表示選自下列群組之化合物：小板凝聚抑制劑、抗凝血劑或纖溶酶原物質。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與血小板凝集抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)阿斯匹靈、氯吡多(clopidogrel)、氯苄噻唑啶(ticlopidine)或雙嘧達莫(dipyridamol)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與凝血酶抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)希美加曲(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、達比加群(dabigatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克赛(clexane)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與GPIIb/IIIa拮抗劑諸如(舉例來說且較佳地)替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與Xa因子抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)利伐沙班(rivaroxaban)、艾比希班(apixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與維生素K拮抗劑諸如(舉例來說且較佳地)香豆素組合投藥。 降血壓之藥劑較佳了解為表示選自下列群組之化合物：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻斷劑、β-受體阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑及利尿劑。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與鈣拮抗劑諸如(舉例來說且較佳地)硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與α-1受體阻斷劑諸如(舉例來說且較佳地)哌唑嗪(prazosin)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與β-受體阻斷劑諸如(舉例來說且較佳地)普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾(carazolol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與血管緊縮素AII拮抗劑諸如(舉例來說且較佳地)氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embusartan)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與ACE抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)依拉普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培吲普利(perindopril)或群多普利(trandopril)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與內皮素拮抗劑諸如(舉例來說且較佳地)波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或司他生坦(sitaxsentan)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與腎素抑制劑諸如(例如且較佳地)阿利克崙(aliskiren)、SPP-600或SPP-800組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與礦皮質素受體拮抗劑諸如(例如且較佳地)螺內酯固醇(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與利尿劑諸如(例如且較佳地)呋塞米(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torsemide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorthiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、喹乙唑酮(quinethazone)、乙醯唑胺(acetazolamide)、二氯磺胺(dichlorophenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、甘油、異山梨醇(isosorbide)、甘露醇、阿米洛利(amiloride)或氨苯喋啶(triamterene)組合投藥。 改變脂質代謝之藥劑較佳了解為表示選自下列群組之化合物：CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑諸如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸收劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與CETP抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)托西曲濱(torcetrapib)(CP-529414)、JJT-705或CETP-疫苗(Avant)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與甲狀腺受體促效劑諸如(舉例來說且較佳地)D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲腺胺酸(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與選自他汀類(statins)之HMG-CoA-還原酶抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與鯊烯合成抑抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)BMS-188494或TAK-475組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與ACAT抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)阿伐麥布(avasimibe)、甲亞油醯胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或SMP-797組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與MTP抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與PPAR-γ促效劑諸如(舉例來說且較佳地)吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與PPAR-δ促效劑諸如(例如且較佳地)GW-501516或BAY 68-5042組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與膽固醇吸收抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)依折麥布(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與脂解酶抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)奧利司他(orlistat)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與聚合膽酸吸收劑諸如(舉例來說且較佳地)膽苯烯胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來索文(colesolvam)、CholestaGel或考來替明(colestimide)組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與膽酸再吸收抑制劑諸如(舉例來說且較佳地)ASBT(=IBAT)抑制劑，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635組合投藥。 在本發明一較佳具體實例中，根據本發明之化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑諸如(舉例來說且較佳地)吉卡本鈣(Gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸組合投藥。 本發明進一步提供醫藥品，其包含至少一種根據本發明之化合物，通常與一種或多種惰性、非毒性、醫藥上適當之賦形劑一起，及其於上述目的上之用途。 根據本發明之化合物可系統性及/或局部性地作用。為於此目的，彼等可以適當方式，例如藉由口服、非經腸胃、肺部、鼻腔、舌下、舌、口腔、直腸、真皮、經皮、經結膜、耳部途徑或作為植入物或支架投藥。 根據本發明之化合物可以適用於此等投藥途徑之投藥型式投藥。 適合於口服投藥之投藥型式為該等依據先前技藝工作者，其迅速及/或以改良方式釋出根據本發明之化合物且其含有結晶及/或非晶形及/或溶解型式之根據本發明化合物，例如，錠劑(未塗布或經塗布之錠劑，例如具有控制釋放根據本發明化合物之抗胃液或延緩溶解或不溶性塗層)、在口腔中迅速崩解之錠劑或薄膜/薄片、薄膜/凍乾劑或膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮劑、氣溶膠或溶液。 非經腸胃投藥可避開吸收階段(例如經靜脈、經動脈、心臟內、椎管內或腰內)或包括吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)而進行。適用於非經腸胃投藥之投藥型式包括溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉劑之型式的注射及灌注用製劑。 關於其他投藥途徑，適當例子為可吸入藥劑形式(包括粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴劑、溶液或噴霧劑、用於舌、舌下或口腔投藥之錠劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼製劑、陰道膠囊、水性懸浮劑(洗劑、震盪混合物)、親脂性懸浮劑、軟膏、乳膏、經皮治療系統(例如貼布)、乳劑、糊劑、泡沫、撒粉、植入物或支架。 以口服或非經腸胃投藥為佳，尤其是口服及經靜脈投藥。 根據本發明之化合物可轉換成所述投藥型式。此可以本身已知的方式藉由與惰性、無毒性、醫藥上適當賦形劑混合而進行。此等賦形劑包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨糖醇酐油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、染劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)及香料及/或氣味矯味劑。 一般，已發現：在非經腸胃投藥之情形中約0.001至1毫克/公斤體重，較佳約0.01至0.5毫克/公斤體重的投藥量，對於達到有效的結果是有利的。在口服投給藥之情形中，該劑量為約0.01至100毫克/公斤體重，較佳約0.01至20毫克/公斤體重，且最佳為0.1至10毫克/公斤體重。 然而，如果適當，可能特別根據體重、投藥途徑、對活性化合物之個別反應、製劑性質及進行投藥之時間或間隔，需要偏離所述量。例如，於某些情況下，以低於前述最小量即足夠，而於其他情況中則必須超過所述上限。如果投予服較大量時，可於期間內適當地將此等分開成數個個分劑量。 下列舉例之實施例係闡明本發明。本發明並不侷限於該等實例。 在下列試驗及實例中之百分比，除非另有指明，係為重量百分比；份係為重量份。液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋比例及濃度數據於各情況中係以體積計。 A.實例 縮寫與同義字： GC-MS與LC-MS法： 方法1(GC-MS)： 儀器：Micromass GCT，GC 6890；管柱：Restek RTX-35，15米x 200微米x 0.33微米；固定氦流：0.88毫升/分鐘；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/分鐘→310℃(維持3分鐘)。 方法2(LC-MS)： MS儀器類型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC儀器類型：Agilent 1100系列；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20毫米x 4毫米；流動相A：1升的水+0.5毫升的50%濃度甲酸，流動相B：1升的乙腈+0.5毫升的50%濃度甲酸；梯度：0.0分鐘100% A→3.0分鐘10% A→4.0分鐘10% A→4.01分鐘100% A(流速2.5毫升/分鐘)→5.00分鐘100% A；烘箱：50℃；流速：2毫升/分鐘；UV偵測：210奈米。 方法3(LC-MS)： MS儀器類型：Micromass ZQ；HPLC儀器類型：HP 1100系列；UV DAD；管柱：Phenomenex Gemini 3 μ 30毫米x 3.00毫米；流動相A：1升的水+0.5毫升的50%濃度甲酸，流動相B：1升的乙腈+0.5毫升的50%濃度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210奈米。 方法4(LC-MS)： 儀器：Micromass Quattro Premie與Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50毫米x 1毫米；流動相A：1升的水+0.5毫升的50%濃度甲酸，流動相B：1升的乙腈+0.5毫升的50%濃度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→0.1分鐘90% A→1.5分鐘10% A→2.2分鐘10% A；流速：0.33毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210奈米。 方法5(LC-MS)： 儀器：Waters Acquity SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ，50毫米x 1毫米；流動相A：1升的水+0.25毫升的99%濃度甲酸，流動相B：1升的乙腈+0.25毫升的99%濃度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A；流速：0.40毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210-400奈米。 方法6(GC-MS)： 儀器：Thermo DFS，Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35，15米x 200微米x 0.33微米；固定氦流：1.20毫升/分鐘；烘箱：60℃；入口：220℃；梯度：60℃，30℃/分鐘→300℃(維持3.33分鐘)。 方法7(LC-MS)： 儀器：Waters Acquity SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ，30毫米x 2毫米；流動相A：1升的水+0.25毫升的99%濃度甲酸，流動相B：1升的乙腈+0.25毫升的99%濃度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A；流速：0.60毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：208-400奈米。 方法8(LC-MS)： 儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50毫米x 1毫米；流動相A：1升的水+0.5毫升的50%濃度甲酸，流動相B：1升的乙腈+0.5毫升的50%濃度甲酸；梯度：0.0分鐘97% A→0.5分鐘97% A→3.2分鐘5% A→4.0分鐘5% A；流速：0.3毫升/分鐘；烘箱：50℃；UV偵測：210奈米。 起始材料和中物間： 實例1A (2E/Z)-4-甲氧基-4-甲基戊-2-烯酸第三丁酯 在-70℃和氬氣下，將在10毫升的二氯甲烷中之6.8毫升(96毫莫耳)的DMSO逐滴加至24毫升(48毫莫耳)的草醯氯在二氯甲烷中的2M溶液和另100毫升的二氯甲烷之混合物，並將混合物攪拌15分鐘。然後逐滴添加5.2毫升(48毫莫耳)的2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇[H.Garcia等人，Chem.Eur.J.16(28),8530-8536(2010)]，其溶解在15毫升的二氯甲烷中，且將混合物在-70℃下攪拌另15分鐘。慢慢地添加22.1毫升(158毫莫耳)的三乙胺，和然後將反應混合物攪拌另15分鐘及隨後慢慢地加熱至室溫。然後添加22克(58毫莫耳)的(三苯基-λ5-亞膦基(phosphanylidene))乙酸第三丁基酯，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應溶液慢慢地加至100毫升的冰水，且分離所得之相。在各情況下將有機相用100毫升的水洗滌二次，通過硫酸鎂乾燥和於旋轉蒸發器上在減壓下濃縮(水浴溫度40℃，壓力不低於150毫巴)。將所得殘餘物溶解在約100毫升的二乙醚中和使在冰箱中於+3℃下靜置2天。過濾沈澱之氧化三苯膦，並在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化所得殘餘物(流動相環己烷/乙酸乙酯100：1→50：1)。