複素環誘導体

专利摘要:
本発明は、複素環誘導体に関し、さらに詳しくは尿酸と関連した疾患を治療する医薬の製造に有用な新規な複素環誘導体に関するものである。
公开号:JP2011516468A
申请号:JP2011502853
申请日:2009-03-31
公开日:2011-05-26
发明作者:アン，スンホ；イム，ジュンファン；コ，クァンソク；チョ，スンウク；パク，チャンヒ；ハン，ソンヨン；リ，ウォンイル；リ，キョンジュン；リ，スンオク
申请人:シー アンド シー リサーチ ラボラトリーズ；
IPC主号:C07D498-04

专利说明:

[0001] 本発明は、尿酸と関連した疾患を治療する医薬の製造に有用な新規な複素環誘導体に関する。詳しくは、ヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）を対象とする尿酸排出促進剤を用いて治療する領域に属する疾患を治療する医薬の製造に有用な新規な複素環誘導体に関するものである。前記医薬は、特に、高尿酸血症、急性通風性関節炎、慢性通風性関節炎、通風結節、通風ネフローゼ、腎炎、慢性腎不全、腎結石症、尿毒症、尿路結石症、高脂血症（脂質異常症）、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管疾患、糖尿病、高血圧など尿酸と関わる代謝症候群及び心血管系疾患病態の治療に有用である。]
背景技術

[0002] 尿酸は、プリン代謝の最終生成物として抗酸化作用を有しており、また神経系細胞を保護する機能を有していることが報告されている（非特許文献１、２、３）。
生体を構成する細胞に存在する核酸から持続的な代謝過程を通して生成されたプリンと過剰摂取されたプリンは、生体内生合成過程を通してキサンチンをつくり出し、肝臓内で最終代謝酵素のキサンチンオキシダーゼによる酵素反応を通して尿酸が生成される（非特許文献４）。体内で1日生成される尿酸量は約７００ｍｇ程度であり、生成尿酸の６０〜７０％（〜５００ｍｇ／日）は、主に腎臓を通じて排出され、残量は腸管（〜２００ｍｇ／日）を通じて排出される（非特許文献５）。]
[0003] 血中内に尿酸が増加される高尿酸血症（Hyperuricemia）は、腎臓で尿酸排出率が減少するか、または尿酸合成が増加される場合の尿酸値が正常数値（男子７〜８ｍｇ／ｄｌ、女子6ｍｇ／ｄｌ）より高い状態を称しており、通風（Gout）疾患とは、尿酸の過度な生成や尿酸の排出低下により血中尿酸数値が正常数値（男子７〜８ｍｇ／ｄｌ、女子６ｍｇ／ｄｌ）より顕著に高い患者で、尿酸結晶が関節、靭帯などの縁部組織に沈着され、針状の尿酸結晶体（Uric acid crystal）が関節周辺の筋肉を刺すようになると、身体の免疫器官が尿酸結晶を攻撃し、このとき、関節周囲に激しい痛みと浮腫を引き起こす発作性及び炎症性関節炎を称する。尿酸結晶体の沈着は、主に足親指の中足指節関節（metatarsophalyngeal joint）で発生し、まれに腰椎（lumbarspine）からも発生する。（非特許文献６）。]
[0004] 通風は関節炎の外にも糖尿、高血圧、心疾患、肥満、腎結石、尿路結石などの種々の代謝性疾患の合併症を誘発する可能性が高いため、危険な因子であり、発病は主に４０〜５０代の男性患者からよく見られ、女性は閉経期以降に増加する。また、肥満人と激しく運動する人から発生の頻度が高い。]
[0005] 高尿酸血症の長い間の放置は、通風疾患発病率と密接な関連を有している。報告によると、体内尿酸値が９ｍｇ／ｄｌ以上のとき通風発生率が４．９％、尿酸値が７．０〜８．９ｍｇ/ｄｌのとき、０．５％、尿酸値が７．０ｍｇ／ｄｌ以下であると、０．１％の通風発生率であった。９ｍｇ／ｄｌ以上と尿酸数値が高い患者では５年間の通風の累積発生率は約２２％であった（非特許文献７）。]
[0006] 血中の尿酸数値が増加される患者において、発病原因の約９０％程度は低尿酸排泄症であり、約１０％が尿酸過剰生成に起因する（非特許文献８）。このような高尿酸血症及び通風の発病原因を考慮すると、治療剤の開発に当たって尿酸生成の抑制剤より尿酸排出促進剤の薬物が対象患者の治療にさらに効果的である。]
[0007] 血漿中の尿酸塩レベルは他の哺乳類に比べて、ヒトにおいて高濃度で存在する。これは、ヒトと霊長類の場合、尿酸分解酵素として知られた肝臓内のウリカーゼについての遺伝子（ウリカーゼ酵素：尿酸の分解を促進し、アラントインという物質をつくる肝臓細胞内酵素）が進化過程の中消失し（非特許文献９、１０）、腎臓での尿酸再吸収システムを有することで、腎臓の糸球体からろ過された大部分の尿酸が尿細管を通して再吸収されるからである。]
[0008] 最近の文献において、腎臓で特異的に尿酸再吸収の機能的役割を担当するメンブレイントランスポータとしてヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）のコード遺伝子（ＳＬＣ２２Ａ１２）が同定された。このトランスポータ（ｈＵＲＡＴ１）は、有機アニオントランスポータファミリー（ＯＡＴｓ）に属し、ヒト尿酸アニオントランスポータが近位尿細管に存在するという事実が免疫化学実験法を通して、そして尿酸再吸収の主な役割を担当するということがヒト腎臓の刷子縁膜小胞（ＢＢＭＶ）を用いた尿酸塩吸収実験を通して報告されている。従って、ヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）は高尿酸血症及び通風等尿酸関連疾患の治療剤開発のための標的分子として有用であることが立証されている（非特許文献１１）。]
[0009] 物理化学的特性において、尿酸の酸性度（ｐＫａ）は５．７５であり、ｐＨ依存的に尿酸（Uric acid）または尿酸塩（Urate）の形態のアニオンで存在する。このように機能的役割の類似性を有するヒト尿酸トランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）のタンパク質構造は、有機アニオントランスポータファミリー（ＯＡＴｓ）に属するタンパク質と類似な構造的特徴を有すると期待されている。実際に、近位尿細管の頂端膜に存在するアニオン輸送を担当する有機アニオントランスポータファミリー（ＯＡＴｓ）中のＯＡＴ４（ＳＬＣ２２Ａ１２）とヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）タンパク質のアミノ酸配列は、４２％の同一性を有していことが報告されている（非特許文献１１）。]
[0010] 様々な内因性物質、生体異物（xenobiotic）と薬物由来のアニオン物質の腎臓での吸収と排出に関与する生体内トランスポータは、現在までＯＡＴ１〜４、ＵＲＡＴ１科齧歯類ＯＡＴ５の６つが同定されている。それぞれの主な対象基質は異なり、多様である。反面、ヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）は尿酸だけが主な基質として知られている（非特許文献１２）。]
[0011] 現在、高尿酸血症及び通風の治療剤または予防剤としては、ヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）活性阻害作用を有する尿酸排出促進剤のベンズブロマロン（Benzbromarone）とその他に、プロベネシド（Probenecid）及びスルフィンピラゾン（Sulfinpyrazone）のような薬剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤はＵＲＡＴ１に対する活性が充分でない。特に、ベンズブロマロンの場合、副作用的な側面から幾つかの欠点をもつ。ベンズブロマロンは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）タンパク質中の２Ｃ９タンパク質に強い抑制作用を示しており、これにより、薬物−薬物間の相互作用を引き起こす可能性を持っている。グルタチオン（ＧＳＨ）付加物生成実験を通して反応性代謝体（Reactive metabolite）の生成が報告されている（非特許文献１３）。また、肝毒性を示すと報告されている薬物のベンズヨーダロン（Benziodarone）、ベンザロン（Benzarone）とアミオダロン（amiodarone）の薬物構造と同様にベンズブロマロン(Benzbromarone)もベンゾフラン系骨格を有する薬物であることから、肝機損傷の副作用のように肝毒性誘発による死亡といった問題点を持っている。従って、この薬物を服用しようとする患者は、投与前の肝機能検査が必ず必要であるだけでなく、薬物服用の際にも、一定期間（６カ月）の間、肝毒性誘発可否を確認することが治療上の勧告事項となっており、これを改善した薬物が医療界から求められている（非特許文献１４、１５、１６、１７）。]
[0012] ベンズブロマロンの薬物動態資料は次の通りである：血中濃度と関連して、健常な成人に、２錠（５０ｍｇ／錠）を空腹時に単回投与した時、未変化体の血中最高濃度時間（Ｔｍａｘ）は２．７±１．０ｈｒであり、薬物の半減期は５．４±１．９ｈｒであり、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は１５．９±３μｇ・ｈ／ｍＬであり、薬物最高濃度（Ｃｍａｘ）は２．３±０．８μｇ／ｍＬである。ベンズブロマロンの代謝変化体の６−ヒドロキシ体の場合、血中最高濃度時間（Ｔｍａｘ）は４．８±１．３ｈｒであり、薬物の半減期は１８．０±２．９ｈｒであり、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は３９．９±４．４μｇ・ｈ／ｍＬであり、薬物最高濃度（Ｃｍａｘ）は１．７±０．４μｇ／ｍＬである。薬物の排泄部位及び排泄量において、代謝変化体の６−ヒドロキシ体は、投与後７２時間まで尿中の排泄率は投与量の１．２％であったが、未変化体は尿中で全く検出されなかった（非特許文献１８、１９）。]
[0013] 最近、日本のジャパンタバコ社では、尿酸排泄促進剤としてヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）を抑制し、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）の２Ｃ９タンパク質に対する抑制作用の弱い化合物に対して、特許が公開、及び日本国内で登録された（特許文献１、２）。]
[0014] ＷＯ２００６／０５７４６０号パンフレット
日本特許第３９８８８３２号明細書]
先行技術

[0015] Ames, B. N. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78, 6858-6862 (1981)
Becker, B. F., et al., Free Racical Biol. Med. 14, p615-631 (1993)
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発明が解決しようとする課題

[0016] 本発明は、上記したような従来技術等の問題点を解決するためのものであり、本発明は従来のヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）活性阻害剤と比較して、強いｈＵＲＡＴ１阻害活性を示し、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）に対する薬物−薬物間の相互作用がなく、有機アニオントランスポータ間の選択性を示し、より高い溶解度と代謝安定性を有することによって有効な薬物動態を示して、低容量と低投与回数が可能な、高尿酸血症の治療活性を有する新規複素環誘導体、及びそれらを含む薬剤学的組成物を提供することを課題とする。本発明に係る新規複素環誘導体及びそれらを含む薬剤学的組成物は、強力なヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）抑制活性を示すため、尿酸の再吸収を調節して高尿酸血症、急性通風性関節炎、慢性通風性関節炎、通風結節、通風ネフローゼ、腎炎、慢性腎不全、腎結石症、尿毒症、尿路結石症、及び血中内尿酸増加とともに伴われる合併症として報告された高脂血症、虚血性心疾患、心筋梗塞、動脈硬化症、脳梗塞、脳血管疾患、糖尿病、高血圧などの治療または予防に有用である。]
課題を解決するための手段

[0017] 本発明によると、
下記一般式（Ｉ）の構造を有する複素環誘導体、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩が提供される：]
[0018] ]
[0019] ［式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ独立して炭素または窒素であり（但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも一つは窒素である）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルケニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；リン酸基；Ｎ−オキシド；アミド；Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド；アルデヒド；ヒドロキサム酸；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルフィド；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルチオニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６オキシムアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアルキル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルカノイル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ；非置換または置換されたＣ３−Ｃ１２モノまたはビシクロアルキル；非置換または置換されたＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル；非置換または置換されたＣ６−Ｃ１２アリール；非置換または置換された飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１２モノまたはポリカルボシクリル；及び非置換または置換され、１〜３個のヘテロ原子（好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含有する飽和または不飽和３員〜１２員モノまたはポリヘテロシクリル；からなる群から選択され（但し、Ｘ１が窒素のとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２が窒素のとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３が窒素のとき、Ｒ４は存在しない）、または
Ｒ１−Ｒ２、Ｒ２−Ｒ３及びＲ３−Ｒ４の対は、それぞれ独立に飽和または不飽和５員〜１１員炭素環または複素環（複素環は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を含有する）を形成するように結合していてもよく、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルケニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルカノイル；リン酸基；Ｎ−オキシド；アミド；アルデヒド；ヒドロキサム酸；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルフィド；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルチオニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６オキシムアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアルキル;ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；及びカルボン酸基；からなる群から選択されるか、または、Ｒ５及びＲ６はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよく、またはＲ７及びＲ８はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成してもよく、
Ｌはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、スルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２−）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル（例えば、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−）、カルボニルＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−）またはチオニル基（−Ｃ（＝Ｓ）−）を形成していてもよく、
Ｙは、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１２モノまたはポリカルボシクリル；及びＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３員〜１２員モノまたはポリヘテロシクリル（複素環は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を含有する）；からなる群から選択され、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルケニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルフィド；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルチオニル；ヒドロキサム酸;非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；アミド；Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルカノイル；アルデヒド；非置換または置換されたＣ３−Ｃ８エステル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ８エステルオキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６オキシムアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアルキル；リン酸基；及びＮ−オキシド；からなる群からそれぞれ独立的に選択される（但し、Ｙがフェニルのときには、ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つはヒドロキシ、またはｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれもヒドロキシでなないとき、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はどれも水素でなく、Ｙがピリジニルのときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つは水素ではない）。］
好ましくは、前記一般式（Ｉ）で、Ｌはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、スルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２−）、またはチオニル基（−Ｃ（＝Ｓ）−）を形成していてもよい。]
[0020] 好ましくは、前記一般式（Ｉ）で、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイル；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；及びカルボン酸基；からなる群から選択されるか、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよく、Ｒ７及びＲ８はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよい。]
[0021] 好ましくは、前記一般式（Ｉ）で、Ｙは、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された飽和または不飽和Ｃ５−Ｃ６カルボシクリル；及びＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員〜６員ヘテロシクリル（複素環は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を含有する)；からなる群から選択（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は前記一般式（Ｉ）で定義したものと同義である）される。]
[0022] 好ましくは、前記一般式（Ｉ）で、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；アミド；Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイル；アルデヒド；非置換または置換されたＣ３−Ｃ７エステル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ７エステルオキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４オキシムアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アミノアルキル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ７アルキルカルボニルアルキル；リン酸基；及びオキシド；からなる群からそれぞれ独立的に選択される（但し、Ｙがフェニルのときには、ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つはヒドロキシ、またはｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれもヒドロキシでないとき、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はどれも水素でなく、Ｙがピリジニルのときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つは水素ではない）。]
