β３アドレナリン作動性受容体アゴニストとしてのヒドロキシメチルピロリジン

专利摘要:
本発明は、式Iの化合物、その薬剤組成物およびβ3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防におけるこれらの使用方法を提供する。
公开号:JP2011516482A
申请号:JP2011503027
申请日:2009-03-23
公开日:2011-05-26
发明作者:ウエント，ハーベイ；エドモンドソン，スコツト・デイー；カー，ナム・フアン；ゴーブル，ステイーブン・デイー；コプカ，アイホール・イー；シエン，ドン−ミン；チヤン，ルーホワ；チユー，チエン；バーガー，リチヤード；ハーパー，バート；モイズ，クリス・アール；モリエロ，グレゴリ・ジエイ；リー，ビン；ワン，リーピン
申请人:メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション；
IPC主号:C07D401-14

专利说明:

[0001] 発明の背景
下部尿路の機能は、尿を貯臓すること、および周期的に放出することにある。これには、中枢および末梢神経効果器のメカニズムの調整、並びに結果として生じる自律神経系および体細胞運動経路の交感神経および副交感神経成分の調整制御に至る、求心路および遠心性神経路の多様性を含む貯蔵および排尿反射のオーケストレーションを必要とする。これらは、近位にて、膀胱（排尿筋）および尿道平滑筋、並びに尿道括約筋横紋筋の収縮状態を調節する。]
[0002] βアドレナリン作動性受容体（βAR）は、ヒト、ラット、モルモット、ウサギ、フェレット、イヌ、ネコ、ブタおよび非ヒト霊長類を含む種々の種の排尿筋平滑筋に存在する。しかし、薬理学的研究は、単離された排尿筋の受容体サブタイプを媒介する弛緩に顕著な種差があることを示す；β1ARは、ネコおよびモルモットにおいて優勢であり、β2ARは、ウサギにおいて優勢であり、かつβ3ARは、イヌ、ラット、フェレット、ブタ、カニクイザルおよびヒト排尿筋に寄与し、または優勢である。ヒトおよびラット排尿筋におけるβARサブタイプの発現は、種々の技術によって調べられており、β3ARの存在は、インサイチューハイブリダイゼーションおよび／または逆転写-ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）を使用して確認された。根治的膀胱切除術を受けている患者からの膀胱組織におけるβ1AR、β2ARおよびβ3ARmRNAのリアルタイム定量的PCR解析により、β3AR mRNAの優位が明らかにされた（β1AR mRNAについては、97%、ch1.5%およびβ2AR mRNAについて1.4%）。その上、β3ARmRNA発現は、対照において同等であり、ヒト膀胱を妨げた。これらのデータは、膀胱出口の閉塞によりβ3ARのダウンレギュレーション生じず、またはβ3ARの変化を媒介した排尿筋弛緩を生じないことを示唆す。また、正常な膀胱機能を有すると判断される患者から、および排尿筋反射低下もしくは反射亢進患者から嚢腫切除または腸膀胱形成術の間に得られた膀胱条片において、β3AR反応性を比較した。β3ARアゴニストを媒介した弛緩の程度または能力に差は観察されず、β3AR活性化は、正常および病原性の状態の排尿筋を緩和する有効な方法であるという概念に一致する。]
[0003] 尿貯蔵におけるβ3ARについての重要な役割を裏付ける機能的証拠がインビボでの研究から生じる。ラットに対する齧歯類選択的なβ3ARアゴニストCL316243の静脈内投与後に、膀胱圧を減少させ、膀胱内圧測定研究では、膀胱能力を増加させ、残尿量を増加させることなく、排尿間隔の延長を生じる。]
[0004] 過敏性膀胱は、頻度および夜尿症に通常関連する緊急性尿失禁の有無にかかわらず、尿しぶりの症候によって特徴付けられる。米国および欧州におけるOABの有病率は、18歳以上の女性と男性の両方において16〜17%と見積もられた。過敏性膀胱は、多くの場合特発性のものとして分類されているが、また神経状態、膀胱出口閉塞およびその他の原因に二次的なものである。病態生理学的展望から、過敏性膀胱症候群は、特に切迫尿失禁と関連するときに排尿筋過敏性を示唆する。緊急性は、失禁の有無にかかわらず、社会および医療福祉の両方にネガティブな影響を与えることが示されており、年間の直接的および間接的な保健医療支出に関してかなりの負担となる。重要なことに、多くの患者は、現在の治療に適切な反応を示さず、および／または現在の治療（例えば、抗コリン作動性療法と関連する口渇）を許容することはできないので、緊急のための現在の薬物療法は、（失禁の有無にかかわらず）最適以下である。従って、単独療法として、または利用できる療法と組み合わせて、尿の頻度、緊急性および失禁を効率的に治療する、新たな、十分に通用する療法に対する需要がある。β3ARアゴニストなどの膀胱平滑筋を緩和する薬剤は、このような尿の障害を治療するために有効であると予想される。]
[0005] 本発明は、新規β3ARアゴニスト、これらを含む薬剤組成物、並びにこのような新規化合物を使用するβ3ARを媒介した障害の治療または予防のための方法に関連する。]
[0006] 本発明の記述
本発明は、構造式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を記述する：]
[0007] 式中
mは、0、1、2、3または4であり；
nは、0、1、2、3、4または5であり；
qは、0、1、2、3または4であり；
Xは、-CO-または-SO2-であり；
Yは、
(1）C1-C5アルカンジイル、C2-C5アルケンジイルおよびC2-C5アルキンジイル（それぞれのアルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルは、ハロゲン、-ORa、-S（O）p-C1-C3アルキルから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換され、pは、0、1または2である。）、
(2）（CRaRa）j-Q-（CRaRa）k（jおよびkは、0、1および2から独立して選択される整数である。）、
(3）結合、および、
(4）R1から独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されたフェニレン；
からなる群より選択され、
Zは、
(1）フェニル、
(2）酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、
(3）C5-C10環状炭素に縮合されたベンゼン環、
(4）酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、並びに、
(5）C5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環；
からなる群より選択され、
R1は、
(1）1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキル、
(2）C3-C6シクロアルキル、
(3）ハロゲン、
(4）ニトロ、
(5）シアノ、
(6）C（O）Ra、
(7）C（O）2Ra、
(8）C（O）NRaRb、および
(9）QRb；
からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンまたはC1-C5アルキルから選択され；
R3は、
(1）ハロゲン、-ORaおよび-CO2Raおよび-CONRaRbから独立して選択される1〜5個の基で任意に置換しされたC1-C6アルキル、
(2）-（CH2）n-フェニルまたは-（CH2）n-O-フェニル（前記それぞれのフェニルは、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されている。）、
(3）オキソ、
(4）チオキソ、
(5）ハロゲン、
(6）-CN、
(7）C3-C6シクロアルキル、
(8）酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環（前記環は、任意にベンゼン環にオルト縮合されており、かつハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されている。）、
(9）-ORa、
(10）-C（O）ORa、
(11）-C（O）Ra、
(12）-C（O）NRaRb、
(12）-NRaRb、
(13）-NRaC（O）Rb、
(14）-NRaC（O）ORb、および、
(15）-NRaC（O）NRaRb；
からなる群より選択され、
Raは、水素および1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C6アルキルから選択され；
Rbは、
(1）水素、
(2）
(a）ヒドロキシ、
(b）ハロゲン、
(c）-CO2Ra、
(d）-S（O）p-C1-C3アルキル、
(e）C3-C8シクロアルキル、
(f）1〜5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(g）ハロゲン、ニトロ、-NRaRa、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1〜5個の基で任意に置換されたフェニル、
から選択される1〜5個の基で任意に置換されたC1-C6アルキル、
(3）C3-C8シクロアルキルまたは、
(4）
(a）ハロゲン、
(b）ニトロ、
(c）-NRaRa、
(d）-OH、
(e）1〜5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(f）-S（O）p-C1-C6アルキルおよび、
(g）ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、CO2Ra、C3-C8シクロアルキルおよびQRcから選択される5つまでの基で任意に置換されたC1-C6アルキル；
からなる群より選択される1〜5個の基で任意に置換されたフェニル、
から選択され、
Rcは、
(1）ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択される5つまでの基で任意に置換されたZ、
(2）C1-C6アルキル；
からなる群より選択され、
Qは、
(1）-N（Ra）-、
(2）-O-または、
(3）-S（O）p-（pは、0、1または2である。）
からなる群より選択される。]
[0008] 式Iの化合物の一つの実施形態において、式Iaの化合物である：]
[0009] 式中、Y、Z、R3およびnは、式Iにおいて上記記載の通りである。]
[0010] 式IおよびIaの一つの実施形態において、Yがメチレン、-CH（CH3）-または結合である化合物である。その一つのサブセットにおいて、Yは、メチレンである。そのもう一つのサブセットにおいて、Yは、結合である。]
[0011] 式IおよびIaの一つの実施形態において、Yがフェニレンである化合物である。]
[0012] 式IおよびIaの一つの実施形態において、Zが酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環である化合物である。一つのサブセットにおいて、Zは、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環である。もう一つのサブセットにおいて、Zは、一つ、二つまたは三つの窒素原子または一つの窒素原子および酸素または硫黄原子を有する6員の複素環である。さらにもう一つのサブセットにおいて、Zは、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、トリアゾリル（1,2,4-トリアゾリルおよび1,2,3-トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサジアゾリル（1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,5-オキサジアゾリルを含む）からなる群より選択される。この実施形態の一つのサブセットにおいて、Yは、メチレンである。]
[0013] 式IおよびIaの一つの実施形態において、ZがC5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環である化合物である。一つのサブセットにおいて、環状炭素は、5または6炭素原子を有する。もう一つのサブセットにおいて、複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環か、または一つ、二つまたは三つの窒素原子もしくは一つの窒素原子および酸素または硫黄原子を有する6員の複素環であり、かつ炭素環式化合物は、5または6炭素原子を有する。さらにもう一つのサブセットにおいて、Zは：インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、クロムエニル、ベンズトリアゾリル、]
[0014] （ダッシュ結合]
[0015] は、一重結合または二重結合を意味するが、環原子に関する結合価規則に合致する。）からなる群より選択されるこの実施形態の一つのサブセットにおいて、Yは、メチレンである。もう一つのサブセットにおいて、Yは、結合である。]
[0016] 式Iおよび式Iaのもう一つの実施形態において、Zが酸素、酸素、硫黄および窒素からまで選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環である化合物である。一つのサブセットにおいて、縮合環は、2〜5個のヘテロ原子を有し、その少なくとも一つは、窒素である。もう一つのサブセットにおいて、縮合環は、2〜4個の窒素原子を有し、その他のいずれのヘテロ原子もない。さらにもう一つのサブセットにおいて、縮合環は、一つの酸素または硫黄原子、並びに1〜3個の窒素原子を有する。さらにもう一つのサブセットにおいて、Zは、]
[0017] （rは、1または2である。）からなる群より選択される。この実施形態の一つのサブセットにおいて、Yは、メチレンである。もう一つのサブセットにおいて、Yは、結合である。]
[0018] 式IおよびIaの化合物において、R3の例（nが0でないときに）には、以下を含むが、限定されない：-NRaRa、ハロゲンまたは-ORaで任意に置換されたC1-C6アルキル、-ORa、C3-C6シクロアルキル、ハロゲンで任意に置換されたフェニル、ベンジル、ピリジル、チアゾリル、オキソ、ハロゲン、シアノ、任意にハロ置換されたC1-C6アルカノイル、（C1-C6アルキル）NHC（O）NH-、-C（O）NRaRa。R3のより特定の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、オキソ、フルオロおよびクロロを含む。]
[0019] 式IおよびIaの一つの実施形態において、示されたキラル中心にて特定された立体配置を有する化合物である：]
[0020] ]
[0021] 式IおよびIaのもう一つの実施形態において、示されたキラル中心にて特定された立体配置を有する化合物であって、アステリスクで標識されたキラル中心は、RまたはSである。]
[0022] ]
[0023] 一つのサブセットにおいて、アステリスクで標識されたキラル中心における配置は、Sである。]
[0024] 本明細書に使用される「アルキル」は、特定された炭素原子数を有する分枝および直鎖の両方の脂肪族飽和炭化水素基、例えばメチル（Me）、エチル（Et）、n-プロピル（Pr）、n-ブチル（Bu）、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびイソプロピル（i-Pr）、イソブチル（i-Bu）、secブチル（s-Bu）、tertブチル（t-Bu）、イソペンチル、イソヘキシル等などのこれらの異性体を含むことが意図される。「シクロアルキル」は、特定された炭素原子数、例えば3、4、5または6炭素原子を有する単環式の飽和環状炭素を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。]
[0025] 用語「アルカンジイル」とは、特定された炭素原子数を有する直鎖または分枝の二価の炭化水素基をいう。「アルケンジイル」および「アルキンジイル」とは、直鎖または分枝の、不飽和の二価の炭化水素基をいう。「アルケンジイル」は、炭素-炭素二重結合によって特徴付けられ、「アルキンジイル」は、炭素-炭素三重結合によって特徴付けられる。「アルカンジイル」の実施例は、メチレン（-CH2-）エチレン（-CH2CH2-）、1,1-エタンジイル、（-CH（CH3）-）、1,2-プロパンジイル（-CH（CH3）CH2-）、2-メチル-1,1-プロパンジイル（-CH[C（CH3）2］-）を含むが、限定されない；「アルケンジイル」の例は、1,1-エテンジイル（-C（=CH2）-）、1,2-エテンジイル（-CH=CH-）および2-プロペン-1,1-ジイル（-CH（CH=CH2）-）を含むが、限定されない；「アルキンジイル」の例は、1,2-エチンジイル（-C≡C-）および3-ブチン-1,1-ジイル（-CH（CH2C≡CH）-）を含むが、限定されない。ハロゲン置換されたアルカンジイルの例は、-C（CH3）（F）-である。]
[0026] 用語「任意に置換された」は、「非置換または置換された」を意味し、従って、本明細書に記述された一般構造式は、特定された随意の置換基を含む化合物、並びに随意の置換基を含まない化合物を包含する。それぞれの変数は、それが一般的構造式定義内に存在するたびに、独立して定義される。]
[0027] 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、別段の記載がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むことが意味される。フルオロおよびクロロが好ましい。]
[0028] 用語「炭素環」または「炭素環式」とは、環炭素原子のみを有する飽和、部分的に不飽和および芳香族の環をいう。例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルを含むが、限定されない。用語「アリール」とは、芳香族炭素環式化合物をいう。Zのための定義の中で、用語「C5-C10環状炭素に縮合されたベンゼン環」は、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン等を含むが、限定されず；好ましくは、ベンゼンは、C5-C6環状炭素に縮合された。このような縮合環は、いずれの環上の炭素原子を介して残りの分子に付着してもよい。]
[0029] 用語「複素環」または「複素環式」とは、少なくとも一つの環ヘテロ原子および少なくとも一つ環炭素原子を有する飽和、部分的に不飽和および芳香族の環をいい；複素環は、環炭素原子または環窒素原子を介して残りの分子に付着してもよい。用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」とは、芳香族複素環をいう。Zのための定義の中で、用語「酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環」は、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリ、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル等を含むが、限定されない。および。]
[0030] Zのための定義の中で、用語「酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環」は、ナフチリジニル、ジヒドロナフチリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、イミダゾピリジニル、プテリジニル、プリニル、キノリジニル、インドリジニル、テトラヒドロキノリジニル、テトラヒドロインドリジニル]
[0031] を含むが、限定されず、rは、1または2である。このような縮合環は、いずれかの環上の炭素原子または窒素原子を経て残りの分子に付着してもよい。]