此產生7.06克(理論值之73%)的呈無色液體之標題化合物。 GC-MS(方法6)：Rt=3.32分鐘，m/z=218(M+NH4)+。 類似於合成例1A獲得下列二種化合物： 實例4A和實例5A (2E/Z)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯及3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊-3-烯酸甲基酯 在氬氣下，將3.22克(15.6毫莫耳)的5-溴-2-氯苯胺、3.0克(23.4毫莫耳)的甲基-(2E)-4-甲基戊-2-烯酸酯，143毫克(0.16毫莫耳)的參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、63毫克(0.31毫莫耳)的三-第三丁基膦和3.64毫升(17.2毫莫耳)的N,N-二環己基甲基胺在30毫升的二烷中之混合物加熱至120℃並在此溫度下攪拌三天。反應第一天之後和第二天之後，將相同量的鈀觸媒和膦配位子加至反應混合物。然後將反應混合物通過Celite過濾，並在減壓下濃縮濾液。藉由層析在矽凝膠上將殘餘物分離成其成分(流動相環己烷/乙酸乙酯50：1)。此產生1.52克的(2E/Z)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯(理論值之38%)和906毫克的3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊-3-烯酸甲基酯(理論值之22%)。 實例4A (2E/Z)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯 LC-MS(方法2)：Rt=2.46分鐘，m/z=254(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.03(d,6H),3.65(s,3H),3.90-4.03(m,1H),5.42(br.s,2H),5.63(s,1H),6.40(dd,1H),6.69(d,1H),7.16(d,1H)。 實例5A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊-3-烯酸甲酯 LC-MS(方法2)：Rt=2.28分鐘，m/z=254(M+H)+。 下列化合物係類似於合成例4A/5A獲得： 實例7A (2E)-3-環丁基丙烯酸第三丁基酯 步驟1： 將11.1毫升(116.1毫莫耳)的草醯氯在50毫升的絕對二氯甲烷中之溶液冷卻至-78℃，並逐滴添加16.5毫升(232.2毫莫耳)的DMSO在50毫升的絕對二氯甲烷中之溶液，將溫度保持在-50℃以下。5分鐘之後，逐滴添加10.0克(116.1毫莫耳)的環丁烷甲醇在20毫升的絕對二氯甲烷中之溶液。在-78℃下攪拌另15分鐘之後，添加80.9毫升(580.5毫莫耳)的三乙胺，5分鐘之後，移除冷卻並將混合物慢慢地加熱至RT，及然後將反應混合物加至水中。用氯化鈉將混合物飽和並將分離之有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌二次，用1N鹽酸洗滌三次和用pH緩衝溶液洗滌三次，經過硫酸鈉乾燥並在減壓下(500毫巴)濃縮。此產生6.28克的環丁烷甲醛之粗製產物，其直接進一步反應。 步驟2： 將6.4毫升(27.3毫莫耳)的(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁基酯逐滴加至1.05克(在礦油中之60%，26.2毫莫耳)的氫化鈉在22毫升的THF和22毫升的DMF的混合物中之冷卻至0℃的懸浮液。30分鐘之後，將混合物冷卻至-10℃，和以數部分添加2.0克(粗製，約23.8毫莫耳)的環丁烷甲醛。將反應混合物在0℃下攪拌5小時和然後慢慢地加熱至RT過夜，隨後加至水中並用乙酸乙酯萃取三次。將有機相合併且在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化殘餘物(流動相環己烷/乙酸乙酯50：1)。此產生1.21克的目標產物(理論值之約28%)。 GC-MS(方法1)：Rt=3.26分鐘；m/z=126(M-C4H8)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.42(s,9H),1.74-1.96(m,4H),2.05-2.17(m,2H),3.03-3.16(m,1H),5.66(dd,1H),6.86(dd,1H)。 實例8A和實例9A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丁基丙烯酸第三丁基酯及3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-亞環丁基丙酸第三丁基酯 將0.78毫升(5.60毫莫耳)的三乙胺加至385.2毫克(1.87毫莫耳)的5-溴-2-氯苯胺和510毫克(2.80毫莫耳)的(2E)-3-環丁基丙烯酸第三丁基酯在2.8毫升的DMF中之混合物。將混合物抽空三次和在各情況下用氬氣排放。添加41.9毫克(0.187毫莫耳)的乙酸鈀(II)和113.6毫克(0.373毫莫耳)的三-2-甲苯基膦之後，將反應混合物抽空二次以上且在各情況下用氬氣排放和然後在150℃下攪拌3小時。然後添加另193毫克的5-溴-2-氯苯胺，並將反應混合物在150℃下攪拌另1小時。冷卻之後，將反應混合物通過Celite過濾並將濾渣用DMF洗滌二次。在高真空下濃縮合併之濾液，且藉由層析在矽凝膠上(流動相環己烷/乙酸乙酯60：1)從殘餘物分離二種異構目標產物。此產生203毫克的3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丁基丙烯酸第三丁基酯(理論值之35.4%)和137毫克的3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-亞環丁基丙酸第三丁基酯(理論值之23.8%)。 實例8A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丁基丙烯酸第三丁基酯 LC-MS(方法5)：Rt=1.36分鐘，m/z=308(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.45(s,9H),1.52-1.63(m,1H),1.74-1.85(m,3H),2.09-2.18(m,2H),4.10(quin,1H),5.35-5.41(m,2H),5.55(d,1H),6.38(dd,1H),6.66(d,1H),7.16(d,1H)。 實例9A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-亞環丁基丙酸第三丁基酯 LC-MS(方法5)：Rt=1.27分鐘，m/z=252(M+H-C4H8)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.31(s,9H),1.93(quin,2H),2.72-2.86(m,4H),3.12(s,2H),5.18-5.24(m,2H),6.42(dd,1H),6.69(d,1H),7.06-7.11(m,1H)。 下列化合物係類似於合成例8A/9A獲得： 實例13A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊酸甲基酯 在RT下，將6.77克(26.7毫莫耳)的(2E/Z)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊-2-烯酸甲基酯在130毫升的甲醇中之溶液加至2.2克(90.7毫莫耳)的鎂刨花和幾粒碘。約30分鐘之後，內溫增加至約60℃。反應溶液冷卻至室溫之後，在室溫下繼續攪拌另2小時。然後將50毫升的飽和氯化銨水溶液慢慢地加至黑反應混合物，並用二乙醚重複萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化所得殘餘物(流動相環己烷/乙酸乙酯10：1)。此產生2.95克(理論值之40%)的呈油之標題化合物。 LC-MS(方法5)：Rt=1.06分鐘；m/z=256(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.69(d,3H),0.87(d,3H),1.67-1.80(m,1H),2.44-2.56(m,1H,被遮蔽DMSO信號)，2.57-2.66(m,1H),2.69-2.77(m,1H),3.46(s,3H),5.15-5.26(br.s,2H),6.35(dd,1H),6.58(d,1H),7.05(d,1H)。 下列化合物係類似於合成例13A獲得： 實例17A和實例18A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊酸甲基酯(鏡像異構物1和2) 藉由製備型HPLC在對掌相上，將960毫克(3.75毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊酸甲基酯(實例13A)的消旋物分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/異丙醇90：10(v/v)；流速：20毫升/分鐘；UV偵測：230奈米；溫度：25℃]： 實例17A(鏡像異構物1)： 產率：315毫克 Rt=6.90分鐘；化學純度>99%；>99% ee [管柱：Daicel AD-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/(異丙醇+0.2%二乙胺)90：10(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：25℃]。 LC-MS(方法8)：Rt=2.34分鐘；m/z=256(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.69(d,3H),0.87(d,3H),1.67-1.80(m,1H),2.44-2.56(m,1H,被遮蔽DMSO信號)，2.57-2.66(m,1H),2.69-2.77(m,1H),3.46(s,3H),5.15-5.26(br.s,2H),6.35(dd,1H),6.58(d,1H),7.05(d,1H)。 實例18A(鏡像異構物2)： 產率：247毫克 Rt=7.76分鐘；化學純度>99%；>99% ee [管柱：Daicel AD-H，5微米，250毫米x 4毫米；流動相：異己烷/(異丙醇+0.2%二乙胺)90：10(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：25℃]。 LC-MS(方法8)：Rt=2.34分鐘；m/z=256(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.69(d,3H),0.87(d,3H),1.67-1.80(m,1H),2.44-2.56(m,1H,被遮蔽DMSO信號)，2.57-2.66(m,1H),2.69-2.77(m,1H),3.46(s,3H),5.15-5.26(br.s,2H),6.35(dd,1H),6.58(d,1H),7.05(d,1H)。 實例19A 2-氯-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)苯胺 在氬氣下，將12.62克(316.16毫莫耳，在礦油中之60%)的氫化鈉懸浮在250毫升的絕對DMF中並冷卻至0℃。然後慢慢地逐滴添加32克(126.3毫莫耳)的2-氯-5-碘苯胺，其溶解在80毫升的絕對DMF中，並將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後將41毫升(303毫莫耳)的1-(氯甲基)-4-甲氧基苯慢慢地加至反應混合物，且隨後將混合物加熱至室溫。將混合物在RT下攪拌過夜及然後小心地倒進150毫升的冰水中。分離出有機相，且然後將水相用二乙醚萃取三次以上。將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥。過濾之後，在減壓下除去溶劑。將所得粗製產物藉由管柱層析法在矽凝膠上純化(流動相環己烷/乙酸乙酯40：1)。此產生59克的標題化合物(理論值之94%)。 LC-MS(方法4)：Rt=1.77分鐘；m/z=494/496(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=3.71(s,6H),4.08(s,4H),6.86(d,4H),7.22(d,5H),7.29-7.35(m,2H)。 實例20A {3-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-4-氯苯基}(1-甲基環丙基)甲酮 在氬氣下，將7.587克(15.37毫莫耳)的2-氯-5-碘-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)苯胺溶解在100毫升的THF中並冷卻至-78℃。然後慢慢地逐滴添加7.65毫升(15.27毫莫耳)的氯化異丙基鎂在二乙醚中之2M溶液。然後將反應溶液慢慢地加熱至-40℃並在此溫度下攪拌30分鐘。然後將2克(13.97毫莫耳)的N-甲氧基-N,1-二甲基環丙烷甲醯胺[R.Shintani等人，Chem.Eur.J.，15(35),8692-8694(2009)]，其溶解在20毫升的THF中，慢慢地逐滴加至反應溶液。然後將所得反應混合物慢慢地加熱至室溫並在此溫度下攪拌過夜。然後將50毫升的冰冷飽和氯化銨水溶液加至反應混合物。分離該等相之後，用乙酸乙酯萃取水相三次以上，並將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發至乾。將所得粗製產物在矽凝膠上層析純化(流動相環己烷/乙酸乙酯10：1)。此產生3.977克(理論值之63%)的標題化合物。 LC-MS(方法5)：Rt=1.50分鐘；m/z=450/452(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.72-0.76(m,2H),0.93-0.98(m,2H),1.09(s,3H),3.69(s,6H),4.15(s,4H),6.85(d,4H),7.23(d,4H),7.25-7.29(m,2H),7.52-7.57(m,1H)。 實例21A (2E/Z)-3-{3-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-4-氯苯基}-3-(1-甲基環丙基)丙烯酸第三丁基酯 將0.84毫升(3.57毫莫耳)的(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁基酯逐滴添加至143毫克(在礦油中之60%，3.57毫莫耳)的氫化鈉在15毫升THF中之冷卻至0℃的懸浮液。30分鐘之後，添加1070毫克(2.38毫莫耳)的{3-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-4-氯苯基}(1-甲基環丙基)甲酮，其溶解在10毫升的THF中。移除冷卻浴，並將反應混合物在RT下攪拌過夜。然後將50毫升的冰冷飽和氯化銨水溶液加至反應混合物。分離該等相之後，用乙酸乙酯萃取水相三次以上，並將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥，過濾和蒸發至乾。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化殘餘物(流動相環己烷/乙酸乙酯50：1)。此產生960毫克的呈E/Z異構物混合物之目標產物(理論值之74%)。 LC-MS(方法7)：Rt=1.67分鐘(異構物1)，m/z=548/550(M+H)+；Rt=1.70分鐘(異構物2)，m/z=548/550(M+H)+。 實例22A 3-{3-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-4-氯苯基}-3-(1-甲基環丙基)丙酸第三丁基酯 最初進料130毫克(1.58毫莫耳)的鎂刨花和幾粒碘，添加在10毫升的甲醇中之865毫克(1.58毫莫耳)的(2E/Z)-3-{3-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-4-氯苯基}-3-(1-甲基環丙基)丙烯酸第三丁基酯並將混合物在室溫下攪拌。約10分鐘之後，隨溫度增加有弱的氣體釋出。使用冰浴，將溫度保持於35°-40℃。反應結束之後，將10毫升的飽和氯化銨水溶液和20毫升的二氯甲烷加至反應混合物。然後分離有機相且在各情況下用約10毫升的二氯甲烷萃取水相三次以上。將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC(流動相甲醇/水9：1等度)從殘餘物分離產物。此產生159毫克的目標產物(理論值之18%)。 LC-MS(方法4)：Rt=1.91分鐘；m/z=550/552(M+H)+。 實例23A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-(1-甲基環丙基)丙酸第三丁基酯 將159毫克(0.29毫莫耳)的3-{3-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-4-氯苯基}-3-(1-甲基環丙基)丙酸第三丁基酯溶解在7毫升的二氯甲烷和1.2毫升的水中。然後添加145毫克(0.64毫莫耳)的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，並將反應溶液在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物加至10毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液。分離該等相，且然後在各情況下用約10毫升的二氯甲烷將水相萃取三次以上。將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC從殘餘物分離產物(流動相甲醇/水)。此產生31毫克的目標產物(理論值之34%)。 