[0023] 好ましくは、前記一般式（Ｉ）で、Ｒ１−Ｒ２、Ｒ２−Ｒ３及びＲ３−Ｒ４の対は、それぞれ独立に飽和または不飽和５員〜６員炭素環または複素環（複素環は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を含有する）を形成するように結合していてもよい。]
[0024] 好ましくは、前記一般式（Ｉ）で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイルオキシ；非置換または置換されたＣ３−Ｃ１０モノまたはビシクロアルキル；非置換または置換されたＣ４−Ｃ１１シクロアルキルアルキル；非置換または置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；非置換または置換された飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０モノまたはポリカルボシクリル；及び非置換または置換され、１〜３個のヘテロ原子（好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含有する飽和または不飽和３員〜１０員モノまたはポリヘテロシクリル；からなる群から選択される（但し、Ｘ１が窒素のとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２が窒素のとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３が窒素のとき、Ｒ４は存在しない）。]
[0025] 前記一般式（Ｉ）で、“Ｃ３−Ｃ１２モノまたはビシクロアルキル”の好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのモノシクロアルキル、または前記モノシクロアルキルと同一若しくは異なる２つ以上が縮合されたビシクロアルキルなどを挙げられるが、これに制限されるものではない。]
[0026] 前記一般式（Ｉ）で、“Ｃ３−Ｃ１２モノまたはポリカルボシクリル”の好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどのモノシクロアルキル、または前記モノシクロアルキルと同一若しくは異なる２つ以上が縮合されたポリシクロアルキル、カルボアリール（例えば、フェニルまたはナフチル）などが挙げられるが、これに制限されるものではない。]
[0027] 前記一般式（Ｉ）で、“１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３員〜１２員モノまたはポリヘテロシクリル”の好ましい例は、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、フラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、イソベンゾピラニル、クロメニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、プリニル、ピロリニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどが挙げられるが、これに制限されるものではない。]
[0028] 前記一般式（Ｉ）で、“Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル”の好ましい例は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルメチルなどが挙げられるが、これに制限されるものではない。]
[0029] 前記一般式（Ｉ）で、好ましくはＸ２は炭素であり、Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立して炭素または窒素である（但し、Ｘ１及びＸ３の少なくとも一つは窒素である）。
好ましくは、前記一般式（Ｉ）で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；及び非置換または置換され、１〜３個のヘテロ原子（好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含有する飽和または不飽和３員〜１０員モノまたはポリヘテロシクリル；からなる群から選択されるか；またはＲ１−Ｒ２、Ｒ２−Ｒ３及びＲ３−Ｒ４の対は、それぞれ独立に飽和または不飽和５員〜６員炭素環を形成するように結合していてもよい（但し、Ｘ１が窒素のとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２が窒素のとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３が窒素のとき、Ｒ４は存在しない）。]
[0030] 好ましくは、前記一般式（Ｉ）で、Ｙは、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された芳香族５員〜６員炭素環または複素環（複素環は好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を含有する）である（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は前記一般式（Ｉ）で定義したものと同義である）。]
[0031] 好ましくは、前記一般式（Ｉ）で、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；カルボン酸基；及び非置換または置換されたエステルオキシ；からなる群からそれぞれ独立的に選択される（但し、Ｙがフェニルのときにはｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つはヒドロキシ、またはｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれもヒドロキシでないとき、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はどれも水素でなく、ＹがピリジニルのときにはＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つは水素ではない）。]
[0032] 本発明の好ましい具体例によると、前記一般式（Ｉ）で、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ独立して炭素または窒素であり（但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも一つは窒素である）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイルオキシ；Ｃ６−Ｃ１２アリール；及び非置換または置換された飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１２モノまたはポリカルボシクリルまたはヘテロシクリル；からなる群から選択され（但し、Ｘ１が窒素のとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２が窒素のとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３が窒素のとき、Ｒ４は存在しない）、またはＲ１−Ｒ２、Ｒ２−Ｒ３及びＲ３−Ｒ４の対は、それぞれ独立に飽和または不飽和５〜６員炭素環または複素環を形成するように結合していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイル；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；及びカルボン酸基；からなる群から選択されるか、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成していてもよく、Ｒ７及びＲ８はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成していてもよく、
Ｌはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、スルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２−）またはチオニル基（−Ｃ（＝Ｓ）−）を形成していてもよく、
Ｙは、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１２モノまたはポリカルボシクリル；及びＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３員〜１２員モノまたはポリヘテロシクリル（複素環は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を含有する）；からなる群から選択され、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；及び非置換または置換されたＣ３−Ｃ７エステルオキシ；からなる群からそれぞれ独立的に選択される（但し、Ｙがフェニルのときには、ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つはヒドロキシ、またはｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれもヒドロキシでないときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はどれも水素でなく、Ｙがピリジニルのときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つは水素ではない）。]
[0033] 本発明のさらに別の好ましい具体例によると、前記一般式（Ｉ）で、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３はそれぞれ独立して炭素または窒素であり（但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも一つは窒素である）、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；及び非置換または置換された飽和または不飽和Ｃ５−Ｃ６カルボシクリルまたはヘテロシクリル；からなる群から選択され（但し、Ｘ１が窒素のとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２が窒素のとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３が窒素のとき、Ｒ４は存在しない）、
Ｒ１−Ｒ２、Ｒ２−Ｒ３及びＲ３−Ｒ４の対は、それぞれ独立に窒素原子または酸素原子を１〜２個含む６員複素環またはフェニルを形成するように結合していてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；及びアミノ；からなる群から選択され、
Ｌはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）またはチオニル基（−Ｃ（＝Ｓ）−）であり、
Ｙは、Ｌの結合位置に対して、パラ位にヒドロキシ基を有し、さらにハロゲン及びニトロから独立的に選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニルである。]
[0034] 本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の代表的な例は、次ぎのような化合物が挙げられる：
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物１）；
（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物２）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物３）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物４）；
（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物５）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物６）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物７）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物８）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７-シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物９）；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１０）；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１１）；
（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（化合物１２）；
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１３）；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物１４）；
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１５）；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１６）；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１７）；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１８）；
（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（化合物１９）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２０）；
２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェノール（化合物２１）；
（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２２−１）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２２−２）；
２，５−ジブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−安息香酸（化合物２３）；
（２，６−ジブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（化合物２４）；
（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（化合物２５）；
（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（化合物２６）；
（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２７−１）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２７−２）；
（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物２８）；
（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物２９）；
（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（化合物３０）；
（２，６−ジクロロ-ピリジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物３１）；
（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物３２）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン塩酸塩（化合物３３）；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物３４）；
４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェノール（化合物３５−１）；
２，６−ジブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェノール（化合物３５−２）；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物３６）；
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物３７）；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物３８）；
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物３９）；
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物４０）；
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物４１）；
２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４．３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン（化合物４２）；
（２，３−ジヒドロ−ピリド［４．３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン（化合物４３）；
（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン（化合物４４）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物４５）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物４６）；
１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（化合物４７−１）；
１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（化合物４７−２）；
（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［７−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物４８）；
（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［７−（３−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物４９）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（３−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物５０）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン（化合物５１）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物５２）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−フラン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物５３）；
１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４．３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン（化合物５４）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１，９−ジアザ−フェナントレン−１−イル）−メタノン（化合物５５）；
４−［２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル）］−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（化合物５６）；
４−（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−ベンゾイル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（化合物５７）；
（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン(化合物５８)；
（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン（化合物５９）；
