 単環式ｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
专利摘要:
本発明は、CGRP受容体のアンタゴニストであり、かつ片頭痛などのCGRPが関与する疾患の治療または予防において有用である式Iの化合物を目的とする。（式中、変数A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、G1、G2、G3、G4、J、Q、Ea、Eb、Ec、R6、R7、RPGおよびYは、本明細書に記述したものとしてある）。また、本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにCGRPが関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。 公开号:JP2011515480A 申请号:JP2011501964 申请日:2009-03-24 公开日:2011-05-19 发明作者:ウツド，マイケル・アール；ザートマン，シー・ブレア；スタース，ドネツト・デイー；スタンプ，クレイグ；ステイール，トーマス；ステイチエル，シヨーン・ジエイ；セルニツク，ハロルド・ジー；ベル，イアン・エム；マクウエルター，メロデイー 申请人:メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション； IPC主号:C07D471-10
专利说明:
[0001] 発明の背景 CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーRNAの組織特異的オルタネートプロセシングによって産生され、かつ中枢神経系および末梢神経系に広く分布する、天然に存在する37アミノ酸ペプチドである。CGRPは、主に感覚求心性神経および中枢ニューロンに局在化しており、血管拡張を含むいくつかの生物学的作用を媒介する。CGRPは、α型およびβ型で発現され、これは、ラットおよびヒトにおいてそれぞれ1つおよび3つのアミノ酸が異なる。CGRP−αおよびCGRP−βは、同様の生物学的特性を示す。細胞から放出されたときに、CGRPは、主にアデニリルシクラーゼの活性化につながる特異的な細胞表面受容体に結合することによってその生物学的反応を開始する。CGRP受容体は、同定されており、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものを含むいくつかの組織および細胞において薬理学的に評価されている。] [0002] 薬理学的特性に基づいて、これらの受容体は、CGRP1およびCGRP2で示される少なくとも2つのサブタイプに分けられる。7つのN末端アミノ酸残基を欠いているCGRPの断片であるヒト−α−CGRP−（8−37）は、CGRP1の選択的アンタゴニストであるが、CGRPの直鎖状類似体であるジアセトアミドメチルシステインCGRP（［Cys（ACM）2，7］CGRP））は、CGRP2の選択的アゴニストである。CGRPは、片頭痛および群発性頭痛などの脳血管障害の病態に関係した強力な神経修飾物質である。臨床研究において、頚静脈における高レベルのCGRPが、片頭痛攻撃の間に生じることが見いだされており（Goadsby et al．，Ann．Neurol．，1990，28，183−187）、CGRPの唾液レベルは、攻撃の間に片頭痛被験体において上昇し（Bellamy et al．，Headache，2006，46，24−33）、CGRPは、それ自体で、片頭痛による頭痛をトリガーすることが示された（Lassen et al．，Cephalalgia，2002，22，54−61）。臨床治験において、CGRPアンタゴニストBIBN4096BSは、片頭痛の急性発作を治療するのに有効なことが示され（Olesen et al．，New Engl．J．Med．，2004，350，1104−1110）、対照集団におけるCGRP注入によって誘導される頭痛を防止することができた（Petersen et al．，Clin．Pharmacol．Ther．，2005，77，202−213）。] [0003] 三叉神経血管（trigeminovascular）系のCGRPを媒介した活性化は、片頭痛の発生において重要な役割を果たし得る。加えて、CGRPは、脳内血管の平滑筋上の受容体を活性化して、血管拡張の増大を引き起こし、これが片頭痛攻撃の間の頭痛による疼痛に寄与すると考えられる（Lance， Headache Pathogenesis：Monoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott−Raven Publishers，1997，3−9）。硬膜における主要な動脈である中硬膜動脈は、CGRPを含むいくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚繊維によって神経支配されている。ネコにおける三叉神経節刺激は、CGRPのレベルの増加を生じ、ヒトでは、三叉神経系の活性化は、顔の潮紅および外頚静脈におけるCGRPのレベルの増加を生じた（Goadsby et al．，Ann．Neurol．，1988，23，193−196）。ラットにおける硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増加させ、その効果は、ペプチドCGRPアンタゴニストであるCGRP（8−37）の事前投与によって遮断された（Williamson et al．，Cephalalgia，1997，17，525−531）。三叉神経節刺激は、ラットにおいて顔の血流を増加させたが、これは、CGRP（8−37）によって阻害された（Escott et al．，Brain Res．1995，669，93−99）。マーモセットにおける三叉神経節の電気刺激は、顔の血流の増大を生じ、これは、非ペプチドCGRPアンタゴニストBIBN4096BSによって遮断することができた（Doods et al．，Br．J．Pharmacol．，2000，129，420−423）。従って、CGRPの血管効果は、CGRPアンタゴニストによって減弱され、防止され、または逆転されるであろう。] [0004] ラット中硬膜動脈のCGRPを媒介した血管拡張は、三叉神経核尾側のニューロンを感作することが示された（ Williamson et al．，The CGRP Family：Calcitonin Gene−Related Peptide（CGRP），Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245−247）。同様に、片頭痛の間の硬膜血管の膨張は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔の異痛を含む、片頭痛に関連する症候のいくつかは、三叉神経ニューロンが感作された結果として生じ得る（Burstein et al．，Ann．Neurol．2000，47，614−624）。CGRPアンタゴニストは、ニューロン感作の効果を減弱し、防止し、または逆転させるのに有益であろう。] [0005] CGRPアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力により、これらは、ヒトおよび動物における、特にヒトにおけるCGRPが関与する障害のための有用な薬理学的な薬剤となる。このような障害には、以下を含む：片頭痛および群発性頭痛（Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2 （9），1261−1268；Edvinsson et al．，Cephalalgia，1994，14，320−327）；慢性張力型頭痛（Ashina et al．，Neurology，2000，14，1335−1340）；疼痛（Yu et al．，Eur．J．Pharm．，1998，347，275−282）；慢性痛（Hulsebosch et al．，Pain，2000，86，163−175）；神経原性炎症および炎症性疼痛（Holzer， Neurosci．，1988，24，739−768、Delay−Goyet et al．，Acta Physiol．Scanda．1992，146，537−538、Salmon et al．，Nature Neurosci．，2001，4 （4），357−358）；目の疼痛（May et al．Cephalalgia，2002，22，195−196）、歯の疼痛（Awawdeh et al．，Int． Endocrin．J．，2002，35，30−36）、インスリン非依存性糖尿病（Molina et al．，Diabetes，1990，39，260−265）；血管障害；炎症（Zhang et al．，Pain，2001，89，265）、関節炎、気管支反応性亢進、喘息（Foster et al．，Ann．NY Acad．Sci．，1992，657，397−404、Schini et al．，Am．J．Physiol．，1994，267，H2483−H2490、Zheng et al．，J．Virol．，1993，67，5786−5791）；ショック、敗血症（Beer et al．，Crit．Care Med．，2002，30 （8），1794−1798）；オピエート禁断症候群（Salmon et al．，Nature Neurosci．，2001，4 （4），357−358）；モルヒネ耐性（Menard et al．，J．Neurosci．，1996，16 （7），2342−2351）；男女におけるホットフラッシュ（Chen et al．，Lancet，1993，342，49；Spetz et al．，J．Urology，2001，166，1720−1723）；アレルギー性皮膚炎（Wallengren， Contact Dermatitis， 2000，43 （3），137−143）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、脳卒中、癲癇および神経変性疾患（Rohrenbeck et al．，Neurobiol．of Disease 1999，6，15−34）；皮膚病（Geppetti and Holzer，Eds．，Neurogenic Inflammation，1996，CRCPress，Boca Raton，FL）、神経原性皮膚発赤、皮膚バラ色（rosaceousness）および紅斑；耳鳴（Herzog et al．，J． Membrane Biology，2002，189 （3），225）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Hoffman et al．Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37 （4）414−422）および膀胱炎。片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性の、または予防的な治療は、特に重要である。] [0006] 本発明は、CGRP受容体のためのリガンド、特にCGRP受容体のためのアンタゴニストとして有用である化合物、療法におけるそれらの使用、それらを含む薬剤組成物およびそれらを使用する治療方法に関する。] 先行技術 [0007] Goadsby et al．，Ann．Neurol．，1990，28，183−187 Bellamy et al．，Headache，2006，46，24−33 Lassen et al．，Cephalalgia，2002，22，54−61 Olesen et al．，New Engl．J．Med．，2004，350，1104−1110） Petersen et al．，Clin．Pharmacol．Ther．，2005，77，202−213 Lance， Headache Pathogenesis：Monoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott−Raven Publishers，1997，3−9 Goadsby et al．，Ann．Neurol．，1988，23，193−196 Williamson et al．，Cephalalgia，1997，17，525−531 Escott et al．，Brain Res．1995，669，93−99 Doods et al．，Br．J．Pharmacol．，2000，129，420−423 Williamson et al．，TheCGRP Family：Calcitonin Gene−Related Peptide（CGRP），Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245−247 Burstein et al．，Ann．Neurol．2000，47，614−624Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2 （9），1261−1268 Edvinsson et al．，Cephalalgia，1994，14，320−327 Ashina et al．，Neurology，2000，14，1335−1340 Yu et al．，Eur．J．Pharm．，1998，347，275−282 Hulsebosch et al．，Pain，2000，86，163−175 Holzer， Neurosci．，1988，24，739−768 Delay−Goyet et al．，Acta Physiol．Scanda．1992，146，537−538 Salmon et al．，Nature Neurosci．，2001，4 （4），357−358 May et al．Cephalalgia，2002，22，195−196 Awawdeh et al．，Int． Endocrin．J．，2002，35，30−36 Molina et al．，Diabetes，1990，39，260−265 Zhang et al．