LC-MS(方法7)：Rt=1.35分鐘；m/z=310(M+H)+。 實例24A (4-氯-3-硝基苯基)(環丙基)甲酮 在氬氣和在-10℃下，將20克(110.7毫莫耳)的(4-氯苯基)(環丙基)甲酮慢慢地添加至60毫升的濃硝酸中。然後將反應混合物慢慢地加熱至5℃並在此溫度下攪拌6小時。小心地，然後將反應溶液加至約100毫升的冰水中並攪拌。此造成白色固體之沈澱，其用吸力過濾且用水重複洗滌。然後將以此方式獲得之固體在高真空下乾燥。此產生24.3克(理論值之97%)的所要產物。 LC-MS(方法7)：Rt=1.06分鐘；m/z=224/226(M-H)-。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.05-1.18(m,4H),2.92-3.02(m,1H),7.97(d,1H),8.32(dd,1H),8.66(d,1H)。 下列化合物係類似於合成例24A獲得： 實例26A (2E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-環丙基丙烯酸第三丁基酯 將13.5毫升(57.6毫莫耳)的(二乙氧基磷醯基)乙酸第三丁基酯逐滴加至氫化鈉(在礦油中之60%，57.6毫莫耳)在50毫升的THF和50毫升的DMF中之冷卻至0℃的懸浮液。30分鐘之後，一次一點地添加10克(44.3毫莫耳)的(4-氯-3-硝基苯基)(環丙基)甲酮，移除冷卻浴並將反應混合物在RT下攪拌過夜。然後將50毫升的冰冷卻之飽和氯化銨水溶液加至反應混合物。分離該等相之後，用乙酸乙酯萃取水相三次以上並將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮至乾。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化殘餘物(流動相環己烷→環己烷/乙酸乙酯40：1)。此產生13.4克的呈E/Z異構物混合物之目標產物(理論值之93%)。 MS(DCI)：m/z=324(M+H)+,341(M+NH4)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.32-0.39(m,0.5H),0.51-0.58(m,1.5H),0.79-0.87(m,1.5H),0.88-0.96(m,0.5H),1.17(s,6.75H),1.47(s,2.25H),1.73-1.82(m,0.75H),2.81-2.90(m,0.25H),5.84(s,0.25H),5.88(s,0.75H),7.43(dd,0.75H),7.59(dd,0.25H),7.72-7.78(m,1H),7.81(d,0.75H),7.95(d,0.25H)。 下列化合物係類似於合成例26A獲得： 實例29A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯 將200毫克(0.62毫莫耳)的(2E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-環丙基丙烯酸第三丁酯溶解在12毫升的乙酸乙酯中，和添加20毫克(0.06毫莫耳)的鉑(10%在碳上)。將反應混合物在氫氛圍下於大氣壓在RT下攪拌12小時。然後將反應混合物用吸力通過矽藻土過濾，並濃縮濾液。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化粗製產物(流動相環己烷/乙酸乙酯40：1)。此產生96毫克(理論值之52.1%)的目標化合物。 LC-MS(方法5)：Rt=1.24分鐘；m/z=296(M+H)+。 實例30A和實例31A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯(鏡像異構物1和2) 藉由製備型HPLC在對掌相上，將500毫克(1.69毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯(實例29A)之消旋物分離成鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/乙醇90：10(v/v)；流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]： 實例30A(鏡像異構物1)： 產率：237毫克 Rt=4.91分鐘；化學純度>99%；>99% ee [管柱：Daicel AZ-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/乙醇90：10(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.23分鐘；m/z=296(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.02-0.10(m,1H),0.16-0.25(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.45-0.54(m,1H),0.85-0.98(m,1H),1.28(s,9H),2.02-2.11(m,1H),2.43-2.62(m,2H，被DMSO信號部分遮蔽)，5.21(br.s,2H),6.43(dd,1H),6.64(d,1H),7.06(d,1H)。 [α]D 20=-22.3°，c=0.465，甲醇。 實例31A(鏡像異構物2)： 產率：207毫克 Rt=5.25分鐘；化學純度>99%；>99% ee [管柱：Daicel AZ-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/乙醇90：10(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.23分鐘；m/z=296(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.02-0.10(m,1H),0.16-0.25(m,1H),0.27-0.36(m,1H),0.45-0.54(m,1H),0.85-0.98(m,1H),1.28(s,9H),2.02-2.11(m,1H),2.43-2.62(m,2H，被DMSO信號部分遮蔽)，5.21(br.s,2H),6.43(dd,1H),6.64(d,1H),7.06(d,1H)。 [α]D 20=+24.1°，c=0.330，甲醇。 實例32A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-(1-氟環丙基)丙酸第三丁基酯 將384毫克(1.12毫莫耳)的(2E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-(1-氟環丙基)-丙烯酸第三丁基酯溶解在12毫升的乙酸乙酯中，和添加38毫克(0.17毫莫耳)的氧化鉑(IV)。將反應混合物於RT在氫氛圍下於大氣壓攪拌過夜。然後將反應混合物用吸力通過矽藻土過濾並濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC從殘餘物分離產物(流動相甲醇/水)。此產生68毫克(理論值之19%)的目標化合物。 LC-MS(方法7)：Rt=1.24分鐘；m/z=314(M+H)+。 實例33A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丁基丙酸(+/-)-第三丁基酯 方法A： 將133毫克(9.432毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-亞環丁基丙酸第三丁基酯溶解在20毫升的乙酸乙酯中。用氬氣將溶液去氧，及添加30毫克的10%鈀/碳。在RT下，將反應混合物在氫氛圍下於大氣壓攪拌過夜。然後將混合物通過Celite過濾，並在減壓下濃縮濾液。藉由製備型RP-HPLC從殘餘物分離產物(流動相乙腈/水)。此產生67毫克的目標化合物(理論值之50%)。 LC-MS(方法5)：Rt=1.31分鐘；m/z=310(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.24(s,9H),1.47-1.57(m,1H),1.57-1.77(m,4H),1.94-2.05(m,1H),2.19(dd,1H),2.31-2.40(m,1H),2.43(dd,1H),2.71(td,1H),5.13-5.22(m,2H),6.36(dd,1H),6.59(d,1H),7.04(d,1H)。 方法B： 在RT下，將189毫克(0.614毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丁基丙烯酸第三丁基酯在0.9毫升的甲醇中之溶液加至39毫克(1.60毫莫耳)的鎂刨花和幾粒碘。將黑反應混合物在RT下攪拌過夜且然後加至水中及用乙酸乙酯萃取。將有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC從殘餘物分離產物。此產生57.7毫克的目標化合物(理論值之30.3%)。 實例34A (2E/Z)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丙基-2-甲基丙烯酸乙基酯 在氬氣下，將2.53克(8.17毫莫耳)的(2E/Z)-3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-環丙基-2-甲基丙烯酸乙基酯溶解在10毫升的二烷中，並添加9.22克(40.84毫莫耳)的氯化錫(II)二水合物。然後將反應混合物加熱至70℃並在此溫度下攪拌過夜。冷卻至室溫之後，添加約20毫升的乙酸乙酯及然後將反應混合物加至約20毫升的10%濃度氟化鉀水溶液。將所得混合物大力攪拌10分鐘。分離該等相，且然後在各情況下用10毫升的乙酸乙酯將水相萃取二次以上。將合併之有機相用約50毫升的飽和氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。此產生2.2克(理論值之96%)的目標化合物，其沒有進一步純化而使用於下一步驟。 LC-MS(方法7)：Rt=1.19分鐘；m/z=280/282(M+H)+。 實例35A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丙基-2-甲基丙酸乙基酯(非鏡像異構物混合物) 在氬氣下且在RT下，將2.2克(7.86毫莫耳)的(2E/Z)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丙基-2-甲基丙烯酸乙基酯在20毫升的甲醇中之溶液加至497毫克(20.45毫莫耳)的鎂刨花和幾粒碘。將黑反應混合物在RT下攪拌過夜和然後使在氬氣下靜置二天。然後將反應溶液用乙酸乙酯稀釋，並添加1M鹽酸。將混合物攪拌5分鐘及然後使用飽和碳酸氫鈉溶液調整至pH 8-9。將有機相分離並用乙酸乙酯萃取水相二次以上。用飽和氯化鈉溶液洗滌合併之有機相，通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化粗製產物(流動相環己烷/乙酸乙酯100：1→50：1→20：1)。此產生1.38克(理論值之62%)的目標化合物。 LC-MS(方法5)：Rt=1.13分鐘；m/z=282/284(M+H)+。 實例36A (3-甲基亞丁-2-基)丙二酸二甲基酯 在氬氣下且在0℃下，將10克(75.7毫莫耳)的丙二酸二甲基酯在20毫升的氯仿中慢慢地逐滴加至16.6毫升(151.4毫莫耳)的四氯化鈦在60毫升的氯仿中之溶液。添加結束之後，將反應溶液在0℃下攪拌另30分鐘。在0℃下，然後逐滴添加在20毫升的氯仿中之6.52克(75.7毫莫耳)的3-甲基-2-丁酮。將反應混合物慢慢地加熱至室溫並在此溫度下攪拌4小時。然後將反應溶液再次冷卻至0℃，並添加在20毫升的氯仿中之30.6毫升(378.5毫莫耳)的吡啶。添加結束之後，將溶液加熱至室溫並在此溫度下攪拌過夜。然後將反應溶液再次冷卻至0℃，並慢慢地添加50毫升的水。將所產生之相分離，且在各情況下用約50毫升的二氯甲烷萃取水相二次以上。將合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及用飽和氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化粗製產物(流動相環己烷/乙酸乙酯20：1)。此產生9.4克(理論值之62%)的目標化合物。 GC-MS(方法1)：Rt=3.57分鐘；m/z=185(M-CH3)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.00(d,6H),1.92(s,3H),2.86-2.98(m,1H),3.67(s,3H),3.69(s,3H)。 下列化合物係類似於合成例36A獲得： 實例39A [2-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-基]丙二酸二甲基酯 在氬氣下，將6.2克(26毫莫耳)的1-氯-4-碘苯溶解在50毫升的THF中並冷卻至-78℃。然後慢慢地逐滴添加24毫升(31.2毫莫耳)的氯化異丙基鎂x氯化鋰在THF中之1.3 M溶液。然後將反應溶液慢慢地加熱至-40℃並在此溫度下攪拌2小時。然後將反應溶液加熱至-10℃，和添加495毫克(2.6毫莫耳)的碘化銅(I)。然後將5克(24.97毫莫耳)的(3-甲基亞丁-2-基)丙二酸二甲基酯，其溶解在30毫升的THF中，慢慢地逐滴加至反應溶液。將所得反應混合物慢慢地加熱至室溫並在此溫度下攪拌1小時。然後將混合物冷卻至0℃，且小心添加冰冷1M鹽酸(pH~2)。分離該等相，然後將水相用乙酸乙酯萃取三次以上並將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮至乾。將所得粗製產物最初在矽凝膠上以預層析純化(流動相環己烷/乙酸乙酯20：1)。然後藉由製備型RP-HPLC將產物再純化(流動相甲醇/水)。此產生3.38克(理論值之42%)的目標化合物。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.63-0.71(m,6H),1.52(s,3H),2.11-2.24(m,1H),3.43(s,3H),3.63(s,3H),4.31(s,1H),7.29-7.38(m,4H)。 下列化合物係類似於合成例39A獲得： 實例42A [1-(3-胺基-4-氯苯基)-1-環丙基乙基]丙二酸二甲基酯 將627毫克(1.11毫莫耳)的(1-{3-[雙(4-甲氧基苯甲基)胺基]-4-氯苯基}-1-環丙基乙基)丙二酸二甲基酯溶解在60毫升的二氯甲烷和15毫升的水中。然後添加553毫克(2.44毫莫耳)的2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後將反應混合物加至約50毫升的飽和碳酸氫鈉水溶液。分離該等相，且在各情況下用約10毫升的二氯甲烷萃取水相三次以上。將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型RP-HPLC分離產物與殘餘物(流動相甲醇/水)。此產生283毫克的目標產物(理論值之78%)。 LC-MS(方法5)：Rt=1.03分鐘；m/z=326/328(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.11-0.18(m,2H),0.31-0.39(m,2H),1.12(s,3H),1.40-1.49(m,1H),3.53(s,3H),3.57(s,3H),4.10(s,1H),5.20(s,2H),6.61(dd,1H),6.91(d,1H),7.05(d,1H)。 實例43A 3-(4-氯苯基)-3,4-二甲基戊酸甲基酯 將3.38克(10.81毫莫耳)的[2-(4-氯苯基)-3-甲基丁-2-基]丙二酸二甲基酯、0.92克(21.61毫莫耳)的氯化鋰和0.2毫升的水在10毫升的DMSO中在回流下加熱4小時。冷卻之後，將約50毫升的二乙醚加至反應溶液，並分離該等相。將有機相用水洗滌二次，通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化粗製產物(流動相環己烷/乙酸乙酯10：1)。此產生2.3克(理論值之84%)的目標化合物。 GC-MS(方法1)：Rt=5.43分鐘；m/z=254(M)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.54(d,3H),0.83(d,3H),1.33(s,3H),1.86-1.98(m,1H),2.62(d,1H),2.87(d,1H),3.35(s,3H),7.32(s,4H)。 下列化合物係類似於合成例43A獲得： 實例46A 3-(4-氯-3-硝基苯基)-3,4-二甲基戊酸甲基酯 將2.3克(9.03毫莫耳)的3-(4-氯苯基)-3,4-二甲基戊酸甲基酯溶解在50毫升的二氯甲烷中並冷卻至0℃。然後一次一點地添加1.44克(10.8毫莫耳)的四氟硼酸硝鎓。添加結束之後，最初將反應溶液在0°-10℃下攪拌1小時。然後將混合物慢慢地加熱至室溫且在此溫度下攪拌另2小時。然後將反應混合物加至約50毫升的水，分離該等相和將有機相通過硫酸鎂乾燥。藉由蒸發濃縮溶液且然後藉由管柱層析法在矽凝膠上純化所得殘餘物(流動相環己烷/乙酸乙酯20：1)。此產生2.3克(理論值之85%)的目標化合物。 MS(DCI)：m/z=317(M+NH4)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.56(d,3H),0.84(d,3H),1.35(s,3H),1.89-2.02(m,1H),2.66(d,1H),3.02(d,1H),3.39(s,3H),7.63-7.71(m,2H),7.96(s,1H)。 下列化合物係類似於合成例46A獲得： 實例48A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丁基丁酸甲基酯 將1.79克(5.74毫莫耳)的3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-環丁基丁酸甲基酯溶解在50毫升的乙酸乙酯中，及添加約150毫克的10%鈀/碳。在RT下，將反應混合物在氫氛圍下於大氣壓大力攪拌過夜。然後將混合物通過Celite過濾，並將所得濾液蒸發至乾。