[0032] 疑議を回避するため、用語「酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環」は、窒素が橋頭に位置するときに、本明細書に使用される唯一のヘテロ原子として一つの窒素のみを有する化合物を含む。]
[0033] Zのための定義の中で、用語「C5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環」は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロインダゾリル、クロムエニル、クロマニル]
[0034] を含むが、限定されない。このような縮合環は、いずれかの環上の炭素原子または窒素原子を経て残りの分子に付着してもよい。]
[0035] 用語（R1）m、（R2）q、（R3）n並びに任意のその他の表示法について、mまたはqまたはnが0であるときに、R1、R2またはR3は水素であり；m、qまたはnが1よりも大きいときに、R1、R2またはR3のそれぞれの存在は、それぞれR1、R2またはR3のその他の存在から独立して選択される。例えば、nが2であるときに、二つのR3置換基は、同じでも、または異なることもできる。]
[0036] 光学異性体-ジアステレオマー-幾何異性体-互変異性体
本明細書に記述される化合物は、不斉中心を含んでいてもよく、従って、エナンチオマーとして存在してもよい。本発明による化合物が二つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、加えて、ジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、実質的に純粋な分解されたエナンチオマー、これらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物などの全ての可能な立体異性体を含む。上記の式IおよびIaは、一定の位置にて確定した立体化学を伴わずに示される。本発明は、式IおよびIa、並びにその薬学的に許容される塩の全ての立体異性体を含む。例えば、エナンチオマーのジアステレオマー対は、分別結晶によって適切な溶媒から分解してもよく、従って、得られた一対のエナンチオマーは、従来の手段によって個々の立体異性体に、例えば分解薬として光学活性な酸もしくは塩基を用いて、またはキラルHPLCカラムで分解してもよい。さらに、一般式IもしくはIaの化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用して立体特異的な合成によって得てもよい。]
[0037] 本明細書に記述される化合物がオレフィン二重結合を含むとき、特に明記しない限り、このような二重結合は、EおよびZ幾何異性体を含むことが意味される。]
[0038] 本明細書に記述される化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる異なる位置に水素の付着がある存在してもよい。例えば、カルボニル-CH2C（O）-基（ケト形）を含む化合物は、互変異性を受けてヒドロキシル-CH=C（OH）-基（エノール形）を形成してもよい。ケトおよびエノール形の両者は、個々に、並びにこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。]
[0039] 薬学的に許容される塩
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩をいう。本発明の化合物が酸性のとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム銅（三価銅および二価銅）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価マンガンおよび二価マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から調製される塩は、天然に存在する、および合成供与源に由来する一級、二級、および三級アミンの塩を含む。塩を形成することができる薬学的に許容される有機非毒性塩基は、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2‐ジエチルアミノエタノール、２‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリニウム、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。]
[0040] 本発明の化合物が塩基性のとき、その対応する塩は、薬学的に許容される無毒の無機および有機酸から都合よく調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が好ましい。]
[0041] 溶媒和物
本発明は、その範囲内に、式IおよびIaの化合物の溶媒和物を含む。本明細書に使用される「溶媒和物」という用語は、溶質（すなわち、式Iの化合物）またはその薬学的に許容される塩および溶質の生物活性を妨げない溶媒の溶媒和物によって形成される可変性化学量論の複合体をいう。溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を含むが、限定されない。溶媒が水であるとき、溶媒和物は、水和物として知られ；水和物には、ヘミ、モノ、セスキ、ジおよびトリ水和物を含むが、限定されない。]
[0042] プロドラッグ
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要とされる化合物に容易に変えられる本発明の化合物の機能的誘導体であるだろう。従って、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、式IまたはIaの化合物での、または式IまたはIaの化合物でなくてもよいが患者に投与後にインビボで式IまたはIaの化合物に変換する化合物での、記述された種々の状態の治療を包含するだろう。適切なプロドラッグ誘導体の調製および選択のための従来の手順は、例えば、"Design of Prodrugs,"ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記述されている。]
[0043] 有用性
本発明の化合物は、強力なアゴニストであるβ3-アドレナリン受容体であり、従って、β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患、障害または状態を治療し、または予防するのに有用である。従って、本発明の一つの態様は、哺乳類におけるこのような疾患、障害または状態の治療、制御または予防のための方法であって、このような哺乳類に式IまたはIaの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法に提供する。用語「哺乳類」は、ヒト、並びにイヌおよびネコ等などの非ヒト動物を含む。本発明の化合物が治療または予防において有用である疾患、障害または状態は、以下を含むが、限定されない：（1）過敏性膀胱、（2）尿失禁、（3）心迫尿失禁、（4）尿しぶり、（5）真性糖尿病、（6）高血糖、（7）肥満症、（8）高脂血症、（9）高トリグリセリド血症、（10）高コレステロール血症、（11）冠状動脈、脳血管および末梢動脈アテローム性動脈硬化症、（12）ペプチド潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎（H.ピロリ（H.pylori）によって誘導されるものを含む）、腸管潰瘍形成（炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む）および胃腸潰瘍形成を含む胃腸障害、（13）咳、喘息を含む気道の神経原性炎症、（14）鬱病、（15）良性前立腺過形成などの前立腺疾患、（16）過敏性大腸症候群および腸運動の減少を必要とするその他の障害、（17）糖尿病性網膜症、（18）早期分娩、並びに（19）高い眼内圧および緑内障。]
[0044] 任意の適切な投与経路を使用して、哺乳類、特にヒトに本発明の化合物の有効薬量を提供してもよい。例えば、経口、直腸、局所的、非経口的、眼内、経肺、経鼻等を使用してもよい。投与形態には錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルおよびその他が含まれる。好ましくは、式IまたはIaの化合物は、経口的に投与される。]
[0045] 使用される活性成分の有効薬量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療される状態および治療される状態の重症度に応じて変更してもよい。このような投薬量は、当業者によって容易に確認されるであろう。]
[0046] その他の抗OAB薬剤と組み合わせて、または単独で過敏性膀胱（OAB）を治療するときは、本発明の化合物が動物体重1キログラムにつき0.01ミリグラムから約100ミリグラムの1日の投薬量で投与されるときに、一般に満足な結果は得られ、好ましくは単一用量で、もしくは1日につき2〜6回分割量で、または持効性形態で与えられる。70kgの成人のヒトの場合、合計の1日量は、一般に約0.7ミリグラムから約3500ミリグラムであるだろう。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整してもよい。]
[0047] 糖尿病および／または高血糖と組み合わせて、または単独で、肥満を治療するときに、本発明の化合物は、動物体重1キログラムにつき0.01ミリグラムから約100ミリグラムの1日の投薬量で投与されるときに、一般に満足な結果は得られ、好ましくは単一用量で、もしくは1日につき2〜6回分割量で、または持効性形態で与えられる。70kgの成人のヒトの場合、合計の1日量は、一般に約0.7ミリグラムから約3500ミリグラムであるだろう。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整してもよい。]
[0048] 真性糖尿病および／または高血糖、並びに式Iの化合物が有用であるその他の疾患または障害を治療するときに、本発明の化合物は、動物体重1キログラムにつき約0.001ミリグラムから約100ミリグラムの1日の投薬量で投与されるときに、一般に満足な結果は得られ、好ましくは単一用量で、もしくは1日につき2〜6回分割量で、または持効性形態で与えられる。70kgの成人のヒトの場合、合計の1日量は、一般に約0.07ミリグラムから約350ミリグラムであるだろう。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整してもよい。]
[0049] 本発明のもう一つの態様は、式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物は、活性成分としての式IもしくはIaの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、また薬学的に許容される担体および任意にその他の治療成分を含んでいてもよい。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩をいう。]
[0050] 組成物は、経口、膀胱内、直腸、局所的、非経口的（皮下、筋肉内および静脈内を含む）眼内（眼求内）、経肺（経鼻または頬側吸入法）または経鼻投与のために適した組成物を含むが、任意の所与の場合における最も適切な経路は、治療される状態の性質および重症度に、並びに活性成分の性質で依存するだろう。これらは、都合よく単位剤形で存在してもよく、薬学の技術において周知の方法のいずれかによって調製してもよい。]
[0051] 実用において、式IまたはIaの化合物は、従来の医薬品配合技術に従って薬剤担体との本質的な混合物中の活性成分として組み合わせることができる。担体は、例えば、投与のために望まれる製剤の形態に応じて多種多様な形態、例えば経口または非経口的（経静脈を含む）をとってもよい。経口剤形のための組成物を調製する際に、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液状製剤の場合、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色剤等などの任意の通常の医薬品媒体を使用でき；または例えば粉末、硬および軟カプセル、並びに錠剤などの経口固形製剤の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等などの担体を使用してもよく、固体経口調製が、液状製剤よりも好ましい。]
[0052] これらの投与の容易さのため、固体薬剤担体が明らかに使用される場合、錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態である。必要に応じて、錠剤は、標準的な水系または非水系の技術によって被覆されていてもよい。このような組成物および製剤は、少なくとも0.1パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物における活性化合物の割合は、もちろん、変更を加えていてもよく、都合よくは単位の重量の約2パーセント〜約60パーセントの間にあってもよい。このような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効薬量が得られるだろうようなものである。また、活性化合物は、例えば、液体ドロップまたはスプレーとして鼻腔内に投与することができる。]
[0053] また、錠剤、丸剤、カプセル等は、以下を含んでいてもよい：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびスクロース、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤。用量単位形態がカプセルであるとき、それは、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでいてもよい。]
[0054] その他の様々な物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形状を変更するべく存在させてもよい。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖、またはこれらの両方で被覆してもよい。シロップエリキシルには、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素およびサクラまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含んでもよい。]
[0055] また、式IまたはIaの化合物は、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性物質と適切に混合された水中に調製することができる。分散剤は、油におけるグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物においてまた調製することができる。通常の貯蔵条件および使用下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための保存剤を含む。]
[0056] 注射用の使用のために適した剤型は、無菌の注射用の溶液または分散剤を即座の調製するための、無菌の水溶液または分散剤および無菌の粉末を含む。形態は、全ての場合において、無菌でなければならず、かつ注射が簡単である程度に液体でなければならない。それは、製造条件および貯蔵下で安定でなければならなず、かつ細菌および真菌などの微生物の混入作用に反して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、適切なこれらの混合物および植物油を含む溶媒または分散媒であることができる。]
[0057] 式IまたはIaの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患もしくは状態の治療／予防／抑制または寛解に使用される他剤と組み合わせて使用してもよい。このような他剤は、一般に使用される経路によって、および量で、従って、式IまたはIaの化合物と同時に、または連続して投与してもよい。式IまたはIaの化合物が一つ以上の他剤と同時に使用されるとき、式IまたはIaの化合物に加えて、このような他剤を含む医薬品単位剤形が好ましい。従って、本発明の薬剤組成物は、式IまたはIaの化合物に加えて、また一つ以上のその他の活性成分を含むものを含む。別々にまたは同じ薬剤組成物において投与される、式Iの化合物と組み合わせてもよいその他の活性成分の例は、以下を含むが、限定されない：
(a）（i）ムスカリン受容体拮抗薬（例えばトルテロジン、オキシブチニン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン、プロピベリン、トロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェカナシン、フェソテロジン、テミベリンおよびその他の抗コリン作用剤）を含む過敏性膀胱医薬、（ii）NK-1またはNK-2アンタゴニスト（例えば、アプレピタント、シゾリルチン、WP2005／073191、WO2005／032464に開示された化合物およびその他の報告されたNK-1アンタゴニスト）、（iii）αアドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、その他）、（iv）カリウムチャンネル開口薬（例えば、クロマカリム、ピナシジル、その他）、（v）バニロイドおよびその他の求心性神経モジュレーター-アゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン、その他）、（vi）ドーパミンD1受容体アゴニスト（例えば、ペルゴリンデ）、（vii）セロトニン作動性および／またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン）、（viii）アセチルコリン放出の神経筋接合部阻害（例えば、ボツリヌス毒素）、（ix）カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、その他）、（x）プロスタグランジン合成の阻害剤（例えば、フルルビプロフェン）、（xi）γアミノ酪酸受容体アンタゴニスト（例えば、バクロフェン）、（xii）膣エストロゲン製剤、（xiii）選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、（xiv）5-HT2Cアゴニスト、（xv）電位ゲート制御されるナトリウムチャネル遮断薬、（xvi）P2Xプリン受容体アンタゴニスト、（xvii）PAR2阻害剤、（xviii）ホスホジエステラーゼ5阻害剤；（xix）ATP感受性のカリウムチャンネル開口薬、（xx）プリン受容体アンタゴニスト。
(b）（i）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エンギリタゾン、MCC-555、BRL49653等）、並びにWO97/27857、97/28115、97/28137および97/27847に開示された化合物などのPPARγアゴニスト；（ii）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアナイドを含むインスリン感作物質；
(c）インスリンまたはインスリン擬態；
(d）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素；
(e）α-グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースなどの）