（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（２，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（化合物６０）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−イソキノリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物６１）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（６，７−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）−メタノン（化合物６２）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物６３）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（３−フルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物６４）；
４−［１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］−ベンゾニトリル（化合物６５）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物６６）；
１−｛４−［１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］−フェニル｝−エタノン（化合物６７）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物６８）；
（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物６９）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物７０）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン硫酸塩（化合物７１）；
（２，６−ジブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−フェノラートナトリウム塩（化合物７２）；
（２，６−ジブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−フェノラートカリウム塩（化合物７３）；
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオントリフルオロ酢酸塩（化合物７４）；及び
１−［１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−ニル］−ピロリジン−２−オン（化合物７５）。]
[0035] 前述した化合物等の命名はケンブリッジソフト（CambridgeSoft）社のＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェアにより提供された命名法（ＡｕｔｏＮｏｍ ｖｅｒｓｉｏｎ２．１）に従って記載した。]
[0036] 本明細書において、用語“非置換または置換された”とは、非置換された状態、または一つ以上の適切な置換基、例えばヒドロキシ；オキソ（＝Ｏ）；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはハロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルカノイルまたはハロアルカノイル；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；モノまたはジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ；またはカルボン酸基；Ｃ２−Ｃ７アルケニル；Ｃ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；フェニル；リン酸基；Ｎ−オキシド；アミド；Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド；アルデヒド；ヒドロキサム酸；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィド；Ｃ１−Ｃ６アルキルチオニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル；Ｃ１−Ｃ６オキシムアルキル；Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル；Ｃ３−Ｃ８アルキルカルボニルアルキル；Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル；Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ；等により置換された状態を意味する。]
[0037] 特に断らない限り、本発明で言及されたアルキルと本発明で言及された他の基（例えば、アルコキシ）のアルキル残基は、直鎖状または分枝鎖であってもよい。またハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。]
[0038] 本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物はラセミ体であってもよい。このラセミ体は、通常の分離方法により、例えば、順相シリカゲル（Ｍｅｒｋ、０．０４０〜０.０６３ｍｍと０．０６３〜０．２００ｍｍ）で充填した一般カラムクロマトグラフィー、アミンシリカゲル（クロマトレックス、１００〜２００メッシュ）で充填した一般カラムクロマトグラフィー、または逆相で充填された加圧分取用カラムクロマトグラフィー装置（Ｙｏｎｇ−ｒｉｎ、ＳＤＶ ３０ ｐｌｕｓ)を用いて、それに該当する溶媒、好ましくは順相でヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノールを混合した溶媒、逆相では水とアセトニトリルの混合液を利用する方法により、それぞれの異性体に分離することができる。]
[0039] また、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は薬剤学的に許容される塩を形成していてもよい。このような薬剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容されるアニオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタルスルホン酸などのスルホン酸などにより形成された酸付加塩が含まれる。ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩も含まれる。さらに、芳香族アミジン誘導体またはラクタム誘導体が属する技術分野で公知され用いられる他の酸または塩基との塩を含んでいてもよい。これらは通常的に知らされた工程によって製造される。]
[0040] 本発明の化合物は、ヒト尿酸アニオントランスポータ1（ｈＵＲＡＴ１）を通した尿酸再吸収（reuptake）抑制剤、特に選択的抑制剤として有用である。
前記一般式（Ｉ）の構造を有する本発明の化合物は、下記記述する方法に基づいて製造できる。従って、また、本発明はこのような一般式（Ｉ）化合物の製造方法を提供することを目的とする。]
[0041] もう少し具体的に、一般式（Ｉ）の化合物は下記で説明する製造方法１〜製造方法５のそれぞれの方法によって得ることができるが、これに制限されるものではない。
製造方法１
前記一般式（Ｉ）で、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−の場合である下記一般式（ＩＩ）の化合物は、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物を還元反応して下記一般式（ＶＩ）の化合物を収得する工程、得られた一般式（ＶＩ）の化合物を下記一般式（Ｖ）の化合物と環化反応して下記一般式（ＩＶ）の化合物を収得する工程、及び得られた一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物をペプチド結合反応させる工程、を含む製造方法によって製造することができる。]
[0042] ]
[0043] ]
[0044] ]
[0045] ]
[0046] ]
[0047] ]
[0048] （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは一般式（Ｉ）で定義したものと同義であり、Ｚは反応性離脱基、好ましくはヒドロキシまたはハロゲンを表す。）
前記製造方法１を下記でさらに具体的に説明する。]
[0049] 出発物質として用いられた一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、公知方法（例えば、JOC. 60, 1995, 5721-5725）を参考にして製造でき、または商業的にシグマアルドリッチ、メルク社等の試薬会社から購入できる。]
[0050] 一般式（ＶＩＩ）の化合物を還元して一般式（ＶＩ）の化合物を得る反応は、適切な溶媒及び還元触媒剤と水素ガスの存在下で通常的な方法によって遂行される。
このとき、溶媒としては、一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはメタノール、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランが特に好ましい。]
[0051] 反応に添加される還元剤の例は、活性炭上のパラジウム（５ｗ／ｗ％）、活性炭上のパラジウム（１０ｗ／ｗ％）、活性炭上のパラジウムヒドロキシド（１０ｗ／ｗ％）、ラネー-ニッケルなどの一般的な還元触媒剤が挙げられる。本反応においては、活性炭上のパラジウム（１０ｗ／ｗ％）が好ましい。反応は１時間〜２４時間、好ましくは１８時間、反応温度は０℃〜室温、好ましくは室温で、水素圧力は大気圧〜３気圧、好ましくは大気圧の水素雰囲気中で遂行できるが、これに制限されるものではない。]
[0052] 次ぎに、前記方法によって得られた一般式（ＶＩ）の化合物に対して、適切な溶媒と一般式（Ｖ）の化合物と塩基存在下で、通常的な方法によって環化反応を遂行する。
このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはアセトニトリル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。]
[0053] また、反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、４−メチルモルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンなどの有機塩基系；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ金属系；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属系；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属系；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属系が挙げられる。本反応では炭酸カリウムが好ましい。]
[0054] 環化反応は、約１時間〜２４時間、好ましくは１８時間、使用溶媒に応じて室温〜還流状態、好ましくは室温〜１５０℃であり、更に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒下、１００℃加熱状態で遂行される。]
[0055] 一般式（ＩＶ）の化合物は、化合物（Ｖ）の構造に属する他の中間体から製造することもできる。例えば、Ｒ７、Ｒ８が結合された炭素原子とともにカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）を形成したケトン構造の場合、適切な溶媒と還元剤を用いた還元反応を遂行して一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。]
[0056] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルエーテルとトルエンが特に好ましい。]
[0057] また、還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムボロハイドライド、ジボラン、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ）、ｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムボロハイドライドなどの還元剤が挙げられ、好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたはｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムボロハイドライドが使用できる。反応温度は０℃で反応を開始し、０℃〜１５０℃、好ましくは室温〜５０℃で、反応時間は１０分〜１０時間、好ましくは２時間、追加反応を進めて、一般式（ＩＶ）のＲ７、Ｒ８が還元された化合物を得る。]
[0058] 一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（Ｖ）の化合物の基質によって金属触媒下でシグマアドリッチ、メルク社等の試薬会社で購入することができるアリールボロン酸またはビニルボロン酸とのカップリング反応を行うことにより、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に前述した置換基が導入された、一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。]
[0059] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはアセトニトリルと水の混合液が特に好ましい。]
[0060] また、反応に用いられる金属触媒は、パラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムジクロライド、（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロライド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドなどが挙げられ、本反応ではパラジウムアセテートが特に好ましい。]
[0061] また、反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、４−メチルモルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンなどの有機塩基系；または水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ金属系；または水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属系；または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属系；または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属系；およびリン酸カリウムが挙げられ、本反応では炭酸カリウムとリン酸カリウムが好ましい。]
[0062] 反応温度は室温〜１８０℃、好ましくは室温〜１００℃で、反応時間は１時間〜２４時間、好ましくは１８時間、追加反応を進めて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に前述した置換基が導入された、一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。]
[0063] 次ぎに、一般式（ＩＩＩ）の化合物に一般的なハロゲン化剤、好ましくは塩化オキサリルまたは塩化チオニルを添加して形成された反応物と一般式（ＩＶ）の化合物を縮合反応をさせるか、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランの溶媒で一般式（ＩＩＩ）の化合物と一般的にペプチド結合反応に使用するＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ塩酸塩、ＴＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＥＰＢＴ、ＣＤＩなどを用いて一般式（ＩＶ）の化合物のアミン位置に一般式（ＩＩＩ）の化合物をペプチド結合させることによって、一般式（ＩＩ）の化合物を得る。一般式（ＩＩＩ）の化合物に一般的なハロゲン化剤を添加して形成された反応物との反応時、一般式（ＩＩＩ）の化合物の基質によって有機塩基が用いられる。この場合、トリエチルアミンが好ましく用いられ、塩基条件下で反応を遂行する。]
[0064] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが特に好ましい。]
[0065] また、反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、４−メチルモルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンなどの有機塩基系；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ金属系；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属系；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属系；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属系が挙げられる。本反応ではトリエチルアミンが好ましい。]
[0066] 塩基条件下反応を行う場合、反応時間は１０分〜１０時間、好ましくは２時間、反応温度は０℃〜６０℃で、好ましくは室温で遂行する。塩基条件無しに反応を行う場合、反応時間は１時間〜２４時間、好ましくは１８時間、０℃で反応を開始し、室温〜６０℃、好ましくは室温で反応が遂行される。]
[0067] 前記説明された一般式（ＩＩ）の化合物製造方法は後述する実施例からより具体的に説明する。
製造方法２
前記一般式（ＩＩ）の化合物は、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物をハロゲン化して下記一般式（Ｘ）の化合物を得て、得られた一般式（Ｘ）の化合物を下記一般式（ＩＸ）の化合物と反応して下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るか、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物と下記一般式（ＩＸ）の化合物をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、得られた一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化して一般式（ＩＶ）の化合物を得る工程、及び得られた一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物をペプチド結合反応させる工程を含む製造方法によって製造されることができる。]
[0068] ]
[0069] ]
[0070] ]
[0071] ]
[0072] ]
[0073] ]
[0074] ]
[0075] （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは請求項１で定義したものと同義であり、Ｒ１０は非水素置換基であり、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、より好ましくはメチルまたはエチル基であり、Ｒ１１は反応性離脱基、好ましくはハロゲンを表す。）
前記製造方法２を下記でより具体的に説明する。]
[0076] 出発物質として用いられた一般式（ＶＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は商業的にシグマアドリッチ、メルク社などの試薬会社から購入することができる。
一般式（ＸＩ）の化合物をハロゲン化して一般式（Ｘ）の化合物を得る反応は、適切な溶媒及びハロゲン化剤の存在下で通常的な方法によって遂行される。]
[0077] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはアセトニトリルが特に好ましい。]
[0078] 反応に添加されるハロゲン化剤の例は、オキシ塩化リン、フォスフォラスオキシブロミド、フォスフォラスペンタクロリドまたはフォスフォラスペンタブロミドのような一般的なハロゲン化剤が挙げられ、オキシ塩化リンが好ましい。反応時間は約２時間〜６時間、８０〜１００℃の加熱条件下で遂行できるが、これに制限されるものではない。]
[0079] 次ぎに、前記方法によって得られた一般式（Ｘ）の化合物を適切な溶媒と一般式（ＩＸ）の化合物と塩基の存在下で、通常的な方法によって置換反応を遂行する。
このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセッツアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはテトラヒドロフランとジエチルエーテルが特に好ましい。]
[0080] また、反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、４−メチルモルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンなどの有機塩基系；水酸化リチウム,水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ金属系；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属系；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属系；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属系が挙げられる。本反応では水素化ナトリウムが好ましい。]
