Ｎｐｙ−ｙ５アンタゴニストとしてのヘテロスピロ−デカン残基を有するベンズイミダゾール誘導体

专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）：［式中： Ｒ１は、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよく； Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ；または、１個もしくは複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環であってもよく：あるいは、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ３に対応していてもよく； Ｒ３は、１または２個の窒素を含有していてもよい６員の芳香族炭素環であり； Ｘは、炭素または酸素であり； Ｚは、炭素または窒素であり； Ｇは、１または２個の窒素を含有していてもよい縮合６員の芳香族炭素環であり； ｍは、０または１〜４の整数であってもよい］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体、その調製法、これらの方法に用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物およびＮＰＹ−Ｙ５受容体アンタゴニストとしての、治療におけるその使用に関する。
公开号:JP2011516398A
申请号:JP2010504650
申请日:2008-04-18
公开日:2011-05-26
发明作者:アンジェリカ・マッツァーリ；カティア・セリ；コリン・フィリップ・レスリー；ジョナサン・ベントリー；ドメニカ・アントニア・ピッツィ；トルステン・ゲンスキ；ニコラス・ポール・バートン；ファビオ・マリア・サッバティーニ；ベンジャミン・リチャード・ベレニー；マッテオ・ビアゲッティ
申请人:グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ；
IPC主号:C07D401-04

专利说明:

[0001] 本発明は、新規化合物、それらの調製方法、これらの方法に用いられる中間体、それらを含有する医薬組成物、およびＮＰＹ Ｙ５受容体アンタゴニストとしての、また、過食障害などの摂食障害の治療および／または予防のための薬剤としての、治療におけるそれらの使用に関する。]
背景技術

[0002] １９８２年にTatemotoらにより、３６個のアミノ酸からなるペプチドであるニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹという）がブタの脳から初めて単離された（非特許文献１）。ＮＰＹは中枢神経系および末梢神経系に広く分布しており、神経系で最も豊富なペプチドの１つとして種々の役割を果たす。ＮＰＹは中枢神経系で食欲促進物質として作用し、種々のホルモンの分泌の媒介または神経系の作用によって脂肪の蓄積を著しく促進する。ＮＰＹの連続脳室内投与はこれらの作用に基づく肥満およびインスリン抵抗性を誘発することが知られている（非特許文献２；非特許文献３）。また、ＮＰＹが、鬱病、不安、統合失調症、疼痛および認知症などの疾患に関連する中枢作用を有することも知られている（非特許文献４）。さらにまた、末梢では、ＮＰＹは、交感神経終末においてノルエピネフリンと共存し、交感神経系の緊張に関与している。ＮＰＹの末梢投与は血管収縮を引き起こし、ノルエピネフリンなどの他の血管収縮物質の活性を増強することが知られている（非特許文献５）。ＮＰＹは交感神経刺激の結果として心肥大の発生に関与している可能性があることも報告されている（非特許文献６）。]
[0003] リガンドとしてのＮＰＹおよび関連ペプチドと結合する内因性受容体タンパク質が同定および識別されており、このようなタンパク質のいくつかがクローニングされ、発現されている。現在、同一性が知られている場合には、結合プロフィール、薬理および／または組成に基づいて６種類の異なる受容体サブタイプ［Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４（ＰＰ）、Ｙ５、Ｙ６］が認識される。]
[0004] Ｙ５サブタイプは、単離され、特徴付けされ、そして、最近になって、特許文献１（特許文献２）において報告された。ＮＰＹ Ｙ５受容体により媒介される作用としては、摂食刺激および脂肪の蓄積が挙げられる（非特許文献７;非特許文献８）。ＮＰＹ Ｙ５受容体はまた、発作およびてんかんなどのいくつかのＣＮＳ作用、または疼痛およびモルヒネ禁断症状を媒介することも報告されている（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。末梢では、ＮＰＹ Ｙ５受容体は、ＮＰＹによって引き起こされる利尿および血糖降下作用に関与することが報告されている（非特許文献１２；非特許文献１３）。ＮＰＹはまた、交感神経亢進の結果として心肥大を増長することが報告されている（非特許文献６）。]
[0005] ＮＰＹの作用は、中枢神経系または末梢神経系においてＮＰＹ受容体と結合することにより生じる。したがって、ＮＰＹの作用はＮＰＹ受容体との結合を遮断することにより妨げることができる。ＮＰＹ受容体へのＮＰＹの結合をアンタゴナイズする物質は、心血管障害（例えば、高血圧症、腎症、心臓病、血管攣縮）、中枢神経系障害（例えば、多食、過食、鬱病、不安、発作、てんかん、認知症、疼痛、アルコール依存症、薬物禁断症状）、代謝疾患（例えば、肥満、糖尿病、ホルモン異常）、性・生殖機能障害、胃腸運動障害、呼吸障害、炎症または緑内障などの種々のＮＰＹ関連疾患の予防または治療に有用であり得る（非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献４；非特許文献１６；非特許文献１７；非特許文献１１；非特許文献１８；非特許文献６）。]
[0006] 米国特許第５６０２０２４号明細書
国際公開第９６／１６５４２号パンフレット]
先行技術

[0007] Nature, 296: 659 (1982)
International Journal of Obesity, vol.19: 517 (1995)
Endocrinology, vol.133: 1753(1993)
Drugs, vol. 52, 371(1996)
British Journal of Pharmacology, vol.95: 419 (1988)
Proceeding National Academic Science USA, Vol. 97, 1595(2000)
Nature, vol. 382, 168(1996)
American Journal of Physiology, vol. 277, R1428(1999)
Natural Medicine, vol. 3, 761(1997)
Proceeding Academic Science USA, vol. 96, 13518(1999)
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapetics, vol. 284, 633(1998)
British Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335(1998)
Endocrinology, vol. 139, 3018(1998)
Trendsin Pharmacological Sciences, 15: 153(1994)
Life Science,. 55, 551(1994)
The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345(1998)
Nature, vol. 396, 366(1998)
Trends in Pharmacological Science, vol. 20, 104(1999)]
課題を解決するための手段

[0008] 本発明の目的は、式（Ｉ）：



［式中：
Ｒ１は、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ；または、１個もしくは複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環であってもよく；あるいは、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ３に対応していてもよく；
Ｒ３は、１または２個の窒素を含有していてもよい６員の芳香族炭素環であり；
Ｘは、炭素または酸素であり；
Ｚは、炭素または窒素であり；
Ｇは、１または２個の窒素を含有していてもよい縮合６員の芳香族炭素環であり；
ｍは、０または１ないし４の整数であってもよい］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供することである。]
[0009] 本発明の化合物は、医薬上許容される塩の形態であってもよく、および／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩に関する総説については、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９．を参照。]
[0010] 典型的には、医薬上許容される塩は、所望の酸または塩基を適宜用いることによって容易に調製されうる。塩は溶液から沈殿させ、濾過により回収されうるかまたは溶媒の蒸発により回収されうる。]
[0011] 適当な付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、オキサロ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびイセチオン酸塩がある。]
[0012] 医薬上許容される塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ金属塩が含まれる。]
[0013] 医薬上許容される塩はまた、従来法を用いて式（Ｉ）の化合物の、他の医薬上許容される塩を含む、他の塩から調製されてもよい。]
[0014] 有機化学分野における当業者にとっては当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応を行う溶媒、またはそれらが沈殿もしくは結晶化を行う溶媒と複合体を形成することができる。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。]
[0015] 立体異性体に関して、一般式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じることがある。かかる異性体はすべて、その混合物を含めて、本発明に含まれる。]
[0016] 一般式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーが必要とされる場合には、これは、例えば、適当なキラル担体を用いた対応するラセミ体のＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．のような慣用の方法を用いた式（Ｉ）の化合物の対応するエナンチオマー混合物の分割によって、または対応するラセミ体を適当な光学活性酸または塩基と反応させることにより形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によって、適宜得ることができる。
あるいは、特定のエナンチオマーはまた、対応する光学的に純粋な中間体から調製することもできる。
ジアステレオ異性体またはシスおよびトランス異性体またはｓｙｎおよびａｎｔｉ異性体の分離は、慣用技術によって、例えば、立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によって達成されうる。]
[0017] さらに、いくつかの構造（Ｉ）の化合物の結晶形は、多形体として存在してもよく、本発明に含まれる。]
[0018] 置換基または置換基の一部として本明細書に用いられるＣ１−Ｃ４アルキルなる語は、１ないし４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキル基をいう；かかる基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。]
[0019] ハロゲンなる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。]
[0020] ハロＣ１−Ｃ４アルキルなる語は、１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する、ここで、少なくとも１個の水素原子は、例えば、トリフルオロメチル基などのハロゲンで置換されている。]
[0021] Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基なる語は、直鎖または分岐鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシまたはメチルプロプ−２−オキシなどであってもよい。]
[0022] ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ基なる語は、少なくとも１個のハロゲン、好ましくはフッ素で置換された、前記のＣ１−Ｃ４アルコキシ基、例えば、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＦ３をいう。]
[0023] アリールなる語は、芳香族炭素環部分、例えば、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味する。]
[0024] ヘテロアリールなる語は、単環系も二環系も含む、窒素、酸素または硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する５ないし１０員の芳香族複素環を意味する。]
[0025] 具体的なヘテロアリールには、（限定されるものではないが）フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、およびベンゾジオキソリルが含まれる。]
[0026] 複素環なる語は、飽和または不飽和のいずれかであり、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし７員の単環式、または７ないし１４員の多環式の複素環を意味する、ここで、複素環は、アミドまたは尿素部分を含有していてもよい。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合していてもよい。複素環には、（限定されるものではないが）２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、２（１Ｈ）−ピリジノイルおよび３（２Ｈ）−ピリダジノイル、１−メチル−２−イミダゾリジノイルなどが含まれる。]
[0027] １または２個の窒素を含有していてもよい６員の芳香族炭素環には、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピラジニルおよびピリダジニルが含まれる。]
[0028] 立体異性体に関して、Ｚが炭素である場合に、式（Ｉ）の化合物に対応する、一般式（Ｉ）’：