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化粗製產物(流動相環己烷/乙酸乙酯20：1)。此產生1.36克的目標產物(理論值之84%)。 LC-MS(方法7)：Rt=1.22分鐘；m/z=282(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.31(s,3H),1.45-1.67(m,4H),1.68-1.77(m,2H),2.43(d,1H),2.48-2.60(m,1H，被DMSO信號部分遮蔽)，2.66(d,1H),3.43(s,3H),5.16(br.s,2H),6.47(dd,1H),6.73(d,1H),7.04(d,1H)。 下列化合物係類似於合成例48A獲得： 實例50A和實例51A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3,4-二甲基戊酸甲基酯(鏡像異構物1和2) 藉由製備型HPLC在對掌相上[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/異丙醇95：5(v/v)；流速：20毫升/分鐘；UV偵測：230奈米；溫度：25℃]將1700毫克(6.30毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-3,4-二甲基戊酸甲基酯(實例49A)之消旋物分離成鏡像異構物。在各情況下藉由管柱層析法在矽凝膠上再純化所得材料(流動相環己烷/乙酸乙酯10：1)。 實例50A(鏡像異構物1)： 產率：588毫克 Rt=7.21分鐘；化學純度>99%；>99% ee [管柱：Daicel AY-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(異丙醇+0.2%二乙胺)95：5(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：230奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.15分鐘；m/z=270(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.56(d,3H),0.83(d,3H),1.28(s,3H),1.80-1.92(m,1H),2.57(d,1H),2.72(d,1H),3.38(s,3H),5.15(br.s,2H),6.48(dd,1H),6.73(d,1H),7.04(d,1H)。 [α]D 20=-30°，c=0.275，甲醇。 實例51A(鏡像異構物2)： 產率：499毫克 Rt=8.59分鐘；化學純度>99%；>96.7% ee [管柱：Daicel AY-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(異丙醇+0.2%二乙胺)95：5(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：230奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.15分鐘；m/z=270(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.56(d,3H),0.83(d,3H),1.28(s,3H),1.80-1.92(m,1H),2.57(d,1H),2.72(d,1H),3.38(s,3H),5.15(br.s,2H),6.48(dd,1H),6.73(d,1H),7.04(d,1H)。 [α]D 20=+29°，c=0.270，甲醇。 實例52A和實例53A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丁基丁酸甲基酯(鏡像異構物1和2) 藉由製備型HPLC在對掌相上[管柱：Daicel Chiralpak AY-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/乙醇95：5(v/v)；流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：25℃]將1075毫克(3.82毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丁基丁酸甲基酯(實例48A)之消旋物分離成鏡像異構物。 實例52A(鏡像異構物1)： 產率：472毫克 Rt=6.40分鐘；化學純度>99%；>99% ee [管柱：Daicel AY-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%二乙胺)95：5(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：40℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.15分鐘；m/z=282/284(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.31(s,3H),1.45-1.67(m,4H),1.68-1.78(m,2H),2.43(d,1H),2.48-2.60(m,1H，被DMSO信號部分遮蔽)，2.66(d,1H),3.43(s,3H),5.16(br.s,2H),6.47(dd,1H),6.73(d,1H),7.04(d,1H)。 [α]D 20=-2.3°，c=0.450，甲醇。 實例53A(鏡像異構物2)： 產率：489毫克 Rt=7.85分鐘；化學純度>99%；>99% ee [管柱：Daicel AY-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%二乙胺)95：5(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：40℃]。 [α]D 20=+2.5°，c=0.330，甲醇。 實例54A 1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮 將60克(295.5毫莫耳)的3-氯-1-(4-氯苯基)丙-1-酮溶解在900毫升的乙腈中。用冰浴冷卻，然後將41.2毫升(295.5毫莫耳)的三乙胺慢慢地逐滴加至溶液(放熱反應)。添加結束之後，將反應溶液在室溫下攪拌4小時。然後將約1升的水、1升的乙酸乙酯及約250毫升的飽和氯化鈉溶液加至反應混合物。分離該等相，然後將有機相通過硫酸鎂乾燥及過濾並濃縮濾液至乾。將所得粗製產物藉由管柱層析法在矽凝膠(約1.3公斤)上純化(流動相環己烷/乙酸乙酯6：1)。此產生45克的目標產物(理論值之91%)。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=6.02(d,1H),6.36(dd,1H),7.34-7.44(m,1H),7.63(d,1H),8.03(d,2H)。 實例55A (4-氯苯基)(2,2-二氟環丙基)甲酮 在氬氣下，將91克(546毫莫耳)的1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮、2.293克(54.6毫莫耳)的氟化鈉和2.41克(10.92毫莫耳)的2,6-二-第三丁基4-甲基酚在3升三頸燒瓶中加熱至110℃並於此溫度下攪拌5分鐘。在110°-125℃之內溫下溫度，然後經30-35分鐘期間將183毫升(928.5毫莫耳)的2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲矽基酯慢慢地逐滴加至溶液(小心：氣體的釋出)。添加和氣體釋出結束之後，將反應溶液攪拌另20分鐘。冷卻之後，將反應混合物溶解在數升的乙酸乙酯中且用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。分離該等相，然後將有機相通過硫酸鎂乾燥和過濾且將濾液濃縮至乾。藉由管柱層析法在矽凝膠(約2公斤)上純化所得粗製產物(流動相環己烷/乙酸乙酯10：1)。此產生63克的目標產物(理論值之53%)。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=2.04-2.14(m,1H),2.21-2.31(m,1H),3.98-4.09(m,1H),7.65-7.70(m,2H),8.06-8.11(m,2H)。 實例56A (2Z)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙烯酸甲基酯及(2E)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙烯酸甲基酯 將2.2克(在礦油中之60%，55毫莫耳)的氫化鈉與20毫升的THF一起攪拌和然後用吸力過濾，並用20毫升的THF洗滌濾餅。在氬氣下，將以此方式純化之氫化鈉引進200毫升的THF中。然後將混合物冷卻至0℃，和添加10.1克(55毫莫耳)的(二乙氧基磷醯基)乙酸甲基酯，其溶解在10毫升的THF中。加熱至室溫之後，將溶液攪拌另1小時。然後逐滴添加在50毫升的THF中之5.15克(19.73毫莫耳)的(4-氯苯基)(2,2-二氟環丙基)甲酮。添加結束之後，將溶液加熱至回流並攪拌2小時。然後將溶液冷卻至5℃，和將混合物倒進400毫升的冰水中。分離該等相，且然後將水相用第三丁基甲基醚萃取三次以上。將合併之有機相用1M鹽酸和飽和氯化鈉溶液連續洗滌，經過乾燥硫酸鈉，過濾和濃縮至乾。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化所得粗製產物(流動相環己烷/乙酸乙酯20：1→8：1)。將E/Z異構物分離成分離形式。此產生2.23克(理論值之37%)的(2E)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙烯酸甲基酯和1.6克(理論值之24.4%)的(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙烯酸甲基酯。 (2E)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙烯酸甲基酯： 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.00-1.12(m,1H),1.92-2.06(m,1H),3.21-3.37(m,1H，被部分遮蔽H2O信號)，3.71(s,3H),6.42(d,1H),7.49(d,2H),7.55(d,2H)。 (2Z)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙烯酸甲基酯： 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.83-1.96(m,1H),1.97-2.09(m,1H),2.76-2.88(m,1H),3.51(s,3H),6.10(s,1H),7.23(d,2H),7.46(d,2H)。 實例57A 3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯及3-(4-氯苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯 將1000毫克(3.67毫莫耳)的(2Z)-3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙烯酸甲基酯溶解在75毫升的乙酸乙酯中和在配備觸媒筒(10%鈀/碳)之連續流氫化儀器中於1毫升/分鐘之流速和在室溫和大氣壓下使用氫來氫化(H-Cube，來自Thales Nano,Budapest)。反應完成之後，在減壓下濃縮反應混合物。此產生980毫克的呈無色油之由3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯和3-(4-氯苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯組成的產物混合物。 GC-MS(方法6)：Rt=5.38分鐘；m/z=292/294/296(M+NH4)+。 實例58A 3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯及3-(4-氯-3-硝基苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯 將610毫克的由3-(4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)-丙酸甲基酯和3-(4-氯苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯(實例57A)組成之混合物溶解在12毫升的二氯甲烷中並冷卻至0℃。然後一次一點地添加351毫克(2.65毫莫耳)的四氟硼酸硝鎓。添加結束之後，將反應溶液在0°-10℃下攪1小時。然後將混合物慢慢地加熱至室溫並在此溫度下攪拌另2小時。然後將反應混合物加至約20毫升的水中，分離該等相並將有機相通過硫酸鎂乾燥。藉由蒸發濃縮溶液及然後藉由管柱層析法在矽凝膠上純化所得殘餘物(流動相環己烷/乙酸乙酯20：1)。此產生637毫克的二種目標化合物之混合物。 GC-MS(方法6)：Rt=6.74分鐘；m/z=337/339/341(M+NH4)+。 實例59A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯及3-(3-胺基-4-氯苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯 將640毫克的由3-(4-氯-3-硝基苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯和3-(4-氯-3-硝基苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯(實例58A)組成之混合物溶解在40毫升的乙酸乙酯中，並添加106毫克的鈀/碳(10%)。將反應混合物在氫氛圍下於大氣壓大力攪拌過夜。然後將混合物通過Celite過濾，且將所得濾液蒸發至乾。藉由管柱層析法在矽凝膠上純化粗製產物(流動相環己烷/乙酸乙酯4：1)。此產生361毫克的二種目標化合物之混合物。 LC-MS(方法5)：Rt=0.98分鐘；m/z=290/292(M+H)+。 實例60A (3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(+)-乙基酯 在室溫下，將133毫升(1.82莫耳)的亞硫醯氯慢慢地加至在580毫升的乙醇中之287克(1.65莫耳)的(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸[A.Gerlach和U.Schulz,Speciality Chemicals Magazine 24(4),37-38(2004)；CAS Acc.-No.142：179196]。然後將反應溶液加熱至80℃並在此溫度下攪拌2小時。然後將混合物冷卻至室溫，慢慢地添加250毫升的水和在各情況下用150毫升的第三丁基甲基醚將混合物萃取三次。合併之有機相經過乾燥硫酸鈉。過濾之後在減壓下於30℃和300毫巴壓力下除去溶劑。然後將粗製產物在100毫巴下和65℃之頭溫度蒸餾。此產生225.8克(11莫耳，理論值之74%)的呈無色液體之標題化合物。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：4.10(2H,q),2.88-2.72(1H,m),2.66-2.57(1H,m),2.46-2.36(1H,m),1.19(3H,t),1.11(3H,d)。 GC-MS(方法1)：Rt=1.19分鐘；m/z=184(M)+。 [α]D 20=+16.1°，c=0.41，甲醇。 實例61A 4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酸乙基酯(非鏡像異構物混合物) 在氬氣下將196.9毫克(0.88毫莫耳)的乙酸鈀(II)和724.8毫克(1.84毫莫耳)的2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯最初進料於50毫升的無水甲苯中。慢慢地添加43.8毫升(43.8毫莫耳)的六甲基二矽疊氮化鋰(lithium hexamethyl-disilazide)在THF中之1M溶液，且然後將反應溶液在RT下攪拌10分鐘。然後將反應溶液冷卻至-10℃，慢慢地添加7克(38.0毫莫耳)的4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(+/-)-乙基酯並將混合物在-10℃下攪拌10分鐘。然後逐滴添加5克(29.2毫莫耳)的4-溴甲苯，其溶解在50毫升的甲苯中，和首先將反應溶液加熱至RT和然後加熱至80℃。將混合物在此溫度下攪拌2小時和然後冷卻至RT並攪拌過夜。反應結束之後(以TLC監測；流動相環己烷/二氯甲烷2：1)，將反應混合物通過矽藻土過濾，用乙酸乙和二氯甲烷酯重複洗滌殘餘物且在減壓下濃縮合併之濾液。將所得粗製產物在矽凝膠上層析純化(流動相石油醚/二氯甲烷4：1→3：1)。此產生3.91克(14.3毫莫耳，理論值之48.8%)的呈無色液體之標題化合物。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.26(2H,d),7.20-7.12(2H,m),4.17-3.95(2H,m),3.74(0.25H,d),3.66(0.75H,d),3.35-3.07(1H,m),2.29(2.25H,s),2.28(0.75H,s),1.17(0.75H,d),1.11(3H,t),0.76(2.25H,d)。 GC-MS(方法1)：Rt=4.20分鐘，m/z=275(M+H)+(非鏡像異構物1)；Rt=4.23分鐘，m/z=275(M+H)+(非鏡像異構物2)。 實例62A (3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酸乙基酯(非鏡像異構物混合物) 溶液A之製備：在氬氣下，將163.9毫升的六甲基二矽疊氮化鋰於甲苯中之1M溶液冷卻至-10℃至-20℃(用丙酮/乾冰冷卻)，且慢慢地添加2克(10.86毫莫耳)的(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(+)-乙基酯，其溶解在10毫升的甲苯中，在添加期間，確保溫度不得超過-10℃。