[0081] 置換反応は室温条件下で約１時間〜６時間、好ましくは室温条件下で１時間遂行して、一般式（ＩＸ）の化合物が置換された一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
異なる方法で、前記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、前記一般式（ＶＩＩ）の化合物と前記一般式（ＩＸ）の化合物を通常的に知らされたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ縮合反応して、前記一般式（Ｘ）の化合物を経る工程なしに製造できる。縮合反応剤として通常的にトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）を利用できるが、これらの試薬に制限されるものではなく、これらから変形された反応剤の使用も可能である。]
[0082] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはテトラヒドロフランとジエチルエーテルが特に好ましい。]
[0083] 縮合反応は約６時間〜１８時間、０℃または室温条件下で、好ましくは６時間、室温条件下で遂行する。
次ぎに、前記方法によって得られた一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を適切な溶媒とニトロ基還元剤と酸存在下で、通常的な方法によって環化反応を遂行する。]
[0084] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としては濃塩酸,酢酸または他の酸に該当する酸性液のような溶媒,アンモニウム水溶液,メタノール、トルエンが特に好ましい。]
[0085] また、還元剤としては、第２塩化スズ、鉄、亜鉛、活性炭上のパラジウム（５ｗ／ｗ％）、活性炭上のパラジウム（１０ｗ／ｗ％）、活性炭上のパラジウムヒドロキシド（１０ｗ／ｗ％）、ラネー-ニッケルなどの一般的な還元触媒剤などがある。本反応では第２塩化スズが特に好ましい。]
[0086] 環化反応は約１時間〜６時間、８０〜１００℃の加熱条件下で、好ましくは１時間８０℃の加熱条件下で遂行して環化一般式（ＩＶ）の化合物を得る。
得られた一般式（ＩＶ）の化合物は必要な場合、例えば、Ｒ７及びＲ８はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）を形成したケトン構造の場合、適切な溶媒と還元剤を用いた還元反応を遂行して一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。]
[0087] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジメチルエーテルとトルエンが特に好ましい。]
[0088] また、還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ナトリウムボロハイドライド、ジボラン、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ）、ｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムボロハイドライドなどの還元剤が挙げられる。好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたはｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムボロハイドライドを用いて、反応温度は０℃で反応を開始して、０℃〜１５０℃で、好ましくは室温〜５０℃で、１０分〜１０時間、好ましくは２時間、追加反応を進めて一般式（ＩＶ）のＲ７、Ｒ８が還元された化合物を得る。]
[0089] 得られた一般式（ＩＶ）の化合物は必要な場合、金属触媒と商業的にシグマアドリッチ、メルク社等の試薬会社で購入することができるアリールボロン酸またはビニルボロン酸との結合反応を進行して、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に前述した置換基が導入された一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。]
[0090] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはアセトニトリルと水の混合液が特に好ましい。]
[0091] また、反応に用いられる金属触媒としては、パラジウムアセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムジクロライド、（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロライド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドなどが挙げられる。本反応ではパラジウムアセテートが特に好ましい。]
[0092] また、反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、４−メチルモルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンなどの有機塩基系；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ金属系；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属系；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属系；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属系とリン酸カリウムが挙げられる。本反応では炭酸カリウムとリン酸カリウムが好ましい。]
[0093] 反応温度は室温〜１８０℃、好ましくは室温〜１００℃で、１時間〜２４時間、好ましくは１８時間、追加反応を進行して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４に前述した置換基を導入した一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。]
[0094] 次ぎに、一般式（ＩＩＩ）の化合物に一般的なハロゲン化剤、好ましくは塩化オキサリルまたは塩化チオニルを使用し生成した一般式（ＩＩＩ）の化合物による中間体と化合物（ＩＶ）を縮合反応させる、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランのような溶媒中で、一般的にペプチド結合反応に使用するＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＥＤＣ塩酸塩、ＴＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＥＰＢＴ、ＣＤＩなどを使用して一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物をペプチド結合させることによって、一般式（ＩＩ）の化合物を得る。一般式（ＩＩＩ）の化合物に一般的なハロゲン化剤を添加して形成された反応物との反応時、一般式（ＩＩＩ）の化合物の基質によって有機塩基が用いられる。この場合、トリエチルアミンが好ましく使われ、塩基条件下で反応を進行する。]
[0095] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはジクロロメタンとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが特に好ましい。]
[0096] また、反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、４−メチルモルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンなどの有機塩基系；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ金属系；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属系；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属系；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属系が挙げられる。本反応ではトリエチルアミンが好ましい。]
[0097] 塩基条件下反応を行う場合、反応時間は１０分〜１０時間、好ましくは２時間、０℃〜６０℃で、好ましくは室温で遂行する。塩基条件無しに反応を進行する場合、反応時間は１時間〜２４時間、好ましくは１８時間、０℃で反応を開始して、室温〜６０℃、好ましくは室温で追加反応が遂行される。]
[0098] 前記説明された一般式（ＩＩ）の化合物製造方法は後述する実施例でより具体的に説明される。
製造方法３
前記一般式（Ｉ）で、Lが−Ｃ（＝Ｓ）−の場合の下記一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物をローソン試薬（Lawesson's reagent）と反応して製造することができる。]
[0099] ]
[0100] ]
[0101] （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは一般式（Ｉ）で定義したものと同義である。）
前記製造方法３を下記でより具体的に説明する。]
[0102] 出発物質として用いられた一般式（ＩＩ）の化合物は前述したものと同様の方法で得ることができ、得られた一般式（ＩＩ）の化合物を溶媒中で、商業的にシグマアドリッチ、メルク社などから販売するローソン試薬（Lawesson's reagent）と反応して一般式（ＸＩ）の化合物を得ることができる。]
[0103] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはテトラヒドロフランとトルエンが特に好ましい。反応は例えば約１時間〜２４時間、０℃〜１５０℃条件下で、好ましくは１８時間、１２０℃条件下で遂行して一般式（ＸＩ）の化合物を得る。]
[0104] 前記説明された一般式（ＸＩ）の化合物製造方法は後述する実施例でより具体的に説明される。
製造方法４
前記一般式（Ｉ）で、Ｌが−Ｓ（＝Ｏ）２−の場合の下記一般式（ＸＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物を一般式（ＸＩＩＩ）の化合物と塩基存在下でアミド結合反応して製造することができる。]
[0105] ]
[0106] ]
[0107] ]
[0108] （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは一般式（Ｉ）で定義したものと同義であり、Ｚは反応性離脱基、好ましくはハロゲンを表す。）
前記製造方法４を下記でより具体的に説明する。]
[0109] 出発物質として用いられた一般式（ＩＶ）の化合物は前述したものと同様の方法で得ることができ、得られた一般式（ＩＶ）の化合物を溶媒中で、商業的にシグマアドリッチ、メルク社などから販売する一般式（ＸＩＩＩ）の化合物と塩基存在下でアミド結合反応して一般式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。]
[0110] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒またはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはジクロロメタンとテトラヒドロフランが特に好ましい。
また,反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、４−メチルモルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンなどの有機塩基系；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ金属系；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属系；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属系；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属系が挙げられる。本反応ではトリエチルアミンが好ましい。]
[0111] アミド結合反応は約１０分〜８時間、０℃〜６０℃条件下で、好ましくは２時間、室温条件下で遂行して一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
前記説明された一般式（ＸＩＩ）の化合物製造方法は後述する実施例でより具体的に説明される。]
[0112] 製造方法５
前記一般式（Ｉ）で、Ｌがアルキルカルボニルまたはカルボニルアルキルの場合の下記一般式（ＸＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物を一般式（ＸＶ）の化合物と塩基存在下でアルキル化反応して製造することができる。]
[0113] ]
[0114] ]
[0115] ]
[0116] ［式中、 Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは一般式（Ｉ）で定義したものと同義であり、
Ｚは反応性離脱基、好ましくはハロゲンを表し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルカノイル；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；及びカルボン酸基；からなる群から選択されるか、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよく、Ｒ７及びＲ８はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよい。］
前記製造方法５を下記でより具体的に説明する。]
[0117] 出発物質として用いられた一般式（ＩＶ）の化合物は前述したものと同様の方法で得ることができ、得られた一般式（ＩＶ）の化合物と溶媒中で、公知方法で製造された一般式（ＸＶ）の化合物または商業的にシグマアドリッチ、メルク社などから販売する一般式（ＸＶ）の化合物を塩基存在下でアルキル化反応して一般式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。]
[0118] このとき、溶媒としては一般的に反応に悪影響を及ぼさない通常的なものが用いられる。好ましい溶媒の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、２つ以上の混合溶媒も使用可能である。本反応の溶媒としてはジクロロメタンとテトラヒドロフランが特に好ましい。]
[0119] また、反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、４−メチルアミノピリジン、４−メチルモルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンなどの有機塩基系；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ金属系；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属系；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属系；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属系が挙げられる。本反応ではトリエチルアミンが好ましい。]
[0120] アルキル化反応は約１０分〜８時間、０℃〜６０℃条件下で、好ましくは２時間、室温条件下で遂行して一般式（ＸＩＶ）の化合物を得る。
前記説明された一般式（ＸＩＶ）の化合物製造方法は後述する実施例でより具体的に説明される。]
[0121] 一方、前述のような本発明の一般式（Ｉ）の化合物は優れたヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）抑制活性を有する。従って、本発明は活性成分として有効量の一般式（Ｉ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または、立体化学的異性体、及び薬剤学的に許容される担体を含有する薬剤学的組成物を提供する。]
[0122] 本発明に係る薬剤学的組成物は薬剤学的に許容される担体、レセプター、結合剤、安定化剤及び／又は希釈剤と活性成分として有効量の一般式（Ｉ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体化学的異性体を混合して製造することができる。また、本発明に係る薬剤学的組成物を注射液の形態に製造する場合、薬剤学的に許容される緩衝液、溶解補助剤及び／又は等張化剤を本発明の一般式（Ｉ）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体化学的異性体と混合することができる。]
[0123] 本発明に係る薬剤学的組成物は、強力なヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）抑制活性を示すため、高尿酸血症、例えば、急性通風性関節炎、慢性通風性関節炎、通風結節、通風ネフローゼなどの通風疾患、腎炎、慢性腎不全、腎結石症、尿毒症、尿路結石症及び尿酸と関連する疾患、例えば、高脂血症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管疾患、糖尿病、高血圧などの治療または予防に有用である。]
[0124] 本発明に係る薬剤学的組成物は経口または非経口投与に適した薬学製剤の形態で製造することができる。前記薬学製剤は散剤、顆粒剤、精製、カプセル、シロップまたは懸濁液の形態で経口投与してもよく；またはその溶液、乳剤または懸濁液を利用して注射液の形態で非経口投与してもよい。]
[0125] 投与量及び投与時間は患者の疾患、状態、年齢、体重及び投与形態に応じて変更できる。前記組成物は成人において、１日当たり０．１〜２，０００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回に分けて投与できるが、これに制限されるものではない。]
発明の効果

[0126] 本発明に係る新規複素環誘導体化合物は、従来のヒト尿酸アニオントランスポータ１（ｈＵＲＡＴ１）活性阻害剤と比較して、強いｈＵＲＡＴ１阻害活性を示し、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）に対する薬物−薬物間の相互作用がなく、有機アニオントランスポータ間の選択性を示しており、より高い溶解度と代謝安定性を有することによって、有効な薬物動態を示して低容量と低投与回数が可能である。マウスまたはラットの小動物及びサルの大動物モデルを用いた薬物の動態（Pharmacokinetic）を従来の薬物のベンズブロマロン（Benzbromarone）及び特許文献１の化合物と比較分析した結果、本発明の複素環誘導体が優れた結果を示した。さらに、尿中への薬物排泄実験結果でも従来の薬物より優れた結果を示し、腎臓への薬物移動が容易であることを確認した。]
[0127] 従って、本発明に係る新規複素環誘導体及びそれらを含む薬剤学的組成物は、高尿酸血症、急性通風性関節炎、慢性通風性関節炎、通風結節,通風ネフローゼ、腎炎、慢性腎不全、腎結石症、尿毒症、尿路結石症、及び血中内尿酸増加とともに伴われる合併症として報告された高脂血症、虚血性心疾患、心筋梗塞、動脈硬化症、脳梗塞、脳血管疾患、糖尿病、高血圧などの治療または予防において、従来の薬物より優れた効果を示すことができる。]
[0128] 以下、本発明を下記実施例及び実験例によってより詳しく説明する。しかし、これらの実施例及び実験例は一つの例示に過ぎなく、本発明の範囲がこれらにより何ら制限されるものではない。]
[0129] 以下、実施例で記載した化合物等の命名は、ケンブリッジソフト（CambridgeSoft）社のＣＳ ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａソフトウェアが提供する構造を用いた命名法（ＡｕｔｏＮｏｍ ｖｅｒｓｉｏｎ２．１）に従った。]
[0130] 実施例１）
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物１）の合成
ａ）３−アミノ−ピリジン−２−オールの合成
５００ｍＬフラスコ内で、３−ニトロ−ピリジン−２−オール（１ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶かした後、１０％活性炭上のパラジウム（１００ｍｇ、１０ｗ／ｗ％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応結果液をセライト上でろ過した後、減圧蒸発して白色固体（８００ｍｇ、定量的収率)を得た。]
[0131] １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）;δ＝６．７８−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１１１．１（Ｍ＋＋１）。]
[0132] ｂ）１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンの合成