，Pain，2001，89，265 Foster et al．，Ann．NY Acad．Sci．，1992，657，397−404 Schini et al．，Am．J．Physiol．，1994，267，H2483−H2490 Zheng et al．，J．Virol．，1993，67，5786−5791 Beer et al．，Crit．Care Med．，2002，30 （8），1794−1798 Salmon et al．，Nature Neurosci．，2001，4 （4），357−358 Menard et al．，J．Neurosci．，1996，16 （7），2342−2351 Chen et al．，Lancet，1993，342，49 Spetz et al．，J．Urology，2001，166，1720−1723 Wallengren， Contact Dermatitis， 2000，43 （3），137−143 Rohrenbeck et al．，Neurobiol．of Disease 1999，6，15−34 Geppetti and Holzer，Eds．，Neurogenic Inflammation，1996，CRCPress，Boca Raton，FL Herzog et al．，J． Membrane Biology，2002，189 （3），225 Hoffman et al．Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37 （4）414−422] [0008] 発明の要旨 本発明は、式Iの化合物を目的とし] [0009] （式中、変数A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、G1、G2、G3、G4、J、Q、Ea、Eb、Ec、R6、R7、RPGおよびYは、本明細書に記述したとおりである）、これは、CGRP受容体のアンタゴニストであり、かつ片頭痛などのCGRPが関与する疾患の治療または予防に有用である。また、本発明は、これらの化合物を含む薬剤組成物、並びにCGRPが関与するこのような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を目的とする。] [0010] 発明の詳細な説明 本発明は、式Iの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを目的とする。] [0011] 式中： A1は、 （1）−O−、 （2）−S（O）v−、 （3）−Si（ORa）（C1−4アルキル）−（アルキルは、非置換であるか、または1−5ハロで置換されている。）、 （4）−Si（C1−4アルキル）2（それぞれのアルキルは、独立して非置換であるか、または1−5ハロ−で置換されている。）、 （5）−CR6R7−、 （6）−N（R8）−、 （7）−（C＝O）−、 （8）−C（R8）（Ra）−、 （9）−C（N（Rb）−SO2Rd）（Ra）−、 （10）−C（N（Rb）（C＝O）Ra）（Ra）−、 （11）−C（N（Rb）（C＝O）ORa）（Ra）−、 （12）−CR10R11−、および （13）−N（R11）−； から選択され、 A2は、 （1）−CR6R7−、 （2）−CR10R11−、および （3）−（C＝O）−； から選択され、 A3は、 （1）−CR6R7−、 （2）−N（R8）− （3）−CR10R11−、および （4）−N（R11）−； から選択され、 A4は、 （1）−CR6R7−、 （2）−（C＝O）− （3）−N（R8）− （4）−CR10R11−、 （5）−N（R11）−、および （6）A2とA3との間の結合； から選択され、 A5およびA7は、独立して （1）−O−、 （2）−S（O）v−、 （3）−Si（ORa）−C1−4アルキル−（アルキルは、非置換であるか、または1−5ハロで置換されている。）、 （4）−Si（C1−4アルキル）2（それぞれのアルキルは、独立して非置換であるか、または1−5ハロ−で置換されている。）、 （5）−CReRf−、 （6）−N（R8）−、 （7）−（C＝O）−、および （8）結合、 から選択され、 A6およびA8は、独立して （1）−O−、 （2）−S（O）v−、 （3）−Si（ORa）−C1−4アルキル−（アルキルは、非置換であるか、または1−5ハロで置換されている。）、 （4）−Si（C1−4アルキル）2（それぞれのアルキルは、独立して非置換であるか、または1−5ハロ−で置換されている。）、 （5）−CReRf−、 （6）−N（R8）−、および （7）−（C＝O）− から選択され、 Eaは、 （1）−C（R5a）＝、 （2）−N＝、および （3）−（N＋−O−）＝； から選択され、 Ebは、 （1）−C（R5b）＝、 （2）−N＝、および （3）−（N＋−O−）＝； から選択され、 Ecは、 （1）−C（R5c）＝、 （2）−N＝、および （3）−（N＋−O−）＝； から選択され、 G1は、 （1）結合、 （2）−CReRf−、 （3）−CReRf−CH2−、 （4）−CH2−CReRf−、および （5）−（C＝O）−； から選択され、 G2は、 （1）結合、 （2）−CReRf−、 （3）−CReRf−CH2−、 （4）−CH2−CReRf−、 （5）−（C＝O）−、 （6）−N（R8）−、 （7）−O−、 （8）−S（O）v−、 （9）−SiRgRh−、 （10）−C（Ri）＝C（Rj）−、および （11）−C≡C−； から選択され、 G3は、 （1）−CReRf−、 （2）−N（R8）−、 （3）−O−、 （4）−S（O）v−、 （5）−SiRgRh−、 （6）−（C＝O）−、 （7）−C（Ri）＝C（Rj）−、および （8）−C≡C−、 から選択され、 かつ、G4が−N（R8）−である場合、G3は−（C＝O）−ではなく； G4は、 （1）−CReRf−、 （2）−N（R8）−、 （3）−O−、 （4）−S（O）v−、 （5）−SiRgRh−、 （6）−（C＝O）−、 （7）−C（Ri）＝C（Rj）−、および （8）−C≡C−； から選択され、 Qは、 （1）−（C＝O）− （2）−SO2−、 （3）−SO−、および （4）−C（Ra）2−； から選択され、 R5a、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して （1）水素、 （2）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、 （3）ハロ、 （4）−ORa、および （5）−CN； から選択され、 R6およびR7は、それぞれ独立して （1）水素、 （2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−C3−6シクロアルキル、 （d）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル、 （iii）−ORa、 （iv）−NRbRc、 （v）−CN、および （vi）オキソ； から選択される1−5置換基で置換されている。）、 （e）−CO2Ra、 （f）−C（＝O）NRbRc、 （g）−S（O）vRd、 （h）−CN、 （i）−NRbRc、 （j）−N（Rb）C（＝O）Ra、 （k）−N（Rb）SO2Rd、 （l）−CF3、 （m）−O−CO2Rd、 （n）−O−（C＝O）−NRbRc、 （o）−NRb−（C＝O）−NRbRc、および （p）−C（＝O）Ra、 から選択される1−5置換基で置換されている−C1−6アルキル、 （3）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−CN、 （c）非置換であるか、または1−3ハロで置換されている−C1−4アルキル、および （d）−ORa、 から選択される1−5置換基で置換されている−C3−8シクロアルキル、 （4）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、該フェニルまたは複素環は非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−C3−6シクロアルキル、 （d）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （iii）−ORa、 から選択される1−5置換基で置換されているフェニル、 （e）−CO2Ra、 （f）−C（＝O）NRbRc、 （g）−S（O）vRd、 （h）−CN、 （i）−NRbRc、 （j）−N（Rb）C（＝O）Ra、 （k）−N（Rb）SO2Rd、 （l）−O−CO2Rd、 （m）−O−（C＝O）−NRbRc、 （n）−NRb−（C＝O）−NRbRc、 （o）−C（＝O）Ra、 （p）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている、−C1−6アルキル、および （q）オキソ； から選択される1−5置換基で置換されている。）、 （5）ハロ、 （6）−ORa、 （7）−CN、 （8）−CO2Ra、 （9）−N（Rb）C（＝O）Ra、 （10）−NRbRc、 （11）−C（＝O）NRbRc、および （12）−O（C＝O）Ra； から選択され、 またはR6およびR7、並びにそれらが付着される炭素原子または原子群は、結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）−ORa、 （iii）−C3−6シクロアルキル、 （iv）−CO2Ra、 （v）−NRbRc、 （vi）−S（O）vRd、 （vii）−C（＝O）NRbRc、および （viii）フェニル、 から選択される1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル、 （b）−C3−6シクロアルキル（C3−6シクロアルキル基は、任意に環に縮合されており、かつ該C3−6シクロアルキル基は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）−ORa、 （iii）−C3−6シクロアルキル、 （iv）−CO2Ra、 （v）−NRbRc、 （vi）−S（O）vRd、 （vii）−C（＝O）NRbRc、および （viii）フェニル、 から選択される1−3置換基で置換されている。）、 （c）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、フェニルまたは複素環は、任意に環に縮合されており、かつ該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル （iii）−ORa、 （iv）−CO2Ra、 （v）−O（C＝O）Ra、 （vi）−CN、 （vii）−NRbRc、 （viii）オキソ、 （ix）−C（＝O）NRbRc、 （x）−N（Rb）C（＝O）Ra、 （xi）−N（Rb）CO2Ra、 （xii）−O（C＝O）NRbRc、および （xiii）−S（O）vRd、 から選択される1−5置換基で置換されている。）、 （d）−ORa、 （e）−CO2Ra、 （f）−C（＝O）NRbRc、 （g）−S（O）vRd、 （h）−CN、 （i）ハロ、 （j）−NRbRc、 （k）−N（Rb）C（＝O）Ra、 （l）−N（Rb）SO2Rd、 （m）−O−CO2Rd、 （n）−O−（C＝O）−NRbRc、 （o）−NRb−（C＝O）−NRbRc、 （p）−C（＝O）Ra、および （q）オキソ； から選択される1−5置換基で置換されており、 R8は、独立して （1）水素、 （2）−C（＝O）Ra、 （3）−CO2Ra、 （4）−S（＝O）Rd、 （5）−SO2Rd、 （6）−C（＝O）NRbRc、 （7）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−C3−6シクロアルキル、 （d）フェニルまたは複素環（前記複素環は、 ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （iii）−ORa、 （iv）−NRbRc、 （v）−C（＝O）Ra、 （vi）−CO2Ra、および （vii）オキソ、 から選択される1−5置換基で置換されている。）、 （e）−CO2Ra、 （f）−C（＝O）NRbRc、 （g）−S（O）vRd、 （h）−CN、 （i）−NRbRc、 （j）−N（Rb）C（＝O）Ra、 （k）−N（Rb）SO2Rd、 （l）−CF3、 （m）−O−CO2Rd、 （n）−O−（C＝O）−NRbRc、 （o）−NRb−（C＝O）−NRbRc、および （p）−C（＝O）Ra、 から選択される1−5置換基で置換されている−C1−6アルキル、 （8）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−CN、 （c）−ORa、および （d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている、C1−6アルキル； から選択される1−6置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル から選択され、 またはR7およびR8、並びにそれらが付着される原子は、結合して、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む、4−、5−、6−もしくは7−員のアルキル−またはヘテロアルキル−環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）非置換であるか、またはそれぞれ独立してハロ、ORa、CN、および−C（＝O）ORaから選択される1−3置換基で置換されているフェニル、 （c）−ORa、および （d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル； から選択される1−4置換基で置換されており、 R10は、独立して （1）水素、 （2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−CN、 （d）フェニル、および （e）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル、 から選択される1−5置換基で置換されている −C1−6アルキル、 （3）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル； から選択され、 R11は、独立して フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、1，3−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、4−オキソナフチリジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソピリジル、2−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニルおよびチエタニルからなる群から選択され、R11は、非置換であるか、またはそれぞれ独立してR12、R13、R14、R15aおよびR15bから選択される1−5置換基で置換されており； R12、R13、R14、R15aおよびR15bは、それぞれ独立して （1）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−C3−6シクロアルキル、 （d）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （iii）−ORa、 から選択される1−5置換基で置換されている。）