(f）（i）HMG-CoAレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびその他のスタチン）、（ii）捕捉剤（クロスリンクデキストランのコレスチラミン、コレスチポールおよびジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ii）ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、（iii）フェノフィブリン酸の誘導体などの増殖因子-アクチベーター受容体αアゴニスト（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブラート）、（iv）コレステロール吸収の阻害剤、例えばβ-シトステロールおよびエゼチミベ、並びに（アシル補酵素A：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリナミド、（v）プロブコール、（vi）ビタミンE、並びに（vii）甲状腺擬態（thyromimetics）などのコレステロール低下薬；
(g）WO97/28149に開示したものなどのPPARδアゴニスト；
(h）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタットおよびその他のβ3アドレナリン作動性受容体アゴニストなどの抗肥満症化合物；
(i）WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822およびWO 97/20823に開示したものなどのニューロペプチドYアンタゴニスト（例えば、神経ペプチドY5）などの摂食行動修飾薬剤；
(j）グラクソによりWO 97/36579に記述されたものなどのPPARαアゴニスト；
(k）WO97/10813に記載されているようなPPARγアンタゴニスト；並びに、
(l）フルオキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害剤。]
[0058] 本発明の式IまたはIaの化合物は、適切な材料を使用して以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、以下の具体例によってさらに例証される。その上、本明細書に記述した手順を利用することによって、当業者は、当該技術分野において、本明細書に請求した本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例において例示した化合物は、本発明として考慮される唯一の属を形成するものとして解釈されない。実施例ではさらに、本発明の化合物の調製に関する詳細を例示する。当業者ならば、これらの化合物を製造するのに、以下の製造の手順の条件および方法の公知のバリエーションを使用することができることを容易に理解するであろう。本化合物は、先に以前に記述したものなどの、一般にこれらの薬学的に許容される塩の形態で単離される。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム水溶液などの適切な塩基での中和、並びに有機溶媒中の遊離されたアミン遊離塩基の抽出、およびそれに続く蒸発によって生成することができる。この様式で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒における溶解、それに続く適切な酸の添加、およびその後の蒸発、沈澱または結晶化によって、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することができる。全ての温度は、別段の記載がない限り摂氏度である。質量スペクトル（MS）は、電子-スプレーイオン-質量分光法によって測定した。]
[0059] 「標準的なペプチド結合反応条件」という句は、HOBTおよびHOATなどの触媒の存在下においてジクロロメタンなどの不活性溶媒中のEDC、DCCおよびBOPなどの酸活性化剤を使用して、アミンとカルボン酸を結合することを意味する。所望の反応を促進し、望まれない反応を最小化するためのアミンおよびカルボン酸官能基の保護基の使用は、文書で十分に裏付けられている。保護基を除去するために必要とされる条件は、Greene,T,and Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,Inc.,New York,NY,1991などの標準的な教科書において見いだされる。MOZおよびBOCは、有機合成において一般に使用される保護基であり、これらの除去条件は、当業者に公知である。例えば、MOZは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒における活性炭上のパラジウムなどの貴金属またはそのオキシドの存在下における接触水素化によって除去してもよい。接触水素化がその他の潜在的に反応性の官能性の存在のために禁忌である場合において、MOZ基の除去は、ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中で、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスの溶液で処理することによっても達成することができる。BOC保護基の除去は、ジクロロメタン、メタノールまたは酢酸エチルなどの溶媒中においてトリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸で実施される。]
[0060] 本出願の全体にわたって、以下の用語は、別段の記載がない限り示された意味を有する：
用語 意味
Acアシル（CH3C（O）-）
Aq.水性
Bnベンジル
BOC（Boc） t-ブチルオキシカルボニル
BOPベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェイト
℃摂氏度
Calc.またはcalc'd 計算
セライトセライト（登録商標）珪藻土
DCCジシクロヘキシルカルボジイミド
DIEA N,N-ジイソプロピル-エチルアミン
DMFN,N-ジメチルホルムアミド
EDC 1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Eq.当量
ES-MSおよびESI-MS電子スプレーイオン-質量分析
Et エチル
EtOAc酢酸エチル
gグラム
hまたはhr 時間
HATU O-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HCl塩化水素
HOAc酢酸
HOAT 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC高速液体クロマトグラフィー
IPAイソプロピルアルコール
LiOH水酸化リチウム
LDAリチウムジイソプロピルアミド
LiHMDSリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
LC／MSまたはLC-MASS液体クロマトグラフィー質量スペクトル
Lリットル
Meメチル
MeOHメタノール
MF分子式
min 分
mgミリグラム
mLミリリットル
mmolミリモル
MOZ（Moz） p-メトキシベンジルオキシカルボニル
MS 質量スペクトル
NaH水素化ナトリウム
OTfトリフルオロメタンスルホニル
10%Pd／C活性炭上のパラジウム、10重量部
Phフェニル
Prep.分取
r.t.またはrt 室温
Sat.飽和
SCF CO2 S超臨界的液体二酸化炭素
TBAFフッ化テトラブチルアンモニウム
TEAまたはEt3Nトリエチルアミン
Tfトリフレートまたはトリフルオロメタンスルホナート
TFAトリフルオロ酢酸
THFテトラヒドロフラン
TBDSまたはTBSTert-ブチルジメチルシリル
TMSOKカリウムトリメチルシラノラート
TLC薄層クロマトグラフィー。]
[0061] 反応スキームI〜Xは、式IまたはIaの本発明の化合物の合成に使用される方法を図示する。全ての置換基は、特に明記しない限り、上記記載の通りである。本発明の主題である式IまたはIaの新規の化合物の合成は、いくつかの同様の一つ以上の経路によって達成してもよい。これらの中間体の調製は、以下のスキームに記述されており、式中R1からR14は、スキームにおいて定義されるか、または上記記載の通りのいずれかである。]
[0062] スキームIにおいて、市販のI-1を最初にトリエチルアミンなどの弱有機塩基の存在下においてトリメチルアセチルクロライドで-25℃にて2時間処理する。混合物への塩化リチウム無水物および（S）-（-）-4-ベンジル-2-オキサゾリジノンエステルの連続添加、続いて12〜16時間にわたって室温に徐々に加温することにより、イミドI-2を生じる。反応は通常、窒素などの不活性雰囲気下で、THFなどの不活性有機溶媒中で行われる。アルコールI-4は、公開された手順に従って調製される（Evans et al.,J.Am.Chem.Soc.2002,124,392-394を参照されたい）。例えば、塩化マグネシウム無水物、トリエチルアミン、6-クロロピリジン-3-カルボキサルデヒドなどの適切なアルデヒドI-3およびクロロトリメチルシランでの72時間にわたる室温におけるI-2の処理により、アルドール生成物I-4のトリメチルシリルエーテルを生じる。反応は通常、窒素などの不活性雰囲気下で酢酸エチルなどの有機溶媒中で行われる。トリフルオロ酢酸およびメタノール混合物でのトリメチルシリルエーテル中間体の処理により、所望のアルコールI-4を生じる。I-4のI-5への変換は、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートなどの所望のシリル保護薬を選択して、0℃にて2,6-ルチジンなどの弱い有機塩基の存在下に12〜16時間おいてそれを反応することによって達成することができる。イミドI-5の加水分解は、15〜18時間にわたって0℃にて過酸化リチウムで処理することによって達成される。過酸を、その後に亜硫酸ナトリウムの水溶液で還元させて、カルボン酸I-6を生じる。反応は通常、窒素などの不活性雰囲気下で、THFおよび水の混合物などの不活性有機溶媒において行われる。最後に、I-6を室温でトリエチルアミンなどの弱い有機塩基の存在下に6時間おいてジフェニルホスホリルアジドで処理する。12〜16時間にわたって100℃に加熱しながら、4-メトキシベンジルアルコールなどの適切なアルコールを添加することにより、対応するカルバメートI-7を生じる。反応は通常、窒素などの不活性雰囲気下で、トルエンのような不活性有機溶媒において行われる。この材料は、ピロリジンコアを合成することができる基礎を形成する。]
[0063] ]
[0064] スキームIIは、スキーム1に記述した適切に保護されたアミンI-7からのシスピロリジン（I-12）およびトランスピロリジン（I-13）中間体の合成を記述する。アルキンI-7を当業者に公知の適切な反応条件を使用して対応する市販のハロゲン化アリールI-8と薗頭型交差カップリング反応において反応してI-9を得てもよい。反応条件は、窒素などの不活性雰囲気下でアセトニトリルまたはDMFなどの有機溶媒中のテトラブチルアンモニウムアセテートなど有機塩基とともに、トリエチルアミンまたはパラジウム（II）アセテートなどの有機塩基の存在下において、ヨウ化銅（I）とともにテトラキス（トリフェニルホスフィン）-パラジウム（0）などの触媒の使用を含むことができる。ケトンI-10は、DMFなどの溶媒中で80℃の温度にてピロリジンとアルキンI-9を3〜6時間反応させることによって調製してもよい。その後、室温にて10%の酢酸水溶液で15〜60分間処理し、ケトンI-10を生じる。I-10のカルバメート保護基は、当業者に公知の適切な反応条件を使用して除去して、対応するアミンを生じることができ、これがその後にケトンで分子内の閉環を受けてイミンI-11を生じる。反応条件は、ジクロロメタンなどの有機溶媒におけるトリフルオロ酢酸およびエーテルなどの有機溶媒における塩酸を含むことができる。イミンI-11の還元は、窒素などの不活性雰囲気下における0℃の温度での、メタノールなどの有機溶媒中のナトリウムシアノボロハイドライドでの18〜24時間の処理によって達成することができる。これにより、シスピロリジン（I-12）およびトランスピロリジン（I-13）中間体を生じ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって分解することができる。I-12は、反応において生成される主要なジアステレオマーであり、カラムから溶出するための最初のジアステレオマーである。]
[0065] ]
[0066] スキームIIIは、スキームIIに記述したこれらの対応する中間体I-12およびI-13からのシスピロリジンおよびトランスピロリジンコアI-15の合成を記述する。Boc基でのI-12またはI-13のピロリジン窒素の保護は、トリエチルアミンなどの弱い有機塩基の存在下におけるtert-ブチルジカルボナートでの処理によって達成される。反応は、構造式I-14の生成物をもたらすために、通常窒素などの不活性雰囲気下で、ジクロロメタンなどの有機溶媒中で行われる。酢酸エチルまたはエタノールなどの溶媒中で15および50psi間の水素雰囲気下で酢酸カリウムの存在下において8〜12時間にわたる炭素上の10%のパラジウムでの処理による中間体I-14の水素付加により、I-15を生じる。あるいは、I-14を8〜12時間にわたって25〜75℃の温度にて酢酸などの溶媒中において亜鉛地金で処理してI-15を生じることができる。条件の選択に応じて、ハロゲン置換基R1およびR2を残すことができ、または最終中間体の優先度に応じて、この時点で除去することができる。]
[0067] ]
[0068] スキームIVは、当業者に公知の方法によってシス-またはトランス-ピロリジン中間体I-15からの構造式I-18のスルホンアミドの調製を記述する。例えば、DIEAなどの適切な有機塩基の存在下における所望の塩化スルホニルI-16でのI-15の中で処理により、スルホンアミドI-17を生じる。反応は通常、室温〜50℃で12〜24時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。塩化スルホニルI-16は、市販されているか、文献において知られているか、または共通に当業者に公知の方法によって容易に調製される。50℃の温度でのアセトニトリル：TFA：水の3：3：1の混合による1〜6時間の処理を経たI-17のBocおよびシリル保護基の同時除去により、所望のスルホンアミドI-18を生じる。あるい、また5%の水を含むTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液でのI-17の連続処理、続くジクロロメタン中のTFA溶液での処理により、所望の構造式I-18の生成物を得る。その他の保護基がある場合、さらなる脱保護工程が含まれてもよい。これらの保護基は、複素環式化合物またはアミン、ヒドロキシル、カルボン酸もしくは当業者に知られているその他の基などの官能基の保護のために適したトリチル基、tert-ブチルカルバマート基またはその他の基を含んでいてもよい。]
[0069] ]
[0070] スキームVは、当業者に公知の方法によってシス-またはトランス-ピロリジン中間体I-15からの構造式I-21のアミドの調製を記述する。例えば、EDC、DCC、HATUまたはBOPなどの適切なアミド結合試薬およびHOATまたはHOBTなどの適切な添加物の存在下において、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの適切な有機塩基の有無における、所望のカルボン酸I-19でのI-15の処理により、構造式I-20のアミドを生じる。あるいは、所望のカルボン酸I-19を1-メチルイミダゾールの存在下においてメタンスルホニルクロリドで活性化して、I-15と反応させ、所望の構造式I-20のアミドを生じる。反応は通常、室温〜50℃で12〜24時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。カルボン酸I-19は、市販されているか、文献において知られているか、または共通に当業者に公知の方法によって容易に調製される。50℃の温度でのアセトニトリル：TFA：水の3：3：1の混合による1〜6時間の処理を経たI-20のBocおよびシリル保護基の同時除去により、所望のスルホンアミドI-21を生じる。あるいは、また5%の水を含むTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液でのI-20の連続処理、続くジクロロメタン中のTFA溶液での処理により、所望の構造式I-21の生成物を得る。その他の保護基がある場合、さらなる脱保護工程が含まれてもよい。これらの保護基は、複素環式化合物またはアミン、ヒドロキシル、カルボン酸もしくは当業者に知られているその他の基などの官能基の保護のために適したトリチル基、tert-ブチルカルバマート基またはその他の基を含んでいてもよい。]
[0071] ]
[0072] スキームVIは、当業者に公知の方法を使用して芳香族または複素環式芳香族化合物ブロミとプロリンとの間に交差カップリング反応を使用することによる、N-アリール-プロリン誘導体I-19aの調製を図示する。例えば、炭酸カリウムなどの適切な無機塩基の存在下におけるヨウ化銅（I）でのプロリンおよび芳香族または複素環式芳香族ブロミドI-22の処理により、一般的構造式I-19aの種々のカルボン酸の所望の生成物を生じる。反応は通常、100℃で10〜18時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。]
[0073] ]
[0074] スキームVIIは、当業者に公知の方法を使用して中間体I-23からの構造式I-19bの縮合シクロアルキルチアゾールカルボン酸の調製を図示する。例えば、構造式I-24のチオ尿素またはチオアミドでのI-23の処理により、構造式I-25のエステルを生じる。反応は通常、50℃で12〜24時間にわたり、エタノールなどの有機溶媒中で行われる。外界温度でのTHF：メタノール：水の3：1：1混合物中の水酸化リチウムでのエステルI-25の1〜6時間の処理により、式I-19bの最終的な所望のカルボン酸を生じる。]
[0075] ]
[0076] スキームVIIIは、当業者に公知の方法によってシス-またはトランス-ピロリジン中間体I-15からの構造式I-28の尿素の調製を記述する。例えば、トリエチルアミンなどの適切な有機塩基の存在下におけるイソシアネートI-26およびアミンでのI-15の処理により、構造式I-27のスルホンアミドを生じる。反応は通常、室温〜50℃で12〜24時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。アセトニトリル：TFA：水の3：3：1混合物による、50℃での1〜6時間にわたる処理を経たI-27のBocおよびシリル保護基の同時除去により、式I-28のスルホンアミドを生じる。あるいは、5%の水を含むTHF中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液でのI-27の連続処理、それに続くジクロロメタン中のTFA溶液での処理によっても、所望の構造式I-28の生成物を得る。その他の保護基がある場合、さらなる脱保護工程が含まれてもよい。これらの保護基は、複素環式化合物またはアミン、ヒドロキシル、カルボン酸もしくは当業者に知られているその他の基などの官能基の保護のために適したトリチル基、tert-ブチルカルバマート基またはその他の基を含んでいてもよ。]
[0077] ]
[0078] スキームIXは、当業者に公知の方法によってシス-またはトランス-ピロリジン中間体I-15からの構造式I-21のアミドの代わりの調製を記述する。例えば、5%の水を含むTHFなどの不活性有機溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液での処理を経たI-15のシリル保護基の除去により、一般的構造式I-29のアルコールを生じる。反応は通常、室温〜50℃で12〜24時間にわたり、THFなどの不活性有機溶媒中で行われる。EDC、DCC、HATUまたはBOPなどの適切なアミド結合試薬およびHOATまたはHOBTなどの適切な添加物の存在下において、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの適切な有機塩基の有無における、所望のカルボン酸I-19でのI-29の処理により、構造式I-30のアミドを生じる。あるいは、所望のカルボン酸I-19を1-メチルイミダゾールの存在下においてメタンスルホニルクロリドで活性化して、I-29と反応させ、所望の構造式I-30のアミドを生じる。ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中のTFAの溶液による、外界温度での1〜6時間にわたる処理を経たI-30のBoc保護基の除去により、式I-21のアミドを生じる。あるいは、1,4-ジオキサンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒中の塩化水素の溶液でのI-30の処理により、また所望の構造式I-21の生成物を得る。その他の保護基があるさらなる脱保護工程が含まれてもよい。これらの保護基は、複素環式化合物またはアミン、ドロキシル、カルボン酸もしくは当業者に知られているその他の基などの官能基の保護のために適したトリチル基、tert-ブチルカルバマート基またはその他の基を含んでいてもよい。]