還流装置付き２０ｍＬフラスコ内で、３−アミノ−ピリジン−２−オール（３００ｍｇ、２.７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２７ｍＬ）で溶かした。反応液に塩化クロロアセチル（０．２４ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し、炭酸カリウム（９４０ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間、１００℃に加熱した。反応終結後、アセトニトリルを減圧蒸発した。残渣に水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発して白色固体（１１３ｍｇ、２８％）を得た。]
[0133] １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１５１．１（Ｍ＋＋１）。]
[0134] ｃ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの合成
１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（１１３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ここに、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１.５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間撹拌した後、水（０．１ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を撹拌下で順に加えた。沈澱物をろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発して無色液体（９０ｍｇ、８８％）を得た。]
[0135] １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ）， ３．２５（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１３６．９（Ｍ＋＋１）。]
[0136] ｄ）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンの合成
３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−安息香酸（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）に溶かした後、−５℃に冷却した。塩化チオニル（０．０２４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、−５℃で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．７ｍＬ）に溶かした２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンを滴下した後、−５℃で２０分間撹拌し、続いて、室温で１５時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣はｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して淡黄色の固体（２８ｍｇ、３１％）を得た。]
[0137] １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝１０．５８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．５５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；４１２．９（Ｍ＋＋１）。]
[0138] 実施例２）
（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物２）の合成
ａ）３−アミノ−ピリジン−４−オールの合成
１０００ｍＬフラスコ内で、３−ニトロ−ピリジン−４−オール（１１．６ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）をメタノール（８００ｍＬ）に溶かした後、１０％活性炭上のパラジウム（１．２ｇ、１０ｗ／ｗ％）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応液をセライト上でろ過した後、減圧蒸発して白色固体（９．４ｇ、定量的収率)を得た。]
[0139] １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．９０−２．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１１１．１（Ｍ＋＋１）。]
[0140] ｂ）４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの合成
還流装置付き５００ｍＬフラスコ内で、３−アミノ−ピリジン−４−オール（７．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）に溶かした。反応液に室温で塩化クロロアセチル（６．２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、室温で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（２４ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を加えた後、４０時間、１００℃に加熱した。反応終結後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサン溶媒から再結晶法で精製して白色固体（５．６ｇ、５３％）を得た。]
[0141] １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１５０．８（Ｍ＋＋１）。]
[0142] ｃ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジンの合成
４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（４．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。ここに、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（５７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２時間撹拌した後、水（１．４ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ）、水（４．２ｍＬ）を撹拌下、順に加えた。沈澱物をろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣はジクロロメタン溶媒のアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して無色の液体（３．５ｇ、９１％）を得た。]
[0143] １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２５−３．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１３６．８（Ｍ＋＋１）。]
[0144] ｄ）（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの合成
１０ｍＬフラスコに、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１００ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）と３，５−ジブロモ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間撹拌した。１Ｎ塩酸溶液で中和した後、混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣はジクロロメタン：メタノール＝２０：１溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して目的化合物２を白色固体（１９０ｍｇ、６１％）として得た。]
[0145] １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４ ．４４（ｍ， ２Ｈ），４．０１（ｍ， ２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；４２６．８（Ｍ＋＋１）。]
[0146] 実施例３）
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物３）の合成
２０ｍＬフラスコに、実施例２で得られた（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（３１０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンに溶かした後、０℃に冷却した。ジクロロメタンに１．０Ｍ三臭化ホウ素（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で１０時間撹拌した。ｎ−ヘキサン溶媒を加えて生じた固体をろ過し、集め、メタノールから再結晶法で精製して目的化合物３を白色固体（１３０ｍｇ、４３％）で得た。]
[0147] １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；４１２．８（Ｍ＋＋１）．
元素分析：Ｃ１４Ｈ１０Ｂr２Ｎ２Ｏ３・ＨＢｒ Ｃ，３４．４７；Ｈ，２．２６；Ｎ，５．６３。]
[0148] 実施例４）
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物４）の合成
実施例３で得られた（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に加え、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて中和（ｐＨ＝７）した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。生成した固体をジクロロメタン：ｎ−ヘキサンから再結晶して目的化合物４を白色固体（２０ｍｇ、５３％）として得た。]
[0149] １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１０．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２．８（Ｍ＋＋１）．
元素分析：Ｃ１４Ｈ１０Ｂｒ２Ｎ２Ｏ３ Ｃ，４０．８３；Ｈ，２．４６；Ｎ，６．５２。]
[0150] 実施例５）
（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物５）の合成
ａ）２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−プロピオンアミドの合成
４−ピリジルアミン（２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、室温でピバロイルクロリド（３．１ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．９ｍｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を順次滴下した。反応液を室温で１５時間撹拌した後、水を滴下して反応を終結した。有機層を酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣をジクロロメタン：メタノール＝２０：１溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して目的化合物を白色固体（３．６ｇ、９５％）として得た。]
[0151] １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。]
[0152] ｂ）Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ピリジニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドの合成
２，２−ジメチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−プロピオンアミド（１．６ｇ、８．９７７ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした後、−７８℃に冷却した。ｎ−ヘキサン溶液内の２．５Ｍｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（９ｍＬ、２２．４４３ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で２．５時間、黄色の結晶が生成されるまで撹拌した。反応液を、また−７８℃に冷却した後、トリメチルホウ素（２．５ｍＬ、２２．４４３ｍｍｏｌ）を１０分間滴下し、ゆっくり０℃まで温度を上げた。２時間撹拌後、反応液に酢酸（１．９ｍＬ）と３０％ｗ／ｗ過酸化水素水を０℃で滴下し、３０分間撹拌した後、水（１ｍＬ）を滴下し、室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物を減圧蒸発し、残渣を水と１０％イソプロパノール／クロロホルムを用いて抽出した。合わせた有機層を活性炭で処理し、ろ液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥、ろ過し、減圧蒸発した。残渣をジクロロメタン：メタノール＝２０：１溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して白色固体を（１．１６ｇ、６７％）得た。]
[0153] １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。]
[0154] ｃ）４−アミノ−３−ピリジンオールの合成
室温で、３Ｎ塩酸溶液にＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピリジニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１．１５ｇ、５．９２１ｍｍｏｌ）を滴下して懸濁した。不均質液を１８時間、９０℃に加熱した。反応液を０℃に冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下して中和し、減圧蒸発した。残渣をメタノール溶液に溶解した後、ろ過して副産物を除去した。ろ液を減圧蒸発して固体を得た。再び、生成した固体をエタノール溶液に溶解し、ろ過し、減圧蒸発して白色固体（６６０ｍｇ、定量的収率）を得た。]
[0155] １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ＝７．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
ｄ）１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］−オキサジン−２−オンの合成
４−アミノ−３−ピリジンオール（６５０ｍｇ、５．９０４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かし、室温で塩化クロロアセチル（０．５２ｍＬ、６．４９４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した後、３０分間撹拌した。次ぎに、室温で炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．７６０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を１８時間、１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を加えて反応を終結した。有機層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発して白色固体を得た。得られた白色固体を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶して白色固体（５２０ｍｇ、５９％）を得た。]
[0156] １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）;δ＝１１．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１５０．９（Ｍ＋＋１）。]
[0157] ｅ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］−オキサジンの合成
１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］−オキサジン−２−オン（５１０ｍｇ、３．３９７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ここに、テトラヒドロフランに溶かした１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（６．８ｍＬ、６．７９４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、温度を室温に昇温し、混合物を１時間撹拌した。反応終結後、混合物を再び０℃に冷却し、水（０．２５ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）を順に滴下し、室温で、１時間、激しく撹拌した。生成された固体をろ過し、過量の酢酸エチルで洗浄し、ろ液を水と飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥、ろ過し、減圧蒸発して白色固体（３００ｍｇ、６５％）を得た。]
[0158] １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１３６．７（Ｍ＋＋１）。]
[0159] ｆ）（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンの合成
実施例２のｄ）と同様にして、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］−オキサジン（１８０ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）と３，５−ジブロモ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（１９３ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）を反応して目的化合物５の（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンを白色固体（８５ｍｇ、３４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；４２６．９（Ｍ＋＋１）。]
[0160] 実施例６）
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物６）の合成
実施例３と同様にして、（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）と１Ｍ溶液の三臭化ホウ素（０．８４ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）を反応させた後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和（ｐＨ＝７）し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発して個体を得た。得られた個体をジクロロメタン：ｎ−ヘキサンから再結晶して目的化合物６の（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンを白色固体（２８ｍｇ、４８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１０．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；４１２．９（Ｍ＋＋１）。]
[0161] 実施例７）
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物７）の合成
ａ）３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−オールの合成
６−ヒドロキシ−５−ニトロ−２−ピコリン（５００ｍｇ、３.２４７ｍｍｏｌ）をメタノール:ジクロロメタン（５：１、６０ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム活性炭をゆっくり添加した後、室温で、水素を加え２時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、減圧蒸発して定量的に白色固体（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝１１．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１２５．１（Ｍ＋＋１）。]
[0162] ｂ）６−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンの合成
実施例５のｄ）と同様にして、３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−オール(４００ｍｇ、３.２２２ｍｍｏｌ）を塩化クロロアセチル（０．２６ｍＬ、３．２２２ｍｍｏｌ）と反応して目的化合物、６−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（２３０ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝８．３７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１６５．１（Ｍ＋＋１）。]