、 （e）−CO2Ra、 （f）−C（＝O）NRbRc、 （g）−S（O）vRd、 （h）−CN、 （i）−NRbRc、 （j）−N（Rb）C（＝O）Ra、 （k）−N（Rb）SO2Rd、 （l）−CF3、 （m）−O−CO2Rd、 （n）−O−（C＝O）−NRbRc、 （o）−NRb−（C＝O）−NRbRc、および （p）−C（＝O）Ra、 から選択される1−5置換基で置換されている−C1−6アルキル、 （2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−CN、 （c）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル、 （d）−ORa、および （e）非置換であるか、または1−5置換基で置換されているフェニル（置換基はそれぞれ独立して （i）−ORa、 （ii）ハロ、 （iii）−CN、および （iv）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル から選択される。）、 から選択される1−5置換基で置換されている−C1−6シクロアルキル、 （3）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−C3−6シクロアルキル、 （d）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （iii）−ORa、 から選択される1−5置換基で置換されているフェニル、 （e）−CO2Ra、 （f）−C（＝O）NRbRc、 （g）−S（O）vRd、 （h）−CN、 （i）−NRbRc、 （j）−N（Rb）C（＝O）Ra、 （k）−N（Rb）SO2Rd、 （l）−O−CO2Rd、 （m）−O−（C＝O）−NRbRc、 （n）−NRb−（C＝O）−NRbRc、 （o）−C（＝O）Ra、および （p）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、 から選択される1−5置換基で置換されている。）、 （4）ハロ、 （5）オキソ、 （6）−ORa、 （7）−CN、 （8）−CO2Ra、 （9）−C（＝O）Ra、 （10）−NRbRc、 （11）−S（O）vRd、 （12）−C（＝O）NRbRc、 （13）−O−CO2Rd、 （14）−N（Rb）CO2Rd、 （15）−O−（C＝O）−NRbRc、 （16）−NRb−（C＝O）−NRbRc、 （17）−SO2NRbRc、 （18）−N（Rb）SO2Rd、 から選択され、 またはR15aおよびR15b、並びにそれらが付着される原子（群）は、結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）−ORa、 （iii）−C3−6シクロアルキル、 （iv）−CO2Ra、 （v）−NRbRc、 （vi）−S（O）vRd、 （vii）−C（＝O）NRbRc、および （viii）フェニル、 から選択される1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル、 （b）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、該フェニルまたは複素環は非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （iii）−ORa、 から選択される1−5置換基で置換されている。）、 （c）−ORa、 （d）ハロ、 （e）−CO2Ra、 （f）−C（＝O）NRbRc、 （g）−S（O）vRd、 （h）−CN、 （i）−NRbRc、 （j）−N（Rb）C（＝O）Ra、 （k）−N（Rb）SO2Rd、 （l）−O−CO2Rd、 （m）−O−（C＝O）−NRbRc、 （n）−NRb−（C＝O）−NRbRc、および （o）−C（＝O）Ra； から選択される1−5置換基で置換されており、 RPGは、独立して （1）水素、 （2）非置換であるか、または1−5ハロで置換された−C1−6アルキル、 （3）−CH2ORa、 （4）−CH2−O−CH2CH2Si（CH3）3、 （5）−CH2OP（＝O）（ORC）2、 （6）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−CN、および （d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル； から選択される1−3置換基で置換されている−（CH2）k−フェニル、 から選択され、 Jは、独立して （1）＝C（R16a）− （2）−CR17R18−、 （3）−C（＝O）−、および （4）−N（Rb）−； から選択され、 Yは、独立して （1）＝C（R16b）− （2）−CR17R18−、 （3）−C（＝O）− （4）＝N−、および （5）−N（R16b）−； から選択され、 R17およびR18は、それぞれ独立して （1）水素、 （2）ハロ、 （3）−ORa、 （4）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−CN、 （d）フェニル、または複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）−ORa、 （ii）ハロ、 （iii）−CN、 （iv）非置換であるか、または1−6ハロで置換されたC1−6アルキル、 から選択される1−5置換基で置換されている。）、 から選択される1−4置換基で置換されている−C1−6アルキル、 （5）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−CN、 （c）−ORa、 （d）ニトロ、 （e）非置換であるか、または1−6ハロで置換されたC1−6アルキル； から選択される1−5置換基で置換されている。）、 から選択され、 またはR17およびR18、並びにそれらが付着される原子は、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を任意に含む、4−、5−または6−員環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （d）フェニル； から選択される1−4置換基で置換されており、 R16aおよびR16bは、それぞれ独立して （1）水素、 （2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−C3−6シクロアルキル、 （d）フェニルまたは複素環（前記複素環は、 イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）−ORa、 （iii）−CN、および （iv）非置換であるか、または1−6ハロで置換されているC1−6アルキル、 から選択される1−3置換基で置換されている。）、 から選択される1−5置換基で置換されている−C1−4アルキル、 （3）フェニルまたは複素環（複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−C3−6シクロアルキル、 （d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されたC1−4アルキル、および （e）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （iii）−ORa、 から選択される1−5置換基で置換されているフェニル、 から選択される1−3置換基で置換されている。）、 （4）ハロ、 （5）−ORa、 （6）−CN、 （7）−CO2Ra、 （8）−NRbRc、および （9）−C（＝O）NRbRc； から選択され、 またはR16aおよびR16b、並びにそれらが付着される原子（群）は、結合して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）−ORa、 （iii）−C3−6シクロアルキル、 （iv）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （I）−ORa、 （II）ハロ、 （III）−CN、および （IV）非置換であるか、または1−6ハロで置換されたC1−6アルキル、 から選択される1−5置換基で置換されている。）、 （v）−CO2Ra、 （vi）−NRbRc、 （vii）−S（O）vRd、 （viii）−C（＝O）NRbRc、 （ix）−N（Rb）CO2Ra、および （x）−N（Rb）SO2Rd、 から選択される1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル、 （b）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）−ORa、 （iii）−CN、および （iv）非置換であるか、または1−6ハロで置換されたC1−6アルキル、 から選択される1−5置換基で置換されている。）、 （c）ハロ、 （d）−S（O）vRd、 （e）−ORa、 （f）−CN、 （g）−C（＝O）Ra、 （h）−NRbRc、 （i）−C（＝O）NRbRc、 （j）−CO2Ra、 （k）−（NRb）CO2Ra、 （l）−O−（C＝O）−NRbRc、 （m）−（NRb）−（C＝O）−NRbRc、 （n）オキシド、 （o）オキソ、および （p）−（NRb）SO2Rd； から選択される1−5置換基で置換されており、 Raは、独立して （1）水素、 （2）非置換であるか、または1−7置換基それぞれ独立して （a）ハロ、 （b）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−O−C1−6アルキル、 （c）ヒドロキシル、 （d）−CN、および （e）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−O−C1−6アルキル、 （iii）−CN、 （iv）ニトロ、 （v）ヒドロキシル、および （vi）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、 から選択される1−3置換基で置換されている。）、 から選択される置換されているC1−6アルキル、 （3）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−CN、 （c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−O−C1−6アルキル、 （d）ニトロ、 （e）ヒドロキシル、および （f）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、 から選択される1−3置換基で置換されている。）、および （4）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル； から選択され、 RbおよびRcは、独立して （1）水素、 （2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−CN、 （d）−CO2Ra、 （e）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）−ORa、 （iii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （iv）ニトロ、 から選択される1−3置換基で置換されている。）、 から選択される1−7置換基で置換されているC1−6アルキル、 （3）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、 （d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル、 （e）−CN、および （f）−CO2Ra、 から選択される1−3置換基で置換されている。）