然後將該溶液在最多-10℃下攪拌10分鐘。 溶液B之製備：在氬氣下，於室溫將2.415克(14.12毫莫耳)的4-溴甲苯溶解在10毫升的甲苯中，且添加73毫克(0.33毫莫耳)的乙酸鈀(II)和269毫克(0.68毫莫耳)的2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯。將溶液在RT下攪拌10分鐘。 首先，從溶液A中移除冷浴。然後將溶液B慢慢地逐滴加至溶液A，其仍是冷的。然後將合併的溶液慢慢地加熱至RT並在此溫度下攪拌1小時。然後將反應溶液加熱至80℃(內溫)並在此溫度下攪拌3小時。然後將反應溶液慢慢地冷卻至RT並攪拌另12小時。最後，將反應混合物通過矽藻土過濾，用甲苯重複洗滌殘餘物並在減壓下濃縮合併之濾液。在矽凝膠上層析純化所得粗製產物(流動相環己烷/二氯甲烷10：1→4：1)。此產生2.35克(理論值之79%)的標題化合物。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：0.76(d,2.13H),1.11(t,3H),1.17(d,0.87H),3.07-3.30(m,1H),3.66(d,0.7H),3.75(d,0.3H),3.94-4.15(m,2H),7.12-7.20(m,2H),7.23-7.29(m,2H)。 GC-MS(方法1)：Rt=3.88分鐘，m/z=275(M+H)+(非鏡像異構物1)；Rt=3.90分鐘，m/z=275(M+H)+(非鏡像異構物2)。 實例63A (3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯(非鏡像異構物混合物) 溶液A之製備：在氬氣下，將163.9毫升的六甲基二矽疊氮化鋰於甲苯中之1M溶液冷卻至-10℃至-20℃(用丙酮/乾冰冷卻)，且慢慢地添加20克(108.6毫莫耳)的(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(+)-乙基酯，其溶解在150毫升的甲苯中，在添加期間，確保溫度不得超過-10℃。然後將該溶液在最多-10℃下攪拌10分鐘。 溶液B之製備：在氬氣下，於RT將27.03克(141.2毫莫耳)的1-溴-4-氯苯溶解在100毫升的甲苯中，和添加731毫克(3.26毫莫耳)的乙酸鈀(II)和2.693克(6.84毫莫耳)的2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)聯苯。將溶液在RT下攪拌10分鐘。 首先，從溶液A移除冷卻浴。然後將溶液B慢慢地逐滴加至溶液A，其仍是冷的。然後將合併之溶液慢慢地加熱至RT並在此溫度下攪拌1小時。然後將反應溶液加熱至80℃(內溫)並在此溫度下攪拌3小時。然後將反應溶液慢慢地冷卻至RT並攪拌另12小時。最後將反應混合物通過矽藻土過濾，用甲苯重複洗滌殘餘物並在減壓下濃縮合併之濾液。在矽凝膠上層析純化所得粗製產物(流動相環己烷/二氯甲烷4：1)。此產生27.4克(92.98毫莫耳，理論值之86%)的呈黃色油之標題化合物，於3：1之非鏡像異構物比。 GC-MS(方法1)：Rt=4.45分鐘，m/z=294(M)+(非鏡像異構物1)；Rt=4.48分鐘，m/z=294(M)+(非鏡像異構物2)。 下列化合物係類似於合成例61A和63A獲得： 實例68A (3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯(非鏡像異構物混合物) 將24.4毫升(24.4毫莫耳)的六甲基二矽疊氮化鋰在甲苯中之1M溶液冷卻至-10℃，並逐滴添加3.0克(16.29毫莫耳)的(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(+)-乙基酯在15毫升的絕對甲苯中之溶液。將混合物攪拌10分鐘。在-10℃下，然後逐滴添加3.92克(21.18毫莫耳)的1-溴-4-乙基苯、110毫克(0.49毫莫耳)的乙酸鈀(II)和404毫克(1.03毫莫耳)的2'-二環己基膦基-2-(N,N-二甲胺基)聯苯在20毫升的絕對甲苯中之事先製備的溶液。然後將所產生之反應混合物首先在RT下攪拌1小時和然後在80℃下3小時。然後在減壓下濃縮混合物及將殘餘物溶解在數升的乙酸乙酯中並加至水中。用乙酸乙酯再萃取水相，且將合併之有機相用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物在矽凝膠上層析(流動相首先環己烷，然後梯度環己烷/乙酸乙酯200：1→50：1)之後產生3.051克的標題化合物(理論值之64.9%。非鏡像異構物比約3：1)。 LC-MS(方法4)：Rt=1.52分鐘，m/z=289(M+H)+(次要非鏡像異構物)；Rt=1.54分鐘，m/z=289(M+H)+(主要非鏡像異構物)。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：主要非鏡像異構物：δ[pm]=0.76(d,3H),1.13(t,3H),1.17(t,3H),2.55-2.63(m,2H),3.21-3.31(m,1H),3.67(d,1H),3.95-4.16(m,2H),7.15-7.23(m,2H),7.25-7.31(m,2H)。 以類似方法從(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(+)-乙基酯和適當苯基溴製備下列化合物： 實例69A (3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯基苯基)丁酸乙基酯(非鏡像異構物混合物) GC-MS(方法1)：Rt=4.64分鐘及4.66分鐘；在各情況下m/z=286(M)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：主要非鏡像異構物：δ[pm]=0.79(d,3H),1.12(t,3H),3.22-3.32(m,1H),3.73(d,1H),3.99-4.17(m,2H),5.28(d,1H),5.84(d,1H),6.72(dd,1H),7.34-7.40(m,2H),7.45-7.51(m,2H)。 實例70A (3R)-4,4,4-三氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸乙基酯(非鏡像異構物混合物) GC-MS(方法1)：Rt=3.63分鐘，m/z=278(M)+(次要非鏡像異構物)；Rt=3.66分鐘，m/z=278(M)+(主要非鏡像異構物)。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：主要非鏡像異構物：δ[pm]=0.77(d,3H),1.12(t,3H),3.23-3.30(m,1H),3.79(d,1H),4.01-4.14(m,2H),7.19-7.24(m,2H),7.43-7.47(m,2H)。 實例71A (3R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯(非鏡像異構物混合物) GC-MS(方法1)：Rt=4.33分鐘及4.36分鐘；在各情況下m/z=312(M)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：主要非鏡像異構物：δ[pm]=0.80(d,3H),1.08-1.19(m,3H),3.34-3.41(m,1H),3.88(d,1H),4.01-4.18(m,2H),7.28-7.34(m,1H),7.51-7.64(m,2H)。 實例72A (3R)-2-[4-(2,2-二氟環丙基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯 將1.58克(5.52毫莫耳)的(3R)-4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-乙烯基苯基)丁酸乙基酯、23毫克(0.55毫莫耳)的氟化鈉和24毫克(0.11毫莫耳)的2,6-二-第三丁基4-甲基酚加熱至110℃並攪拌5分鐘。然後慢慢地逐滴添加1.9毫升(9.38毫莫耳)的2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸三甲矽基酯，和將混合物在110℃下攪拌60分鐘(小心：約30分鐘之後氣體之釋出)。冷卻至室溫並添加乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之後，分離出有機相，通過硫酸鎂乾燥，過濾和濃縮至乾。將粗製產物在矽膠上層析純化(流動相環己烷/二氯甲烷4：1)。此產生1.5克的標題化合物(理論值之81%)。 GC-MS(方法1)：Rt=4.99分鐘，m/z=336(M)+(非鏡像異構物1)；Rt=5.01分鐘，m/z=336(M)+(非鏡像異構物2)。 MS(DCI)：m/z=354(M+NH4)+。 實例73A 2-[4-(溴甲基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯 將在36毫升的三氯甲烷中之2.25克(8.2毫莫耳)的4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基)丁酸乙基酯、1.53克(8.6毫莫耳)的N-溴丁二醯亞胺和67毫克(0.41毫莫耳)的2,2’-偶氮雙-(2-甲基丙腈)在回流下攪拌過夜。反應完成之後，過濾丁二醯亞胺，用二氯甲烷洗滌過濾殘餘物並在減壓下濃縮濾液。將粗製產物在矽膠上層析純化(流動相環己烷/乙酸乙酯40：1)。此產生2.667克(7.5毫莫耳，理論值之92%)的淡黃色油。 GC-MS(方法1)：Rt=5.72分鐘，m/z=373(M-Br)+(非鏡像異構物1)；Rt=5.74分鐘，m/z=373(M-Br)+(非鏡像異構物2)。 實例74A 4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]丁酸乙基酯 將529毫克(2.78毫莫耳)的碘化銅(I)和4克(20.82毫莫耳)的2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲基酯加至在40毫升的1-甲基吡咯啶-2-酮中之3.77克(10.67毫莫耳)的2-[4-(溴甲基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯中，並將混合物在80℃下攪拌過夜。反應結束之後，將反應溶液慢慢地倒進100毫升的冰水中。然後用二乙醚萃取所得混合物三次。將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥。過濾之後，在減壓下除去溶劑。將所得粗製產物在矽凝膠上層析純化(流動相環己烷/二氯甲烷4：1)。此產生1.48克(4.32毫莫耳，理論值之41%)的呈淡黃色油之標題化合物。 GC-MS(方法1)：Rt=4.06分鐘，m/z=342(M)+(非鏡像異構物1)；Rt=4.09分鐘，m/z=342(M)+(非鏡像異構物2)。 MS(DCI)：m/z=360(M+NH4)+。 實例75A (4-氯苯基)(3-側氧環戊基)乙酸甲基酯 在氬氣下，最初將14.8毫升(105.6毫莫耳)的二異丙胺進料於150毫升的THF中，將混合物冷卻至-30℃並慢慢地添加42.3毫升(105.75毫莫耳)的正丁基鋰在己烷中之2.5M溶液。然後將反應溶液加熱至-20℃，慢慢地添加15克(81.25毫莫耳)的(4-氯苯基)乙酸甲基酯，其溶解在90毫升的THF中，並將混合物在此溫度下攪拌2小時。反應溶液然後冷卻至-78℃，並慢慢地添加7.2毫升(86.1毫莫耳)的2-環戊烯-1-酮，其溶解在60毫升的THF中。添加結束之後，將溶液混合物在-78℃下攪拌另一小時。TLC(流動相環己烷/乙酸乙酯9：1)之後，添加飽和氯化銨水溶並將產物溶解在乙酸乙酯中。將水相用乙酸乙酯萃取。將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥。過濾之後，在減壓下除去溶劑。將粗製產物在矽膠上層析純化(流動相環己烷/乙酸乙酯4：1)。此產生15.65克(58.67毫莫耳，理論值之72%)的呈淡黃色油之標題化合物。 GC-MS(方法1)：Rt=7.02分鐘，m/z=266(M)+(非鏡像異構物1)；Rt=7.04分鐘，m/z=266(M)+(非鏡像異構物2)。 MS(DCI)：m/z=284(M+NH4)+。 實例76A (4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基)乙酸甲基酯 在氬氣下，最初進料82.5毫升(82.14毫莫耳)的1,1'-[(三氟-λ4-硫烷基(sulphanyl))亞胺基]雙(2-甲氧基乙烷)(Desoxofluor)在THF中之50%濃度溶液，用200毫升的甲苯稀釋，並冷卻至5℃，及慢慢地添加744微升(5.87毫莫耳)的三氟化硼/二乙醚複合物之1M溶液。將混合物在5℃下攪拌2小時。然後慢慢地添加15.65克(58.67毫莫耳)的(4-氯苯基)(3-側氧環戊基)乙酸甲基酯，其溶解在200毫升的甲苯中，和隨後將反應溶液加熱至55℃並在此溫度下攪拌60小時。然後將反應混合物加至由100毫升的甲苯和100毫升的2M氫氧化鈉水溶液組成之冷卻至0℃的混合物。分離出有機相，並用乙酸乙酯萃取水相三次以上。合併之有機相經過乾燥硫酸鈉。過濾之後，在減壓下除去溶劑。將粗製產物在矽膠上層析純化(流動相環己烷/乙酸乙酯7：1)。此產生13.24克(45.86毫莫耳，理論值之78%)的呈無色油之標題化合物。 MS(DCI)：m/z=306(M+NH4)+。 GC-MS(方法1)：Rt=5.83分鐘，m/z=288(M)+(非鏡像異構物1)；Rt=5.86分鐘，m/z=288(M)+(非鏡像異構物2)。 實例77A (+)-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸 方法A： 將5.086克(17.26毫莫耳)的(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯溶解在68毫升的二烷中，並添加34毫升的1N氫氧化鈉水溶液，將反應混合物在50℃下攪拌2小時。然後將反應混合物用1N鹽酸酸化至pH 1並用二氯甲烷重複萃取。將合併之有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經過燥硫酸鈉乾並在減壓下濃縮。此產生3.9克(14.63毫莫耳，理論值之85%，83% de)的目標化合物。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.95-12.73(1H,br.s),7.49-7.34(4H,m),3.68(1H,d),3.31-3.18(1H,m),1.20(0.25H,d),0.78(2.75H,d)。 GC-MS(方法1)：Rt=4.85分鐘；m/z=266(M)+。 [α]D 20=+57.2°，c=0.41，甲醇。 方法B： 將16.28克(55.24毫莫耳)的(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯溶解在220毫升的二烷中，及添加110.5毫升的1N氫氧化鈉水溶液。將反應在50℃下攪拌3小時。然後於旋轉蒸發器上除去二烷，且將剩餘水溶液用1N鹽酸中和(~pH 7)並冷卻。用吸力過濾出沈澱之固體和高真空下於40℃乾燥過夜。此產生9.2克的呈略帶米色固體之目標化合物(部分1；理論值之62.5%，94% de)。以進一步添加1N鹽酸(~pH 1)酸化濾液並攪拌過夜。再次，用吸力過濾出沈澱之固體和在高真空下於40℃乾燥過夜。此產生另3.46克的呈白色固體之目標化合物(部分2；被10%的第二非鏡像異構物污染)。用二氯甲烷重複萃取剩餘水性濾液，並將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。此產生另一2.44克的呈無色油之目標化合物(部分3；被15%的第二非鏡像異構物污染)。最後將部分2和3合併且在矽凝膠上進行層析再純化(流動相環己烷/乙酸乙酯10：1)。此產生3.7克的呈白色固體之目標化合物(部分4；理論值之25%，>95% de)。 部分1(=標題化合物的鈉鹽)：1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.44-7.33(4H,m),3.61(1H,d),3.30-3.15(1H,m),1.17(0.09H,d,次要非鏡像異構物)，0.76(2.91H,d，主要非鏡像異構物)。 部分4：1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：13.03-12.69(br.s,1H),7.47-7.39(4H,m),3.68(1H,d),3.39-3.17(1H,m，被部分遮蔽H2O信號)，0.77(3H,d)。 下表中所列化合物係以類似方式製備： 實例89A (3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非鏡像異構物混合物) 在各情況下將3.0克的(3R)-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙基酯(純度約88%，約9.16毫莫耳；非鏡像異構物混合物)溶解在12.4毫升的甲醇、THF及水之混合物中，且一次一點地添加5.49克(137.35毫莫耳)的氫氧化鈉。將反應混合物在40℃下攪拌9小時。冷卻之後在減壓下大幅除去，揮發性溶劑並用水稀釋殘餘物。藉由加鹽酸酸化混合物，且將水相用乙酸乙酯萃取三次，合併之有機相通過硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，及在高真空下乾燥殘餘物。此產生2.61克的呈粗製產物之標題化合物，其沒有任何進一步之純化(非鏡像異構物比約9：1)。 LC-MS(方法5)：Rt=1.08分鐘，m/z=259(M-H)-(次要非鏡像異構物)；Rt=1.11分鐘，m/z=259(M-H)-(主要非鏡像異構物)。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：主要非鏡像異構物：δ[pm]=0.76(d,3H),1.17(t,3H),2.54-2.66(m,4H),3.10-3.29(m,1H),3.56(d,1H),7.14-7.22(m,2H),7.22-7.32(m,2H),12.58(br.s,1H)。 