[0163] ｃ）６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの合成
実施例５のｅ）と同様にして、６−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（２３０ｍｇ、１．４０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させた１．０Ｍ中水素化アルミニウムリチウム（３．０ｍＬ、３．０８２ｍｍｏｌ）と反応して目的化合物、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンを白色固体（１６０ｍｇ、７６％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１５１．１（Ｍ＋＋１）。]
[0164] ｄ）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンの合成
実施例１のｄ）と同様にして、６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５３μＬ、０．７３３ｍｍｏｌ）と３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルクロリド（１９７ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を反応して目的化合物８の（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンを白色固体（４０ｍｇ、２８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１０．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．１５ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）；４２６．９（Ｍ＋＋１）。]
[0165] 実施例８）
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物８）の合成
ａ）３−アミノピリジン−４−オールの合成
実施例２のａ）と同様にして、３−ニトロピリジン−４−オール（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）をパラジウム／活性炭で還元して３−アミノピリジン−４−オール(２.４g,定量的収率)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１１１．１（Ｍ＋＋１）。]
[0166] ｂ）２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オンの合成
実施例２のｂ）と同様にして、３−アミノピリジン−４−オール（３００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−２−メチル−プロピオニルブロミド（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）と反応して２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１２２ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１０．８４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１７９．０（Ｍ＋＋１）。]
[0167] ｃ）２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジンの合成
実施例２のｃ）と同様にして、２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランに溶解させた１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）と反応して２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン(１１０ｍｇ、定量的収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；１６５．０（Ｍ＋＋１）。]
[0168] ｄ）（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの合成
実施例２のｄ）と同様にして、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を３，５−ジブロモ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応して目的化合物の（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（７３ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；４５４．９（Ｍ＋＋１）。]
[0169] ｅ）（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの合成
実施例６と同様にして、（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１Ｍ溶液の三臭化ホウ素（０．９ｍＬ、過量)と反応して目的化合物９の（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（３３ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１０．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；４４０．９（Ｍ＋＋１）。]
[0170] 実施例９）
（７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（化合物９）の合成
ａ）７−シクロプロピル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンの合成
１０ｍＬフラスコに、７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（４００ｍｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（１６５ｍｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）とパラジウムアセテート（３９．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（９１.５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム(４８２.６ｍｇ、３．４９２ｍｍｏｌ）を加え、アセトニトリル／水（６／１、４．２ｍＬ／０．９ｍＬ）混合溶媒に溶かした。反応混合物をマイクロ波（１００Ｗ）装置により６０分間、１００℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣はジクロロメタンと酢酸エチル溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発してトリフェニルホスフォキシド（triphenyl phsophoxide）が含まれた混合物（４０ｍｇ、０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝８．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．６３（ｍ，２Ｈ）。]
[0171] ｂ）７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの合成
７−シクロプロピル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（４０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させた１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム溶液（０．１ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間撹拌した。反応液に水（０．３ｍＬ）を滴下した。反応液を減圧蒸発して７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンとトリフェニルホスオオキシドが含まれた混合物の白色固体（１０ｍｇ）を得た。]
[0172] ｃ）（７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メタノンの合成
１０ｍＬフラスコに、７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）と３，５−ジブロモ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（２８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶かした。０℃に冷却した後、トリエチルアミン(０.０４ｍＬ、０.２８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過して減圧蒸発した。残渣を酢酸エチルとヘキサン溶媒（１：１）のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して白色固体（９．０ｍｇ、３３％）として目的化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．４５（ｍ，２Ｈ）。]
[0173] ｄ）（７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノンの合成
１０ｍＬフラスコに、（７−シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（９．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却した。ジクロロメタンに溶解させた１．０Ｍ三臭化ホウ素（０．２ｍＬ×２、０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６に調整し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発して固体を得た。生成された固体をジクロロメタンに加え、３０分間撹拌し、ろ過して白色固体（６．７ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８１（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．３９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；４５２．８ （Ｍ＋＋１）。]
[0174] 実施例１０）
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩(化合物１０）の合成
ａ）（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの合成
１０ｍＬフラスコ内で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１５０ｍｇ、１．１０２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（２４９ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶かした。トリエチルアミン(０.７７ｍＬ、５.５１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で中和し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過して減圧蒸発した。残渣は酢酸エチル溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発してアイボリー色衣固体（２３８ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ＝８．３９（ｂｒ，１Ｈ），８．０７ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３０５（Ｍ＋＋１）。]
[0175] ｂ）（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩の合成
１０ｍＬフラスコ内で、（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却した。ジクロロメタンに溶解させた１．０Ｍ三臭化ホウ素（２．０ｍＬ、１．９６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル溶媒を加え、形成された固体をろ過し、集め、ジクロロメタンから再結晶して白色固体（４５ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝ １．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８ （ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；２９１．２（Ｍ＋＋１）。]
[0176] 実施例１１）
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１１）の合成
ａ）（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの合成
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸（１０２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（２ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを８〜９に中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣はｎ−ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して白色固体（３８ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ， ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。]
[0177] ｂ）（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩の合成
実施例３と同様にして、（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン(３０ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）と１Ｍ溶液の三臭化ホウ素（０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を反応して目的化合物の（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（２６ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１１．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３３５．１（Ｍ＋＋１）。]
[0178] 実施例１２）
（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（化合物１２）の合成
ａ）（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンの合成
５０ｍＬフラスコ内で、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）と３−トリフルオロメチル−４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（２．１ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加えて反応を終結した後、有機層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン=２：１溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して黄色の固体（１．１９ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ， ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３３９．０（Ｍ＋＋１）。]
[0179] ｂ）（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンの合成
１００ｍＬフラスコ内で、２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（１．１９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却した。ジクロロメタンに溶解させた１．０Ｍ三臭化ホウ素（３５．２ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間撹拌した。ｎ−ヘキサン溶媒と水を加えて固体を形成し、ろ過した。粗生成物をジクロロメタンから再結晶法で精製して白色固体を得た。この固体を０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）が添加されたアセトニトリルと蒸留水溶媒で溶出するＷａｔｅｒｓのＬＭ／ＭＳ機器を用いる分取用高圧クロマトグラフィーによりさらに精製し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩形態の化合物を得た。得られた化合物を１０％炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発して目的化合物１２を白色固体（１３．５２ｍｇ、１．２％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３２５．０（Ｍ＋＋１）。]
[0180] 実施例１３）
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１３）の合成
ａ）（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの合成
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロ−４−メトキシ−安息香酸（１４１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（４ｍＬ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨを８〜９に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣はｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して白色固体（１０７ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）；δ＝７．６７（ｓ，２Ｈ），７．１２−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｔｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，５Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３３９．０（Ｍ＋＋１）。]
[0181] ｂ）（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩の合成
実施例３と同様にして、（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（１１６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）と１Ｍ溶液の三臭化ホウ素（３．４２ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を反応して目的化合物の（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンを臭素酸塩（６５ｍｇ、６７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１１．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）； ３２５．０（Ｍ＋＋１）。]
[0182] 実施例１４）
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル)メタノン（化合物１４）の合成
ａ）（３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノンの合成
オキシ塩化リン（３．００ｍＬ）に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン（１７７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１６時間撹拌した。反応終結後、反応混合物を氷水に注ぎ、飽和水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣はジクロロメタン：メタノール＝２０：１溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して黄色の固体（１３２ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．０９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３５０．１（Ｍ＋＋１）。]