で示される化合物は、一般式（Ｉａ）’および（Ｉｂ）’：



で示される２種の立体異性体として存在することができる。]
[0029] １の実施態様において、立体化学が「シス」である式（Ｉａ）’の化合物が提供される。本発明の別の実施態様において、立体化学が「トランス」である式（Ｉｂ）’の化合物が提供される。]
[0030] 「トランス」立体化学は、シクロヘキサン環の反対側にあるシクロヘキサン環に結合した、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従う、最も優先順位の高い基によるものである。「トランス」立体化学は、「トランス配置」または「アンチ」としても示されうる；式（Ｉｂ）’の場合、（５Ｒ，８Ｒ）なる記載はまた、「トランス」立体化学を記載するのに用いられうる。]
[0031] １の実施態様において、Ｘは炭素または酸素である。別の実施態様において、Ｘは酸素である。]
[0032] １の実施態様において、Ｚは炭素または窒素である。別の実施態様において、Ｚは炭素である。]
[0033] １の実施態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施態様において、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい。]
[0034] １の実施態様において、Ｇはフェニル環である。]
[0035] １の実施態様において、ｍは０、１または２である。別の実施態様において、ｍは１である。]
[0036] １の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ニトロであるか；または、アリール、ヘテロアリールもしくは複素環であり、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい；あるいは、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ３である。別の実施態様において、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ニトロである。さらなる実施態様において、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい。またはさらなる実施態様において、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ３である。]
[0037] 本発明の１の実施態様において、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよく；および、Ｒ２、Ｘ、およびＧが上記と同義である、式（Ｉ）の化合物に対応する、式（Ｉｂ）’の化合物が提供される。]
[0038] 本発明の別の実施態様において、Ｒ１がフェニルまたは２−ピリジンであり、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよく；Ｘがハロゲンであり、ｇがフェニルであり、Ｒ２が上記と同義である、式（Ｉ）の化合物に相当する、式（Ｉｂ）’の化合物が提供される。]
[0039] 本発明の化合物の例として、
８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン）；
３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（シス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−メチル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−メチル−８−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
（シス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；
（シス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−［（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−［（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
２−［（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−ピリミジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（６−オキソ−１（６Ｈ）−ピリダジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（３−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−クロロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−［５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（４−ピリダジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
８−（２−クロロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（シス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。]
[0040] 本発明の化合物の例として、
（トランス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
２−［（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；
（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
（トランス）−８−［５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；
またはその医薬上許容される塩が挙げられる。]
[0041] 一般には、構造（Ｉ）の化合物は、当業者に既知の有機合成法にしたがって、ならびに実施例に記載の具体的な方法によって製造されうる。]
[0042] 式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、下記の一般法によって調製されうる。以下の記載において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｍ、Ｚ、Ｇは、特に明記しない限り、式（Ｉ）の化合物についての前記載と同義である。]
[0043] 式（Ｉｃ）の化合物は、好都合なことには、以下のスキーム１にしたがって、式（ＩＩ）の化合物から出発して、調製されうる：]
[0044] Ｚ＝Ｎの場合、式（Ｉ）の化合物に対応する、式（Ｉｃ）の化合物は、所望によりブタノール、ＤＭＦまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中６０℃〜２００℃の温度にてヒューニッヒ塩基などの存在下において、式（ＩＩ）の塩化物と式（ＩＩＩ）のアミンの反応により調製されうる。式（ＩＩ）の塩化物は、商業的に入手可能であるかまたは文献、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，２９３０−７およびその中に記載の参考文献に記載の方法にしたがって調製されうる。Ｘ＝Ｏの式（ＩＩＩ）のアミンの調製は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，３８（１９），３７７２−９、ＵＳ４２４４９６１およびＷＯ９７１１９４０に記載されている；Ｘ＝ＣＨ２の式（ＩＩＩ）のアミンは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，４７（８），２０３７−２０６１およびＷＯ２００５００７６５６に記載されている。]
[0045] ]
[0046] 上記の、式（Ｉ）’の化合物は、ジオキサンおよびトルエンなどの溶媒混合液中好ましくは、６０℃〜２００℃の温度にて酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、式（ＩＶ）のアミノ−アミドの反応により調製されうる。]
[0047] ]
[0048] 式（ＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の１，２−アリール−ジアミンと式（ＶＩ）のカルボン酸の反応により調製されうる。かかる転換の標準的条件は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１（４６），１０８２７−１０８５２およびその中の参考文献に記載されている。式（ＶＩ）のカルボン酸は、適当な溶媒（例えば、メタノール／水またはＴＨＦ／水）における水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの試薬との加水分解、次いで、酸（例えば、塩酸）での酸性化により式（Ｖ）のエステルから調製されうる。]
[0049] ]
[0050] 式（Ｖａ）のエステル、すなわち、Ｘが酸素である式（Ｖ）の化合物は、ＨＰＭＡ、ＤＭＰＵまたはＮＭＰなどの溶媒中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはＢＥＭＰなどの塩基の存在下において、好ましくは１００℃以上にて式（ＩＸ）のエポキシドおよび式（Ｘ）のカルバミン酸塩から調製されうる。式（ＩＸ）のエポキシドは、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンなどの塩基の存在下において、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中でヨウ化トリメチルスルホキソニウムまたはヨウ化トリメチルスルホニウムにて処理することにより、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である、ケトン（ＶＩＩＩ）から調製されうる。式（Ｘ）のカルバミン酸塩は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。]
[0051] ]
[0052] 式（Ｖａ）のエステルは、式（ＸＩＩ）のエステルおよび式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールから調製されうる。Ｒ１＝アリールの場合、適当な反応条件は、「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（第２版）」，２００４，２，６９９−７６０；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９およびその中の参考文献に記載されている。Ｒ１＝アルキルの場合、適当な条件には、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基の使用が含まれる。式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化アリールおよびハロゲン化アルキルは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。式（ＸＩＩ）のエステルは、ＨＰＭＡ、ＤＭＰＵまたはＮＭＰなどの溶媒中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムまたはＢＥＭＰの存在下において、好ましくは１００℃以上の温度にて式（ＩＸ）のエポキシドおよび式（ＸＩ）のカルバミン酸塩から調製されうる。式（ＸＩ）のカルバミン酸塩は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。]
[0053] ]
[0054] 別法として、式（Ｖａ）のエステルは、所望によりジクロロメタンなどの溶媒中トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、式（ＸＶ）のアミン−アルコールおよびホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、炭酸ジスクシンイミジル、二酸化炭素、クロロギ酸アルキル、例えば、クロロギ酸ベンジルまたはクロロギ酸エチル、クロロギ酸アリール、例えば、クロロギ酸フェニルまたは二炭酸ジアリル、例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ無水物）などの試薬から調製されうる。式（ＸＶ）のアミノ−アルコールは、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはエトキシエタノールなどのプロトン性溶媒中１００℃以上の温度にて式（ＩＸ）のエポキシドおよび式（ＸＩＶ）のアミンから調製されうる。式（ＸＩＶ）のアミン、例えば、アニリンは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。]
[0055] ]
[0056] 式（Ｖｂ）のエステル、すなわち、Ｘが炭素である式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）のラクタムおよび式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールから調製されうる。Ｒ１＝アリールの場合、適当な反応条件は、「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（第２版）」，２００４，２，６９９−７６０；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９およびその中の参考文献に記載されている。Ｒ１＝アルキルの場合、適当な条件には、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基の使用が含まれる。式（ＸＩＩＩ）のハロゲン化アリールおよびハロゲン化アルキルは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。式（ＸＶＩＩ）のラクタムは、エタノール−水などの溶媒混合液中２５℃〜８０℃の温度での還元剤、例えば、鉄粉／塩化アンモニウムとの反応により式（ＸＶＩ）のニトロ−エステルから調製されうる。]
[0057] ]
[0058] 式（ＸＶＩ）のニトロ−エステルは、ＴＨＦなどの溶媒中ＴＢＡＦなどの試薬の存在下において、所望により４０℃に加熱しながら、式（ＸＶＩＩＩ）のアルケンおよびニトロメタンから調製されうる。式（ＸＶＩＩＩ）のアルケンは、例えば、ＴＨＦなどの溶媒中水素化ナトリウムの存在下における、ホスホノ酢酸トリエチルとの反応により式（ＶＩＩＩ）のケトンから調製されうる。式（ＶＩＩＩ）のケトンは、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。]
[0059] ]
[0060] 別法として、式（Ｉ）’の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００５，４６（２５），４３１５−４３１９に記載の製法にしたがって、式（ＶＩＩ）の１，２−アリール−ジアミンと式（ＸＩＸ）のアルデヒドとの反応により調製されうる。]
[0061] ]
[0062] 式（ＸＩＸ）のアルデヒドは、デス−マーチンペルヨージナン、ＤＭＰＸ、ＴＰＡＰなどの試薬またはスワーン酸化条件（アミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下における、塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド）を用いる式（ＸＸ）のアルコールの酸化により調製されうる。式（ＸＸ）のアルコールは、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中０℃以下の温度での水素化リチウムアルミニウムなどの試薬での還元により式（Ｖ）のエステルから調製されうる。]
[0063] ]
[0064] 別法として、式（Ｉ）’の化合物は、例えば、１００℃を超える温度にてポリリン酸などの試薬と加熱することにより式（ＸＸＩ）のジアミンから調製されうる。]
[0065] ]
[0066] 式（ＸＸＩ）のジアミドは、式（ＸＸＩＩ）の酸塩化物および式（ＶＩＩ）のジアミンから調製されうる。式（ＸＸＩＩ）の酸塩化物は、所望によりＤＣＭなどの溶媒中ジメチルホルムアミドなどの触媒の存在下において、式（ＶＩ）のカルボン酸および塩化オキサリルなどの試薬から調製されうる。]
[0067] ]
[0068] 式（Ｉｅ）の化合物、すなわち、Ｒ２が１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたは複素環である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の有機スタンナンまたは式（ＸＸＩＶ）のボロン酸との反応により式（Ｉｄ）の臭化アリール、すなわち、Ｒ２が臭素である式（Ｉ）の化合物から調製されうる。適当な反応条件は、「Ｔｈｅ Ｓｔｉｌｌｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）（１９９７），５０ １−６５２および「Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第２版）（２００４），１，２１１−２２９、ならびにその中の参考文献に記載されている。式（ＸＸＩＩＩ）の有機スタンナンおよび式（ＸＸＩＶ）のボロン酸は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商業的に入手可能である。式（Ｉｅ）のいくつかの化合物は、上記の複素環または式（ＸＸＶ）のヘテロ芳香族化合物との反応により式（Ｉｄ）の臭化アリールから調製されうる。適当な反応条件は、「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（第２版），２００４，２，６９９−７６０； Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９およびその中の参考文献に記載されている。式（Ｉｄ）の化合物は、スキーム１−３に記載のとおりに調製されうる。]
[0069] 式（Ｉｅ）のいくつかの化合物の調製において、記載されているＣ−Ｃカップリング反応の前に、適当な保護基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）で遊離「イミダゾール」ＮＨ基を保護する必要がありうる。その後のＮ−脱保護は、酸性反応条件下、例えば、ＤＣＭまたはＭｅＯＨなどの溶媒中にてＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸で処理することにより行われうる。]