[0079] ]
[0080] スキームXは、当業者に公知の方法によってシス-またはトランス-ピロリジン中間体I-29からの構造式I-33のアミドの調製を記述する。例えば、DMFなどの不活性有機溶媒中のN‐ブロモスクシンイミド溶液での処理を経たI-29のブロム化により、一般的な構造式I-31のアルコールを生じる。反応は通常、室温〜40℃で5〜24時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。EDC、DCC、HATUまたはBOPなどの適切なアミド結合試薬およびHOATまたはHOBTなどの適切な添加物の存在下において、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの適切な有機塩基の有無における、所望のカルボン酸I-19でのI-31の処理により、構造式I-32のアミドを生じる。あるいは、所望のカルボン酸I-19を1-メチルイミダゾールの存在下においてメタンスルホニルクロリドで活性化して、I-31と反応させ、所望の構造式I-32のアミドを生じる。反応は通常、室温〜50℃で12〜24時間にわたり、DMFなどの不活性有機溶媒中で行われる。カルボン酸I-19は、市販されているか、文献において知られているか、または共通に当業者に公知の方法によって容易に調製される。ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中のTFAの溶液による、外界温度での1〜6時間にわたる処理を経たI-32のBoc保護基の除去により、式I-33のアミドを生じる。あるいは、1,4-ジオキサンまたは酢酸エチル有機溶媒中の塩化水素の溶液でのI-32の処理により、また所望の一般的構造式I-33の生成物を得る。その他の保護基がある場合、さらなる脱保護工程が含まれてもよい。これらの保護基は、複素環式化合物またはアミン、ヒドロキシル、カルボン酸もしくは当業者に知られているその他の基など能基の保護のために適したトリチル基、tert-ブチルカルバマート基またはその他の基をんでいてもよい。]
[0081] ]
[0082] 場合によっては、前述の反応スキームを実施する順序は、反応を促進し、または望まれない反応生成物を回避するために変更を加えていてもよい。以下の実施例は、本発明がより完全には理解されるように、提供される。これらの実施例は、例示であり、いかなる形であれ本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。]
[0083] 中間体1
4-メトキシベンジル｛（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］ペンタ-4-イン-1-イル｝カルバメート（i-1）]
[0084] ]
[0085] 工程A：（4S）-4-ベンジル-3-ヘキシ-5-イノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
450mLのテトラヒドロフラン無水物中の10g（89mmol）の5-ヘキシン酸およびトリエチルアミンの31.0mL（223mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で-25℃にて12mL（98mmol）のトリメチルアセチルクロライドを20分にわたって添加した。添加により、白色沈殿が形成して、生じる懸濁液を2時間撹拌した。次に、4.2g（98mmol）の塩化リチウム無水物および17g（94mmol）の（S）-（-）-4、-ベンジル-2-オキサゾリジノンエステルを連続して添加して、混合物を段階的に外界温度に12時間にわたって温めた。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を水（500mL）で希釈して、エーテル（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗製残渣をヘキサン勾配における10〜25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色固体（22g、93%）として表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 7.35-7.31(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.19-7.21(m,2H),4.69-4.64(m,1H),4.22-4.15(m,2H),3.28(dd,J = 13.4,3.3 Hz,1H),3.13-3.01(m,2H),2.78(dd,J = 13.4,9.6 Hz,1H),2.34-2.30(m,2H),1.99(t,J = 2.7 Hz,1H),1.96-1.88(m,2H)。LC-MS: m/z(ES) 272.2(MH)+, 294.3(MNa)+。]
[0086] 工程B：（4S）-4-ベンジル-3-{（2R）-2-[（S）-（6-クロロピリジン-3-イル）（ヒドロキシ）メチル]ヘキシ-5-イノイル}-1,3-オキサジナン-2-オン
200mLの無水物酢酸エチル中の工程Aからの23.0g（837mmol）の（4S）-4-ベンジル-3-ヘキシ-5-イノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オンの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて1.6g（17mmol）の塩化マグネシウム無水物、23.0mL（166mmol）のトリエチルアミン、14.0g（100mmol）の6-クロロピリジン-3-カルボキサルデヒドおよび16.0mL（124mmol）のクロロトリメチルシランを添加して、生じる混合物を72時間撹拌した。不均一な反応混合物をシリカゲルの300mLプラグを介して濾過してさらに1Lの酢酸エチルで溶出した。濾液を蒸発させて、真空中で乾燥し、残渣を200mLのメタノールおよび5.0mLのトリフルオロ酢酸に懸濁した。生じる混合物を窒素下で外界温度にて5時間撹拌し、その時間に反応が均一になった。次いで全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣をヘキサン勾配における10〜15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（30g、88%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）413.2（MH）+。]
[0087] 工程C：（4S）-4-ベンジル-3-{（2R）-2-[（S）-{[tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}（6-クロロピリジン-3-イル）メチル]ヘキシ-5-イノイル}-1,3-オキサジナン-2-オン
300mLのジクロロメタン無水物中の工程Bからの29.7g（71.9mmol）の（4S）-4-ベンジル-3-｛（2R）-2-[（S）-（6-クロロピリジン-3-イル）（ヒドロキシ）メチル］ヘキシ-5-イノイル｝-1,3-オキサジナン-2-オンおよび15.0mL（126mmol）の2,6-ルチジンの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で0℃にて22mL（94mmol）のtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを3℃以下に内部温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度で添加した。反応混合物を0℃にて16時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。残渣を水の400mLで希釈して、ジエチルエーテル（3×300mL）で抽出した。合わせた有機物を0.5Mの塩酸水溶液（100mL）、水（100mL）、ブライン（100mL）で連続して洗浄して、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空中で蒸発後、残渣をヘキサン勾配における5〜8%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の泡（37g、97%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）527.3（MH）+。]
[0088] 工程D：（2R）-2-[（S）-{[Tert-ブチル（ジメチル）シリル]オキシ}（6-クロロピリジン-3-イル）メチル]ヘキシ-5-イン酸
520mLのテトラヒドロフラン無水物：水の3：1の混合物中の工程Cからの37g（70mmol）の（4S）-4-ベンジル-3-｛（2R）-2-[（S）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］ヘキシ-5-イノイル｝-1,3-オキサジナン-2-オンの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で0℃にて、3℃以下に内部温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度で30mL（350mmol）の35%の過酸化水素水溶液を添加した。次に、140mL（140mmol）の1.0Mの水性水酸化ナトリウム溶液を5℃以下に内部温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度で添加した。完全に添加後、生じる混合物を0℃にて18時間撹拌し、次いで1.2Mの水性亜硫酸ナトリウム溶液の350mL（420mmol）の溶液で15℃以下に混合物の温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度でクエンチした。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残りの水相を0℃に冷却して、3のpHが達成されるまで2.5Mの塩化水素水溶液で酸性化した。次いで、水相を酢酸エチル（3×200mL）で抽出して、合わせた有機物をブライン（10ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンにおける15%の酢酸エチルおよび3%の酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（16g、62%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）368.2（MH）+。]
[0089] 工程E：4-メトキシベンジル｛（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］ペンタ-4-イン-1-イル｝カルバメート
トルエン無水物の150mL中の工程Dからの16g（44mmol）の（2R）-2-[（S）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］ヘキシ-5-イン酸および12mL（87mmol）のトリエチルアミンの溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて10mL（46mmol）のジフェニルホスホリルアジドを添加した。混合物を6時間撹拌し、次いで14.0mL（109mmol）の4-メトキシベンジルアルコールを添加した。生じる混合物を100℃まで16時間加熱して、外界温度に冷却して、次いで真空中で蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。粗製残渣をヘキサンにおける15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡（17g、78%）として表題化合物（i-1）を生じた。1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.28(d,J = 2.0 Hz,1H),7.53(dd,J = 8.2,2.3 Hz,1H),7.22(d,J = 8.4 Hz,2H),7.18(d,J = 8.2 Hz,1H), 6.90(d,J = 8.4 Hz,2H),4.96-4.89(m,2H),4.82(d,J = 2.5 Hz,1H),4.74(d,J = 9.6 Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.82(s,3H),2.30-2.26(m,2H),1.97(t,J = 2.5 Hz,1H),1.89-1.83(m,1H),1.58-1.52(m,1H),0.89(s,9H),0.08(s,3H),-0.12(s,3H)。LC-MS: m/z(ES) 503.3(MH)+。]
[0090] 中間体2および中間体3
5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5S）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジン（i-2）および5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5R）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジン（i-3）]
[0091] ]
[0092] 工程A：4-メトキシベンジル[（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロフェニル）ペンタ-4-イン-1-イル］カルバメート
300mLのアセトニトリル無水物中の9.2g（37mmol）の4-ヨードニトロベンゼンおよび1.2g（1.0mmol）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）の混合物に、窒素雰囲気下で、0.38g（2.0mmol）のヨウ化銅（I）を添加した。生じる混合物を外界温度にて15分間撹拌し、次いで16.8g（33.4mmol）の中間体1を添加し、続いて47.0mL（334mmol）のトリエチルアミンを添加した。反応を外界温度にて15時間撹拌し、次いで蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。残渣を100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、水性懸濁液をジエチルエーテル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50mL）およびブライン（50ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンにおける15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体（18g、84%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）624.4（MH）+。]
[0093] 工程B：4-メトキシベンジル[（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロフェニル）-4-オキソペンチル］カルバメート
100mL中のN,N-ジメチルホルムアミド無水物の工程Aからの17.5g（28.0mmol）の4-メトキシベンジル[（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロフェニル）ペンタ-4-イン-1-イル］カルバメートに、7.0mL（84mmol）のピロリジンを窒素雰囲気下で添加した。生じる混合物を80℃まで5時間加熱した。外界温度に冷却した後に、10%の水性酢酸の酸性溶液の5mLを添加して、生じる混合物を3時間撹拌した。次いで全ての揮発性物質を真空中で除去し、残渣を500mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および200mLのジエチルエーテルで希釈した。層を分解して、水相をジエチルエーテル（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水（50mL）で、次いでブライン（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させ、黄色のゴムとして表題化合物を生じ（18g、＞99%）、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）642.3（MH）+。]
[0094] 工程C：5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R）-5-（4-ニトロベンジル）-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジン
75mLのジクロロメタン無水物中の工程Bからの18g（28mmol）の4-メトキシベンジル[（1R）-1-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロフェニル）-4-オキソペンチル］カルバメートの撹拌溶液に、75mLのトリフルオロ酢酸を添加した。生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌し、その時間の間に、反応は色が暗赤色になった。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を300mLのジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2×100mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。全ての揮発性物質を真空中で蒸発させ、暗赤色のゴム（13g、＞99%）として表題化合物を生じ、これをさらに精製することなく直ちに使用した。LC-MS：m／z（ES）460.4（MH）+。]
[0095] 工程D：5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5S）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジンおよび5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5R）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジン
200mLの無水メタノール中の工程Cからの13g（28mmol）の5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R）-5-（4-ニトロベンジル）-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジンの撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下で0℃にて12g（190mmol）のナトリウムシアノボロハイドライドを添加して、生じる混合物を6時間撹拌した。反応混合物を150mLの水をゆっくり添加することによって0℃にてクエンチし、続いて真空中で全ての揮発性の有機物を蒸発させた。次いで、残りの水相を酢酸エチル（3×150mL）で抽出して、合わせた有機層を水（50mL）、次いでブライン（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における5〜10%のアセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、二つの表題化合物を生じた。