[0183] ｂ）（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩の合成
２０ｍＬフラスコ内で、（３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（１３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却した。ジクロロメタンに溶解させた１．０Ｍ三臭化ホウ素（３ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０時間撹拌した。反応終結後、濃縮液をＨＰＬＣで精製した。生成した固体をエタノールから再結晶法でさらに精製して目的化合物１４の（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンを白色固体（８０ｍｇ、６３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３３６．１（Ｍ＋＋１）。]
[0184] 実施例１５）
（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１５）の合成
実施例３と同様にして、（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（１１４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と１Ｍ溶液の三臭化ホウ素（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を反応させた。得られた目的化合物（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩をエタノールから再結晶法で精製して褐色の固体（１９．７ｍｇ、１４％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３２５．１（Ｍ＋＋１）。]
[0185] 実施例１６）
（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１６）の合成
実施例３と同様にして、（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と１Ｍ溶液の三臭化ホウ素（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を反応させた。得られた目的化合物（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩をエタノールから再結晶法で精製して褐色の固体（４８．６ｍｇ、６０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１１．２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３３５．１（Ｍ＋＋１）。]
[0186] 実施例１７）
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１７）の合成
ａ）（３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノンの合成
１０ｍＬフラスコ内で、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−ベンゾイルクロリド（１１７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした。トリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２溶媒でシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して黄色の固体（１１８ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ）。]
[0187] ｂ）（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩の合成
２０ｍＬのフラスコ内で、（３−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（１０９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却した。ジクロロメタンに溶解させた１．０Ｍ濃度の三臭化ホウ素（３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１８時間撹拌した。少量の水を用いて反応を終結し、溶媒を減圧下で除去した後、メタノールから再結晶法で精製して黄色の固体（６７ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３３６．０（Ｍ＋＋１）。]
[0188] 実施例１８）
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１８）の合成
実施例３と同様にして、（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（１００ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）と１Ｍ溶液の三臭化ホウ素（３．２８ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を反応して目的化合物（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩を白色固体（４５ｍｇ、３７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）；δ＝１１．１７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；２９１．１（Ｍ＋＋１）。]
[0189] 実施例１９）
（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（化合物１９）の合成
実施例１２のｂ）と同様にして、（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（１１０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）と１Ｍ溶液の三臭化ホウ素（３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を反応して目的化合物（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンを白色固体（１１ｍｇ、１０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）；δ＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）；３２５．１（Ｍ＋＋１）。]
[0190] 実施例２０）
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２０）の合成
ａ）７−フェニル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンの合成
還流装置付き１０ｍＬフラスコに、７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（ＰｈＢ（ＯＨ）２、２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、アセトニトリル（１．６ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）に溶かした。混合物を９０℃に加熱し、１５時間還流した。混合物を蒸発し、水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣はジクロロメタン：メタノール＝３０：１溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して薄茶色の固体（２１ｍｇ、４４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；２２７．１（Ｍ＋＋１）。]
[0191] ｂ）７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの合成
７−フェニル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ここに、テトラヒドロフランに溶解させた１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で５時間撹拌した後、撹拌しながら水（０．１ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）、水（０．３ｍＬ）を順に加えた。沈澱物をろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発した。残渣はジクロロメタン：メタノール＝４０：１溶媒のシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して薄灰色の固体（１０ｍｇ、５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）；２１３．０（Ｍ＋＋１）。]

权利要求:

請求項1
下記一般式（Ｉ）の構造を有する複素環誘導体化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩：［式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して炭素または窒素（但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも一つは窒素である）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルケニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；リン酸基；Ｎ−オキシド；アミド；Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド；アルデヒド；ヒドロキサム酸；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルフィド；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルチオニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６オキシムアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアルキル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルカノイル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルカノイルオキシ；非置換または置換されたＣ３−Ｃ１２モノまたはビシクロアルキル；非置換または置換されたＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル；非置換または置換されたＣ６−Ｃ１２アリール；非置換または置換された飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１２モノまたはポリカルボシクリル；及び非置換または置換され、１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３員〜１２員モノまたはポリヘテロシクリル；からなる群から選択（但し、Ｘ１が窒素のとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２が窒素のとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３が窒素のとき、Ｒ４は存在しない）され、Ｒ１−Ｒ２、Ｒ２−Ｒ３及びＲ３−Ｒ４の対は、それぞれ独立に飽和または不飽和５員〜１１員炭素環または複素環を形成するように結合していてもよく、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルケニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルカノイル；リン酸基；Ｎ−オキシド；アミド；Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド；アルデヒド；ヒドロキサム酸；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルフィド；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルチオニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６オキシムアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアルキル；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；及びカルボン酸基；からなる群から選択されるか、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよく、Ｒ７及びＲ８はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよく、Ｌはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、スルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２−）、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、カルボニルＣ１−Ｃ６アルキルまたはチオニル基（−Ｃ（＝Ｓ）−）を形成していてもよく、Ｙは、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１２モノまたはポリカルボシクリル；及びＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３員〜１２員モノまたはポリヘテロシクリル；からなる群から選択され、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルケニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルキニル；Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；ハロゲン；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルフィド；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルチオニル；ヒドロキサム酸；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；アミド；Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルカノイル；アルデヒド；非置換または置換されたＣ３−Ｃ８エステル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ８エステルオキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルホニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６オキシムアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ８アルキルカルボニルアルキル；リン酸基；及びＮ−オキシド；からなる群からそれぞれ独立的に選択（但し、Ｙがフェニルのときには、ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つはヒドロキシ、またはｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれもヒドロキシでないときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はどれも水素でなく、Ｙがピリジニルのときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つは水素ではない）される。］
請求項2
Ｌはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、スルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２−）、またはチオニル基（−Ｃ（＝Ｓ）−）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項3
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイル；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；及びカルボン酸基；からなる群から選択されるか、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよく、Ｒ７及びＲ８はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよいことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項4
Ｙは、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された飽和または不飽和Ｃ５−Ｃ６カルボシクリル；及びＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和５員〜６員ヘテロシクリル；からなる群から選択（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は請求項１で定義してものと同義である）されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項5
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；アミド；Ｃ１−Ｃ６アルキルアミド；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイル；アルデヒド；非置換または置換されたＣ３−Ｃ７エステル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ７エステルオキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキルスルホニル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４オキシムアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アミノアルキル；非置換または置換されたＣ３−Ｃ７アルキルカルボニルアルキル；リン酸基；及びオキシド；からなる群からそれぞれ独立的に選択（但し、Ｙがフェニルのときには、ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つはヒドロキシ、またはｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれもヒドロキシでないときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はどれも水素でなく、Ｙがピリジニルのときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つは水素でない）される、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項6
Ｒ１−Ｒ２、Ｒ２−Ｒ３及びＲ３−Ｒ４の対は、それぞれ独立に飽和または不飽和５員〜６員炭素環または複素環（複素環は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を含有する）を形成するように結合することを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項7
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイルオキシ；非置換または置換されたＣ３−Ｃ１０モノまたはビシクロアルキル；非置換または置換されたＣ４−Ｃ１１シクロアルキルアルキル；非置換または置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；非置換または置換された飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１０モノまたはポリカルボシクリル；及び非置換または置換され、１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３員〜１０員モノまたはポリヘテロシクリル；からなる群から選択（但し、Ｘ１が窒素のとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２が窒素のとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３が窒素のとき、Ｒ４は存在しない）される、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩.