、 （4）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル； から選択され、 またはRbおよびRc、並びにそれらが付着される窒素は、結合して、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む4−、5−または6−員環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、および （c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （d）フェニル； から選択されるは1−4置換基で置換されており、 Rdは、独立して （1）置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）−CO2Ra、 （d）−CN、および （e）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （i）ハロ、 （ii）−ORa、 （iii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （iv）ニトロ、 から選択される1−3置換基で置換されている。）、 から選択される1−4置換基で置換されているC1−6アルキル、 （2）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、 （d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル、 （e）−CN、および （f）−CO2Ra から選択される1−3置換基で置換されている。）、および （3）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル； から選択され、 ReおよびRfは、独立して （1）水素、 （2）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−4アルキル、 （3）−ORa、 （4）−CN、 （5）ハロ、 （6）フェニル、および （7）ベンジル； から選択され、 またはReおよびRf、並びにそれらが付着される炭素原子または原子群は、結合して、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を任意に含む3−、4−、5−または6−員環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および （d）フェニル； から選択される1−4置換基で置換されており、 RgおよびRhは、独立して （1）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−4アルキル、 （2）−ORa、 （3）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル、 （4）フェニル、および （5）ベンジル； から選択され、 またはRgおよびRh、並びにそれらが付着される珪素原子は、結合して、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を任意に含む3−、4−、5−または6−員環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （a）ハロ、 （b）−ORa、 （c）非置換であるか、または1−3ハロで置換されている−C1−4アルキル、および （d）フェニル； から選択される1−4置換基で置換されており、 RiおよびRjは、独立して （1）水素、 （2）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−4アルキル、 （3）ハロ、 （4）フェニル、および （5）ベンジル； から選択され、 vは、0、1または2であり； kは、0、1または2である。] [0012] 本発明の１つの実施形態は、式Iaの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを含み、] [0013] 式中、A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、J、Y、G2、G3、G4、Ea、Eb、Ec、R6、R7およびRPGは、本明細書に定義されている。] [0014] 本発明のもう1つの実施形態は、式Ibの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを含み、] [0015] 式中、A1、A2、A3、A5、A6、A7、A8、J、Y、G1、G2、G3、G4、Ea、Eb、Ec、R6、R7およびRPGは、本明細書に定義されている。] [0016] 本発明のもう1つの実施形態は、式Icの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを含み、] [0017] 式中A1、A2、A3、A6、A8、J、Y、G1、G2、G3、G4、Ea、Eb、Ec、R6およびR7は、本明細書に定義されている。] [0018] 本発明のもう1つの実施形態は、式Idの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを含み、] [0019] 式中、A1、A2、A3、J、Y、G1、G2、G3、G4、Ea、Eb、Ec、R6およびR7は、本明細書に定義されている。] [0020] 本発明のもう1つの実施形態は、式Ieの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを含み、] [0021] 式中A1、A2、A3、G1、G2、G3、G4、Ea、Eb、Ec、Rb、R6およびR7は、本明細書に定義されている。] [0022] 本発明のもう1つの実施形態は、式Ifの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを含み、] [0023] 式中A1、A2、A3、G1、G2、G3、G4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、R17およびR18は、本明細書に定義されている。] [0024] 本発明のもう1つの実施形態は、式Igの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを含み、] [0025] 式中A1、A2、A3、G1、G2、G3、G4、Ea、Eb、Ec、R6およびR7は、本明細書に定義されている。] [0026] 本発明のもう1つの実施形態は、式Ihの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを含み、] [0027] 式中、A1、G1、G2、G3、G4、Ea、Eb、Ec、R6、R7、R10およびR11は、本明細書に定義されている。] [0028] 本発明の１つの実施形態において、A1は、独立してから選択され （1）−O−、 （2）−S（O）v−、 （3）−CR6R7−、 （4）−N（R8）− （5）−（C＝O）− （6）−C（R8）（Ra）− （7）−C（N（Rb）−SO2Rd）（Ra）− （8）−C（N（Rb）（C＝O）Ra）（Ra）− （9）−C（N（Rb）（C＝O）ORa）（Ra）− （10）−CR10R11−、および （11）−N（R11）、から選択され、v、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、R10およびR11は、本明細書に定義される。] [0029] 本発明の１つの実施形態において、A1は、独立して （1）−O−、 （2）−S（O）v−、 （3）−CR6R7−、 （4）−N（R8）− （5）−C（N（Rb）（C＝O）ORa）（Ra）− （6）−（C＝O）−および （7）−N（R11）−、から選択され、v、R6、R7、R8、Ra、Rb、RcおよびR11は、本明細書に定義されている。] [0030] 本発明の１つの実施形態において、A1は−O−である。] [0031] 本発明の１つの実施形態において、A1は、−S（O）v−であり、vは、本明細書に定義されている。] [0032] 本発明の１つの実施形態において、A1は、−CR6R7−であり、R6およびR7は、本明細書に定義されている。] [0033] 本発明の１つの実施形態において、A1は、CH2である。] [0034] 本発明の１つの実施形態において、A1は、−N（R8）−であり、R8は、本明細書に定義されている。] [0035] 本発明の１つの実施形態において、A1は、−NH−である。] [0036] 本発明の１つの実施形態において、A1は、−C（ORa）H−であり、Raは、本明細書に定義されている。] [0037] 本発明の１つの実施形態において、A1は、−C（＝O）−である。] [0038] 本発明の１つの実施形態において、A1は、−C（NRbRc）H−であり、RbおよびRcは、本明細書に定義されている。] [0039] 本発明の１つの実施形態において、A1は、−C（N（Rb）（C＝O）ORa）H−であり、RaおよびRbは、本明細書に定義されている。] [0040] 本発明の１つの実施形態において、A2は、独立して （1）−CR6R7−、および （2）−CR10R11−、から選択され、R6、R7、R10およびR11は、本明細書に定義されている。] [0041] 本発明の１つの実施形態において、A2は、−CR6R7−であり、R6およびR7は、本明細書に定義されている。] [0042] 本発明の１つの実施形態において、A2は、−CH2−である。] [0043] 本発明の１つの実施形態において、A2は、−（C＝O）−である。] [0044] 本発明の１つの実施形態において、A3は、独立して （1）−CR6R7−、 （2）−CR10R11−、および （3）−N（R11）−、から選択され、R6、R7、R10およびR11は、本明細書に定義されている。] [0045] 本発明の１つの実施形態において、A3は、−CR6R7−であり、R6およびR7は、本明細書に定義されている。] [0046] 本発明の１つの実施形態において、A3は、−CR10R11−であり、R10およびR11は、本明細書に定義されている。] [0047] 本発明の１つの実施形態において、A4は、独立して （1）−CR6R7−、 （2）−CR10R11−、 （3）−N（R11）−， （4）−N（R8）−および （4）A2とA3との間の結合、から選択され、R6、R7、R8、R10およびR11は、本明細書に定義されている。] [0048] 本発明の１つの実施形態において、A4は、CH2である。] [0049] 本発明の１つの実施形態において、A4は、A2とA3との間の結合である。] [0050] 本発明の１つの実施形態において、A5は、結合である。] [0051] 本発明の１つの実施形態において、A6は、−CReRf−である。] [0052] 本発明の１つの実施形態において、A6は、CH2である。] [0053] 本発明の１つの実施形態において、A7は、結合である。] [0054] 本発明の１つの実施形態において、A8は、−CReRf−である。] [0055] 本発明の１つの実施形態において、A8は、CH2である。] [0056] 本発明の１つの実施形態において、G1は、結合である。] [0057] 本発明の１つの実施形態において、G2は、結合である。] [0058] 本発明の１つの実施形態において、G2は、CH2である。] [0059] 本発明の１つの実施形態において、−G2−G3−G4−は、 −CH2−CH2−CH2−， −CH2−CH＝CH−， −CH2−C≡C−、 −CH2−CH2−S−， −CH2−CH2−S（＝O）− −CH2−CH2−（C＝O）− −CH2−（C＝O）−O−、および −CH2−CH2−O− からなる群から選択される。] [0060] 本発明の１つの実施形態において、Eaは、 （1）−C（R5a）＝、および （2）−N＝、からなる群から選択され、R5aは、本明細書に定義されている。] [0061] 本発明の１つの実施形態において、Eaは、−C（R5a）＝であり、R5aは、本明細書に定義されている。] [0062] 本発明の１つの実施形態において、Eaは、−C（H）＝である。] [0063] 本発明の１つの実施形態において、Eaは、−N＝である。] [0064] 本発明の１つの実施形態において、Ebは、 （1）−C（R5b）＝、および （2）−N＝、からなる群から選択され、R5bは、本明細書に定義されている。] [0065] 本発明の１つの実施形態において、Ebは、−C（R5b）＝であり、R5bは、本明細書に定義されている。] [0066] 本発明の１つの実施形態において、Ebは、−C（H）＝である。] [0067] 本発明の１つの実施形態において、Ebは、−N＝である。] [0068] 本発明の１つの実施形態において、Ecは、 （1）−C（R5c）＝、および （2）−N＝、からなる群から選択され、R5cは、本明細書に定義されている。] [0069] 本発明の１つの実施形態において、Ecは、−C（R5c）＝であり、R5cは、本明細書に定義されている。] [0070] 本発明の１つの実施形態において、Ecは、−C（H）＝である。] [0071] 本発明の１つの実施形態において、Ecは、−N＝である。] [0072] 本発明の１つの実施形態において、Qは、−（C＝O）−である。] [0073] 本発明の１つの実施形態において、R5a、R5bおよびR5cは、独立して水素、ハロおよび非置換であるか、または1−5のフルオロで置換されている−C1−6アルキルから選択される。] [0074] 本発明の１つの実施形態において、R5a、R5bおよびR5cは、独立して水素、−CNおよびハロから選択される。] [0075] 本発明の１つの実施形態において、R5a、R5bおよびR5cは、水素である。] [0076] 本発明の１つの実施形態において、R6およびR7は、 （1）水素、 （2）非置換であるか、または1−5置換基で置換されている−C1−6アルキル、（置換基は、それぞれ独立して：ハロ、フェニルおよび−ORaから選択される。）