溶離液に対する第1の点（i-2シス異性体）：5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5S）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジンは、黄色のゴム（6.5g、50%）である：1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.31(d,J = 2.3 Hz,1H),8.13(d,J = 8.7 Hz,2H),7.62(dd,J = 8.2,2.3 Hz,1H),7.36(d,J = 8.7 Hz,2H),7.27(d,J = 8.5 Hz,1H), 4.45(d,J = 6.9 Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.83(dd,J = 13,5.0 Hz,1H),2.72(dd,J = 13,8.0 Hz,1H),1.90(br s,1H),1.79-1.72(m,1H),1.42-1.38(m,2H),1.31-1.24(m,1H),0.82(s,9H),0.19(s,3H),-0.15(s,3H)。LC-MS: m/z(ES) 462.5(MH)+。
溶離液に対する第2の点（i-3トランス異性体）：5-｛（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝[（2R,5R）-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-2-イル］メチル｝-2-クロロピリジンは、黄色のゴム（0.65g、5.0%）である：1H NMR(500 MHz,CDCl3): δ 8.26(d,J = 2.1 Hz,1H),8.15(d,J = 8.5 Hz,2H),7.60(dd,J = 8.2,2.3 Hz,1H),7.36(d,J = 8.5 Hz,2H),7.28(d,J = 8.2 Hz,1H), 4.31(d,J = 7.6 Hz,1H),3.38-3.30(m,2H),2.86(dd,J = 13.2,5.2 Hz,1H),2.73(dd,J = 13.2,8.5 Hz,1H),1.93-1.87(m,1H),1.82(br s,1H),1.69-1.62(m,1H),1.49-1.41(m,1H),1.39-1.32(m,1H),0.75(s,9H),-0.12(s,3H),-0.27(s,3H)。LC-MS: m/z(ES) 462.5(MH)+。]
[0096] 中間体4
Tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート（i-4）]
[0097] ]
[0098] 工程A：tert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物100mLの中のi-2の6.5g（14mmol）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて4.9mL（21mmol）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて3.6g（28mmol）のジtert-ブチルジカルボナートを添加し、生じる混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗製残渣をヘキサン勾配における5〜10%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴム（6.4g、81%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）562.3（MH）+。]
[0099] 工程B：tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート
0.70g（0.66mmol）の炭素上の10%のパラジウムに、75mLの無水エタノール中の工程Aからtert-ブチル（2R,5S）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレートの6.4g（11mmol）の溶液を添加し、続いて1.2g（12mmol）の酢酸カリウムを添加した。生じる懸濁液を50psiにて水素の雰囲気下で8時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）のプラグを通して濾過した。プラグをエタノール（100mL）で洗浄して、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンにおける40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色固体（0.31g、76%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）498.4（MH）+。]
[0100] 中間体5
Tert-ブチル（2R,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート（i-5）]
[0101] ]
[0102] 工程A：tert-ブチル（2R,5R）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン無水物10mLの中のi〜3個の0.27g（0.58mmol）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて0.25mL（1.4mmol）のジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて0.19g（1.4mmol）のジtert-ブチルジカルボナートを添加し、生じる混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗製残渣をヘキサン勾配における5〜10%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴム（0.14g、42%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）562.3（MH）+。]
[0103] 工程B：tert-ブチル（2R,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート
0.020g（0.024mmol）の炭素上の10%のパラジウムに、4mLの無水エタノール中の工程Aからの0.14g（0.24mmol）のtert-ブチル（2R,5R）-2-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（6-クロロピリジン-3-イル）メチル］-5-（4-ニトロベンジル）ピロリジン-1-カルボキシレートの溶液を添加し、続いて0.024g（0.24mmol）の酢酸カリウムを添加した。生じる懸濁液を50psiにて水素の雰囲気下で8時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）のプラグを介して濾過した。プラグをエタノール（10mL）で洗浄して、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンにおける40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色固体（0.065g、54%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）498.4（MH）+。]
[0104] 中間体6
(2S）-1-（1,3-チアゾール-2-イル）ピロリジン-2-カルボン酸（i-6）]
[0105] ]
[0106] 3mLのN,N‐ジメチルホルムアミド無水物中の80mg（0.70mmol）のL-プロリンの溶液に、外界温度にて、0.062mL（0.70mmol）の2-ブロモチアゾール、288mg（2.09mmol）の炭酸カリウムおよび13mg（0.068mmol）のヨウ化銅（I）を添加した。反応混合物を一晩かけて100℃に加熱し、次いでセライト（登録商標）のプラグを通して濾過した。粗製残渣を逆相HPLCによって精製し（TMC Pro-Pac C18；0〜60%アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、薄茶色の固体として表題化合物を与えた。（0.065g、50%）。LC-MS：m／z（ES）199.2（MH）+。]
[0107] 中間体7
(2S）-1-（3-メトキシフェニル）ピロリジン-2-カルボン酸]
[0108] 中間体7は、中間体6（i-6）のために上で記述したものと同様の手順を使用して調製した。]
[0109] 中間体8
2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-8）]
[0110] ]
[0111] 工程A：エチル2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート
クロロホルム（500mL）中の56.0g（359mmol）のエチル2-オキソシクロペンタン-2-カルボキシレートの冷却した（0℃）溶液に、純粋な8.5mL（359mmol）の臭素を20分にわたって添加した。反応混合物を完全に添加後、外界温度に温めて一晩撹拌した。次いで、窒素ガスを、混合物を通して90分間泡立てて、反応の間に発生する臭化水素を除去した。次いで、有機相を500mLの水、250mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および最後に200mLのブラインで洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。次に、粗製残渣を500mLのEtOHに溶解して、26.9g（359mmol）の固体のチオアセタミドを添加した。生じる混合物を外界温度にて1時間撹拌し、次いで一晩還流させた。混合物を冷却して、真空中で蒸発させて、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分けた。層を分解して、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をMPLCによって精製し（Biotage Horizon：2×FLASH 65i）溶出剤：100%のヘキサン（450mL）、100%のヘキサンからヘキサン（1400mL）中の25%のEtOAcに増加する勾配、次いでヘキサン中の25%のEtOAc、暗い油として表題化合物を与える。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ: 4.22(q,J = 7.0 Hz,2H),3.96(m,1H),3.04(m,1H),2.88(m,1H),2.76(m,2H),2.70(s,3H),1.30(t,J = 7.0 Hz,3H)。]
[0112] 工程B：2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸
450mLのTHF無水物および100mLのメタノールの混合物中の工程Aからの31.5g（149mmol）のエチル2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレートの溶液に、149mLの水酸化リチウムの1.0Mの溶液（149mmol）溶液を添加した。生じる混合物を室温で3時間撹拌して、次いで揮発性の有機物を真空中で蒸発させた。水性残渣をEt2O（2×250mL）で抽出して、次いで170mLの1.0N塩酸溶液でpH = 3に酸性化した。溶液を固体の塩化ナトリウムで飽和して、次いで、ジクロロメタン（3×250mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。次いで粗製残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、濾過して、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を与えた。1HNMR(500MHz,CDCl3) δ: 11.75(br s,1H),4.02(m,1H),3.00(m,1H),2.90-2.66(m,6H)。]
[0113] 中間体9〜12
中間体9（i-9）から12（i-12）は、中間体8の調製に使用したものと類似の手順を使用して調製した。工程Aを、チオアセタミドの代わりに適切なチオアミドを置き換えることによって改変した。]
[0114] ]
[0115] 中間体13
2-[（Tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-13）]
[0116] ]
[0117] 工程A：エチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート
チオ尿素でチオアセタミドを置き換えることによって改変された中間体8の工程Aにおいて見いだされたものと類似の手順を使用して調製される。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ: 5.30(br s,2H),4.21(q,J = 7.0,2H),3.81(m,1H),2.91(m,1H),2.78(m,1H),2.66(m,2H),1.30(t,J = 7.0,3H)。]
[0118] 工程B：エチル2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート
5mLのジクロロメタンの中の工程Aからの0.230g（1.08mmol）のエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレートの溶液に、0.236g（1.08mmol）のジtertブチルジカルボナート、0.15mL（1.08mmol）のトリエチルアミンおよび0.013g（0.11mmol）のN、N-ジメチルアミノピリジンを添加して、生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌した。反応を10mLの1.0N塩酸溶液、5mLのブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をMPLCによって精製し（Biotage Horizon：FLASH 25+S）溶出剤：100%のヘキサン（100mL）、ヘキサン（900mL）中の勾配0〜15 %のEtOAc、次いでヘキサン（500mL）中の15%のEtOAc、白い泡として表題化合物を与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ: 9.23(br s,1H),4.17(q,J = 7.1 Hz,2H),3.95(t,J = 6.6 Hz,1H),3.04(m,1H),2.86(m,1H),2.76(m,2H),1.55(s,9H),1.23(t,J = 7.1 Hz,3H)。]
[0119] 工程C：2-[（Tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸
中間体8の工程Bにおいて見いだされたものと類似の手順を使用して、上記の工程Bのエチル2-[（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレートから調製される。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ: 3.96(m,1H),3.06(m,1H),2.88(m,2H),2.71(m,1H),1.55(s,9H)。]
[0120] 中間体14
2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボン酸（i-14）]
[0121] ]
[0122] 工程A：エチル2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボキシレート
0℃に冷却した40mLのジエチルエーテル無水物中の15g（88mmol）のエチル2-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの溶液に、4.5mL（88mmol）の臭素液滴を15分にわたって添加した。完全な添加後、混合物を外界温度に90分にわたって温めた。次に、混合物を100mLの酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。残渣を100mLのエタノールに吸収させ、6.6g（88mmol）のチオアセタミドを添加した。混合物を外界温度にて1時間撹拌し、次いで一晩還流させた。真空中で全ての揮発性物質の蒸発後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分けた。層を分解して、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で蒸発させた。粗製残渣をMPLCによって精製し（Biotage Horizon：FLASH 65i）溶出剤：100%のヘキサン（500mL）、ヘキサン（1200mL）中の勾配0〜25%のEtOAc、次いでヘキサン（1200mL）中の25%のEtOAc、淡いオレンジ油として表題化合物を与えた。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ: 4.22(q,J = 7.1,2H),3.84(t,J = 5.5,1H),2.80(m,1H),2.73(m,1H),2.65(s,3H),2.18(m,1H),2.11-1.95(m,2H),1.85(m,1H),1.29(t,J = 7.1,3H)。]
[0123] 工程B：2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボン酸
中間体8の工程Bにおいて見いだされたものと類似の手順を使用して上記の工程Aからのエチル2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボキシレートから調製する。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ: 9.26(br s,1H),3.81(q,J = 7.3 and 5.9,1H),2.75(m,2H),2.68(s,3H),2.24(m,1H),2.18-2.01(m,2H),1.82(m,1H)。]
[0124] 中間体15
6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b］ピリジン-7-カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（i-15）]
[0125] 16mL（25mmol）のヘキサン中の1.6Mのn-ブチルリチウム溶液の冷却した（0℃）溶液に、3.9mL（25mmol）のN,N,N’,N'-テトラメチルエチレンジアミンを添加し、続いて5mLのテトラヒドロフラン無水物中の3.0mL（25mmol）の2,3-シクロペンテノピリジンの溶液を添加した。生じる混合物を外界温度に15分にわたって温め、次いで、炭酸ガス無水物を、反応混合物を通して1時間泡立てた。次に、固体の沈殿物を濾過して、固体の粗製を逆相HPLCによって精製し（TMC Pro-Pac C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）、黄色固体として表題化合物を与えた。LC-MS：m／z（ES）164.1（MH）+。]