請求項8
Ｃ３−Ｃ１２モノまたはビシクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、または前記モノシクロアルキルと同一若しくは異なる２つ以上が縮合されたビシクロアルキルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性質体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項9
Ｃ３−Ｃ１２モノまたはポリカルボシクリルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、 または前記モノシクロアルキルと同一若しくは異なる２つ以上が縮合されたポリシクロアルキル、またはカルボアリールであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項10
１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３員〜１２員モノまたはポリヘテロシクリルがチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、フラニル、ピラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、イソベンゾピラニル、クロメニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、プリニル、ピロリニル、クロマニル、ピラゾリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項11
Ｘ２は炭素であり、Ｘ１及びＸ３はそれぞれ独立して炭素または窒素（但し、Ｘ１及びＸ３の少なくとも一つは窒素である）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項12
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；及び非置換または置換され、１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３員〜１０員モノまたはポリヘテロシクリル；からなる群から選択され、またはＲ１−Ｒ２、Ｒ２−Ｒ３及びＲ３−Ｒ４の対は、それぞれ独立に飽和または不飽和５員〜６員炭素環を形成（但し、Ｘ１が窒素のとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２が窒素のとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３が窒素のとき、Ｒ４は存在しない）するように結合していてもよい請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項13
Ｙは、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された芳香族５員〜６員炭素環または複素環（ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は請求項１で定義したものと同義である）であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項14
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；ハロゲン；ニトロ；カルボン酸基；及び非置換または置換されたエステルオキシ；からなる群からそれぞれ独立的に選択（但し、Ｙがフェニルのときには、ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つはヒドロキシ、またはｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれもヒドロキシでないときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はどれも水素でなく、Ｙがピリジニルのときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つは水素でない）される請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項15
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して炭素または窒素（但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも一つは窒素である）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイルオキシ；Ｃ６−Ｃ１２アリール；及び非置換または置換された飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１２モノまたはポリカルボシクリルまたはヘテロシクリル；からなる群から選択（但し、Ｘ１が窒素のとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２が窒素のとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３が窒素のとき、Ｒ４は存在しない）され、Ｒ１−Ｒ２、Ｒ２−Ｒ３及びＲ３−Ｒ４の対は、それぞれ独立に飽和または不飽和５員〜６員炭素環または複素環を形成するように結合していてもよく、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；非置換または置換されたＣ２−Ｃ５アルカノイル；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；及びカルボン酸基；からなる群から選択され、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成していてもよく、Ｒ７及びＲ８はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成していてもよく、Ｌはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、スルホニル基（−Ｓ（＝Ｏ）２−）またはチオニル基（−Ｃ（＝Ｓ）−）を形成していてもよく、Ｙは、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された飽和または不飽和Ｃ３−Ｃ１２モノまたはポリカルボシクリル；及びＲ９、Ｒ１０、及びＲ１１で置換された１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和３員〜１２員モノまたはポリヘテロシクリル（複素環は、好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子１〜３個を含有する）；からなる群から選択され、ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；カルボン酸基；及び非置換または置換されたＣ３−Ｃ７エステルオキシ；からなる群からそれぞれ独立的に選択（但し、Ｙがフェニルのときには、ｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つはヒドロキシ、またはｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１のいずれもヒドロキシでないときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１はどれも水素でなく、Ｙがピリジニルのときには、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の少なくとも一つは水素でない）される、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項16
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれ独立して炭素または窒素（但し、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３の少なくとも一つは窒素である）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；アミノ；及び非置換または置換された飽和または不飽和Ｃ５−Ｃ６カルボシクリルまたはヘテロシクリル；からなる群から選択（但し、Ｘ１が窒素のとき、Ｒ２は存在しなく、Ｘ２が窒素のとき、Ｒ３は存在しなく、Ｘ３が窒素のとき、Ｒ４は存在しない）され、またはＲ１−Ｒ２、Ｒ２−Ｒ３及びＲ３−Ｒ４の対は、それぞれ独立に窒素原子または酸素原子を１〜２個含む６員複素環またはフェニルを形成するように結合していてもよく、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ４アルコキシ；ハロゲン；シアノ；ニトロ；及びアミノ；からなる群から選択され、Ｌはカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）またはチオニル基（−Ｃ（＝Ｓ）−）であり、Ｙは，Ｌの結合位置に対してパラ位にヒドロキシ基を有し、さらにハロゲン及びニトロから独立的に選択された１〜３個の置換基で置換されたフェニルである請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩。
請求項17
下記化合物からなる群から選択されるのを特徴とする請求項１に記載の化合物,またはそのラセミ体,異性体または薬剤学的に許容可能な塩：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物１）；（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物２）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物３）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物４）；（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物５）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物６）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物７）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物８）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７-シクロプロピル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物９）；（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１０）；（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１１）；（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（化合物１２）；（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１３）；（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物１４）；（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１５）；（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１６）；（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１７）；（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン臭素酸塩（化合物１８）；（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（化合物１９）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２０）；２，６−ジクロロ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェノール（化合物２１）；（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２２−１）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２２−２）；２，５−ジブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−安息香酸（化合物２３）；（２，６−ジブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（化合物２４）；（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（化合物２５）；（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（化合物２６）；（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２７−１）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物２７−２）；（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物２８）；（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物２９）；（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（化合物３０）；（２，６−ジクロロ-ピリジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物３１）；（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（化合物３２）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン塩酸塩（化合物３３）；（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物３４）；４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェノール（化合物３５−１）；２，６−ジブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−スルホニル）−フェノール（化合物３５−２）；（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物３６）；（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物３７）；（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物３８）；（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン（化合物３９）；（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物４０）；（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物４１）；２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４．３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン（化合物４２）；（２，３−ジヒドロ−ピリド［４．３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（３−メトキシ−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン（化合物４３）；（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（３−ヒドロキシ−イソオキサゾール−５−イル）−メタノン（化合物４４）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物４５）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物４６）；１−（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（化合物４７−１）；１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリル（化合物４７−２）；（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［７−（３−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物４８）；（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−［７−（３−ニトロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物４９）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物５０）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオン（化合物５１）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物５２）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−フラン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物５３）；１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４．３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−エタノン（化合物５４）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−４−オキサ−１，９−ジアザ−フェナントレン−１−イル）−メタノン（化合物５５）；４−［２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル）］−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（化合物５６）；４−（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−ベンゾイル）−４Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（化合物５７）；（３，５−ジブロモ−４−メトキシ−フェニル）−（６−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物５８）；（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（２，４−ジヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン（化合物５９）；（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−（２，６−ジヒドロキシ−ピリミジン−４−イル）−メタノン（化合物６０）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（７−イソキノリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物６１）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（６，７−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，４］オキサジン−５−イル）−メタノン（化合物６２）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物６３）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（３−フルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物６４）；４−［１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］−ベンゾニトリル（化合物６５）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物６６）；１−｛４−［１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル］−フェニル｝−エタノン（化合物６７）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物６８）；（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル）−メタノン（化合物６９）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−［７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−メタノン（化合物７０）；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタノン硫酸塩（化合物７１)；（２，６−ジブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−フェノラートナトリウム塩(化合物７２)；（２，６−ジブロモ−４−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−カルボニル）−フェノラートカリウム塩（化合物７３)；（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−（２，３−ジヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−メタンチオントリフルオロアセッツ酸塩（化合物７４)；及び１−［１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−ニル］−ピロリジン−２−オン（化合物７５）。
請求項18
ａ）一般式（ＶＩＩ）の化合物を還元反応して一般式（ＶＩ）の化合物を収得する工程、ｂ）得られた一般式（ＶＩ）の化合物を一般式（Ｖ）の化合物と環化反応して一般式（ＩＶ）の化合物を収得する工程、及びｃ）得られた一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物をペプチド結合反応して一般式（ＩＩ）の化合物を収得する工程、を含むことを特徴とする、一般式（ＩＩ）の化合物またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは請求項１で定義したものと同義であり、Ｚは反応性離脱基を表す。）
請求項19
ａ）一般式（ＶＩＩ）の化合物をハロゲン化して一般式（Ｘ）の化合物を得て、得られた一般式（Ｘ）の化合物を一般式（ＩＸ）の化合物と反応して一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るか、または一般式（ＶＩＩ）の化合物と一般式（ＩＸ）の化合物をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応して一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る工程、ｂ）得られた一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化して一般式（ＩＶ）の化合物を得る工程、及びｃ）得られた一般式（ＩＶ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の化合物をペプチド結合反応して一般式（ＩＩ）の化合物を収得する工程、を含むことを特徴とする一般式（ＩＩ）の化合物またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは請求項１で定義したものと同義であり、Ｒ１０は非水素置換基であり、Ｒ１１は反応性離脱基を表す。）
請求項20
一般式（ＩＩ）の化合物をローソン試薬（Lawesson's reagent）と反応させる工程を含むことを特徴とする、一般式（ＸＩ）の化合物またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは請求項１で定義したものと同義である。）
請求項21
一般式（ＩＶ）の化合物を塩基存在下で、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物とアミド結合反応させる工程を含むことを特徴とする、一般式（ＸＩＩ）の化合物またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは請求項１で定義したものと同義であり、Ｚは反応性離脱基を表す。）
請求項22
一般式（ＩＶ）の化合物を塩基存在下で、一般式（ＸＶ）の化合物とアルキル化反応させる工程を含むことを特徴とする、一般式（ＸＩＶ）の化合物またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩の製造方法：［式中、 Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＹは請求項１で定義したものと同義であり、Ｚは反応性離脱基を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；ヒドロキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；非置換または置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ；非置換または置換されたＣ２−Ｃ７アルカノイル；ハロゲン；非置換または置換されたフェニル；シアノ；ニトロ；アミノ；及びカルボン酸基；からなる群から選択されるか、またはＲ５及びＲ６はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよく、Ｒ７及びＲ８はこれらが結合された炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）またはチオニル基（Ｃ＝Ｓ）を形成していてもよい。］
請求項23
活性成分として有効量の請求項１〜１７のいずれか１項に定義の化合物またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容可能な塩、及び薬剤学的に許容される担体を含有する薬剤学的組成物。
請求項24
高尿酸血症、通風疾患、腎炎、慢性腎不全、腎結石症、尿毒症、尿路結石症、または尿酸と関連する疾患の治療剤及び予防剤として使用するための請求項２３に記載の薬剤学的組成物。
請求項25
通風疾患が急性通風性関節炎、慢性通風性関節炎、通風結節または通風ネフローゼであることを特徴とする請求項２４に記載の薬剤学的組成物。
請求項26
尿酸と関連する疾患が高脂血症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳梗塞、脳血管疾患、糖尿病または高血圧であることを特徴とする請求項２４に記載の薬剤学的組成物。
請求項27
経口投与用製剤に剤形化された請求項２３に記載の薬剤学的組成物。