、 （3）非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C3−6シクロアルキル、 （4）非置換であるか、もしくは1−5ハロで置換されているフェニルまたは複素環、（複素環は、本明細書に定義されている。）、 （5）ハロ、 （6）−ORa、 （7）−NRbRc、および （8）−O（C＝O）Ra、からなる群から選択され、Ra、RbおよびRcは、本明細書に定義されている。] [0077] 本発明の１つの実施形態において、R6およびR7は、 （1）水素、 （2）非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C1−6アルキル、 （3）非置換であるか、または1−5ハロで置換されているフェニル、および （4）ハロ、 （5）−ORa、および （6）−NRbRc、からなる群から選択され、Ra、RbおよびRcは、本明細書に定義されている。] [0078] 本発明の１つの実施形態において、R6およびR7は、独立して水素、OHおよび非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C1−6アルキルから選択される。] [0079] 本発明の１つの実施形態において、R6およびR7は、独立して水素、−NRbRcおよび非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C1−6アルキルから選択され、RbおよびRcは、本明細書に定義されている。] [0080] 本発明の１つの実施形態において、R6およびR7は、水素、独立して−NH2および非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C1−6アルキルから選択される。] [0081] 本発明の１つの実施形態においてR6およびR7は、独立して水素および非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C1−6アルキルから選択される。] [0082] 本発明の１つの実施形態において、R6およびR7は、非置換であるか、または1−5フルオロで置換されたエチルである。] [0083] 本発明の１つの実施形態において、R6およびR7は、非置換であるか、または1−3フルオロで置換されたメチルである。] [0084] 本発明の１つの実施形態において、R6およびR7、並びにそれらが付着される炭素原子または原子群は、結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される環を形成し、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （1）非置換であるか、または1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル、（置換基は、それぞれ独立して：ハロ、−ORaおよびフェニルから選択される。）、 （2）−C3−6シクロアルキル（C3−6シクロアルキル基は、任意に環に融合され、かつ該C3−6シクロアルキル基は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して：ハロ、−ORaおよびフェニルから選択される1−3置換基で置換されている。）、 （3）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、フェニルまたは複素環は、任意に環に縮合され、かつ該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して：ハロ、−ORa、および非置換であるか、もしくは1−5フルオロで置換されている−C1−4アルキルから選択される1−3置換基で置換されている。）、 （4）ハロ、 （5）オキソ、 （6）−CO2Ra、および （7）−C（＝O）Ra、 から選択される1−6置換基で置換されており、 Raは、本明細書に定義されている。] [0085] 本発明の１つの実施形態において、R6およびR7、並びにそれらが付着される炭素原子または原子群は、結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ジオキソラニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される環を形成し、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （1）非置換であるか、または1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル、（置換基は、それぞれ独立して：ハロ、および−ORaから選択される。）、 （2）フェニルまたはピリジルフェニルまたはピリジルは、任意に環に縮合され、かつ該フェニルまたはピリジルは、非置換であるか、またはそれぞれ独立して：ハロ、−ORa、および非置換であるか、もしくは1−5フルオロで置換されている−C1−4アルキルから選択される1−3置換基で置換されている。）、 （3）ハロ、および （4）−CO2Ra、 から選択される1−6置換基で置換されており、 Raは、本明細書に定義されている。] [0086] 本発明の１つの実施形態において、R6およびR7、並びにそれらが付着される炭素原子または原子群は、結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される環を形成し、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （1）非置換であるか、または1−3ハロで置換されている−C1−6アルキル、 （2）フェニル、式中、フェニルは、任意に環に縮合される、かつ該フェニルは、非置換であるか、またはそれぞれ独立して：ハロ、−ORaおよび非置換であるか、または1−3フルオロで置換されている−C1−4アルキルから選択される1−3置換基で置換されており、および （3）ハロ、 から選択される1−6置換基で置換されており、 Raは、本明細書に定義されている。] [0087] 本発明の１つの実施形態において、R8は、水素、−C（＝O）Ra、−CO2Ra、−SO2Rd、および非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C1−6アルキルから選択され、RaおよびRdは、本明細書に定義されている。] [0088] 本発明の１つの実施形態において、R8は、水素および非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C1−6アルキルから選択される。] [0089] 本発明の１つの実施形態において、R8は、水素である。] [0090] 本発明の１つの実施形態において、R8は、メチルである。] [0091] 本発明の１つの実施形態において、R8およびR7、並びにそれらが付着される原子は、結合して、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む4−、5−、6−または7−員のアルキル−またはヘテロアルキル−環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （1）ハロ、 （2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して：ハロ、ORa、CN、および−C（＝O）ORaから選択される1−3置換基で置換されているフェニル、 （3）−ORa、および （4）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、から選択される1−4置換基で置換されており、Raは、本明細書に定義されている。] [0092] 本発明の１つの実施形態において、R10は、水素および非置換であるか、またはフッ化で置換されている−C1−6アルキルから選択される。] [0093] 本発明の１つの実施形態において、R10は、水素である。] [0094] 本発明の１つの実施形態において、R11は、独立して フェニル、フラニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され、R11は、非置換であるか、またはそれぞれ独立してR12、R13、R14、R15aおよびR15bから選択される1−5置換基で置換されており、R12、R13、R14の、R15aおよびR15bは、本明細書に定義されている。] [0095] 本発明の１つの実施形態において、R11は、 フェニル、ピリジルおよびチエニルからなる群から独立して選択され、R11は、非置換であるか、またはそれぞれ独立してR12、R13、R14、R15aおよびR15bから選択される1−5置換基で置換されており、R12、R13、R14、R15aおよびR15bは、本明細書に定義されている。] [0096] 本発明の１つの実施形態においてR11は、非置換であるか、またはそれぞれ独立してR12、R13、R14、R15aおよびR15bから選択される1−5置換基で置換されているフェニルであり、R12、R13、R14、R15aおよびR15bは、本明細書に定義されている。] [0097] 本発明の１つの実施形態において、RPGは、 （1）水素、 （2）非置換であるか、または1−3ハロで置換されている−C1−6アルキル、 （3）−CH2ORa、および （4）−CH2−O−CH2CH2Si（CH3）3、 （5）−CH2OP（＝O）（ORC）2、 から選択され、 RaおよびRcは、本明細書に定義されている。] [0098] 本発明の１つの実施形態において、RPGは、水素および非置換であるか、または1−3ハロで置換されている−C1−6アルキルから選択される。] [0099] 本発明の１つの実施形態において、RPGは、メチルである。] [0100] 本発明の１つの実施形態において、RPGは、水素である。] [0101] 本発明の１つの実施形態において、Jは、＝C（R16a）−、−CR17R18−または−N（Rb）−であり、R16a、R17、R18およびRbは、本明細書に定義されている。] [0102] 本発明の１つの実施形態において、Jは、＝C（R16a）−であり、R16aは本明細書に定義されている。] [0103] 本発明の１つの実施形態において、Jは、−CR17R18−であり、R17およびR18は、本明細書に定義されている。] [0104] 本発明の１つの実施形態において、Jは、−CH2−である。] [0105] 本発明の１つの実施形態において、Jは、−N（Rb）−であり、Rbは本明細書に定義されている。] [0106] 本発明の１つの実施形態において、Jは、−N（CH3）−である。] [0107] 本発明の１つの実施形態において、Yは、＝C（R16b）−、−CR17R18−または−C（＝O）−であり、R16b、R17およびR18は、本明細書に定義されている。] [0108] 本発明の１つの実施形態において、Yは、＝C（R16b）−であり、R16bは本明細書に定義されている。] [0109] 本発明の１つの実施形態において、Yは、−C（＝O）−である。] [0110] 本発明の１つの実施形態において、R16aおよびR16bは独立して、 （1）水素、 （2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して：ハロ、−ORa、−C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択される1−3置換基で置換されている−C1−4アルキル、 （3）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して非置換であるか、または1−3ハロで置換された−C1−4アルキル、−ORaおよびハロから選択される1−3置換基で置換されている。）、 （4）ハロ、 （5）ORa、および （6）−NRbRc、からなる群から選択され、Ra、RbおよびRcは、本明細書に定義されている。] [0111] 本発明の１つの実施形態において、R16aおよびR16bは、 （1）水素、 （2）非置換であるか、または1−3フルオロで置換されている−C1−4アルキル、および （3）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択される。） からなる群から選択される。] [0112] 本発明の１つの実施形態において、R16aおよびR16b、並びにそれらが付着される原子（群）は、結合して、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して （1）非置換であるか、またはそれぞれ独立して：ハロ、ORa、−CO2Ra、−NRbRcおよびCONRbRcから選択される1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル、 （2）フェニル、または複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して：ハロ、ORaおよび非置換であるか、または1−3フルオロで置換されている−C1−4アルキルから選択される1−3置換基で置換されている。）、 （3）ハロ、 （4）ORa、 （5）−CN、 （6）−NRbRc、 （7）CONRbRc、および （8）オキソ、から選択される1−3置換基で置換されており、Ra、RbおよびRcは、本明細書に定義されている。] [0113] 本発明の１つの実施形態において、R16aおよびR16b、並びにそれらが付着される原子（群）は、結合して、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される環を形成し、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して：非置換であるか、または1−3フルオロで置換されているハロ、ORaおよび−C1−4アルキルから選択される1−3置換基で置換されており、Raは、本明細書に定義されている。] [0114] 本発明の１つの実施形態において、R16aおよびR16b、並びにそれらが付着される原子（群）は、結合して、ピリジルおよびピリミジニルから選択される環を形成する。] [0115] 上記の詳述された構造または下部構造の1つ以上が、それぞれ同じ名称を有する複数の置換基を挙げる場合、それぞれのこのような可変部は、それぞれ同じように命名された可変部と同じでも、または異なっていてもよいことが理解される。