在可比較的方式(反應溫度：室溫至+40℃，反應時間：9-12小時)中，從對應的酯製備下列羧酸： 實例90A (3R)-4,4,4-三氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸(非鏡像異構物混合物) 非鏡像異構物比約9：1。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：主要非鏡像異構物：δ[pm]=0.77(d,3H),3.18-3.30(m,1H),3.67(d,1H),7.17-7.24(m,2H),7.39-7.47(m,2H),12.78(br.s,1H)。 實例91A (3R)-2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸(非鏡像異構物混合物) 非鏡像異構物比約1：1。 GC-MS(方法1)：Rt=4.79分鐘；m/z=284(M)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：二種非鏡像異構物：δ[pm]=0.80/1.19(各自d,3H),3.18-3.29(m,1H),3.74/3.77(各自dd,1H),7.28(d,1H),7.43-7.65(m,2H),12.91/13.24(各自br.s,1H)。 實例92A-95A (4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基)乙酸(異構物1-4) 藉由製備型HPLC在對掌相上，將4克(14.56毫莫耳)的(4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基)乙酸之非鏡像異構物混合物(實例85A)分離成四種鏡像異構純非鏡像異構物[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)95：5(v/v)；流速：20毫升/分鐘；UV偵測：230奈米；溫度：25℃]： 實例92A(異構物1)： 產率：682毫克 Rt=8.12分鐘；化學純度>94% [管柱：Daicel AD-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)95：5(v/v)；流速：1.25毫升/分鐘；UV偵測：230奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.03分鐘；m/z=273(M-H)-。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.46-1.82(m,3H),1.96-2.27(m,3H),2.62-2.77(m,1H),3.50(d,1H),7.35(d,2H),7.41(d,2H),12.60(br.s,1H)。 [α]D 20=-54.2°，c=0.490，甲醇。 實例93A(異構物2)： 產率：543毫克 Rt=9.53分鐘；化學純度>97% [管柱：Daicel AD-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)95：5(v/v)；流速：1.25毫升/分鐘；UV偵測：230奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.03分鐘；m/z=273(M-H)-。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.46-1.82(m,3H),1.96-2.27(m,3H),2.63-2.77(m,1H),3.50(d,1H),7.35(d,2H),7.41(d,2H),12.61(br.s,1H)。 [α]D 20=+53.0°，c=0.375，甲醇。 實例94A(異構物3)： 產率：530毫克 Rt=10.36分鐘；化學純度>92% [管柱：Daicel AD-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)95：5(v/v)；流速：1.25毫升/分鐘；UV偵測：230奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.04分鐘；m/z=273(M-H)-。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.21-1.34(m,1H),1.34-1.45(m,1H),1.76-2.17(m,3H),2.27-2.42(m,1H),2.60-2.75(m,1H),3.49(d,1H),7.35(d,2H),7.41(d,2H),12.60(br.s,1H)。 [α]D 20=-61.0°，c=0.340，甲醇。 實例95A(異構物4)： 產率：560毫克 Rt=11.35分鐘；化學純度>91% [管柱：Daicel AD-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)95：5(v/v)；流速：1.25毫升/分鐘；UV偵測：230奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.04分鐘；m/z=273(M-H)-。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=1.21-1.34(m,1H),1.34-1.45(m,1H),1.77-2.17(m,3H),2.27-2.42(m,1H),2.60-2.75(m,1H),3.49(d,1H),7.35(d,2H),7.41(d,2H),12.59(br.s,1H)。 [α]D 20=+56.4°，c=0.485，甲醇。 實例96A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-4-甲基戊酸甲基酯(非鏡像異構物1) 將328毫克(1.23毫莫耳)的(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在17.5毫升的二氯甲烷中，添加263毫克(1.97毫莫耳)的1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後添加299微升(3.7毫莫耳)的吡啶和315毫克(1.23毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊酸甲基酯(鏡像異構物1；實例17A)，並將反應混合物攪拌過夜。然後將反應混合物在減壓下濃縮並將所得粗製產物直接以製備型RP-HPLC純化(流動相甲醇/水80：20)。此產生237毫克的目標化合物(理論值之38%)。 LC-MS(方法5)：Rt=1.43分鐘；m/z=504/506(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.68(d,3H),0.80(d,3H),0.85(d,3H),1.70-1.85(m,1H),2.48-2.58(m,1H，被DMSO信號部分遮蔽)，2.70-2.80(m,2H),3.30-3.41(m,1H，被H2O信號部分遮蔽)，3.42(s,3H),4.12(d,1H),7.01(dd,1H),7.31-7.37(m,2H),7.43-7.50(m,4H),9.83(s,1H)。 [α]D 20=+111°，c=0.25，甲醇。 實例97A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-4-甲基戊酸甲基酯(非鏡像異構物2) 將255毫克(0.96毫莫耳)的(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在14毫升的二氯甲烷中，添加205毫克(1.53毫莫耳)的1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後添加232微升(2.87毫莫耳)的吡啶和245毫克(0.96毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-甲基戊酸甲基酯(鏡像異構物2；實例18A)，並將反應混合物攪拌過夜。然後將反應混合物在減壓下濃縮並將所得粗製產物直接以製備型RP-HPLC純化(流動相甲醇/水80：20)。此產生228毫克的目標化合物(理論值之47%)。 LC-MS(方法5)：Rt=1.43分鐘；m/z=504/506(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.67(d,3H),0.80(d,3H),0.85(d,3H),1.71-1.82(m,1H),2.47-2.58(m,1H，被DMSO信號部分遮蔽)，2.70-2.80(m,2H),3.29-3.41(m,1H，被H2O信號部分遮蔽)，3.43(s,3H),4.12(d,1H),7.01(dd,1H),7.33(d,1H),7.35(d,1H),7.43-7.50(m,4H),9.82(s,1H)。 [α]D 20=+84.7°，c=0.325，甲醇。 實例98A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯(非鏡像異構物1) 將45毫克(0.17毫莫耳)的(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在1毫升的二氯甲烷中，添加36毫克(0.27毫莫耳)的1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後添加41微升(0.51毫莫耳)的吡啶和50毫克(0.17毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯(鏡像異構物1；實例30A)，其溶解在1毫升的二氯甲烷中，並將反應混合物攪拌另1小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮並將所得粗製產物直接在矽凝膠上層析純化(流動相環己烷/乙酸乙酯20：1)。此產生78毫克的目標化合物(理論值之85%)。 LC-MS(方法7)：Rt=1.52分鐘；m/z=542/544(M-H)-。 實例99A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯(非鏡像異構物2) 將119毫克(0.45毫莫耳)的(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在2毫升的二氯甲烷中，添加95毫克(0.71毫莫耳)的1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後添加108微升(1.34毫莫耳)的吡啶和132毫克(0.45毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯(鏡像異構物2；實例31A)，其溶解在2毫升的二氯甲烷中，並將反應混合物攪拌另1小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮並將所得粗製產物在矽凝膠上直接層析純化(流動相環己烷/乙酸乙酯20：1)。此產生206毫克的呈無色油之目標化合物(理論值之85%)。 LC-MS(方法7)：Rt=1.53分鐘；m/z=542/544(M-H)-。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.03-0.11(m,1H),0.17-0.34(m,2H),0.45-0.55(m,1H),0.80(d,3H),0.88-1.00(m,1H),1.21(s,9H),2.14-2.24(m,1H),2.47-2.57(m,1H，被DMSO信號遮蔽)，2.58-2.66(m,1H),3.29-3.44(m,1H，被H2O信號部分遮蔽)，4.14(d,1H),7.11(dd,1H),7.37(d,1H),7.40-7.51(m,5H),9.82(s,1H)。 下表中所列化合物係以類似方式製備： 實例121A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯及3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯 將330毫克(1.24毫莫耳)的(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在10毫升的二氯甲烷中，添加264毫克(1.98毫莫耳)的1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後添加300微升(3.71毫莫耳)的吡啶和360毫克的由3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯和3-(3-胺基-4-氯苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯(實例59A)組成之混合物，其溶解在1毫升的二氯甲烷中，並將反應混合物攪拌另1小時。然後將反應混合物在減壓下濃縮並將所得粗製產物在矽凝膠上直接層析純化(流動相環己烷/乙酸乙酯20：1)。此產生479毫克的二種目標化合物之混合物。 LC-MS(方法5)：Rt=1.33分鐘；m/z=538/540/542(M+H)+。 實例122A-125A 藉由於製備型HPLC在對掌相上分離476毫克的3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯和3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯(實例121A)之混合物[管柱：Daicel Chiralpak AZ-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/異丙醇95：5(v/v)；流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]。合併峰2和峰3之最初獲得的材料和然後藉由另一製備型HPLC在對掌相上進一步分離[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/異丙醇95：5(v/v)；流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]。 實例122A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯(非鏡像異構物1) 產率：100毫克 Rt=8.42分鐘；化學純度>99%,>99% de [管柱：Daicel AZ-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)95：5(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.33分鐘；m/z=540/542(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.80(d,3H),1.46(t,3H),2.19-2.32(m,2H),2.46-2.60(m,1H,被DMSO信號部分遮蔽)，2.69-2.78(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.30-3.43(m,1H，被H2O信號遮蔽)，3.48(s,3H),4.12(d,1H),7.14(dd,1H),7.37(d,1H),7.42(d,1H),7.43-7.50(m,4H),9.84(s,1H)。 實例123A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-5,5-二氟己酸甲基酯(非鏡像異構物2) 產率：96毫克 Rt=10.14分鐘；化學純度>94%,>99% de [管柱：Daicel AZ-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)95：5(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.33分鐘；m/z=540/542(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.80(d,3H),1.47(t,3H),2.19-2.32(m,2H),2.46-2.60(m,1H,被DMSO信號部分遮蔽)，2.69-2.78(m,1H),3.20-3.30(m,1H),3.30-3.43(m,1H，被H2O信號遮蔽)，3.46(s,3H),4.12(d,1H),7.14(dd,1H),7.37(d,1H),7.41(d,1H),7.43-7.50(m,4H),9.84(s,1H)。 實例124A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯(異構物1) 產率：124毫克 Rt=9.00分鐘；化學純度>96% [管柱：Daicel AZ-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)95：5(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.34分鐘；m/z=538/540(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.80(d,3H),1.06-1.18(m,1H),1.38-1.51(m,1H),2.01-2.16(m,1H),2.64-2.82(m,3H),3.28-3.54(m,1H，被部分遮蔽H2O信號)，3.50(s,3H),4.12(d,1H),7.22(dd,1H),7.41(d,1H),7.43-7.50(m,5H),9.88(s,1H)。 