[0126] 中間体16
4-｛4-[4-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,3-チアゾール-2-イル｝ベンゼンスルホニルクロライド（i-16）]
[0127] 中間体16は、公開された手順に従って調製した。Ikemoto et al.,Tetrahedron 2003,59,1317-1325を参照されたい。]
[0128] 中間体17
Tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート（i-17）]
[0129] 100mLのTHF中の30.0g（60.3mmol）の中間体4（tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノベンジル）-5-[（R）-｛[tert-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート）の撹拌溶液に、THF中の90mL（90mmol）のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0Mの溶液を添加した。生じる混合物を7時間撹拌し、次いで200mLの水で希釈した。層を分解して、水相を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける酢酸エチルの40〜80%の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白い泡（20g、87%）として表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,CDCl3): δ 8.51-8.49(m,2H),7.72(d,J = 7.4 Hz,1H), 7.28-7.25(m,1H),6.96(d,J = 8.2 Hz,2H),6.64(d,J = 8.2 Hz,2H),6.43(br s,1H),4.41-4.40(m,1H),4.10-4.02(m,2H),3.46(br s,2H),2.92-2.88(m,1H),2.50(dd,J = 13.3,8.5 Hz,1H),1.72-1.60(m,3H),1.51(s,9H),1.48-1.38(m,1H)。LC-MS: m/z(ES) 384(MH)+。]
[0130] 中間体18
5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-カルボン酸（i-18）]
[0131] ]
[0132] 工程A：7-（トリメチルシリル）-5-オキソヘプタ-6-イン酸
この中間体は、以下において見いだされる公知の実験手順に従って調製した：Nayyar,N.K.; Hutchison,D.R.; Martinelli,M.J.J.Org.Chem.1997,62,982。]
[0133] 工程B：（5Z）-5-[（Tert-ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ]-7-（トリメチルシリル）ヘプタ-6-イン酸
工程Aからの54.0g（254mmol）の7-（トリメチルシリル）-5-オキソヘプタ-6-イン酸の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で750mLのIPA中の33.6g（254mmol）のtert-ブチルカルバジド酸エステルを添加した。反応混合物を外界温度にて4時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させて全ての揮発性物質を除去した。黄色のゴムとして表題化合物を生じ、これをさらに精製（77g、93%）することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）327（MH）+。]
[0134] 工程C：4-[1-（Tert-ブトキシカルボニル）-1H-ピラゾール-3-イル］ブタン酸
工程Bからの500mLのTHF中の77.0g（236mmol）の（5Z）-5-[（tert-ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］-7-（トリメチルシリル）ヘプタ-6-イン酸の撹拌溶液に、THF中の350mL（350mmol）のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0Mの溶液を30分にわたって添加した。生じる混合物を外界温度にて48時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣を1Lの5%の酢酸水溶液で希釈し、水相を酢酸エチル（3×350mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×100mL）およびブライン（150mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサン混合物中の3%の酢酸および35%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油（60g、定量的収率）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）255（MH）+。]
[0135] 工程D：tert-ブチル3-[4-（ベンジルオキシ）-4-オキソブチル］-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
400mLのDMF中の工程Cからの60.0g（236mmol）の4-[1-（tert-ブトキシカルボニル）-1H-ピラゾール-3-イル］ブタン酸の撹拌溶液に、48.9g（354mmol）の炭酸カリウムを添加し、続いて40.0mL（300mmol）の臭化ベンジルを一滴ずつ添加した。生じる混合物を24時間撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチル（3×300mL）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し（ブライン）、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける30%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として表題化合物を生じた。（55.6g、68.4%）。LC-MS：m／z（ES）345（MH）+。]
[0136] 工程E：tert-ブチル3-[4-（ベンジルオキシ）-3-ブロモ-4-オキソブチル］-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート
250mLのTHF無水物中の工程Dからの27.5g（80.0mmol）のtert-ブチル3-[4-（ベンジルオキシ）-4-オキソブチル］-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で-78℃にて88mL（88mmol）のTHF無水物中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの1.0Mの溶液を添加した。生じる暗い黄色溶液を-78℃にて1時間撹拌し、次いで、12mL（96mmol）のクロロトリメチルシランを5分にわたって一滴ずつ添加した。生じる混合物を25分間撹拌し、その時間の間に反応が明るい黄色になった。次に、16g（88mmol）の固体のN‐ブロモスクシンイミドを一部分に添加して、生じる混合物を-78℃にて3時間撹拌し、続いて1時間にわたって徐々に0℃に加温した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水相を酢酸エチル（3×200mL）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、黄色のゴムとして表題化合物を生じた。粗生成物は、NMRにより出発材料および所望の生成物の1：1混合物であるように見え、次の工程においてさらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）424（MH）+。]
[0137] 工程F：ベンジル5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-カルボキシレート
50mLのジクロルメタン中の工程Eからの16.9g（40.0mmol）のtert-ブチル3-[4-（ベンジルオキシ）-3-ブロモ-4-オキソブチル］-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの撹拌溶液に、50mLのTFAを添加した。生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で蒸発させた。次いで、残渣を50mLのトルエンで希釈して、真空中で再び蒸発させ、全ての残留するTFAを除去した。次いで、粗製材料を125mLのアセトン無水物に溶解して、14.0g（100mmol）の固体の炭酸カリウムを15分にわたってゆっくりと添加し、続いて1.2g（8.0mmol）のヨウ化ナトリウムを添加した。次いで、生じる混合物を還流させながら16時間加熱して、室温に冷却して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣を100mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、次いで酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における10〜80%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゴムとして表題化合物を生じた6.2g（64%収率）。LC-MS：m／z（ES）243（MH）+。]
[0138] 工程G：5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-カルボン酸
100mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、活性炭上の0.600mg（0.560mmol）の10重量パーセントのパラジウムを充填して、10mLのエタノールで湿らせた。次に、40mLのエタノール中の工程Fからの6.0g（0.025mol）のベンジル5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b］ピラゾール-6-カルボキシレートの溶液を添加して、混合物を1気圧の水素下に置いた。反応を3時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドを20mLのエタノールで洗浄して、濾液を真空中で蒸発させ、無色固体（3.7g、定量的収率）として表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz,DMSO-d6): δ 11.90(br s,1H),7.44(s,1H),5.98(s,1H),4.87(dd,J = 8.9,3.7 Hz,1H),2.94-2.82(m,3H),2.58-2.52(m,1H)。LC-MS: m/z(ES) 153(MH)+。]
[0139] 中間体19
2-（2-（ベンジルアミノ）-2-オキソエチル）-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］チアゾール-4-カルボン酸（i-19）]
[0140] 中間体19は、3-アミノ-N-ベンジル-3-チオキソパンアミドがチオアセタミドの代わりに使用されたことを除いて、中間体8のために使用した手順に従って調製した。LC-MS：m／z（E／S）317（MH）+。]
[0141] 中間体20
4-クロロ-5-ピリミジニル酢酸（i-20）]
[0142] ]
[0143] 工程A：エチル（4-クロロ-5-ピリミジニル）アセテート
この材料は、Zymalkowski and Reimann et al.Archiv.Der.Pharmazie 1966,299,362の手順に従って合成した。]
[0144] 工程B：4-クロロ-5-ピリミジニル酢酸
0.5mLの水および1.5mLのエタノール中の工程Aからの0.6g（3mmol）のエチル（4-クロロ-5-ピリミジニル）アセテートの溶液に、215mg（5.11mmol）の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。残渣を7mLの2.0N水性塩化水素で希釈して、次いで真空中で濃縮して全ての揮発性物質を除去し、表題化合物（0.43g、83%）を得た。H-NMR(500MHz,CD3OD) δ: 8.88(s,1H),8.70(s,1H),3.96(s,2H)。LC-MS: m/z(E/S) 173(MH)+。]
[0145] 中間体21
4-メトキシ-5-ピリミジニル酢酸（i-21）]
[0146] ]
[0147] 工程A：メチル（4-メトキシ-5-ピリミジニル）アセテート
10mLの無水メタノール中の0.250g（1.25mmol）のエチル（4-クロロ-5-ピリミジニル）アセテート（i-20、工程Aを参照されたい）の溶液に、0.060g（2.50mmol）のナトリウム金属を溶解した。生じる溶液を120℃にてマイクロ波状態下で10分間加熱した。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、ジクロロメタン（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、透明なゴム（0.21g、93%）として表題化合物を生じた。1H-NMR(500MHz,CD3OD) δ: 8.72(s,1H),8.35(s,1H),3.96(s,2H),4.01(s,3H),3.70(s,3H),3.57(s,2H)。LC-MS: m/z(E/S) 183(MH)+。]
[0148] 工程B：4-メトキシ-5-ピリミジニル酢酸
0.5mLの水および1.5mLのエタノール中の工程Aからの0.21g（1.14mmol）のメチル（4-メトキシ-5-ピリミジニル）アセテートの撹拌溶液に、81mg（1.9mmol）の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。残渣を3mLの2.0N塩化水素水溶液で希釈して、次いで真空中で濃縮して全ての揮発性物質を除去し、オフホワイトの固体（191mg、90%）として表題化合物を得た。1H-NMR(500MHz,CD3OD) δ: 8.72(s,1H),8.35(s,1H), 4.01(s,3H), 3.57(s,2H)。LC-MS: m/z(E/S) 169(MH)+。]
[0149] 中間体22
5-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル）酢酸（i-22）]
[0150] 1.5mLの水および5mLのエタノール中の2.0g（10.0mmol）のエチル（5-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル）アセテートの撹拌溶液に、0.508g（12.1mmol）の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。
残渣を7mLの2.0N水性塩化水素で希釈して、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去し、オフホワイトの固体（1.7g、81%）として表題化合物を得た。1HNMR(500MHz,CD3OD) δ: 3.43(s,3H),3.30(s,2H), 1.96(s,3H)。LC-MS: m/z(E/S) 171(MH)++。]
[0151] 中間体23
2-（4-メトキシピリミジン-5-イル）プロパン酸（i-23）]
[0152] ]
[0153] 工程A：エチル2-（4-クロロピリミジン-5-イル）プロパノアート
75mLのTHF無水物中の撹拌し、冷却（-78℃）した5.8g（29mmol）のエチル（4-クロロ-5-ピリミジニル）アセテート（工程A、i-20を参照されたい）溶液に、窒素雰囲気下で15.2mL（30.4mmol）のTHF無水物中のリチウムジイソプロピルアミドの2.0Mの溶液を添加した。生じる混合物を15分間撹拌し、次いで、2.26mL（36.1mmol）のヨードメタンを5分にわたって添加した。反応混合物を15分間撹拌して、45分にわたって-20℃に温め、次いで15分にわたって0℃に温めた。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン混合物中の20%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（1.9g、31%）を生じた。1H-NMR(500MHz,CD3OD) δ: 8.88(s 1H),8.74(s,1H),4.17(m,2H),1.58(d,J=7 Hz,3H),1.29(t,J=7 Hz,3H)。LC-MS: m/z(E/S) 215(MH)+。]
[0154] 工程B：メチル2-（4-メトキシピリミジン-5-イル）プロパノアート
5mLの無水メタノール中の工程Aからのエチル2-（4-クロロピリミジン-5-イル）プロパノアートの0.250g（1.17mmol）の溶液に、0.054g（2.34mmol）のナトリウム金属を溶解した。生じる溶液を120℃にてマイクロ波状態下で10分間加熱した。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、ジクロロメタン（3×10mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、透明なゴム（0.21g、93%）として表題化合物を生じた。1H-NMR(500MHz,CD3OD) δ: 8.65(s 1H),8.36(s,1H),4.0(s,3H),3.9(q,J=7 Hz,2H),3.66(s,3H),1.58(d,J=7 Hz,3H)。LC-MS: m/z(E/S) 197(MH)+。]
[0155] 工程C：2-（4-メトキシピリミジン-5-イル）プロパン酸
0.5mLの水および1.5mLのエタノール中の工程Bからの0.21g（1.06mmol）のメチル2-（4-メトキシピリミジン-5-イル）プロパノアートの撹拌溶液に、81mg（1.9mmol）の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。残渣を3mLの2.0N水性塩化水素で希釈して、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去しオフホワイトの固体（70mg、36%）として表題化合物を得た。1H-NMR(500MHz,CD3OD) δ: 8.67(s 1H),8.4(s,1H),4.07(s,3H),3.9(q,J=7 Hz,2H), 1.58(d,J=7 Hz,3H)。LC-MS: m/z(E/S) 183(MH)+。]
[0156] 中間体24
2-フルオロ-2-ピリジン-2-イルプロパン酸（i-24）]
[0157] ]
[0158] 工程A：メチル2-フルオロ-2-ピリジン-2-イルプロパノアート
テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミン2.0M溶液5.00mL（10.0mmol）の、撹拌し、冷却（-78℃）した溶液に、窒素雰囲気下で4.0mLのTHF無水物の中の1.5g（9.1mmol）のメチル2-ピリジン-2-イル-プロパノアートの溶液を添加した。反応混合物を10分間撹拌させ、次いで30分にわたって0℃に温めた。次いで、混合物を-78℃に再冷却して、4.0mLのTHF中の3.70g（11.8mmol）のN-フルオロ-N-（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。生じる混合物を外界温度に温めて、2時間撹拌させた。反応を50mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、次いで、ジエチルエーテル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における0〜40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、色の濃い油（1.3g、78%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（E／S）184（MH）+。]