例えば、式Iの実施形態においてR8が複数回挙げられている場合、式IにおけるR8のそれぞれの例は、独立してR8下で定義される下部構造のいずれであってもよい。本発明は、それぞれのR8が所与の構造と同じでなければならない構造および下部構造に限定されない。同じことが、構造または下部構造において複数回現れるいずれの可変部に関してもあてはまる。] [0116] ある１つの実施形態において、本発明は、式Iiの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを包含し、] [0117] 式中、R6およびR7は、それぞれメチルであるか、またはR6およびR7は、それらが付着される原子と結合して、シクロペンチル環を形成し； A1は、 （1）−CH2−、および （2）−N（R8）−、からなる群から選択され、R8は、HおよびC1−6アルキルから選択され、かつ、 −G2−G3−G4−は、 −CH2−CH2−CH2−、 −CH2−CH＝CH−、 −CH2−C≡C−、および −CH2−CH2−O− からなる群から選択される。] [0118] ある１つの実施形態において、本発明は、式Ijの化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマーを包含し、] [0119] 式中 R6およびR7は、それぞれ、非置換でも、または1−3フルオロで置換されていてもよいC1−4アルキルであるか、またはR6およびR7は、それらが付着される原子とともに結合して、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびテトラヒドロピラニルから選択される環を形成し； R10は、 （1）水素、および （2）メチル； からなる群から選択され、 R12は、任意に存在しないか、またはハロであり； A1は、 （1）−CH2−、および （2）−N（R8）−、からなる群から選択され、R8は、Hおよび非置換であるか、または1−3フルオロで置換されたC1−6アルキルから選択され； Ecは、−CH＝または−N＝であり；かつ、 −G2−G3−G4−は、 −CH2−CH2−CH2−、 −CH2−CH＝CH−、 −CH2−C≡C−、 −CH2−CH2−S−、 −CH2−CH2−S（＝O）−、 −CH2−CH2−（C＝O）−、 −CH2−（C＝O）−O−、および −CH2−CH2−O− からなる群から選択される。] [0120] 本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を含んでもよく、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオ異性混合物および個々のジアステレオマーとして存在することができる。さらなる不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在してもよい。このようなそれぞれの不斉中心は、2つの光学異性体を独立して生じるであろうし、混合物におけるすべての可能性のある光学異性体およびジアステレオマー、並びにかつ純粋または部分的に精製された化合物も本発明の範囲内に含まれることが意図されることが、意図される。本発明は、これらの化合物のすべてのこのような同質異性形態を包含することが意味される。] [0121] 本明細書に記述された化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含み、特に明記しない限り、EおよびZ幾何異性体を含むことが意味される。] [0122] 本発明は、1つ以上の水素原子が重水素によって置換された式Iの化合物を含む。] [0123] また、式Iにおいて定義された化合物の互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、カルボニル−CH2C（＝O）−基（ケト形）を含む化合物は、互変異性を受けてヒドロキシル−CH＝C（OH）−基（エノール形）を形成し得る。ケトおよびエノール形の両方が、本発明の範囲内に含まれる。] [0124] これらのジアステレオマーの独立合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示された方法論の適切な修正によって、当技術分野において公知のように達成してもよい。これらの絶対立体化学は、必要に応じて、公知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化された、結晶性生成物または結晶性中間体のX線結晶学によって決定してもよい。] [0125] 必要に応じて、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように、分離してもよい。分離は、ジアステレオ異性混合物を形成するための、化合物のラセミ混合物のエナンチオマー的に純粋な化合物に対するカップリング、続く分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法による個々のジアステレオマーの分離などの、当該技術分野において周知の方法によって実施することができる。カップリング反応は、たいていエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を、添加したキラル残基の切断によって、純粋なエナンチオマーに変換してもよい。また、化合物のラセミ混合物は、当該技術分野において周知の方法であるキラル定常期を利用してクロマトグラフィー法によって直接分離することができる。] [0126] あるいは、化合物の任意のエナンチオマーを、当該技術分野において周知方法によって、公知の配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用して、立体選択的合成によって得てもよい。] [0127] 当業者には認識されるであろうとおり、R6およびR7置換基のすべてが、環構造を形成することができるというわけではない。その上、環形成ができる置換基でさえも、環構造を形成しても、または形成しなくてもよい。] [0128] また、当業者には認識されるとおり、本明細書に使用されるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことが意図される。] [0129] 本明細書に使用される「アルキル」は、炭素−炭素二重または三重結合を有さない直鎖状、分枝および環状の構造を意味することが意図される。従って、C1−6アルキルは、基が直鎖状または分枝の配置の1、2、3、4、5または6炭素を有するものと特定するように定義され、その結果、C1−6アルキルには、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含むが、限定されない。「シクロアルキル」は、その一部または全体に、3つ以上の原子の環を形成するアルキルである。C0またはC0アルキルは、直接の共有結合が存在することを特定するように定義される。] [0130] 「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素複結合を有する、示された数の炭素原子の、直鎖状または分枝の構造およびそれらの組み合わせを意味し、式中、水素は、さらなる炭素−炭素複二重結合で置換されていてもよい。C2−6アルケニルは、例えばエテニル、プロペニル、1−メチルエテニル、ブテニル等を含む。] [0131] 「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する、示された炭素原子数の直鎖状または分枝の構造およびそれらの組み合わせを意味する。従って、C2−6アルキニルは、基が直鎖状または分枝の配置の2、3、4、5または6炭素を有するものと特定するように定義され、その結果、C2−6アルキニルは、具体的には2−ヘキシニルおよび2−ペンチニルを含む。] [0132] 本明細書に使用される、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、それぞれの環における7個までのメンバーの任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味することが意図される。このようなアリールエレメントの例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルを含む。] [0133] 本明細書に使用される「複素環」または「複素環の」という用語は、記述した場合を除き、飽和または不飽和のいずれかであり、かつ炭素原子およびN、O、S、PおよびSiからなる群から選択される1〜6ヘテロ原子からなり、かつ窒素、硫黄およびリンヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、かつ窒素ヘテロ原子は、任意に4級化されていてもよく、かつ任意の上で定義された複素環がベンゼン環に縮合されている、任意の二環式の基を含む、安定な4−8−員の単環式または安定な8−12員の二環式複素環式環系を表す。複素環は、安定な構造の生成を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子に付着されていてもよい。このような複素環式基の例は、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、2−オキソヘキサヒドロアゼピン、2−オキソピペラジン、2−オキソピペリジン、2−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびそのN−オキシドを含むが、限定されない。] [0134] 本明細書に使用される「ヘテロアリール」という用語は、記載した場合を除き、その任意の環が、ピペリジニルなどの、飽和していても、部分的に飽和していても、またはピリジニルなどの不飽和でもよい芳香環を含み、かつ炭素原子およびN、O、S、PおよびSiからなる群から選択される1〜6ヘテロ原子からなり、かつ窒素、硫黄およびリンヘテロ原子が任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に4級化されていてもよく、かつ任意の上で定義された複素環がベンゼン環に縮合されている、安定な5−7員の単環式または安定な9−10員の縮合された二環式複素環式環系を表す。複素環は、安定な構造の生成を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子に付着されていてもよい。このようなヘテロアリール基の例は、ベンゾイミダール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリニン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびそのN−オキシドを含むが、限定されない。] [0135] 「アルコキシ」という用語は、C1−C6アルコキシと同様に、直鎖、分枝、および環状の配置の1〜6炭素原子のアルコキシ基を含むことをいうことが意図される。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を含む。] [0136] 複数回現れる一般的な記述に記載した可変部は、独立して示された基から選択される。例えば、A1およびA5は両方とも、それらの定義に−S（O）v−を含み、かつvは、0、1または2として定義される。従って、A1は、−S（O）1−であることができ、かつA5は、−S（O）2−であることができる。可変のvは、両方の例において同じであることは必要とされない。] [0137] 「薬学的に許容される」という句は、安全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答またはその他の問題もしくは合併症を伴わずに、相当な利益／危険率で釣り合った、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適している化合物、材料、組成物および／または剤形をいうために本明細書に使用される。] [0138] 本明細書に使用される、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾される誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミンなどの塩基性残基のミネラル塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機酸塩；等を含むが、限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の無毒の塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の無毒の塩は、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等などの塩酸の無機酸；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタン硫酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等などの有機酸から調製される塩に由来するものを含む。] [0139] 本発明の化合物が塩基性のとき、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸から調製してもよい。