實例125A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯(異構物2) 產率：118毫克 Rt=9.47分鐘；化學純度>99% [管柱：Daicel AZ-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)95：5(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.33分鐘；m/z=538/540(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.80(d,3H),1.06-1.18(m,1H),1.38-1.52(m,1H),2.01-2.15(m,1H),2.63-2.83(m,3H),3.28-3.58(m,1H，被部分遮蔽H2O信號)，3.49(s,3H),4.12(d,1H),7.21(dd,1H),7.40(d,1H),7.42-7.50(m,5H),9.87(s,1H)。 實例126A 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)丙酸第三丁基酯(非鏡像異構物混合物) 將76毫克(0.29毫莫耳)的(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸、45毫克(0.13毫莫耳)的3-(3-胺基-4-氯苯基)-3-(3,3-二氟環丁基)丙酸第三丁基酯、119毫克(0.31毫莫耳)的O-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基鎓六氟磷酸鹽(HATU)和0.51毫升的吡啶在1毫升的DMF中之溶液在室溫下攪拌過夜。反應結束之後，將混合物藉由製備型HPLC直接分離成其成分離而沒有進一步處理。此產生19毫克(理論值之25%)的呈無色油之標題化合物。 LC-MS(方法5)：Rt=1.47分鐘；m/z=592/594(M-H)-。 下表中所列化合物係以類似方式製備： 實例131A 2-(1-甲基環丙基)乙醇 將11.23克(87.1毫莫耳)的鋅/銅對溶解在50毫升的二乙醚中，並在室溫下添加6.76毫升(92.9毫莫耳)的氯碘甲烷。然後逐滴添加5.84毫升(58.1毫莫耳)的3-甲基丁-3-烯-1-醇，其溶解在10毫升的二乙醚中。添加結束之後，將反應混合物加熱至40℃並在此溫度下攪拌過夜。冷卻之後，用吸力通過矽藻土過濾反應，並用二乙醚將矽藻土重複洗滌。合併之濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液和用水洗滌，通過硫酸鎂乾燥及然後在減壓下濃縮至乾。藉由管柱層析法在矽凝膠上將所得殘餘物純化(流動相環己烷/乙酸乙酯10：1)。此產生3.58克(理論值之62%)的標題化合物。 GC-MS(方法1)：Rt=1.23分鐘；m/z=100(M)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.24-0.29(m,2H),0.29-0.34(m,2H),1.05(s,3H),1.37(t,1H),1.53(t,2H),3.74-3.80(m,2H)。 下列化合物係類似於合成例1A獲得： 下列化合物係類似於合成例4A/5A獲得： 實例134A 3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-(1-甲基環丙基)丁酸第三丁基酯 將187毫克(0.58毫莫耳)的(2E/Z)-3-(3-胺基-4-氯苯基)-4-(1-甲基環丙基)丁-2-烯酸第三丁基酯溶解在10毫升的乙酸乙酯中，及添加11毫克(0.06毫莫耳)的氧化鉑(IV)。在RT下，將反應混合物在氫氛圍下於大氣壓攪拌過夜。添加另11毫克(0.06毫莫耳)的氧化鉑(IV)，和然後再次將混合物在RT下、在氫氛圍下於大氣壓攪拌過夜。然後用吸力將反應混合物通過矽藻土過濾，和濃縮濾液。此產生36毫克(理論值之19%)的目標化合物。 LC-MS(方法5)：Rt=1.37分鐘；m/z=324(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=-0.10--0.03(m,1H),-0.03-0.04(m,1H),0.13-0.25(m,2H),0.95(s,3H),1.27(s,9H),1.40-1.52(m,2H),2.24-2.33(m,1H),2.47-2.58(m,1H，被DMSO信號部分遮蔽)，2.95-3.05(m,1H),5.19(br.s,2H),6.41(dd,1H),6.65(d,1H),7.05(d,1H)。 下列化合物係類似於合成例99A製備： 實施例： 實例1 (+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-4-甲基戊酸(非鏡像異構物1) 將4毫升的濃乙酸和2毫升的濃鹽酸加至225毫克(0.45毫莫耳)的3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-4-甲基戊酸甲基酯(非鏡像異構物1；實例96A)。將反應混合物在100℃下攪拌2小時。冷卻之後，將反應混合物加至冰水，和用吸力過濾所形成之結晶。將結晶用水洗滌二次和然後在高真空乾燥櫥中於40℃下乾燥過夜。此產生193毫克(理論值之88%)的呈白色固體之標題化合物。 LC-MS(方法7)：Rt=1.30分鐘；m/z=490/492(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.68(d,3H),0.80(d,3H),0.84(d,3H),1.70-1.80(m,1H),2.36-2.48(m,1H),2.61-2.70(m,1H),2.70-2.80(m,1H),3.29-3.43(m,1H，被部分遮蔽H2O信號)，4.13(d,1H),7.00(dd,1H),7.31-7.37(m,2H),7.43-7.50(m,4H),9.82(s,1H),11.95(br.s,1H)。 [α]D 20=+111°，c=0.285，甲醇。 實例2 (+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-4-甲基戊酸(非鏡像異構物2) 將4毫升的濃乙酸和2毫升的濃鹽酸加至218毫克(0.43毫莫耳)的3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-4-甲基戊酸甲基酯(非鏡像異構物2；實例97A)。將反應混合物在100℃下攪拌2小時。冷卻之後，將反應混合物加至冰水，和用吸力過濾所形成之結晶。將結晶用水洗滌二次和然後在高真空乾燥櫥中於40℃下乾燥過夜。此產生188毫克(理論值之89%)的呈白色固體之標題化合物。 LC-MS(方法7)：Rt=1.30分鐘；m/z=490/492(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.67(d,3H),0.80(d,3H),0.84(d,3H),1.69-1.80(m,1H),2.39-2.48(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.71-2.79(m,1H),3.29-3.44(m,1H，被部分遮蔽H2O信號)，4.13(d,1H),7.00(dd,1H),7.32-7.38(m,2H),7.41-7.51(m,4H),9.82(s,1H),11.96(br.s,1H)。 [α]D 20=+82°，c=0.275，甲醇。 下表中所列化合物係以類似方式製備： 實例22 (+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(非鏡像異構物2) 將78毫克(0.14毫莫耳)的3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸第三丁基酯(非鏡像異構物2；實例99A)溶解在10毫升的二氯甲烷中，並在RT下添加0.33毫升(4.3毫莫耳)的三氟乙酸。將反應混合物在RT下攪拌4小時和然後用10毫升的水稀釋。分離該等相，且然後將水相用二氯甲烷萃取三次以上。將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。藉由製備型RP HPLC純化以此方獲得之粗製產物(流動相甲醇/水8：2等度)。此產生56毫克的目標化合物(理論值之81%)。 LC-MS(方法5)：Rt=1.20分鐘；m/z=488/490(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.02-0.10(m,1H),0.19-0.33(m,2H),0.44-0.53(m,1H),0.80(d,3H),0.89-0.99(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.47-2.68(m,2H，被DMSO信號部分遮蔽)，3.30-3.43(m,1H，被部分遮蔽H2O信號)，4.13(d,1H),7.10(dd,1H),7.36(d,1H),7.42(d,1H),7.43-7.50(m,4H),9.84(s,1H),12.04(br.s,1H)。 [α]D 20=+98.8°，c=0.325，氯仿。 下表中所列化合物係以類似方式製備： 實例30 3-(4-氯-3-{[(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基-2-甲基丙酸(非鏡像異構物混合物) 將250毫克(0.47毫莫耳)的3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基-2-甲基丙酸乙基酯(非鏡像異構物混合物；實例129A)溶解在1.0毫升的甲醇、0.5毫升的THF和0.5毫升的水之混合物中，並在0℃下添加40毫克(0.94毫莫耳)的氫氧化鋰單水合物。將混合物最初在0℃下攪拌1小時和然後在RT下過夜。然後添加另40毫克(0.94毫莫耳)的氫氧化鋰單水合物，並將反應溶液加熱至50℃。在此溫度進一步攪拌過夜之後，將1毫升的甲醇計量於反應混合物中，並將混合物在60℃下攪拌另12小時。然後將溶液用水稀釋和用1N鹽酸酸化(pH約2)。用乙酸乙酯將水相萃取三次。將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。此產生204毫克(理論值之86%)的呈非鏡像異構物混合物之標題化合物。 LC-MS(方法7)：Rt=1.26分鐘，m/z=502/504(M+H)+(非鏡像異構物1)；Rt=1.27分鐘，m/z=502/504(M+H)+(非鏡像異構物2)；Rt=1.28分鐘，m/z=502/504(M+H)+(非鏡像異構物3)；Rt=1.30分鐘，m/z=502/504(M+H)+(非鏡像異構物4)。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=-0.20--0.05(m,0.85H),0.13-0.36(m,2H),0.47-0.65(m,0.85H),0.68-0.75(m,0.3H),0.80(d,2.63H),0.93-1.09(m,1H),1.17(d,1.5H),1.21-1.29(m,1.87H),1.84-2.08(m,1H),2.61-2.77(m,1H),3.16-3.27(m,0.5H),3.28-3.43(m,0.5H，被部分遮蔽H2O信號)，4.09-4.17(m,1H),6.70-6.78(m,0.16H),7.02-7.13(m,1H),7.30-7.53(m,5.84H),9.80-10.01(m,1H),11.79-12.35(br.m,1H)。 實例31 3-(4-氯-3-{[(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸(非鏡像異構物混合物1) 將114毫克(0.21毫莫耳)的3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯(異構物1；實例124A)溶解在2毫升的二烷和1毫升的水之混合物中，及添加27毫克(0.64毫莫耳)的氫氧化鋰單水合物。將混合物在RT下攪拌過夜。然後將溶液用水稀釋和用1N鹽酸酸化(pH約2)。用吸力過濾出沈澱之固體並在高真空下乾燥過夜。此產生89毫克(理論值之80%)的呈白色固體形式之非鏡像異構物混合物的標題化合物。 LC-MS(方法5)：Rt=1.26分鐘；m/z=524/526(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.80(d,1.63H),1.04-1.19(m,1H),1.26(d,1.37H),1.36-1.50(m,1H),1.97-2.14(m,1H),2.46-2.82(m,3H，被DMSO信號部分遮蔽)，3.15-3.43(m,1H，被部分遮蔽H2O信號)，4.07-4.17(m,1H),7.17-7.26(m,1H),7.36-7.53(m,6H),9.87(s,0.55H),10.01(s,0.45H),12.16(br.s,1H)。 實例32 3-(4-氯-3-{[(3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸(非鏡像異構物混合物2) 將115毫克(0.21毫莫耳)的3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-(2,2-二氟環丙基)丙酸甲基酯(異構物2；實例125A)溶解在2毫升的二烷和1毫升的水之混合物中，且添加27毫克(0.64毫莫耳)的氫氧化鋰單水合物。將混合物在RT下攪拌過夜。然後將溶液用水稀釋及用1N鹽酸酸化(pH約2)。用二氯甲烷將水相萃取三次。將合併之有機相通過硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。此產生101毫克(理論值之90%)的標題化合物呈無色油形式之非鏡像異構物混合物。 LC-MS(方法5)：Rt=1.26分鐘；m/z=524/526(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.80(d,1.68H),1.05-1.18(m,1H),1.26(d,1.32H),1.35-1.50(m,1H),1.96-2.12(m,1H),2.44-2.82(m,3H，被DMSO信號部分遮蔽)，3.15-3.42(m,1H，被部分遮蔽H2O信號)，4.08-4.16(m,1H),7.17-7.25(m,1H),7.37-7.52(m,6H),9.87(s,0.56H),10.01(s,0.44H),12.16(br.s,1H)。 實例33和實例34 (+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丁基丙酸(非鏡像異構物1和2) 藉由製備型HPLC在對掌相上進一步分離3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丁基丙酸的上述所得之非鏡像異構物混合物(實例24)[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；注射體積：0.40毫升；流動相：90%異己烷/10%異丙醇；流速：15毫升/分鐘；偵測：220奈米；溫度：25℃]。63毫克的非鏡像異構物混合物產生29毫克的非鏡像異構物1(實例33)和32毫克的非鏡像異構物2(實例34)。 實例33(非鏡像異構物1)： LC-MS(方法5)：Rt=1.31分鐘；m/z=502(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.80(d,3H),1.45-1.62(m,2H),1.62-1.79(m,3H),1.97-2.03(m,1H),2.24-2.39(m,2H),2.42-2.47(m,1H),2.87(td,1H),3.35-3.40(m,1H),4.13(d,1H),7.01(dd,1H),7.23-7.39(m,2H),7.42-7.54(m,4H),9.81(s,1H),11.98(br.s,1H)。 [α]D 20=+69°，c=0.260，氯仿。 實例34(非鏡像異構物2)： LC-MS(方法5)：Rt=1.31分鐘；m/z=502(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=0.80(d,3H),1.45-1.63(m,2H),1.63-1.76(m,3H),1.98-2.04(m,1H),2.22-2.42(m,2H),2.44-2.48(m,1H),2.87(td,1H),4.13(d,1H),7.02(dd,1H),7.33(d,1H),7.37(d,1H),7.42-7.51(m,4H),9.81(s,1H),12.00(br.s,1H)。 [α]D 20=+53°，c=0.250，氯仿。 實例35和實例36 3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-4-環丙基丁酸(非鏡像異構物1和2) 藉由製備型HPLC在對掌相上進一步分離55毫克(0.11毫莫耳)的3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-4-環丙基丁酸(實例29)之非鏡像異構物混合物[管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 20毫米；流動相：異己烷/乙醇90：10(v/v)；流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]： 實例35(非鏡像異構物1)： 產率：28毫克 Rt=7.47分鐘；化學純度>99%；>99% de [管柱：Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)90：10(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.26分鐘；m/z=502/504(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=-0.14--0.06(m,1H),-0.06--0.03(m,1H),0.22-0.37(m,2H),0.39-0.50(m,1H),0.80(d,3H),1.27-1.36(m,1H),1.45-1.56(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.57-2.66(m,1H),2.99-3.09(m,1H),3.28-3.43(m,1H，被H2O信號部分遮蔽)，4.13(d,1H),7.07(dd,1H),7.35(d,1H),7.41(d,1H),7.43-7.50(m,1H),9.82(s,1H),12.02(br.s,1H)。 [α]D 20=+41°，c=0.260，氯仿。 實例36(非鏡像異構物2)： 產率：25毫克 Rt=8.75分鐘；化學純度>99%；>98.7% de [管柱：Chiralpak AD-H，5微米，250毫米x 4.6毫米；流動相：異己烷/(乙醇+0.2%三氟乙酸+1%水)90：10(v/v)；流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220奈米；溫度：30℃]。 LC-MS(方法5)：Rt=1.26分鐘；m/z=502/504(M+H)+。 1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[pm]=-0.14--0.07(m,1H),-0.06--0.02(m,1H),0.22-0.36(m,2H),0.38-0.49(m,1H),0.80(d,3H),1.27-1.36(m,1H),1.46-1.55(m,1H),2.39-2.47(m,1H),2.58-2.66(m,1H),2.99-3.09(m,1H),3.28-3.43(m,1H，被H2O信號部分遮蔽)，4.13(d,1H),7.07(dd,1H),7.35(d,1H),7.42(d,1H),7.43-7.50(m,4H),9.82(s,1H),12.02(br.s,1H)。 下列化合物係類似於實例22製備： B.藥理活性之評估 根據本發明化合物之藥理作用可顯示於下列之分析中： B-1.活體外重組可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之刺激： 藉由根據本發明之化合物含或不含硝普鈉，及含或無血紅素-依賴sGC抑制劑1H-1,2,4-二唑并[4,3a]-喹喏啉-1-酮(ODQ)之刺激對重組可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)的研究係藉由詳細說明於下列參考之方法來進行：M.Hoenicka,E.M.Becker,H.Apeler,T.Sirichoke,H.Schroeder,R.Gerzer and J.-P.Stasch,"Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system：Stimulation by YC-1,nitric oxide,and carbon oxide",J.Mol.Med.77(1999),14-23。無血紅素之鳥苷酸環化酶係藉著將Tween 20加至樣品緩衝液(0.5%於最終濃度)中而得到。 sGC藉由試驗物質之活化作用係報導為基本活性之x-倍刺激。實例22之結果係顯示於表1中： [DEA/NO=2-(N,N-二乙胺基)二化物(diazenolate)2-氧化物；ODQ=1H-1,2,4-二唑并[4,3-a]喹喏啉-1-酮]。 從表1中顯然可知含-血紅素與無血紅素酵素之刺激二者皆達成。再者，實例22與2-(N,N-二乙基胺基)二化物2-氧化物(DEA/NO)(NO給予體)之組合顯示不具協乘效應，亦即DEA/NO與sGC活化劑經由血紅素-依賴機制之作用不如預期的有效。此外，根據本發明sGC活化劑之作用不會被1H-1,2,4-二唑并[4,3-a]喹喏啉-1-酮(ODQ)(可溶性鳥苷酸環化酶之血紅素-依賴抑制劑)所阻斷，而且事實上是增加。表1中之結果因此確認根據本發明化合物之作用機制係如可溶性鳥苷酸環化酶之活化劑。 B-2.於重組鳥苷酸環化酶報導細胞系之作用 根據本發明化合物之細胞作用係於重組鳥苷酸環化酶報導細胞系上測定，諸如於F.Wunder等人，Anal.Biochem.339，104-112(2005)中者所說明者。 根據本發明化合物之代表結果係列舉於表2中：表2：活體外於CHO報導細胞系之sGC-活化活性 (MEC=最小有效濃度)。 B-3. sGC酵素活性之刺激 可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)於刺激GTP而轉化成cGMP及焦磷酸酯(PPi)。PPi係借助於如下所說明之分析而偵測。於該分析中所產生之信號係依反應之進行而增加，且於給定之刺激下作為sGC酵素活性之測量。 為了進行該分析，最初將29微升酵素溶液[含0-10 nM可溶性鳥苷酸環化酶(根據Hönicka等人，J.Mol.Med.77，14-23(1999)製備)於50 mM TEA、2 mM MgCl2、0.1% BSA(部份V)、0.005% Brij®，pH 7.5中]引進微盤中，且加入1微升所要試驗之物質(為於DMSO中連續稀釋之溶液)。將該混合物於室溫培養10分鐘。然後加入20微升偵測混合物[1.2 nM螢火蟲冷光(北美螢火蟲發光酶，Promega)、29 μM去氫螢光素(根據Bitler & McElroy，Arch.Biochem.Biophys.72，358(1957)製備)、122 μM螢光素(Promega)、153 μM ATP(Sigma)及0.4 mM DTT(Sigma)於50 mM TEA、2 mM MgCl2、0.1% BSA(部份V)、0.005% Brij®，pH 7.5中]。該酵素反應係藉由添加20微升基質溶液[1.25 mM鳥苷5’-三磷酸鹽(Sigma)於50 mM TEA、2 mM MgCl2、0.1% BSA(部份V)、0.005% Brij®，pH 7.5中]而起始且於光度計中連續測定。待試驗物質之刺激程度可相對於未經刺激反應之信號來確定。 無血紅素之鳥苷酸環化酶的活化作用係藉由將25 μM之1H-1,2,4-二唑并[4,3-a]喹喏啉-1-酮(ODQ)添加至酵素溶液中且隨即培養30分鐘，並與天然酵素之刺激比較而檢測。 根據本發明化合物之代表性結果係列於表3中： (MEC=最小有效濃度；EC50=於最大效力之50%的濃度)。 B-4.活體外血管舒張作用 利用靜脈內注射硫噴妥(thiopental)鈉(約50毫克/公斤)麻醉及殺死兔子並放血。取出隱動脈(saphenous artery)並分割成為3毫米寬之環。在各情況下，將環單獨固定於末端開口且由0.3毫米厚特殊線(Remanium®)製成之一對三角鈎上。將各環於初始張力下置於37℃、以卡波金(carbogen)進行氣體處理及具有下述組成的Krebs-Henseleit溶液之5毫升器官浴中：NaCl 119 mM；KCl 4.8 mM；CaCl2 x 2 H2O 1 mM；MgSO4 x 7 H2O 1.4 mM；KH2PO4 1.2 mM；NaHCO3 25 mM；葡萄糖10 mM；牛血清白蛋白0.001%。收縮力以Statham UC2細胞檢測，經由A/D變頻器(DAS-1802 NC,Keithley Instruments,Munich)放大及數字化，且並行記錄在圖表記錄儀上。藉由添加苯基腎上腺素誘發收縮。 經數個(通常為4個)調節循環後，添加擬研究之物質，各自於另一操作中增加劑量，及比較受該測試物質影響達成之收縮程度與前一操作達到之收縮程度。由此計算欲減少先前控制組達到之收縮至50%所需的濃度(IC50)。標準施加體積為5微升。DMSO於該浴溶液之比率相當於0.1%。 根據本發明化合物之代表性結果列於表4： B-5.對有知覺之SH大鼠的血壓及心率之無線電遙測測量 來自美國數據科學國際公司(Data Sciences International DSI，USA)市售之遙測系統係使用於下述對有知覺的SH大鼠之測量。 該系統由三種主要元件組成：(1)植入式傳送器，(2)接受器，其係經由多工器連結至(3)數據獲取電腦。該遙測系統使得可能於有知覺動物經常棲息之處連續記錄彼等之血壓及心率。 該研究係對具有體重>200克成年雌性自發性高血壓之大鼠(SH大老鼠)進行。於傳送器植入後，將實驗動物單獨圈養於3型之馬克洛龍(Makrolon)籠中。彼等可隨意進食標準食物及水。於實驗室中白天/夜晚之律動係藉由室內照明設備於早上6點及於晚上7點改變。 所採用之遙測傳送器(TAMPA-C40，DSI)係於第一次實驗使用之前至少14天，於無菌條件下經手術植入實驗動物中。以此方式檢測之動物於傷口癒合且植入物已安置後可重複使用。 為了植入，將禁食之動物用戊巴比妥(pentobarbital)(Nembutal，Sanofi，50毫克/公斤i.p.)予以麻醉，並將彼等腹部之大區域刮毛並消毒。沿著白線(linea alba)切開腹腔後，將充滿液體之系統的測量導管挿入頭蓋骨方向分叉上之下行大動脈中且用組織膠(VetBonD TM，3M)予以固定。將該傳送器殼腹膜內固定於腹壁肌肉，且進行分層縫合傷口。於手術後投藥抗生素(Tardomyocel COMP，Bayer，1毫升/公斤s.c.)用於預防感染。 實驗之概要： 在各情況下以胃管灌食法將所要研究之物質口服投藥至各動物組中(n=6)。將試驗物質溶解於適當的溶劑混合物中，或懸浮於0.5%濃度之纖基乙酸鈉(Tylose)中，適合之投藥體積為5毫升/公斤體重。以溶劑處理之動物組作為對照組。 配置遙測測量單元用於24隻動物。各個實驗係以實驗號來記錄。 生活於系統中的檢測大鼠各分配獨立接收天線(1010接收器，DSI)。該植入之傳送器可用併入之磁性開關而於外面起動且可於進行實驗中切換至傳輸。所發出之信號可藉由數據收集系統(Windows之Dataquest TM A.R.T.，DSI)線上來偵測且適當地進行。在各情況下，該數據係儲存於為此目的所建立且具有實驗號之檔案中。 於標準步驟中，在各情況下將下列測量10秒鐘期間：(1)收縮壓(SBP)、(2)舒張壓(DBP)、(3)平均動脈壓(MAP)及(4)心率(HR)。 所測定之數值係在電腦控制下於5分鐘區間重複收集。將所得絕對值之原始數據於具有目前測得的氣壓之圖表中校正且儲存為個別數據。其他技術之詳細說明係給予於來自製造公司(DSI)之文件中。 試驗物質係於實驗日之上午九點投藥。投藥之後，於24小時期間測量如上說明之參數。於實驗終止後，將所收集之個別數據使用分析軟體(Dataquest TM A.R.T.Analysis)予以分類。沒有數值係假設時間為物質投藥前2小時，使得所選擇之數據組之期間包括由實驗當日上午七點至次日上午九點。 該數據可藉由確認平均值而於可預設時間內平滑處理(15分鐘平均，30分鐘平均)且以主檔(text file)而轉移至儲存媒體。將以此方式預先分類且壓縮之測定數值轉移至微軟計算檔(Excel)樣板中且以表列顯示。 組成物： C.醫藥組成物之模範具體實例 根據本發明之化合物可以下列方式轉化為醫藥製劑： 錠劑： 組成物： 100毫克根據本發明之化合物、50毫克乳糖(一水合物)、50毫克玉米澱粉(天然)、10毫克聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF公司，路德維希市(Ludwigshafen)，德國)及2毫克硬脂酸鎂。 錠劑重量212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫米。 製備： 將根據本發明化合物、乳糖和澱粉之混合物用PVP於水中之5%濃度溶液(m/m)予以粒化。將該顆粒乾燥且然後用硬脂酸鎂予以混合5分鐘。將此混合物於習知壓錠器中壓縮(參見前文錠劑用之格式)。用於壓縮之準則壓縮力為15 kN。 可口服投藥之懸浮劑： 組成物： 1000毫克根據本發明化合物、1000毫克乙醇(96%)、400毫克Rhodigel®(黃原膠得自FMC，賓夕法尼亞州，美國)及99克水。 10毫升口服懸浮劑相當於100毫克根據本發明化合物之單一劑量。 製備： 將Rhodigel懸浮於乙醇中，且將根據本發明之化合物加至懸浮液。加水同時攪拌。將該混合物攪拌約6小時直到Rhodigel完全膨脹。 可口服投藥之溶液： 組成物： 500毫克根據本發明之化合物、2.5克聚山梨酸酯及97克聚乙二醇400。20克口服溶液相當於100毫克根據本發明化合物之單一劑量。 製備： 將根據本發明之化合物懸浮於聚乙二醇及聚山梨酸酯之混合物中，同時攪拌。持續攪拌方法直到根據本發明之化合物完全溶解。 i.v.溶液： 將根據本發明之化合物溶解在低於生理上可容忍的溶劑(例如等滲壓食鹽水，5%葡萄糖溶液及/或30% PEG 400溶液)飽和溶解度之濃度。將該溶液藉過濾殺菌並用來填充無菌且不含發熱質之注射容器。
权利要求:
Claims (10) [1] 一種式(I)化合物 其中R1、R2和R3彼此獨立地表示氫或甲基，L表示一鍵或表示-CH2-，R4A和R4B彼此獨立地表示甲基、三氟甲基或乙基或R4A和R4B彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成可經氟取代至多二次之環丙基或環丁基環，R5表示氫、氟、甲基或甲氧基，R6表示氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基，R7表示氫、氟、氯或甲基，R8A表示甲基或乙基，R8B表示三氟甲基，或R8A和R8B彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成視需要經二氟取代之下式環戊基環 R9表示氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、環丙基或環丁基，其中(C1-C4)-烷基和(C2-C4)-烯基可經氟取代至多三次，及環丙基和環丁基可經氟取代至多二次，及R10表示氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基或甲氧基，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 [2] 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1表示氫或甲基，R2表示氫，R3表示氫或甲基，L表示一鍵或表示-CH2-，R4A和R4B皆表示甲基或彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成可經氟取代至多二次之環丙基或環丁基環，R5表示氫、氟、甲基或甲氧基，R6表示氟、氯、甲基或乙基，R7表示氫或氟，R8A表示甲基，R8B表示三氟甲基，或R8A和R8B彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成經二氟取代之下式環戊基環 R9表示氟、氯、(C1-C4)-烷基、(C2-C3)-烯基、環丙基或環丁基，其中(C1-C4)-烷基和(C2-C3)-烯基可經氟取代至多三次，及環丙基和環丁基可經氟取代至多二次，及R10表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 [3] 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R1和R2皆表示氫，R3表示氫或甲基，L表示一鍵或表示-CH2-，R4A和R4B皆表示甲基或彼此連接且與彼等所連接之碳原子一起形成可經氟取代至多二次之環丙基或環丁基環，R5表示氫、氟或甲基，R6表示氯，R7表示氫，R8A表示甲基，R8B表示三氟甲基，R9表示氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、環丙基或2,2-二氟環丙基，及R10表示氫、氟、甲基或甲氧基，及其鹽、溶劑合物和鹽之溶劑合物。 [4] 一種製備申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之式(I)化合物的方法，其特徵在於將式(II)羧酸 其中R8A、R8B、R9和R10具有申請專利範圍第1至3項中任一項給定之意義，於惰性溶劑中藉助於縮合劑或經由對應醯氯之中間物，於鹼存在下與式(III)胺進行偶合， 其中L、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6和R7具有申請專利範圍第1至3項中給定之意義及T1表示(C1-C4)-烷基或苯甲基，以產生式(IV)之羧醯胺 其中L、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R7、R8A、R8B、R9、R10和T1具有上述給定之意義，及然後將酯基團T1藉由鹼性或酸性溶劑分解予以移除，或如果T1代表苯甲基，亦可藉由氫解作用而產生式(I)羧酸，且將式(I)化合物藉由熟習該項技術者已知的方法分離成為彼等之鏡像異構物及/或非鏡像異構物，及/或與適當(i)溶劑及/或(ii)鹼進行反應而產生彼等之溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。 [5] 如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物，其係用於治療及/或預防疾病。 [6] 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物於製備醫藥品的用途，該醫藥品用於治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺性高血壓、血栓性栓塞疾病、局部缺血、血管疾病、微循環障礙、腎機能不全、纖維化症和動脈硬化。 [7] 一種醫藥品，其包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物合併一種或多種惰性、無毒性、醫藥上適當之賦形劑。 [8] 一種醫藥品，其包括如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物合併一種或多種選自包括下列之群組的其他活性化合物：有機硝酸鹽、NO供體、cGMP-PDE抑制劑、鳥苷酸環化酶刺激物、具有抗栓塞活性之藥劑、降低血壓之藥劑、及改變脂質代謝之藥劑。 [9] 根據申請專利範圍第7或8項中之醫藥品，其係用於治療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺性高血壓、血栓性栓塞疾病、局部缺血、血管疾病、微循環障礙、腎機能不全、纖維化症和動脈硬化。 [10] 一種用於治療及/或預防人類及動物心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺性高血壓、血栓性栓塞疾病、局部缺血、血管疾病、微循環障礙、腎機能不全、纖維化症和動脈硬化的方法，其係藉由投與有效量之至少一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義之化合物，或如申請專利範圍第7至9項中任一項所定義之醫藥品。
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