[0159] 工程B：2-フルオロ-2-ピリジン-2-イルプロパン酸
2mLのTHF無水物中の工程Aからの0.89g（4.9mmol）のメチル2-フルオロ-2-ピリジン-2-イルプロパノアートの溶液に、1.3g（9.7mmol）のカリウムトリメチルシラノラートを添加した。混合物を外界温度にて3時間撹拌させ、次いで1mLのトリフルオロ酢酸でクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させて、生じる残渣を逆相HPLC（YMC Pack Pro C18、100×20ミリメートル内径カラム、0〜60%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸中）によって精製し、淡黄色油（785mg、95%）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（E／S）170（MH）+。]
[0160] 中間体25
2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパン酸（i-25）]
[0161] ]
[0162] 工程A：tert-ブチル2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパノアート
250mLのDMF中の9.5g（0.10mol）の2-ヒドロキシピリジン撹拌溶液に、16.6g（0.120mol）の炭酸カリウムを添加し、続いて25.0g（0.120mol）の2-ブロモプロピオン酸tert-ブチルエステルを添加した。生じる混合物を外界温度にて7時間撹拌し、次いで1Lの水で希釈した。水相を酢酸エチル（3×200mL）で抽出して、合わせた有機物を水（2×100mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、16g（72%）透明なゴムとして表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）224（MH）+]
[0163] 工程B：2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパン酸
10mLの1,4-ジオキサン無水物中の工程Aからの16.6g（74.4mmol）のtert-ブチル2-（2-オキソピリジン-1（2H）-イル）プロパノアートの撹拌懸濁液に、4.0Mの1,4-ジオキサン中の150mLの塩化水素溶液を窒素雰囲気下で添加した。生じる溶液を外界温度にて一晩撹拌し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させ、白色固体（12.4g、定量的収率）として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）168（MH）+。]
[0164] 中間体26
2-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）プロパン酸（i-26）]
[0165] ]
[0166] 工程A：ベンジル（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）アセテート
10mLのDMF無水物中の1.0g（6.9mmol）の（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）酢酸の撹拌溶液に、1.0g（7.6mmol）の炭酸カリウムを添加し、続いて1.0mL（8.3mmol）の臭化ベンジルを添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相を酢酸エチル（3×25mL）で抽出して、合わせた有機物を水（2×10mL）、ブライン（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0.50g（31%）白色固体として表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）236（MH）+。]
[0167] 工程B：ベンジル2-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）プロパノアート
15mLのTHF無水物中の工程Aからの0.50g（2.1mmol）のベンジル（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）アセテートの撹拌溶液に、THF無水物中の1.2mL（2.4mmol）のリチウムジイソプロピルアミドの2.0Mの溶液を窒素雰囲気下で-78℃にて添加した。生じる黄色溶液を-78℃にて15分間撹拌し、次いで0.0360g（2.55mmol）のヨードメタンを添加した。生じる混合物を外界温度に徐々に加温しながら2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチル（3×20mL）で抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0.37g（70%）の透明なゴムとして表題化合物を生じた。LC-MS：m／z（ES）250（MH）+。]
[0168] 工程C：2-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）プロパン酸
25mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、活性炭上の0.030g（0.028mmol）の10重量パーセントのパラジウムを充填して、2mLのエタノールで湿らせた。次に、10mLのエタノール中の上記の工程Bからの0.37g（1.5mmol）のベンジル2-（2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル）プロパノアートの溶液を添加して、混合物を1気圧の水素下に置いた。反応を3時間撹拌し、次いでセライト（登録商標）のパッドで濾過した。パッドを20mLのエタノールで洗浄して、濾液を真空中で蒸発させ、無色固体（0.24g、定量的収率）として表題化合物を生じた。1H-NMR(500MHz,CD3OD) δ: 4.60-4.30(m,3H),3.80-3.60(m,2H),1.45(d,J = 3.5,3H)。LC-MS: m/z(ES) 160(MH) +。]
[0169] 中間体27
2-（2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル）プロパン酸（i-27）]
[0170] 中間体27は、中間体26を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル酢酸から調製した。LC-MS：m／z（ES）142.2（MH）+。]
[0171] 中間体28
2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-28）]
[0172] ]
[0173] 工程A：エチル2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート
アセトニトリル（100mL）中のtert-ブチル亜硝酸塩（4.2mL、35.3mmol）および臭化銅（II（6.3g、28mmol））の溶液に、部分的にエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート（5.0g、24mmol）（i-13、工程Aを参照されたい）を添加した。添加が完了したら、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を液600mLの2.0N塩化水素水溶に注いで、酢酸エチル（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層を500mLの1.0N塩化水素水溶液、水（250mL）、飽和水炭酸水素ナトリウム溶液（200mL）およびブライン（150mL）で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製残渣をMPLC（Biotage Horizon：FLASH 40M）溶出剤：100%のヘキサン（100mL）、ヘキサン（750mL）中で100%のヘキサンから25%の酢酸エチルに増大する勾配、次いでヘキサン（700mL）中の25%の酢酸エチルによって精製し、淡いオレンジ油（1.9g、29%）として表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz CDCl3) δ: 4.22(q,J = 7.1,2H),4.00(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.77(q,J = 7.3,2H),1.31(t,J = 7.1,3H)。]
[0174] 工程B：2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸
工程Aからのエチル2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート（4.92g、17.8mmol）の溶液を20mLのメタノールに溶解して、4.25mL（21.3mmol）の5.0N水性水酸化ナトリウム溶液、16mLの水および30mLのメタノールの混合物に滴下した。添加が完了した後、混合物を2時間撹拌した。メタノールを蒸発によって除去して、残りの水溶液のpHを濃HClで〜2.5に調整した。混合物を固体の塩化ナトリウムで飽和して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、活性炭で一晩処理した。混合物を濾過して、真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、固体を濾過して、表題化合物（1.94g）を生じた。母液を蒸発させて、100%のヘキサンからヘキサン中の100%の酢酸エチルに増大する勾配を使用するMPLCによって精製し、オフホワイトの固体としてさらに0.82gの表題化合物を生じた（全体で2.76g、62.0%）。1H NMR(500MHz CDCl3) δ: 4.04(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.78-2.83(m,2H)。]
[0175] 中間体29
2-クロロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-29）]
[0176] 中間体29は、中間体28を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、tert-ブチルニトライト、塩化銅（II）およびエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート（i-13、工程Aを参照されたい）から調製した。]
[0177] 中間体30
2-ヨード-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボン酸（i-30）]
[0178] 中間体30は、中間体28を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、tert-ブチルニトライト、ヨウ化銅（II）およびエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート（i-13、工程Aを参照されたい）から調製した。]
[0179] 中間体31
2-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］-チアゾール-4-カルボン酸（i-31）]
[0180] ]
[0181] 工程A：エチル2-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］チアゾール-4-カルボキシレート
エチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］チアゾール-4-カルボキシレート（2.0g、9.4mmol）（i-13、工程Aを参照されたい）をフルオロホウ酸（5.17g、28.3mmol）に溶解して、混合物を凍結直前の温度（〜5℃）に冷却した。ニトロソニウムテトラフルオロボラート（1.1g、9.4mmol）を部分的に添加して、混合物を0℃にて20分間撹拌した。ジエチルエーテル（60mL）を添加して、混合物を-50℃にて30分間撹拌した。濾過して、固体をジエチルエーテルで洗浄して、気乾した。固体をトルエン（70mL）に吸収させて、30分間にわたり90℃に温めた。混合物を冷却して、蒸発させて、粗製残渣をMPLC（溶出剤：100%のヘキサンからヘキサン中の40%のEtOAcに増大する勾配）によって精製し黄色の油として390mg（19%）の表題化合物を与えた。1H NMR(500MHz CDCl3) δ: 4.22(q,J = 7.1,2H),3.93(dd,J = 7.0 and 5.0,1H),3.08(m,1H),2.91(m,1H),2.71(m,2H),1.31(t,J = 7.1,3H)。]
[0182] 工程B：2-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］[1,3］-チアゾール-4-カルボン酸
THF（1.5mL）およびメタノール（0.5mL）の混合物中の工程Aからのエチル2-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d］チアゾール-4-カルボキシレート（0.100g、0.456mmol）の溶液に、水酸化リチウム（0.558mLの1Mの溶液、0.588mmol）の溶液を添加し、生じる混合物を室温で90分間撹拌した。1.0NのHCl水溶液（0.558mL、0.558mmol）を添加して、混合物を乾燥するまで蒸発させた。生じる粗生成物を精製することなく直ちに使用した。]
[0183] 中間体32
6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-d］テトラゾール-5-カルボン酸（i-32）]
[0184] ]
[0185] 工程A：メチル5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート
この中間体は、Wick,A.,Bartlett,P.and Dolphin,D; Helvetica Chimica,1971,54,1971において見いだされる公知の実験手順に従って調製した。]
[0186] 工程B：メチル6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-d］テトラゾール-5-カルボキシレート
4mLの酢酸中の工程Aからメチル5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート（900mg、6.04mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（975mg、12.1mmol）を添加して、生じる懸濁液を60℃に加熱して、勢いよく48時間撹拌した。溶液を室温に冷却して、35mLのエチルエーテルで希釈した。固体の炭酸カリウムを溶液に添加し、これを室温で20分間撹拌した。固体をフリット漏斗を通して濾過して、冷却エチルエーテルで洗浄して、真空下で濃縮した。固体が濃縮の間に沈殿して、1/5容積に濃縮後に濾過した。固体を冷却エーテル（3mL）で一度洗浄して、高真空下で一晩乾燥させ、表題化合物（308mg、31%）を生じた。LC-MS：m／z（ES）= 169（MH）+。]
[0187] 工程C：6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-d］テトラゾール-5-カルボン酸
THF／水／MeOH中の工程Bからのメチル6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-d］テトラゾール-5-カルボキシレート（300mg、1.78mmol）の溶液に、LiOH（214mg、8.92mmol）を添加して、生じる溶液を油浴を介して60℃まで16時間加熱した。（丸底には、濃縮器を備えた。）溶液を室温に冷却して、有機溶媒を除去し濃縮した。次いで、水層を2.0N水性HClを使用して〜5のpHに酸性化した。混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、トルエン（2×20mL）と共沸し、全ての水が除去されたことを確認した。材料は、副生成物としての塩化リチウムとともに、さらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）= 155（MH）+。]
[0188] 中間体33
3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c］[1,2,4］トリアゾール-7-カルボン酸（i-33）]
[0189] ]
[0190] 工程A：エチル3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c］[1,2,4］-トリアゾール-7-カルボキシレート
この中間体は、以下Lawson,Edward C,e.al.,Tetrahedron Letters 2000,41,4533において見いだされた公知の実験手順に従って調製した。]
[0191] 市販のエチル2-オキソピロリジン-3-カルボキシレート（2.50g、15.9mmol）を50mLの丸底フラスコ内の30mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、固体としてのトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（2.59g、17.5mmol）を添加して、20mLのジクロロメタンでリンスした。生じる混合物を室温で2時間撹拌した。アセトヒドラジド（1.18g、15.9mmol）を固体として混合物に導入して、生じる溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、溶液を真空下で濃縮し、全てのジクロロメタンを除去して、次いで残渣を100mLのn-ブタノールに吸収して、加熱し、120℃にセットした油浴において一晩還流した。溶液を室温に冷却して、真空下で濃縮した。残渣をメタノール中の10%のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（454mg、11%）を生じた。1H NMR(500MHzDMSO-d6) δ: 4.16-4.06(m,1H),4.00-3.88(m,1H),2.85-2.78(m,1H),2.29(s,3H),1.55(dt,J = 6.7,13.9 Hz,2H),1.32(dt,J = 6.7,14.0 Hz,2H),0.88(t,J = 7.5 Hz,3H)。LC-MS: m/z(ES) = 196(MH)+。]
[0192] 工程B：3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c］[1,2,4］トリアゾール-7-カルボン酸