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタン硫酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等を含む。本発明の1つの側面において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。また、本明細書に使用される、式Iの化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩を含むことを意味することが理解されよう。] [0140] 本発明の例証は、実施例および本明細書に開示した化合物の使用である。本発明内の具体的な化合物は、以下の実施例に開示した化合物、並びにその薬学的に許容される塩およびその個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物を含む。] [0141] 本化合物は、化合物の有効量の投与を含むこのようなアンタゴニズムを必要とする哺乳類などの患者におけるCGRP受容体のアンタゴニズムの方法に有用である。本発明は、CGRP受容体のアンタゴニストとしての本明細書に開示された化合物の使用を目的とする。霊長類、特にヒトに加えて、種々のその他の哺乳類も、本発明の方法に従って治療することができる。] [0142] 本発明のもう1つの実施形態は、患者に対してCGRP受容体のアンタゴニストである化合物の治療上有効な量を投与することを含む、患者においてCGRP受容体が関与する疾患もしくは障害の治療、制御、寛解またはリスクの減少のための方法を目的とする。] [0143] 本発明は、本発明の化合物を薬剤担体または希釈剤と組み合わせることを含む、ヒトおよび動物におけるCGRP受容体活性のアンタゴニズムのための医薬の製造のための方法をさらに目的とする。] [0144] 本方法で治療される被験体は、一般に、CGRP受容体活性のアンタゴニズムが望まれる、哺乳類、例えばヒトである雄または雌である。「治療上有効な量」という用語は、研究者、獣医師、医師またはその他の臨床家によって探求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発するであろう本化合物の量を意味する。本明細書に使用される、「治療」という用語は、特にこのような疾患または障害になるような患者における、言及した状態の治療および予防または予防的療法をいう。] [0145] 本明細書に使用される「組成物」という用語には、特定された成分を特定された量で含む製品、並びに直接的または間接的に、特定された量の特定された成分の組み合わせから生じる任意の製品を包含することが意図される。薬剤組成物に関するこのような用語には、活性成分（類）および担体を構成する不活性成分（類）を含む製品、並びに直接または間接的に成分の任意の2つ以上の組み合わせ、複合体形成物または凝集物から、またはその他のタイプの成分の1つ以上の解離から、または成分の1つ以上の反応もしくは相互作用から生じる任意の製品を包含することが意図される。従って、本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならなず、かつそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。] [0146] 本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要とされる化合物に容易に変換できる本発明の化合物の機能的誘導体であるだろう。従って、本発明の治療方法において、化合物「の投与」という用語または「を投与すること」は、具体的に開示された化合物での、または具体的に開示されていなくてもよいが、患者に投与後にインビボで特定された化合物に変換する化合物での、記述された種々の状態の治療を包含するであろう。記述した適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば「"Design of Prodrugs，"ed．H．Bundgaard，Elsevier，1985」に記述されている。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物の導入により、生物学的環境に生じる活性種を含む。] [0147] CGRP受容体活性のアンタゴニストとしての本発明に従った化合物の有用性は、当該技術分野において公知の方法論によって証明され得る。受容体に対する125I−CGRPの結合の阻害およびCGRP受容体の機能的アンタゴニズムは、以下の通りに決定した：] [0148] 天然受容体結合アッセイ：SK−N−MC細胞膜における受容体に対する125I−CGRPの結合は、本質的に記述したように（Edvinsson et al−（2001）Eur．J．Pharmacol．415，39−44）実施した。簡潔には、膜（25μg）を10pMの125I−CGRPおよびアンタゴニストを含む1mLの結合緩衝液［10mMHEPES、pH 7．4、5mM MgCl2および0．2％のウシ血清アルブミン（BSA）］中で温置した。室温にて3時間温置後、0．5％のポリエチレンイミンで3時間ブロックしたGFBガラス繊維フィルタプレート（PerkinElmer）を通して濾過することによってアッセイを終結した。フィルタを氷冷アッセイ緩衝液（10mM HEPES、pH 7．4および5mM MgCl2）で3回洗浄し、次いでプレートを風乾させた。シンチレーション液（50μL）を添加して、放射能をTopcount（Packard計測器）で計数した。データ解析は、Prism使用することにより実施し、Kiは、Cheng−Prusoff方程式（Cheng＆Prusoff （1973）Biochem．Pharmacol．22，3099−3108）を使用することにより決定した。] [0149] 組み換え受容体：ヒトCL受容体（Genbankアクセッション番号L76380）は、5’NheIおよび3’PmeI断片として発現ベクターpIREShyg2（BD Biosciences Clontech）にサブクローニングした。ヒトRAMP1（Genbankアクセッション番号AJ001014）は、5’NheIおよび3’NotI断片として発現ベクターpIRESpuro2（BD Biosciences Clontech）にサブクローニングした。293HEK細胞（ヒト胚腎臓細胞；ATCC♯CRL−1573）を10％のウシ胎児血清（FBS）、100単位／mLペニシリンおよび100μg／mLストレプトマイシンを補った4．5g／Lグルコース、1mMナトリウムピルベートおよび2mMグルタミンを含むDMEMにおいて培養し、37℃および95％の湿度にて維持した。細胞は、HBSS中に0．1％のEDTAを含む0．25％のトリプシンで処理することによって継代培養した。安定な株化細胞生成は、75cm2フラスコにおいて30μgのLipofectamine 2000（Invitrogen）とともに10μgのDNAを同時トランスフェクトすることによって達成した。CL受容体およびRAMP1発現構築物は、同量で同時トランスフェクトした。トランスフェクションの24時間後に、細胞を希釈して、選択培地（増殖培地＋ 300μg／mLハイグロマイシンおよび1μg／mLピューロマイシン）を翌日添加した。クローン株化細胞を、FACSVantage SE（Becton Dickinson）を利用して単細胞沈着（single cell deposition）によって産生した。増殖培地は、150μg／mLハイグロマイシンおよび0．5μg／mLピューロマイシンを細胞伝播のために調製した。] [0150] 組み換え受容体結合アッセイ：組み換えヒトCL受容体／RAMP1を発現する細胞をPBSで洗浄して、50mMHEPES、1mMEDTAおよび完全プロテアーゼ阻害剤（Roche）を含む収集緩衝液中に収集した。細胞懸濁液を研究室ホモジナイザーで崩壊して、48，000gにて遠心し、膜を単離した。ペレットを収穫緩衝液プラス250mMスクロース中に再懸濁して、−70℃に保存した。結合アッセイについては、20μgの膜を10pMの125I−hCGRP（GE Healthcare）およびアンタゴニストを含む、1mlの結合緩衝液（10mM HEPES、pH 7．4、5mM MgCl2および0．2％のBSA）中で、室温にて3時間温置した。アッセイは、0．05％のポリエチレンイミンでブロックした96ウェルGFBグラスファイバフィルタプレート（PerkinElmer）を通して濾過することによって終結させた。フィルタを氷冷アッセイ緩衝液（10mM HEPES、pH 7．4および5mM MgCl2）で3回洗浄した。シンチレーション液を添加して、プレートをTopcount（Packard）で計数した。非特異的結合を決定して、データ解析を、結合したCPMデータを下記の方程式にフィットして非線形最小二乗法を使用することにより決定した見かけの解離定数（Ki）で実施した： Yobsd＝（Ymax−Ymin）（％Imax−％Imin／100）＋Ymin＋（Ymax−Ymin）（100−％Imax／100） 1＋（［薬物］／Ki（1＋［放射能標識］／Kd）nH 式中、Yは、観察された結合CPMであり、Ymaxは、合計結合カウントであり、Yminは、非特異的に結合したカウントであり、（Ymax−Ymin）は、特異的な結合カウントであり、％Imaxは、最大パーセント阻害であり、％Iminは、最小パーセント阻害であり、放射能標識は、プローブであり、およびKdはHot飽和実験によって定まる受容体に対する放射性リガンドについての見かけの解離定数である。] [0151] 組み換え受容体機能的なアッセイ法：細胞は、96ウェルポリ−D−リシン被覆したプレート（Corning）において85，000細胞／ウェルで完全増殖培地にまいて、アッセイの〜19時間前に培養した。細胞をPBSで洗浄して、次いでL−グルタミンおよび1g／LBSAを含むCellgro完全無血清／低タンパク培地（Mediatech，Inc．）において37℃および95％の湿度にて阻害剤とともに30分間温置した。イソブチルメチルキサンチンを300μMの濃度で細胞に添加して、37℃にて30分間温置した。ヒトα−CGRPを0．3nMの濃度で細胞に添加して、37℃にて5分間温置させた。α−CGRP刺激後、細胞をPBSで洗浄して、製造業者の推奨プロトコルに従って、二段階アッセイ手順を利用して、cAMPの決定のために処理した（cAMP SPAダイレクトスクリーニングアッセイ系；RPA 559；GE Healthcare）。用量反応曲線をプロットして、IC50値を、方程式y＝（（a−d）／（1＋（x／c）b）＋d（式中、y＝反応、x＝用量、a＝最大値反応、d＝最小値反応、c＝屈曲点およびb＝勾配）によって定義されるとおりの4−パラメーターのロジスティックフィットから決定した。] [0152] 実施例1〜6、8、9、13、15および18〜55を試験して、上述した組み換え受容体結合アッセイにおいて、一般に約50μM未満のKi値で活性を有した。] [0153] CGRPアンタゴニストとして作用する本発明の化合物の能力により、これらは、ヒトおよび動物において、特にヒトにおいて、CGRPを含む障害のための有用な薬理学的な薬剤となる。] [0154] 本発明の化合物は、以下の状態もしくは疾患の1つ以上を治療し、予防し、寛解し、制御し、またはリスクを減少するのに有用性を有する：頭痛；片頭痛；群発性頭痛；慢性張力型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；目疼痛；歯疼痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支反応性亢進、喘息；ショック；敗血症；オピエート禁断症状；モルヒネ耐性；男女におけるホットフラッシュ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経原性皮膚発赤、皮膚バラ色（rosaceousness）および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；並びにCGRP受容体のアンタゴニズムによって、治療され、または防止されるであろうその他の状態。片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。] [0155] 本化合物は、本明細書に記述した疾患、障害および状態の予防、治療、制御、寛解またはリスクの減少のための方法にさらに有用である。] [0156] 本化合物は、その他の薬剤と組み合わせて、上述した疾患、障害および状態の予防、治療、制御、寛解またはリスクの減少のための方法にさらに有用である。] [0157] 本発明の化合物は、式Iの化合物もしくはその他の薬物が有用性を有するであろう疾患もしくは状態の治療、予防、制御、寛解またはリスクの減少における1つ以上のその他の薬物と組み合わせて使用されてもよく、薬物の組み合わせは共に、いずれかの薬物単独よりも安全または有効である。このようなその他の薬物（類）は、これらのために一般に使用される経路によって、および量で、式Iの化合物と同時に、または連続して投与してもよい。式Iの化合物が1つ以上のその他の薬物と同時に使用されるときは、このようなその他の薬物および式Iの化合物を含む単位剤形の薬剤組成物が好ましい。しかし、併用療法は、また、式Iの化合物および1つ以上のその他の薬物が異なる重複したスケジュールで投与される療法を含んでいてもよい。1つ以上のその他の活性成分と組み合わせて使用されるときに、本発明の化合物およびその他の活性成分は、それぞれが単独で使用されるときよりも、より低用量で使用してもよいことが考えられる。