[0070] 当業者にとっては当然のことながら、本発明の化合物の調製において、望ましくない副反応を防ぐために、分子内の１つまたは複数の感受性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。本発明にしたがって用いられる適当な保護基は、当業者に周知であり、慣用的な方法で使用することができる。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ｓｏｎｓ １９９１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４）を参照。適当なアミノ保護基の例として、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。]
[0071] 本発明はまた、１個または複数の原子が、自然界にて通常見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子と置き換えられたこと以外は、式（Ｉ）およびそれに続く式において記載されるものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩に取り込まれうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18０、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉが挙げられる。]
[0072] 上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、3Ｈ、14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち、3Ｈ）および炭素−１４（すなわち、14Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。11Ｃおよび18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影）において特に有用であり、125Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）に特に有用であり、全て、脳画像診断に有用である。本発明の式Ｉおよびそれに続く式で示される同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、下記スキームおよび／または下記実施例に記載されている手順を行うことによって調製することができる。]
[0073] 本発明の化合物は、ＮＰＹ Ｙ５受容体のアンタゴニストであり、それ自体、ＮＰＹ Ｙ５受容体サブタイプに関連する障害または疾病の予防および治療に有用であり、特に、肥満、神経性食欲不振症および神経性大食症などの摂食障害、ならびに糖尿病、高血圧症、高脂血症、高コレステロール血症、うっ血性心不全、腎機能障害、性／生殖障害、鬱病、不安、ショック、てんかん発作、記憶喪失、睡眠障害、疼痛、片頭痛、脳出血、鼻づまり、胃腸障害、関節炎および免疫不全症候群などの他の異常な症状の治療に有用である。]
[0074] 本発明の化合物はまた、摂食障害の予防および治療における効力を増大させるために、他の抗肥満薬と組み合わせて使用してもよい。かかる薬剤には、限定されるものではないが、シブトラミン；デクスフェンフルラミン；レプチン；成長ホルモン分泌促進因子アンタゴニスト、例えば、米国特許第５,５３６,７１６号に開示および明示されているもの；エラノタン（elanotan）ＩＩのようなメラノコルチンアゴニスト；β３アゴニスト、例えば、国際公開公報Ｗ０９４／１８１６１、Ｗ０９５／２９１５９、Ｗ０９７／４６５５６、Ｗ０９８／０４５２６およびＷ０９８／３２７５３に開示および明示されているもの；５ＨＴ−２アゴニスト；オレキシンアンタゴニスト；メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト；ガラニンアンタゴニスト；ＣＣＫアゴニスト；ＧＬＰ−１アゴニスト；コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；Ｙ１アンタゴニスト、およびＣＢ１アンタゴニストが含まれる。]
[0075] より具体的には、本発明の化合物は、過食障害などの摂食障害の治療および／または予防のための薬剤として有用である。]
[0076] 本発明の治療方法は、かかる治療を必要とする患者に、他のＮＰＹ受容体に優先してＮＰＹ Ｙ５受容体を選択的に拮抗する本発明の化合物の無毒の治療上有効な量を投与することによりＮＰＹ Ｙ５受容体を拮抗し、ＮＰＹ Ｙ５受容体媒介疾患を治療する方法を含む。]
[0077] 本発明の範囲内で、本明細書に用いられるいくつかの適応症を記載する用語は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書に記載する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類番号を意味する。]
[0078] 鬱病および気分障害（大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソードおよび軽躁病エピソードを含む）；鬱病性障害（大鬱病性障害、気分変調性障害（３００.４）、特定不能の鬱病性障害（３１１）を含む）；他の気分障害（鬱病性の特徴を伴う亜型、大鬱病様エピソードを伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む一般健康状態に因る気分障害（２９３.８３）を含む）；物質誘発性気分障害（鬱病性の特徴を伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）；ならびに特定不能の気分障害（２９６.９０）：]
[0079] 不安障害（パニック発作を含む）；パニック障害（広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００.０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００.２１）を含む）；広場恐怖症；パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００.２２）；特定の恐怖症（３００.２９、以前は単一恐怖症）（動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型の亜型を含む）；社会恐怖症（社会不安障害、３００.２３）；強迫性障害（３００.３）；心的外傷後ストレス障害（３０９.８１）；急性ストレス障害（３０８.３）；全般性不安障害（３００.０２）；一般健康状態に因る不安障害（２９３.８４）；物質誘発性不安障害；分離不安障害（３０９.２１）、不安を伴う適応障害（３０９.２４）および特定不能の不安障害（３００.００）：]
[0080] 物質関連障害（物質依存、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害を含む）；物質誘発性障害（例えば、物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能障害、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック））；アルコール関連障害（例えば、アルコール依存（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９））；アンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９））；カフェイン関連障害（例えば、カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９））；大麻関連障害（例えば、大麻依存（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９））；コカイン関連障害（例えば、コカイン依存（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９））；幻覚剤関連障害（例えば、幻覚剤依存（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９））；吸入剤関連障害（例えば、吸入剤依存（３０４.６０）、吸入剤乱用（３０５.９０）、吸入剤中毒（２９２.８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２.９））；ニコチン関連障害（例えば、ニコチン依存（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９））；オピオイド関連障害（例えば、オピオイド依存（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能障害、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９））；フェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害（例えば、フェンシクリジン依存（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９））；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（例えば、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４.１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２.９））；多物質関連障害（例えば、多物質依存（３０４.８０））；ならびに他の（または不明の）物質関連障害（例えば、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素）：]
[0081] 原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）などの睡眠異常などの原発性睡眠障害を含む睡眠障害；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害；他の精神障害に付随する不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に付随する過眠症（３０７.４４）などの他の精神疾患に付随する睡眠障害；一般健康状態に因る睡眠障害；ならびに物質誘発性睡眠障害（亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む）：]
[0082] 摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７.１）（亜型である制限型および過食／排出型を含む）；神経性多食症（３０７.５１）（亜型である排出型および非排出型を含む）；肥満；強迫性摂食障害；過食障害；ならびに特定不能の摂食障害（３０７.５０）：]
[0083] 性機能障害（性的欲求低下障害（３０２.７１）および性嫌悪障害（３０２.７９）などの性的欲求の障害を含む）；性的興奮の障害（例えば、女性の性的興奮の障害（３０２.７２）および男性の勃起障害（３０２.７２））；オルガズム障害（例えば、女性オルガズム障害（３０２.７３）、男性オルガズム障害（３０２.７４）および早漏（３０２.７５））；性交疼痛障害（例えば、性交疼痛症（３０２.７６）および膣痙攣（３０６.５１））；特定不能の性機能障害（３０２.７０）；性嗜好異常（例えば、露出症（３０２.４）、フェティシズム（３０２.８１）、窃触症（３０２.８９）、小児性愛（３０２.２）、性的マゾヒズム（３０２.８３）、性的サディズム（３０２.８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２.３）、窃視症（３０２.８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２.９））；性同一性障害（例えば、小児の性同一性障害（３０２.６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２.８５））；ならびに特定不能の性障害（３０２.９）。]
[0084] さらなる実施態様において、本発明は、過食障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。]
[0085] さらなる実施態様において、本発明は、過食障害に罹患している哺乳動物の治療方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。]
[0086] さらなる実施態様において、本発明は、肥満の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。]
[0087] さらなる実施態様において、本発明は、肥満に罹患している哺乳動物の治療方法であって、該対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。]
[0088] 式（Ｉ）の化合物は、経口または非経口投与することができ、例えば、心血管障害（例えば、高血圧症、腎症、心臓病、血管攣縮、アテローム性動脈硬化症）、中枢神経系障害（例えば、大食症、鬱病、不安、発作、てんかん、認知症、疼痛、アルコール依存症、薬物禁断症状）、代謝疾患（例えば、肥満、糖尿病、ホルモン異常、高コレステロール血症、高脂血症）、性・生殖機能障害、胃腸運動障害、呼吸障害、炎症または緑内障など、好ましくは、大食症、肥満、糖尿病などを包含するＮＰＹに関連する種々の疾患の治療のための薬剤を提供するために投与に適した剤形で製剤化されうる。]
[0089] 治療に用いるため、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量は化学物質のままで投与することもできるが、有効成分を医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。担体（複数）、希釈剤（複数）または賦形剤（複数）は、その製剤の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエントに害がないという意味で許容されなければならない。さらなる実施形態において、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を１種または複数の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。]
[0090] 本発明の医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口経路（口腔または舌下を含む）、直腸経路、鼻腔経路、局所経路（口腔、舌下または経皮を含む）、膣経路または非経口経路（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）による投与のために製剤化することができる。そのため、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤（例えば、経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤）として製剤化することができる。かかる医薬製剤は、製薬分野で公知のいずれの方法によって、例えば有効成分を担体（複数）または賦形剤（複数）と混合させることによって調製されうる。]
[0091] 経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤といった通常の賦形剤を含有していてもよい。錠剤は、通常の調剤業務にて既知の方法にしたがってコーティングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで戻す乾燥製剤として提供されうる。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（食用油を含みうる）、例えば、扁桃油、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール）；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸、ならびに必要に応じて慣用の香味剤または着色剤といった慣用の添加剤を含有していてもよい。]
[0092] 本発明の局所製剤は、例えば、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、眼軟膏剤および点眼剤または点耳剤、含浸包帯およびエアゾール剤として提供することができ、保存剤、薬剤の浸透を助ける溶媒ならびに軟膏剤およびクリーム剤中の保湿剤などの適当な慣用の添加剤を含有していてもよい。製剤はまた、クリーム基剤または軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどの適当な慣用の担体を含有していてもよい。かかる担体は、製剤の約１％〜約９８％存在しうる。より一般的には、それらは製剤の約８０％まで形成するであろう。]
[0093] 非経口投与に適した医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および該製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含みうる水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁剤が含まれる。製剤は、１回投与用または複数投与用容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用蒸留水）を添加するだけの冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調合注射液剤および懸濁剤は滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製可能である。]
[0094] 直腸投与に適した医薬製剤は、坐剤または浣腸として提供されうる。]
[0095] 担体が固体である場合の鼻腔投与に適した医薬製剤には、例えば、２０〜５００ミクロンの粒径を有する粗粉末を含んでいてもよく、これは、かぎたばこを吸うように、すなわち、鼻に近づけて保持した該粉末の容器から鼻道を経る急速吸入によって投与される。鼻腔スプレー剤または点鼻剤としての投与のための、担体が液体である場合の適当な製剤には、有効成分の水性または油性溶液が含まれる。]
[0096] 吸入による投与に適した医薬製剤には、種々のタイプの定量型の加圧エアゾール剤、ネブライザーまたは通気器によって生じうる微粒子ダストまたはミストが含まれる。]
[0097] 膣投与に適した医薬製剤には、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提供されうる。]
[0098] 当然のことながら、上記にて特に記載した成分に加え、製剤は、対象とする製剤のタイプに関する技術分野で慣用の他の薬剤も含みうる。]
[0099] 本発明の化合物は、代謝障害および／または摂食障害の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。かかる組合せの個々の成分は、その治療過程の間に異なる時点で別個に、または、分割形態もしくは単一の組合せ形態で同時に投与することもできる。したがって、本発明は、かかる全ての同時または交互治療計画を包含するものと理解され、「投与」なる語は相応に解釈されるべきである。当然のことながら、本発明の化合物と代謝障害および／または摂食障害の治療に有用な他の薬剤との組合せの範囲は、基本的に代謝障害および／または摂食障害の治療に有用ないずれの医薬組成物とのいずれの組合せも含む。]