THF／水／MeOH中の工程Aからエチル3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c］[1,2,4］-トリアゾール-7-カルボキシレート（400mg、2.05mmol）の溶液に、LiOH（250mg、10.3mmol）を添加して、生じる溶液を16時間にわたって60℃まで加熱した。溶液を室温に冷却して、濃縮して、有機溶媒を除去した。次いで、水層を2N HClを使用して〜5のpHに酸性化した。混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、トルエン（2×20mL）とともに共沸し、全ての水が除去されたことを確認した。材料を副生成物としての塩化リチウムとともにさらに精製することなく使用した。LC-MS：m／z（ES）= 168（MH）+。]
[0193] 中間体34
3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c］[1,2,4］トリアゾール-5-カルボン酸（i-34）]
[0194] 中間体34は、メチル5-オキソピロリジン-2-カルボキシレートでエチル2-オキソピロリジン-3-カルボキシレートを置き換える、中間体33のためのものと類似の手順を使用して調製した。LC-MS：m／z（ES）= 168（MH）+。]
[0195] 中間体35
2-（1H-ピラゾール-1-イル）ブタン酸（i-35）]
[0196] 中間体35は、i-26を調製するために使用したものと類似の手順を使用して、市販の1H-ピラゾール-1-イル酢酸およびヨウ化エチルから調製した。LC／MS 155（M+1）+。]
[0197] 中間体36
[6-オキソピリダジン-1（6H）-イル］酢酸（i-36）]
[0198] メタノール（40mL）中の[3-クロロ-6-オキソピリダジン-1（6H）-イル］酢酸（1.00g、5.30mmol）の溶液に、100mgの10%のPd／Cを添加した。反応混合物を水素バルーン下で外界温度にて1時間撹拌した後、パラジウムをセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、逆相HPLCによって精製した（TMC Pro-Pac C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）。真空中で揮の発性物質の除去により、白い結晶質固体として表題化合物を生じた。1H NMR(D2O) δ: 8.06(dd,J = 3.9,1.4 Hz,1H),7.56(dd,J = 9.4,3.9 Hz,1H),7.12(dd,J = 9.4,1.5 Hz,1H),4.95(s,2H)。LC/MS 155.2(M+1)+。]
[0199] 中間体37
[2-オキソピリミジン-1（2H）-イル］酢酸（i-37）]
[0200] 2-ヒドロキシピリミジンハイドロクロライド（1.00g、7.54mmol）およびクロロ酢酸（0.713g、7.54mmol）の混合物に、5N水酸化ナトリウム溶液（4.5mL）を添加した。反応混合物を105℃にて2時間加熱した。外界温度に冷却した後、反応を2N塩酸（3.8mL）で中和した。表題化合物を結晶化して、淡黄色固体として濾過によって収集した。1H NMR(DMSO-d6) δ: 13.2(s,1H),8.59(dd,J = 3.9,3.0 Hz,1H),8.16(dd,J = 6.4,2.8 Hz,1H),6.46(dd,J = 6.4,4.1 Hz,1H),4.58(s,2H)。LC/MS 155.2(M+1)+。]
[0201] 中間体38
2-[2-オキソピリミジン-1（2H）-イル］プロパン酸（i-38）]
[0202] 2-ヒドロキシピリミジンハイドロクロライド（1.27g、9.54mmol）に、5N水酸化ナトリウム溶液（5.7mL）を添加し、続いて（2S）-2-ブロモプロパン酸（0.95mL、11mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて4時間加熱した。外界温度に冷却した後、反応を2N塩酸（4.8mL）で中和して、次いで逆相HPLC（TMC Pro-Pac C18；0〜50%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。真空中での揮発性物質の除去により、白色固体として表題化合物を生じた。LC／MS 169.1（M+1）+。]
[0203] 中間体39
[6-オキソピリミジン-1（6H）-イル］酢酸（i-39）]
[0204] ピリミジン-4（3H）-オン（0.608g、6.33mmol）に、5N水酸化ナトリウム溶液（2.5mL）を添加し、続いてクロロ酢酸（0.598g、6.33mmol）を添加した。反応混合物を105℃にて2時間加熱した。外界温度に冷却した後に2N塩酸（3.2mL）で中和して、次いで反応を逆相HPLC（TMC Pro-Pac C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。真空中での揮発性物質の除去により、白色固体として表題化合物を生じた。1H NMR(DMSO-d6): δ 13.2(s,1H),8.43(s,1H),7.94(d,J = 6.7 Hz,1H),6.43(d,J = 6.6 Hz,1H),4.63(s,2H)。LC/MS 155.1(M+1)+。]
[0205] 中間体40
2-[6-オキソピリミジン-1（6H）-イル］プロパン酸（i-40）]
[0206] ピリミジン-4（3H）-オン（0.908g、9.45mmol）に、5N水酸化ナトリウム溶液（3.8mL）を添加し、続いて（2R）-2-ブロモプロパン酸（0.95mL、11mmol）を添加した。反応混合物を85℃にて1時間加熱した。外界温度に冷却した後、反応を2N塩酸（5.2mL）で中和して、次いで逆相HPLC（TMC Pro-Pac C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。真空中での揮発性物質の除去により、白色固体として表題化合物を生じた。1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.48(d,J = 2.7 Hz,1H),7.88(dd,J = 7.8,2.8 Hz,1H),6.12(d,J = 7.6 Hz,1H),5.04(q,J = 7.3 Hz,1H),1.64(d,J = 7.5 Hz,3H)。LC/MS 169.1(M+1)+。]
[0207] 中間体41
2-[6-オキソピリダジン-1（6H）-イル］プロパン酸（i-41）]
[0208] 3（2H）-ピリダジノン（1.19g、12.3mmol）に、5N水酸化ナトリウム溶液（4.9mL）を添加し、続いて（2S）-2-ブロモプロパン酸（1.11mL、12.3mmol）を添加した。反応混合物を90℃にて1時間加熱した。外界温度に冷却した後、2N塩酸（6.2mL）を添加して、反応混合物を逆相HPLC（TMC Pro-Pac C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。純粋な画分を収集して、溶媒を真空中で除去し、淡黄色固体として表題化合物を生じた。2-[6-オキソピリダジン-1（6H）-イル］プロパン酸：1H NMR(D2O): δ 8.07(dd,J = 4.1,1.6 Hz,1H),7.53(dd,J = 9.3,3.9 Hz,1H),7.09(dd,J = 9.4,1.6 Hz,1H),5.46(m,1H),1.64(d,J = 7.3 Hz,3H)。]
[0209] 中間体42
[2-オキソピラジン-1（2H）-イル］酢酸（i-42）]
[0210] ピラジン-2（1H）-オン（0.333g、3.47mmol）に、5N水酸化ナトリウム溶液（2.1mL）を添加し、続いてクロロ酢酸（0.524g、5.54mmol）を添加した。反応混合物を100℃にて2時間加熱した。外界温度に冷却した後、2N塩酸（3.5mL）を添加して、反応混合物を逆相HPLC（TMC Pro-Pac C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、黄色固体として表題化合物を得た。LC／MS 155.2（M+1）+。]
[0211] 中間体43
[（6S）-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α］ピリミジン-6-カルボン酸（i-43）]
[0212] ]
[0213] 工程A：メチル[6（S）-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α］ピリミジン-6-カルボキシレート
メチル（2S）-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート（4.19g、26.6mmol）および3-アザトリシクロ[4.2.1.0.2,5］ノナ-7-エン-4-オン（2.4g、17.8mmol）を110℃にて一晩加熱した。ヘキサン勾配における0〜100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物メチル[6（S）-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α］ピリミジン-6-カルボキシレートおよび中間体メチル（7S）-9-オキソ-3,8-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.04,8］テトラデカ-3,12-ジエン-7-カルボキシレートを生じた。中間体を150℃にて45分間加熱し、さらに精製することなく表題化合物を生じた。LC／MS 195.2（M+1）+。]
[0214] 工程B：[（6S）-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α］ピリミジン-6-カルボン酸
テトラヒドロフラン（60mL）中の工程Aからのメチル[6（S）-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α］ピリミジン-6-カルボキシレート（9.95g、51.2mmol）、メタノール（40mL）および水（40mL）中の水酸化リチウム（3.32g、77mmol）の溶液を外界温度にて1時間撹拌した。2N塩酸（38.5mL）を添加し、反応混合物を中和して、これを次いで逆相HPLC（TMC Pro-Pac C18；0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸／水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸）によって直接精製した。O-アルキル化生成物を迅速に溶出させた。純粋な画分を収集して、一晩凍結乾燥させ、淡黄色固体として表題化合物を生じた。1H NMR(DMSO-d6) δ: 7.89(d,J = 6.6 Hz,1H),6.24(d,J = 6.6 Hz,1H),4.92(dd,J = 10.0,3.1 Hz,1H),3.12-2.99(m,2H),2.52(m,1H),2.11(m,1H)。LC/MS 181.2(M+1)+。]
[0215] 中間体44
Tert-ブチル（2S,5R）-2-（4-アミノ-3-ブロモベンジル）-5-[（R）-ヒドロキシ（ピリジン-3-イル）メチル］ピロリジン-1-カルボキシレート（i-44）]

权利要求:

請求項1
式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩（式中mは、0、1、2、3または4であり；nは、0、1、2、3、4または5であり；pは、0、1または2であり；qは、0、1、2、3または4であり；Xは、-CO-または-SO2-であり；Yは、(1）C1-C5アルカンジイル、C2-C5アルケンジイルおよびC2-C5アルキンジイル（それぞれのアルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルは、ハロゲン、ORa、S（O）p-C1-C3アルキルから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、(2）（CRaRa）j-Q-（CRaRa）k（jおよびkは、0、1および2から独立して選択される整数である。）、(3）結合、および、(4）R1から独立して選択される1から3個の基で任意に置換されたフェニレン；からなる群より選択され、Zは、(1）フェニル、(2）酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、(3）C5-C10環状炭素に縮合されたベンゼン環、(4）酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、並びに、(5）C5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環；からなる群より選択され、R1は、(1）1から5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキル、(2）C3-C6シクロアルキル、(3）ハロゲン、(4）ニトロ、(5）シアノ、(6）C（O）Ra、(7）C（O）2Ra、(8）C（O）NRaRb、および(9）QRb；からなる群より選択され、R2は、ハロゲンおよびC1-C5アルキルからなる群より選択され；R3は、(1）ハロゲン、-ORaおよび-CO2Raおよび-CONRaRbから独立して選択される1から5個の基で任意に置換しされたC1-C6アルキル、(2）-（CH2）t-フェニルまたは-（CH2）t-O-フェニル（tは、0、1、2、3、4または5であり、かつ前記それぞれのフェニルは、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、(3）オキソ、(4）チオキソ、(5）ハロゲン、(6）-CN、(7）C3-C6シクロアルキル、(8）-（CH2）t-複素環または-（CH2）t-O-複素環（tは、0、1、2、3、4または5であり、かつ前記複素環は、それぞれにおいて、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記環は、任意にベンゼン環にオルト縮合されており、かつハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。）、(9）-ORa、(10）-C（O）ORa、(11）-C（O）Ra、(12）-C（O）NRaRb、(12）-NRaRb、(13）-NRaC（O）Rb、(14）-NRaC（O）ORb、および、(15）-NRaC（O）NRaRb；からなる群より選択され、Raは、水素および1から5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C6アルキルからなる群より選択され；Rbは、(1）水素、(2）(a）ヒドロキシ、(b）ハロゲン、(c）-CO2Ra、(d）-S（O）p-C1-C3アルキル、(e）-C3-C8シクロアルキル、(f）1から5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、(g）ハロゲン、ニトロ、-NRaRa、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1から5個の基で任意に置換されたフェニル、から選択される1から5個の基で任意に置換されたC1-C6アルキル、(3）C3-C8シクロアルキルまたは、(4）(a）ハロゲン、(b）ニトロ、(c）-NRaRa、(d）-OH、(e）1から5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、(f）-S（O）p-C1-C6アルキル、および(g）ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、-CO2Ra、C3-C8シクロアルキルおよび-QRcから選択される5つまでの基で任意に置換されたC1-C6アルキル；から選択される1から5個の基で任意に置換されたフェニルからなる群より選択され、Rcは、(1）ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択される5つまでの基で任意に置換されたZ、(2）C1-C6アルキル；からなる群より選択され、Qは、(1）-N（Ra）-、(2）-O-、および(3）-S（O）p-からなる群より選択される。）。
請求項2
Yがメチレン、-CH（CH3）-または結合である、請求項1の化合物。
請求項3
Zが一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項1の化合物。
請求項4
ZがC5-C6環状炭素に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項1の化合物。
請求項5
Zが窒素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、前記縮合環は、その少なくとも一つが窒素である2〜5個のヘテロ原子を有する、請求項1の化合物。
請求項6
式Iaの請求項1の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩（式中Y、Z、R3およびnは、請求項1に記載した通りである。）。
請求項7
Yがメチレン、-CH（CH3）-または結合である、請求項6の化合物。
請求項8
Zが一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項6の化合物。
請求項9
Zがチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,5-オキサジアゾリルからなる群より選択される、請求項6の化合物。
請求項10
ZがC5-C6環状炭素に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項6の化合物
請求項11
Zが酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、前記縮合環は、その少なくとも一つが窒素である2〜5個のヘテロ原子を有する、請求項6の化合物。
請求項12
Zがからなる群より選択され、rは1または2である、請求項6の化合物。
請求項13
R3が(1）ハロゲンまたは-ORaで任意に置換されたC1-C6アルキル、(2）オキソ、(3）ハロゲン、(4）-ORa、(5）-C（O）NRaRa、および(6）-NRaRa；からなる群より選択され、Raは、請求項6に記載した通りである、請求項6の化合物。
請求項14
式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩（式中、nは、0、1または2であり；Yは、メチレン、-CH（CH3）-および結合からなる群より選択され；Zは、チアゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピラゾリル、からなる群より選択しされ；かつR3は、(1）メチル、(2）オキソおよび(3）-NH2からなる群より選択される。）。
請求項15
請求項1の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
請求項16
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、その必要のある患者に治療上有効な量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
請求項17
疾患または障害が（1）過敏性膀胱、（2）尿失禁、（3）心迫尿失禁、および（4）尿しぶりからなる群より選択される、請求項16の方法。
請求項18
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1の化合物の使用。
請求項19
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、その必要のある患者に治療上有効な量の請求項1の化合物および第2の活性薬剤を投与することを含む方法。
請求項20
β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1の化合物および第2の活性薬剤の使用。