[0100] 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療上有効な量は、例えば、ヒトまたはその他の哺乳動物の年齢および体重、治療を必要とする厳密な症状およびその重篤度、製剤の性質、および投与経路を含む多くの因子によって異なり、最終的に担当の医師または獣医師の裁量である。しかしながら、ＮＰＹ Ｙ５受容体により媒介される障害の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇにつき０.１〜１００ｍｇの範囲、より一般的には、１日当たり体重１ｋｇにつき１〜１０ｍｇの範囲である。したがって、７０ｋｇの成人では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日当たり単回投与で投与されうるか、または、より一般的には、合計１日量が同じとなるように１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で投与されうる。その医薬上許容される塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物それ自体の有効量に比例して決定することができる。]
[0101] 本明細書に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明は、さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を例えば、付加的な抗肥満薬であってもよい、さらなる治療剤とともに含む組合せを提供する。またさらなる実施形態において、本発明はまた、ＮＰＹ Ｙ５受容体により媒介される障害の治療における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をさらなる治療剤と一緒に含む組合せの使用を提供する。]
[0102] 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物が１種または複数の他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、これらの化合物はいずれかの慣用経路によって逐次または同時のいずれで投与されうる。]
[0103] 上記の組合せは、好都合なことには、医薬製剤の形態で使用するために提供することができるので、上記の組合せを医薬上許容される担体または賦形剤とともに含む医薬製剤は、本発明のさらなる実施形態をなす。かかる組合せの個々の成分は、別個のまたは組み合わされた医薬製剤中にて逐次または同時のいずれで投与されうる。]
[0104] 同じ製剤に組み合わせる場合、その２種類の化合物は、互いにおよび製剤の他の成分と安定かつ混合可能でなければならず、投与のために処方することができる。別個に処方する場合、それらは任意の好都合な製剤で、好都合なことには、かかる化合物に関して当該分野で知られているような手法で提供されうる。]
[0105] 化合物が同じ疾患に対して活性な第二の治療薬と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で用いられる場合の用量とは異なる。当業者ならば、適当な用量を容易に認識することができる。]
[0106] 以下の実施例は、本発明の特定の化合物の実験合成を記載し、化合物または工程に関して本発明の範囲を何ら限定するものではない。当然のことながら、特定の試薬、溶媒、温度および時間が用いられるが、同様の結果を得るために使用できる、可能性のある多くの等価の選択肢があると理解される。本発明はこのような等価なものを含むものとする。]
[0107] 実験
本発明は、下記の化合物により説明される。]
[0108] 略語
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥＤＣ．ＨＣｌ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＥＤＡＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
塩酸塩
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ １−ヒドロキシベンジルトリアゾール水和物
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ （Ｏ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＭＤＡＰマスディレクティッド自動精製
ＭｅＯＨメタノール
Ｅｔ２Ｏジエチルエーテル
ｒ．ｔ． 室温
ＢｕＯＨブタノール
ＤＭＰＵ １，２−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−
ピリミドン]
[0109] 化合物を、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ ６．０２化合物命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｍ５Ｈ２Ｌ３，Ｃａｎａｄａ）を用いて命名した。]
[0110] 分析機器
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００、４００、５００もしくは６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ装置または３００もしくは４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ機器のいずれかで記録される。化学シフトは、内部標準として残存溶媒系を用いてｐｐｍ（δ）単位で記録される。分裂パターンは、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードで示される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録される。１種以上の配座異性体が検出される場合に、最も豊富なものについての化学シフトが記録される。]
[0111] 質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する、４ ＩＩ三連四重極質量分析計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＵＫ）またはＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ １１００質量分析計で得られる。該方法の使用は、「ＭＳ」で示される。]
[0112] ＨＰＬＣ−質量スペクトル（ＨＰＬＣ−ＭＳ）は、ＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：分析は、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ、３ｍ）（移動相：１００％［水＋０．１％ギ酸］で１分間、次いで、１００％［水＋０．１％ギ酸］〜５％［水＋０．１％ギ酸］および９５％［アセトニトリル］で５分間、最終的に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分で行った；ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（−）：分析は、Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（３３ｘ４．６ｍｍ、３ｍ）（移動相：１００％［水＋０．０５％アンモニア］で１分間、次いで、１００％［水＋０．０５％アンモニア］〜５％［水＋０．０５％アンモニア］および９５％［アセトニトリル］で５分間、最終的に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流速＝１ｍＬ／分で行った］と連動してＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モードで作動する、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００質量分析計で得られる。質量スペクトルにおいて、分子イオン群における１つのピークのみが記録される。該方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＨＰＬＣ−ＭＳ １」で示される。]
[0113] あるいは、ＨＰＬＣ−ＭＳ測定は、ＨＰＬＣシステムＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズと連動してＰｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺＴＭ単一四重極質量分析計（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＷａｔｅｒｓ）を用いて行われる。実験条件は以下のとおりである：カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５μｍ ４．６ｘ５０ｍｍ）、カラム温度３０℃、移動相、Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ、勾配、ｔ＝０分 ０％（Ｂ）から１．５分で６０％（Ｂ）へ、３．５分で９５％（Ｂ）へ、１．５分持続（ｔ＝６．６０分 ０％Ｂ停止時間＝７．０分）、流速２ｍｌ／分、ＤＡＤＵＶ範囲 ２１０〜３５０ｎｍ、ＭＳイオン化モード、陽エレクトロスプレー（ＥＳ＋）、ＭＳ範囲 １１０〜１１００原子質量単位。該方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＨＰＬＣ−ＭＳ ２」で示される。]
[0114] あるいは、ＨＰＬＣ−ＭＳ測定は、以下のプロトコールにしたがって行われる。]
[0115] カラム
用いられるカラムは、４．６ｍｍｘ２０ｍｍの大きさの、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓである。固定相粒径は３μｍである。カラム温度は常温である。]
[0116] 溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
ニードル洗浄溶媒＝メタノール]
[0117] 方法
一般的方法は、以下の勾配を用いて２μｌの注入量および５．５分の実行時間で用いられる：]
[0118] 流速
勾配流速は１．０ｍｌ分−１である。]
[0119] 該製法の使用は、実験テキストにおいて「ＬＣＭＳ」で示される。]
[0120] あるいは、ＨＰＬＣ−ＭＳ測定は、以下のプロトコールにしたがって行われた。]
[0121] カラム
用いられるカラムは、２．１ｍｍｘ３０ｍｍの大きさの、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａである。固定相粒径は３．５μｍである。カラム温度は２５℃である。]
[0122] 溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝９５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸
ニードル洗浄溶媒＝４０％メタノール、４０％ＩＰＡおよび２０％水]
[0123] 方法
一般的方法は、以下の勾配を用いて１μｌの注入量および４．５分の実行時間で用いられる：]
[0124] 流速
勾配流速は１．０ｍｌ分−１である。]
[0125] 該プロトコールの使用は、実験テキストにおける「ＬＣＭＳ（４．５分）」で示される。]
[0126] 全イオン流（ＴＩＣ）およびＤＡＤＵＶクロマトグラフィートレースはまた、ピークに関連するＭＳおよびＵＶスペクトルとともに２９９６ＰＤＡ検出器を装備し、陽性または陰性エレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱＴＭ質量分析計につないだＵＰＬＣ／ＭＳ ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムでも得られる。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋／−）：分析は、ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃（移動相：Ａ−水＋０．１％ギ酸／Ｂ−アセトニトリル＋０．０７５％ギ酸、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分 ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分 ７０％Ｂ、ｔ＝１．４分 ９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分 ３％Ｂ）を用いて行った］。該方法の使用は、記載の化合物の解析評価において「ＵＰＬＣ−ＭＳ」で示される。]
[0127] マイクロ波照射に関する反応では、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ（商標）最適化ツール（Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）を用いる。]
[0128] フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲル２３０−４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから供給）またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−ＳｉプレパックカートリッジまたはプレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジで行われる。]
[0129] ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎから供給されているイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジとともに用いられる溶出液は、通常、メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニア溶液である。]
[0130] 多くの調製では、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）または自動化フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ，ＳＰ１，Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ）システムのいずれかを用いて精製が行われる。これらの機器はすべて、標準的ＢｉｏｔａｇｅまたはＶａｒｉａｎシリカカートリッジとともに作動する。]
[0131] ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎから供給されているシリカ固相抽出カラムである。]
[0132] 多くの調製では、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ＰＤＡ検出器を装備し、陽性および陰性エレクトロスプレーイオン化モードＥＳ＋、ＥＳ−（質量範囲１００−１０００）で作動するＺＱ（商標）質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ）とつながった、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システムＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ（商標）で精製が行われる。酸性ならびに塩基性セミ分取勾配のセットを用いた：]
[0133] 方法Ａ：３０ｍｇまでの粗製物のクロマトグラフィー酸性条件：
カラム：１００ｘ２１．２ｍｍ ＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌＴＭ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓ（５μｍ粒径）
移動相：Ａ［水＋０．１％ギ酸］／Ｂ［アセトニトリル＋０．１％ギ酸］
流速：２０ｍｌ／分
勾配：１分間５％Ｂ、９分で９５％Ｂ、３．５分で１００％Ｂ]
[0134] 方法Ｂ：１００ｍｇまでの粗製物のクロマトグラフィー酸性条件：
カラム：１５０ｘ３０ｍｍ ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８（１０μｍ粒径）
移動相：Ａ［水＋０．１％ギ酸］／Ｂ［アセトニトリル＋０．１％ギ酸］
流速：４０ｍＬ／分
勾配：７分の１％Ｂ〜１００％Ｂ、７．５分持続。]
[0135] 方法Ｃ：１００ｍｇまでの粗製物のクロマトグラフィー塩基性条件：
カラム：１５０ｘ３０ｍｍ ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８（１０μｍ粒径）
移動相：Ａ−水＋１０ｍＭ炭酸アンモニウム（アンモニアでｐＨ１０に調整）／Ｂ−アセトニトリル
流速：４０ｍＬ／分
勾配：０．５分間１０％Ｂ、１２．５分で９５％Ｂ]
[0136] あるいは、化合物精製についてのマスディレクティッドＨＰＬＣは、以下のプロトコールを用いて行われる。]
[0137] カラム
用いられるカラムは、５μｍの固定相粒径を有する１９ｍｍｘ１００ｍｍの大きさの、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓである。]
[0138] 溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％トリフルオロ酢酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
後処理溶媒＝メタノール：水（０．１％ギ酸） ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール]
[0139] 方法
目的化合物の分析保持時間によって、５つの方法が用いられる。それらは、２０分の実行時間を有し、１５分の勾配、次いで、５分のカラムフラッシュおよび再平衡工程からなる。]
[0140] 流速
上記の方法はすべて、２０ｍｌ．分−１の流速を有する。]
[0141] 該プロトコールの使用は、実験テキストにおいて「マスディレクティッドＨＰＬＣ」で示される。]
[0142] 全ての反応は、ＵＶ光、ヨウ素、５％エタノールリンモリブテン酸、ニンヒドリン溶液またはバニリン溶液で可視化した、０．２５ｍｍ Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）で薄層クロマトグラフィーにより観測する。]
[0143] 中間体
中間体１：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール



５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（中間体２、３．７６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および三塩化リン（５６ｍｌ）を９５℃にて１８時間合した。溶媒を除去し、残渣をトルエン（３ｘ３０ｍｌ）で処理し、５０℃にて蒸発乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃから再結晶した。沈殿を濾去し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（３．７５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．９０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６７分、ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0144] 中間体２：５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン



商業的に入手可能な４−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンゼンジアミン（５．８３２ｇ、３３．１１ｍｍｏｌ）を室温にてＴＨＦ中で溶解し、カルボニルジイミダゾール（５．９０５ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温にて１８時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍｌ）、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１〜純ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（４．１０ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ、６１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１．０８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５７分、ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0145] 中間体３：（シス）−Ｎ，Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジイル］ビス（２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシアミド）



攪拌した（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体４、０．２２ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２３μｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液に、ジメチルホルムアミド（１μｌ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、４−トリフルオロメチルフェニル−１，２−ジアミン（７７ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、７０時間静置した。混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。有機層を、（水、ブライン）洗浄し、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン−酢酸エチル、９：１〜１：４）に付して精製し、標記化合物を得た（２８．７ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８３（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５８−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．１９−７．１１（２Ｈ，ｍ），３．７６（４Ｈ，ｂｒ ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．２４−１．９２（１２Ｈ，ｍ）および１．７６−１．５８（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８２分、ｍ／ｚ ６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0146] 中間体４：（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸



（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体５、７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（０．２ｍｌ）の混合物を、２時間振盪し、次いで、４０℃で加熱しながら窒素流下で濃縮した。残渣を、真空下４０℃にて乾燥し、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １０．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ Ｊ ８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，Ｊ ８Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），２．５０−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．０８−１．９４（４Ｈ，ｍ）および１．７１−１．５９（２Ｈ，ｍ）。]
[0147] 別法として、中間体４を以下の製法にしたがって調製した。]
[0148] 中間体４：（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸



攪拌した（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム（０．１８ｇ）の水（２ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、１８時間静置した。混合物を、希塩酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を、水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮し、白色固体として（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸を得た（０．３９３ｇ、９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．０６−１．９８（３Ｈ，ｍ）および１．６５（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６２分、ｍ／ｚ ２７４［Ｍ−Ｈ］−。]
[0149] 中間体５：（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル



丸底フラスコ中にて、攪拌した（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体４、０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）およびＴＨＦ（８ｍｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（０．１５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、４０℃に加熱し、２時間攪拌した。その間、テトラメチルエチレンジアミン（０．７３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）、第三級ブタノール（０．２０ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を、別々のバイアル中で一緒に攪拌した。フラスコを室温に冷却し、バイアルの含有物を、中間体酸塩化物の攪拌溶液に滴下した。混合物を３５℃に加熱し、１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機抽出液を、（水、希塩酸、水）洗浄し、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を得た（０．４７ｇ）。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン−酢酸エチル、１０：１）に付して精製した；低速ランニング異性体のみを含有する画分を合し、真空下で濃縮し、粘性油として（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチルを得、静置すると結晶化した（７４ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），２．３０−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．６０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ １３，５Ｈｚ）および１．４５（９Ｈ，ｓ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８５分、ｍ／ｚ ２７６［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋、３３１［Ｍ＋Ｈ］＋および６６３［２Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0150] 中間体６：（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル



４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体７と類似の方法で調製、１９０．５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で溶解し、窒素下で−５０℃に冷却した。該温度で、ＴＥＡ（１８９．３８μｌ、１．３６ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１００．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃にて２．５時間攪拌した。追加のトリホスゲン（１００．０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間（終了するまで）攪拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水性溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した；有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、残渣を得（１７５ｍｇ）、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（化合物Ｒｆ ０．２７、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ７：３）に付して精製した。低速ランニング生成物を含有する画分を合し、真空下で濃縮し、標記化合物を得た（１１３．２ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２８（３Ｈ，ｔ），１．５８−１．６９（２Ｈ，ｔｄ），１．９１−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｄ），２．３０−２．４２（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ），７．１４（１Ｈ，ｔ），７．３８（２Ｈ，ｔ），７．５４（２Ｈ，ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0151] 中間体７：４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル



１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチル（中間体８、７０４．５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍｌ）中で溶解し、アニリン（６９７μｌ、７．６５ｍｍｏｌ、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）を加えた。反応物を攪拌し、マイクロ波照射下１５０℃にて３０分間加熱した（２サイクル）。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水性溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した；有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、粗４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを得（１．１９ｇ）、さらに精製することなく用いた。類似の方法を用いて調製された別のバッチの同一化合物を得た、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２２−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３６−２．０２（ｍ，９Ｈ），２．２３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５４（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７７（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ）。]
[0152] 中間体８：１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチル



ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３３（１２），２１３５−２１４３にて報告される；３．９ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）に、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した；有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチルを得（７０４．５ｍｇ、６５％）、精製することなく用いた。類似の方法を用いて別のバッチの同一化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２０（ｔ，３Ｈ），１．２７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６３−２．０４（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ）。]
[0153] 別法として、中間体８を以下の製法を用いて調製した：]
[0154] ２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（１．１４ｍｌ、３．９４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ）の混合物を、０℃にてヨウ化トリメチルスルホニウム（０．８１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（０．５６３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。混合物を０℃にて３０分間攪拌し、次いで、室温に加温し、さらに１時間攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、次いで、ジエチルエーテルで希釈した。得られた懸濁液を３０分間攪拌し、次いで、濾過し、濾過ケークを追加のジエチルエーテルで洗浄した。合したエーテル相を、減圧下で濃縮し、残渣を、５％−１５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの勾配で溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｍカラム）に付して、無色油として標記化合物の約６０：４０のトランス：シス混合物を得た（２５０ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２７（３Ｈ 両異性体，ｔ），１．３７−１．５２（２Ｈ 両異性体，ｍ），１．６８−２．１４（６Ｈ 両異性体，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ 両異性体，ｍ），２．６２（２Ｈシス異性体，ｓ），２．６５（２Ｈトランス異性体，ｓ），４．１６（２Ｈ 両異性体，ｑ）．]
[0155] 別法として、中間体８を以下の製法を用いて調製した：]
[0156] ４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１０．８１ｍｌ、６７．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化トリメチルスルホニウム（１６．５５ｇ、８１ｍｍｏｌ）を、窒素下、乾アセトニトリル（７５０ｍｌ）中で溶解した。室温にて、２，８，９−トリス（２−メチルプロピル）−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン（３０．１ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍｌ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過した。濾過ケークをＥｔ２Ｏ（３ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。エーテルを蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９／１〜７／３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、シスおよびトランス異性体の混合物（約１：１、１Ｈ−ＮＭＲに基づく）として標記化合物を得た（１０．７７ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、８７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．１６（２Ｈ，ｑ），２．６５（２Ｈ，ｄ），２．３３−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．３２（３Ｈ，ｔ）。]
[0157] 中間体９：（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド



攪拌した（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１０、８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−１，２−ジアミノベンゼン（商業的に入手可能、７９ｍｇ）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、ＥＤＡＣ（９１ｍｇ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、１８時間静置した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、水性ＮａＨＣＯ３溶液と酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機抽出液を、水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（１９６ｍｇ）。粗製物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０〜０：１勾配）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して精製し、（トランス）−Ｎ−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドとの４：１混合物として標記化合物を得た（１２８ｍｇ、９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３１（０．８Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１７（０．２Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５４−６．７５（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１３−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．７１（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７３分、ｍ／ｚ ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0158] 中間体１０：（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸



攪拌した（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１１、９０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液に、水性水酸化ナトリウム溶液（０．５Ｍ、１．２ｍｌ）を滴下した。混合物を２時間攪拌し、一晩静置し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を希ＨＣｌ（１０ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮して、白色泡沫として標記化合物を得た（８５ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ ８Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，セプテット，Ｊ ４Ｈｚ），２．２１−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．７７（２Ｈ，ｍ）。]
[0159] 別法として、中間体１０を以下の製法を用いて調製した。]
[0160] 中間体１０：（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸



（トランス）−８−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体３３に類似の方法で調製、０．３９６ｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を乾ＤＣＭ（１５ｍｌ）中で溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（０．７７１ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）を、（約１５分で）２回に分けて加え、得られた混合物を室温にて３．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（約２０ｍｌ）で希釈し、２０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和水性溶液中５％Ｎａ２ＳＯ３溶液を加え、混合物を４５分間攪拌した。次いで、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出し、抽出液１を得、乾燥して、アルデヒド誘導体を得た（０．２３７ｇ、６０％）。水相を固体ＮａＣｌで飽和させ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出して、抽出液２を得た。次いで、水相を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出して、抽出液３を得た。抽出液２および３を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、（ロータリー・エバポレーター）濃縮して、６０７ｍｇの固体を得、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィー（ＳＰ１、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５＋Ｍ）に付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（１Ｈ−ＮＭＲによると、０．４９５ｇの標記化合物：不純物の粗１：２混合物）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、ｍ／ｚ ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0161] 中間体１１：（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル



窒素下−７８℃にて、攪拌した４−ヒドロキシ−４−［（フェニルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体７に類似の方法で調製、シス：トランス異性体の６：１混合物、０．６２ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液に、トリホスゲン（０．３３ｇ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を１時間攪拌し、次いで、室温に徐々に加温した。混合物を、水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（０．８２７ｇ）。粗製物を、４：１シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製した；高速ランニング成分を含有する画分を合し、真空下で濃縮し、標記化合物を得た（９７ｍｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ ８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，セプテット，Ｊ ４Ｈｚ），２．１４−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．８３（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）。]
[0162] 別法として、中間体１１を以下の製法にしたがって調製した：]
[0163] 中間体１１：（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル



丸底フラスコ中にて、２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体４０、２．５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）中で溶解し、ヨードベンゼン（２．４６２ｍｌ、２２．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．９６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０５ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．１３２ｍｌ、１．１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて一晩（約１６時間）勢いよく攪拌した。ＴＬＣ分析（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）は、微量の標的物質のみを示した。混合物を密封管に注ぎ、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０５ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．１３２ｍｌ、１．１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて７時間さらに攪拌し、次いで、室温にて４日間静置した。ＴＬＣ（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ６：４）は、出発物質の存在を示した。ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０５ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、乾燥して、粗製物を得、溶出液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０〜５０：５０でシリカクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、４０＋Ｍ、次いで、２５＋Ｍで２回目）に付して、標記化合物（０．６１１ｇ、１７％）、対応するシス異性体（０．８５２ｇ、２４％）および未反応の出発物質（０．５３４ｇ、２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２９（ｔ，３Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７５分、ｍ／ｚ ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0164] 中間体１２：２，５，６−トリクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール



５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（中間体１３、０．７５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１．６ｍｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、５時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、氷を加えることによりクエンチした。混合物を、３０分静置し、次いで、水性水酸化アンモニウム溶液でｐＨ９に塩基性化した。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。残渣を酢酸エチル中で溶解し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標記化合物を得た（０．２５ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．８２（２Ｈ，ｓ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、ｍ／ｚ ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0165] 中間体１３：５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン



４，５−ジクロロ−１，２−ジアミノベンゼン（商業的に入手可能、１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）を、マイクロ波反応器で１５０℃に加熱し、１０分間攪拌した。混合物を１８０℃に加熱し、さらに１０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を希塩酸で懸濁し、濾過した。濾過ケークを、水およびシクロヘキサンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥し、橙色固体として標記化合物を得た（０．９８ｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９０（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５８分、ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0166] 中間体１４：２−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール



５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（中間体１５、０．７５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（２．１ｍｌ）の混合物を１１０℃に加熱し、５時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷を加えることによりクエンチした。混合物を３０分静置し、次いで、水性水酸化アンモニウム溶液でｐＨ９に塩基性化した。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。残渣を、酢酸エチル中で溶解し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、標記化合物を得た（０．４９ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９，５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ９，２．５Ｈｚ）および７．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ １０，９，２．５Ｈｚ）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５５分、ｍ／ｚ １７１［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0167] （別法として、５−フルオロ−２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールは商業的に入手可能である）]
[0168] 中間体１５：５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン



４−フルオロ−１，２−ジアミノベンゼン（商業的に入手可能、１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物を、マイクロ波反応器で１５０℃に加熱し、１０分間攪拌した。混合物を１５０℃に加熱し、さらに１０分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、希塩酸で懸濁し、濾過した。濾過ケークを、水およびシクロヘキサンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥し、濃灰色固体として標記化合物を得た（０．９５ｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ８．５，５Ｈｚ），６．７８−６．７０（２Ｈ，ｍ）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．４７分、ｍ／ｚ １５３［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0169] 中間体１６：３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン



３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル（中間体１７、２９．５８ｇ、６８ｍｍｏｌ）の工業用変性アルコール（２５０ｍｌ）中懸濁液に、炭素担体パラジウム（１０％、５ｇ）を加えた。混合物を５０ｐ．ｓ．ｉにて６時間水素化した。混合物を、熱メタノール（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄する、セライトパッドに通して濾過した。合した濾液を真空下で濃縮した。]
[0170] 上記の製法を繰り返した；２つのバッチの粗生成物を、３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル（２．１５ｇ）、工業用変性アルコール（４０ｍｌ）および炭素担体パラジウム（１０％、３５０ｍｇ）を用いて類似の方法で調製された別の生成物バッチと合した。合したバッチを、メタノールから再結晶し、標記化合物を得た（２１．９７ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），７．５５−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７０（１Ｈ，ｍ）および７．８５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋ＭｅＣＮ］＋。]
[0171] 標記化合物は、当業者に既知の方法によりその臭化水素酸塩に変換されうる。臭化水素酸塩は以下の解析データを有する：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３２（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．６８（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．６５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）；ＭＳ：ｍ／ｚ ３０１および３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0172] 中間体１７：３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸フェニルメチル



攪拌した４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル（中間体１８、７４．９ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９００ｍｌ）中溶液に、トリエチルアミン（５２．３ｍｌ、３７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃（氷浴）に冷却した。これに、２０分かけてトリホスゲン（２８．２１５ｇ、９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を加えた。混合物を室温にて１時間３０分攪拌し、次いで、５℃（氷浴）に冷却した。混合物に、水性炭酸ナトリウム溶液（１０％、２５０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して、橙褐色油を得（８７．２ｇ）、４８時間静置すると結晶化した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を加え、得られた混合物を、スパーテルで攪拌しながら徐々に加熱した。混合物に、ヘキサン（７００ｍｌ）に加えた；得られた沈殿を濾去し、ペンタン（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ホットプレートで５０℃にて一晩乾燥して、帯黄色固体として標記化合物を得た（６４．４４ｇ、７８％）；Ｒｆ ０．３６（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、リンモリブテン酸での黒色スポット）；融点１０５℃。]
[0173] 中間体１８：４−｛［（３，４−ジクロロフェニル）アミノ］メチル｝−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボン酸フェニルメチル



１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸フェニルメチル（調製について、例えば、ＵＳ４２４４９６１を参照、４６．６ｇ、０．１８８ｍｏｌ）、３，４−ジクロロアニリン（２１３．４ｇ、１．３１６ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびエトキシエタノール（３００ｍｌ）の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を真空下で濃縮して、標記化合物を得（７４．９ｇ）、さらに精製することなく用いた；Ｒｆ ０．２８（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）；融点１２８−１３０℃。]
[0174] ２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、Ｐｒｉｍｅ Ｏｒｇａｎｉｃｓから商業的に入手可能であるか、あるいは２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールは上記（中間体１）にしたがって調製されうる。２−クロロ−５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび２−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、Ｌａｎｃａｓｔｅｒを含む供給業者から商業的に入手可能である。]
[0175] 中間体１９：１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル



水素化ナトリウム（５４ｇ、１ｍｏｌ）および乾ＤＭＳＯ（１ｌ）の混合物に、ヨウ化トリメチルスルホニウム（２２０ｇ、１ｍｏｌ）を５ｇごと加え、２時間攪拌した。次いで、Ｎ−Ｂｏｃピペリドン（商業的に入手可能、２００ｇ、１．０ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０００ｍｌ）中溶液を２時間かけて加え（発熱、温度は４０℃まで上昇した）、５５℃にて２時間攪拌した。反応混合物を、氷水でクエンチし、ジエチルエーテル（２ｘ２ｌ）で抽出した。合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物（粘性褐色油）を、さらに精製することなく次の工程に用いた。粗収量：２００ｇ（９３％）。]
[0176] 中間体２０：３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩



３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２１、４８ｇ）を乾メタノール（１００ｍｌ）中で溶解した。これに、メタノール中ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を、乾メタノール（１００ｍｌ）中で溶解し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）および石油エーテル（２５０ｍｌ）を加えることにより再結晶した。固体を、濾過により回収し、石油エーテルで洗浄した。再結晶、濾過および洗浄工程を繰り返し、所望の生成物を得た（２８．５ｇ）；ＬＣ−ＭＳ（４．５分）：０．２２分、ｍ／ｚ １７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0177] 中間体２１：３−メチル−２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸１，１−ジメチルエチル



４−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体２２、５５ｇ、０．２２５ｍｏｌ）を乾ジクロロメタン（５００ｍｌ）中で溶解した。これに、トリエチルアミン（１８８ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。攪拌しながら０℃でトリホスゲン（２６．７ｇ）の乾ＤＣＭ（５００ｍｌ）中溶液を徐々に加えた。次いで、反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。水を加え（１００ｍｌ）、混合物を３０分間攪拌した。水層を分離し、ジクロロメタン層を、水（２ｘ５００ｍｌ）および飽和ブライン溶液（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中で溶解することにより再結晶し、石油エーテル（３５０ｍｌ）を加えた。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、所望の生成物を得た（４８ｇ）；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ ８：２） Ｒｆ ０．６３。]
[0178] 中間体２２：４−ヒドロキシ−４−［（メチルアミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル



１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体１９に類似の方法で調製、１６０ｇ）を、メタノール（４００ｍｌ）中で溶解し、０℃に冷却した。該温度にて、メチルアミン（メタノール中２５％溶液、４００ｍｌ）を徐々に加えた。添加後、得られた混合物を室温にて一晩攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムに充填した；石油エーテルで洗浄することにより不純物を除去し、生成物を酢酸エチルを加えることにより溶出した。生成物含有画分を、減圧下で濃縮し、得られた粘着性固体を高真空下で乾燥し、標記化合物を得た（１２０ｇ）；ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ ９：１） Ｒｆ ０．１。]
[0179] 中間体２３：２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール



オキシ塩化リン（１０ｍｌ）中の５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（中間体２４、１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を１３０℃にて２時間攪拌し、冷却した。混合物を、水性炭酸カリウム溶液に慎重に加え、酢酸エチル（４００ｍｌ）に抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ヘキサン（４００ｍｌ）で希釈し、シリカ栓に通して濾過した。濾液を蒸発させた；固体残渣をエーテル／ヘキサン（１：９）で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（０．５７ｇ、４８％）；ＬＣＭＳ：３．０８分、ｍ／ｚ ２３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0180] 中間体２４：５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン



ＤＭＦ中の４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（商業的に入手可能、１．０３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および尿素（０．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、一晩１５０℃に加熱し、水（１００ｍｌ）に加えた。淡褐色固体沈殿を濾去し、水で洗浄し、乾燥し、所望の生成物を得（１．１ｇ、９４％）、中間体２３の調製においてさらに精製することなく用いた。]
[0181] 中間体２５：Ｎ−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド



攪拌した３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体２６、０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−１，２−ジアミノベンゼン（商業的に入手可能、１０６ｍｇ、１．５当量）のピリジン（２ｍｌ）中溶液に、ＥＤＡＣ（０．１２ｇ、１．６当量）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、１８時間静置した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機抽出液を、水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、粗生成物を得た（０．２１７ｇ）。粗製物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（４：１〜０：１勾配）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、粘性黄色油（トランス：シス異性体の５：１混合物）として標記化合物を得た（０．１４ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３０−８．１５（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ），７．４０−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ ７．５Ｈｚ），６．９８−６．９３（０．１７Ｈ，ｍ），６．７２（０．８３Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｍ），３．６４（０．３４Ｈ，ｓ），３．５３（１．６６Ｈ，ｓ），２．４５（１．６６Ｈ，ｓ），２．３７（０．３４Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．５６（２Ｈ，ｍ）および１．４３−１．３２（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７１分、ｍ／ｚ ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋（異性体を分離しなかった）。]
[0182] 中間体２６：３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸



３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体２７、０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）中攪拌溶液に、水性水酸化ナトリウム溶液（０．５Ｍ、１．７ｍｌ、１．２当量）を滴下した。混合物を２時間攪拌し、次いで、１８時間静置した。混合物を水とシクロヘキサンの間に分配した。水層を酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合した酢酸エチル抽出液を、水で洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、白色固体として標記化合物を得（１９９ｍｇ）、さらに精製することなく用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６３−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．１３（１Ｈ，ｍ），３．６９（０．３４Ｈ，ｓ），３．６１（１．６４Ｈ，ｓ），２．５５（１．６６Ｈ，ｓ），２．４９（０．３４Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．９３（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６１（２Ｈ，ｍ）および１．５８−１．４７（２Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５８および０．６２分、両方 ｍ／ｚ ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。トランス：シス異性体の５：１混合物。]
[0183] 中間体２７：３−オキソ−２−フェニル−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル



３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体２８、０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．１０ｍｌ、１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、５ｍｏｌ％）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１１μｌ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（０．５８ｇ、２当量）およびトルエン（１ｍｌ）の混合物を、窒素下、密封バイアル中で８０℃に加熱し、１８時間勢いよく攪拌した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機抽出液を、希塩酸、次いで水、次いでブラインで洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮し、黄色油として粗生成物を得（０．２６５ｇ）、静置すると結晶化した。粗製物を、４：１シクロヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標記化合物を得た（０．２２９ｇ、８５％、トランス：シス異性体の５．５：１混合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６３−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１３（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ），３．６８（０．３Ｈ，ｓ），３．６０（１．７Ｈ，ｓ），２．５４（１．７Ｈ，ｓ），２．４７（０．３Ｈ，ｓ），２．３９−２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４３（２Ｈ，ｍ）および１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７４および０．７５分、両方 ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0184] 中間体２８：３−オキソ−２−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル



鉄粉（０．９２ｇ）、塩化アンモニウム（１．１ｇ、５当量）、および水（２ｍｌ）の攪拌混合物に、４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−４−（ニトロメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体２９、４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた混合物を、７０℃に加熱し、９０分攪拌し、次いで、８０℃に加熱し、４５分攪拌した。混合物を室温に冷却し、７２時間静置し、次いで、エタノールで洗浄して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、希水性水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機層を、水で２回、次いで、ブラインで洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、油として粗生成物を得、静置すると結晶化した（０．７７ｇ）。粗製物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（０．５５ｇ、５９％、５．８：１トランス：シス異性体混合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．０４（０．８５Ｈ，ｍ，ＮＨ），５．９６（０．１５Ｈ，ｍ，ＮＨ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ ７Ｈｚ），３．２２（０．３Ｈ，ｓ），３．１３（１．７Ｈ，ｓ），２．３４−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２３（１．７Ｈ，ｓ），２．１６（０．３Ｈ，ｓ），１．９４−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７Ｈｚ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：１．７２９分、ｍ／ｚ ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋および４５１［２Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0185] 中間体２９：４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチル］−４−（ニトロメチル）シクロヘキサンカルボン酸エチル



４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体３０、１．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（１．１５ｍｌ、４当量）、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２．８ｇ、２当量）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を、４０℃に加熱し、２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水性塩化アンモニウム溶液と酢酸エチル（ｘ２）の間に分配した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、褐色油として粗生成物を得た（２．１９ｇ）。粗製物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０〜６：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（１．２８ｇ、７９％、トランス：シス異性体の５．７：１混合物）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．８０（０．３Ｈ，ｓ），４．６４（１．７Ｈ，ｓ），４．１９−４．１１（４Ｈ，ｍ），２．６１（１．７Ｈ，ｓ），２．４８（０．３Ｈ，ｓ），２．３８−２．２６（１Ｈ，ｍ），１．９３−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．３６（２Ｈ，ｍ）および１．３１−１．２４（６Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７７分、ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0186] 中間体３０：４−［２−（エチルオキシ）−２−オキソエチリデン］シクロヘキサンカルボン酸エチル



０℃にて、水素化ナトリウム（６０％、０．９４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中攪拌懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（４．６６ｍｌ、２３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。混合物を、水性塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を、水、次いでブラインで洗浄し、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、透明油として粗生成物を得た（３．９８ｇ）。粗製物を、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：０〜４：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物（１．３０ｇ、４６％）と鉱油を有する標記化合物の混合物（１．８４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．６５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１８−４．１１（４Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １４，４．５Ｈｚ），２．５９−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ １４，４．５Ｈｚ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．２３（６Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８０分、ｍ／ｚ ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋および１９５［Ｍ−ＯＥｔ］＋。]
[0187] 中間体３１：（シス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド



（トランス）−８−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン（中間体３３、０．２６２ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中で溶解した。過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（ＶＩＩ）（０．０４５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．１７６ｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下室温にて１．５時間攪拌した。混合物を、ＤＣＭで洗浄してセライト層に通して濾過した。濾液を乾燥し、残渣を得、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９：１〜５：５で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ２５＋Ｍ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１）に付して精製し、次いで、１００％ＥｔＯＡｃで洗浄し、白色固体として標記化合物（０．０５１ｇ、１７％、低速ランニング画分）および対応する上部ランニング画分トランス異性体（０．０７１ｇ、２５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．３６（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ） ７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ） ７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ） ９．６５−９．６８（ｓ，１Ｈ）；ＨＰＬＣ−ＭＳ，１：２．２４９分、ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0188] ４−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゼンジアミンは、商業的に入手可能であるか、あるいは以下の製法にしたがって調製されうる。]
[0189] 中間体３２：４−（トリフルオロメトキシ）−１，２−ベンゼンジアミン



鉄（２．０１１ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．４０８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）の攪拌混合物に、２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（例えば、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ．Ｌｔｄ．から商業的に入手可能、２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を滴下した。混合物を７０℃に加熱し、４時間攪拌した。ＴＬＣによると、反応は終了した。混合物を室温に冷却し、エタノールで洗浄してセライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した；残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。有機相を、疎水性膜に通して濾過し（相分離）、真空下で濃縮して、暗褐色油として標記化合物を得た（１．５１ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ），６．６０−６．５５（２Ｈ，ｍ），３．８４−２．８９（４Ｈ，ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５０分、ｍ／ｚ １９３［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0190] 中間体３３：（トランス）−８−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン



（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体１１、０．６１１ｇ、２．０４４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、乾テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中で溶解した。混合物を−７８℃に冷却し、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．５３３ｍｌ、１．５３３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を−７８℃で１．５時間放置した。ＭＳ試験はいくつかの出発物質が残っていることを示し、次いで、さらに０．６ｍｌの１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液を加え、混合物を−７８℃でさらに１．５時間攪拌した。次いで、２杯のスパーテル量のＮａ２ＳＯ４十水和物を徐々に加え、混合物を２時間攪拌し、次いで、温度を徐々に室温に上げながら一晩静置した。Ｅｔ２Ｏで洗浄して沈殿を濾去し、濾液を、（ロータリー・エバポレーター）乾燥し、５８０ｍｇの粗生成物を得、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９：１〜１：１で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカ２５＋Ｍ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１）に付して精製し、標記化合物（０．２６５ｇ、４９％）および対応するアルデヒド（０．０９１ｇ、１７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３９（ｔ，１Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６６（ｍ，２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0191] 中間体３４：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの混合物



（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体１０、９０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２、９４ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍｌ）中で懸濁し、１８時間振盪した。次いで、溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）中で溶解し、水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、真空下で濃縮し、次いで、溶出液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いて、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１，２５＋Ｍシリカカートリッジ上で精製した。標記化合物を、５０％酢酸エチルで溶出し、２種の位置異性体の混合物（割合不明）として褐色固体（１３０ｍｇ）を回収した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．８−２．２（ｍ），３．８（ｓ），６．６（ｍ），７．１−７．４５（ｍ），７．５５（ｍ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７５分、４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0192] 中間体３５：（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドおよび（トランス）−Ｎ−｛２−アミノ−５−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドの１：３混合物



（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸（中間体３６、９６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）および４−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１，２−ベンゼンジアミン（中間体３２、９４ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）のピリジン（１．５ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１２５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１．５時間振盪した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）の間に分配した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、０−６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、油を得、同様にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液５％Ｅｔ２Ｏ／ＤＣＭ）に付して精製し、固体として標記化合物を得た（１３９ｍｇ、８６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．５１．８５（ｍ，８Ｈ），１．９−２．１５（ｍ，８Ｈ），３．８（ｓ，４Ｈ），５．１−５．３（２ｘｓ，ともに４Ｈ），６．４−６．９（ｍ，ともに４Ｈ），７．２−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．６（ｔ，２Ｈ），９．１−９．２（２ｘｓ，ともに２Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７３分、４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0193] 中間体３６：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸



（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３７、１１９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）中攪拌溶液に、水酸化リチウム（４４．３ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中溶液を滴下し、混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１．０に酸性化し、真空下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出液を、ブラインで洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色結晶性固体として標記化合物を得た（１０１ｍｇ、９３％）。ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５７分、２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0194] 中間体３７：（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル



窒素雰囲気下、１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（６２μｌ、０．５３３ｍｍｏｌ）および（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８、１０１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）中攪拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４．２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トランス−シクロヘキサンジアミン（５．３６μｌ、０．０４４ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１８９ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１１０℃にて２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出液を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、１００％シクロヘキサン、次いで、２０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として標記化合物を得た（１１９ｍｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．２８（ｔ，３Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，２Ｈ），７．１０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７３分、３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0195] 中間体３８および３９：（トランス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３８）および（シス）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体３９）



５．５ｇの２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル（中間体４０）のジアステレオマー混合物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１〜純粋ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。３．７３ｇのトランス異性体（最初の標記化合物、中間体３８）を回収し、一方で３．６２ｇのシス異性体（中間体３９）を得た。]
[0196] トランス異性体（中間体３８）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｓｅｐｔ），２．０１−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５３分、２２８［Ｍ＋Ｈ］＋，４５５［２Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0197] シス異性体（中間体３９）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．３３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ），３．３３（２Ｈ，ｓ），２．２７−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．０８−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．０４（４Ｈ，ｍ），１．４７−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ）；ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５２分、２２８［Ｍ＋Ｈ］＋，４５５［２Ｍ＋Ｈ］＋。]
[0198] 中間体４０：２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチル



カルバミン酸エチル（１５．６０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をＤＭＰＵ（１０７ｍｌ）中で溶解した。０℃に冷却した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．１０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を５分かけて少量ずつ加えた。冷却槽を取り除き、反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ＤＭＰＵ（２０ｍｌ）中で溶解した１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸エチル（中間体８、上記の３番目の方法にしたがって調製、１０．７５ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃にて１５時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、氷浴を用いて冷却しながら飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍｌ）でクエンチした。該浴を取り除き、透明溶液を得るまでさらに飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍｌ）を加え、さらにブライン（３００ｍｌ）で希釈した。水性溶液をＤＣＭ（３ｘ４００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、濾過し、ＤＣＭを減圧下で蒸発させた。残存ＤＭＰＵを、減圧下（８０℃、０．１Ｔｏｒｒ）で７時間かけて除去した。得られた固体を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：８／２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。２番目のわずかに不純なバッチの２ｇ（８．３６ｍｍｏｌ；１４．３％）の標記化合物と一緒に、１０ｇの標記化合物を回収した（４４．０ｍｍｏｌ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．０７−５．２２（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ），３．３７（０．６Ｈ，ｓ），３．３２（０．４Ｈ，ｓ），２．４２−２．５３（０．４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３９（０．６Ｈ，ｍ），２．０１−２．１８（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．０１（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７５（０．６Ｈ，ｍ），１．４６−１．５８（１．４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ）（シスおよびトランス異性体の６：４混合物）。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）：［式中：Ｒ１は、１個または複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよく；Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ；または、１個もしくは複数のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、シアノで置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環であってもよく：あるいは、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ３に対応していてもよく；Ｒ３は、１または２個の窒素を含有していてもよい６員の芳香族炭素環であり；Ｘは、炭素または酸素であり；Ｚは、炭素または窒素であり；Ｇは、１または２個の窒素を含有していてもよい縮合６員の芳香族炭素環であり；ｍは、０または１〜４の整数であってもよい］で示される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、立体異性体。
請求項2
請求項１記載の、式（Ｉａ）’：［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｇ、Ｚ、およびｍは請求項１の記載と同義である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物。
請求項3
請求項１記載の、式（Ｉｂ）’：［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｇ、Ｚ、およびｍは請求項１の記載と同義である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物。
請求項4
８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン）；３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（シス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；８−［５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；８−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；３−メチル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；３−メチル−８−［５−（メチルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；（シス）−２−フェニル−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−アザスピロ［４．５］デカン−３−オン；（シス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−フェニル−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；２−［（トランス）−２−オキソ−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；２−［（トランス）−２−オキソ−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；２−［（トランス）−３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デク−８−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル；（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（６−メチル−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−メチル−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−ピリミジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（６−オキソ−１（６Ｈ）−ピリダジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−ピリジニル）−８−［５−（３−ピリジニルオキシ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−メチルフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−クロロフェニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−８−［５−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−ピリジニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−８−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−８−［５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−｛５−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−８−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（２−フルオロフェニル）−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（４−ピリダジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１，３−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（１，３−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（２−フルオロフェニル）−８−［５−（２−ピリミジニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；８−（２−クロロ−１Ｈ−プリン−８−イル）−３−フェニル−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（トランス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；（シス）−３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−｛５−［（トリフルオロメチル）オキシ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（６−フルオロ−２−ピリジニル）−８−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン；および３−（２−ピリジニル）−８−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−１−オキサ−３−アザスピロ［４．５］デカン−２−オンからなる群より選択される請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
請求項5
ＮＰＹ−Ｙ５受容体の調節が有益である病態の治療方法であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量をそれを必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む方法。
請求項6
病態が摂食障害である、請求項５記載の方法。
請求項7
病態が過食である、請求項６記載の方法。
請求項8
病態が肥満である、請求項６記載の方法。
請求項9
病態が鬱病である、請求項５記載の方法。
請求項10
ＮＰＹ−Ｙ５受容体の調節が有益である哺乳動物の病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
請求項11
病態が摂食障害である、請求項１０記載の使用。
請求項12
病態が過食である、請求項１１記載の使用。
請求項13
病態が肥満である、請求項１１記載の使用。
請求項14
病態が鬱病である、請求項１０記載の使用。
請求項15
治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項16
ＮＰＹ−Ｙ５受容体の調節が有益である哺乳動物の病態の治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項17
摂食障害の治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項18
過食の治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項19
肥満の治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項20
鬱病の治療に用いる請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
請求項21
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。