従って、本発明の薬剤組成物は、式Iの化合物に加えて、1つ以上のその他の活性成分を含むものを含む。] [0158] 例えば、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンなどの抗片頭痛薬、またはその他のセロトニンアゴニスト、特に5−HT1B／1Dアゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フラバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン、PNU−142633などの5−HT1DアゴニストおよびLY334370などの5−HT1Fアゴニスト；選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ；非ステロイド性抗炎症薬またはサイトカイン−抑制抗炎症薬と、例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナミン酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダプ、エタナーセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オキサラジンもしくはスルファサラジン等；または糖質コルチコイドなどの化合物と組み合わせて使用してもよい。同様に、本化合物は、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネなどの鎮痛剤とともに投与されてもよい。] [0159] 加えて、本化合物は、インターロイキン1阻害剤などのインターロイキン阻害剤；NK−1受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタントおよびフォサプレピタント；NMDAアンタゴニスト；NR2Bアンタゴニスト；ブラジキニン−1受容体アンタゴニスト；アデノシンA1受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジルなどのオピエートアゴニスト；5−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムB阻害剤；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼパートなどの抗不安薬；セロトニン5HT2受容体アンタゴニスト；コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニルなどのオピオイド（opiod）アゴニスト；mGluR5アゴニスト、アンタゴニストまたは強化剤；GABAA受容体モジュレーター、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン様アンタゴニストまたはニコチン含有アゴニスト；ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成の阻害剤と組み合わせて使用してもよい。] [0160] また、本化合物は、ギャップ結合阻害剤；シバミドなどのニューロンカルシウムチャンネル遮断薬；LY293558などのAMPA／KAアンタゴニスト；シグマ受容体アゴニスト；およびビタミンB2と組み合わせて使用してもよい。] [0161] また、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メタエルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルジドと組み合わせて使用してもよい。] [0162] 加えて、本化合物は、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロール等などのβ‐アドレナリン作動性アンタゴニスト；MAO阻害薬、例えばフェネルジン；カルシウムチャンネル遮断薬、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびクエチアピンなどの神経弛緩薬；トピラメート、ゾニサミド、トナベルサート、カラベルサート、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウムなどの抗痙攣薬；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンフィレキセチル、アンジオテンシンIアンタゴニスト、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなどのアンギオテンシン転換酵素抑制剤などの降圧薬；またはボツリヌス毒素AもしくはBと組み合わせて使用してもよい。] [0163] 本化合物は、カフェイン、H2−アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの強化剤；オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デソキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；メトクロプラミドまたはドンペリドンなどの運動促進薬；アクリバスタチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキシブロムフェニラミン、デキシクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミンまたはプソイドエフェドリンなどの鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤と組み合わせて使用してもよい。また、本化合物は、制吐薬と組み合わせてまた使用してもよい。] [0164] 特定の実施形態において、本化合物は、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；5−HT1アゴニスト、特に5−HT1B／1Dアゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、およびその他のセロトニンアゴニスト；並びに選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤などの抗片頭痛薬と組み合わせて使用される。] [0165] 上記の組み合わせは、他の1つの活性化合物でだけでなく、2個以上のその他の活性化合物と本発明の化合物の組み合わせを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患もしくは状態の予防、治療、制御、寛解またはリスクの減少に使用されるその他の薬物と組み合わせて使用してもよい。このようなその他の薬物は、これらのために一般に使用される経路によって、および量で、本発明の化合物と同時に、または連続して投与してもよい。本発明の化合物が1つ以上のその他の薬物と同時に使用されるときは、本発明の化合物に加えて、このようなその他の薬物を含む薬剤組成物が好ましい。従って、本発明の薬剤組成物は、また、本発明の化合物に加えて、１つ以上のその他の活性成分を含むものを含む。] [0166] その他の活性成分（類）に対する本発明の化合物の重量比は、変更してもよく、それぞれの成分の有効な用量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効な用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物がもう1つの薬剤と組み合わせられるときに、その他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に約1000：1〜約1：1000または約200：1〜約1：200の範囲であろう。また、本発明の化合物およびその他の活性成分の組み合わせは、一般に上述した範囲内にあるだろうが、いずれの場合においても、それぞれの活性成分の有効な用量が使用されるべきである。] [0167] このような組み合わせにおいて、本発明の化合物およびその他の活性薬剤は、別々に、または一緒に投与してもよい。加えて、1つのエレメントの投与は、その他の薬剤（類）の投与の前、同時またはその後であっても、また同じかまたは異なる投与経路を介していてもよい。] [0168] 本発明の化合物は、経口によって、非経口的に（例えば、筋肉内、腹膜内、静脈内、ICV、嚢内注射または輸液、皮下注射または移植）、吸入スプレー、経鼻、経膣、経直腸、舌下または局所的な投与経路によって投与されてもよく、また単独で、または共に、それぞれの投与経路のために適した従来の無毒性薬学的に許容される担体、アジュバントおよび媒体を含む適切な用量単位製剤に製剤化してもよい。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトに使用するための有効である。] [0169] 本発明の化合物の投与のための薬剤組成物は、都合よくは、用量単位形態で存在してもよく、また薬学の技術分野において周知の任意の方法によって製造してもよい。すべての方法は、1つ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を合わせる工程を含む。一般に、薬剤組成物は、活性成分を一様かつ均質に液体担体もしくは微粉固体担または両方体と合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。薬剤組成物において、活性化合物は、疾患の過程または状態により、所望の効果を生じるために十分な量で含まれる。本明細書に使用される「組成物」という用語には、特定された成分を特定された量で含む製品、並びに直接的または間接的に、特定された量の特定された成分の組み合わせから生じる任意の製品を包含することが意図される。] [0170] 活性成分を含む薬剤組成物は、経口的使用のために適した形態で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能粉末もしくは顆粒、乳剤、溶液、硬もしくは柔カプセルまたはシロップ剤もしくはエリキシルとしてであってもよい。経口的使用のために意図される組成物は、薬剤組成物の製造用の技術に知られている任意の方法に従って製造してもよく、このような組成物は、薬学的に上品かつ味のよい調製を提供するために、甘味料、香料、着色剤および保存剤からなる群から選択される1つ以上の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造のために適切である無毒性薬学的に許容される賦形剤で、混合物における活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムホスフェートなどの不活性希釈剤；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管における分解および吸収を遅延させることにより長期間にわたって持続された作用を提供するために公知の技術によって被覆されていてもよい。例えば、グリセリンモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延材料を使用してもよい。また、これらは、米国特許第4，256，108号；第4，166，452号；第4，265，874号に記述された技術によって被覆して、放出制御のための浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。また、経口錠剤は、迅速融解錠剤もしくはウエハ、迅速溶解錠剤または迅速溶解フィルムなどの、即時放出のために製剤化してもよい。] [0171] また、経口用製剤は、活性成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプ細胞として、あるいは活性成分を水または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油系媒体と混合した軟ゼラチンカプ細胞として提供してもよい。] [0172] 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適した賦形剤との混合物に活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシルメチル細胞ロースナトリウム、メチル細胞ロース、ヒドロキシ−プロピルメチル細胞ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、または脂肪酸と酸化アルキレンの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってもよい。また、水性懸濁液は、1つ以上の防腐剤、例えばエチルまたはn−プロピル、p−ヒドロキシベンゾアート、1つ以上の着色剤、1つ以上の香料および1つ以上の甘味料、例えばスクロースまたはサッカリンを含んでいてもよい。] [0173] 油性懸濁液は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって製剤化してもよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えばみつろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。上記したものなどの甘味料および香料を、味のよい経口製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存されてもよい。] [0174] 水の添加による水性懸濁液の製造のために適した分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1つ以上の防腐剤との混合物中に活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述したものによって例証される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料および着色剤が存在してもよい。] [0175] また、本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油または鉱油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、天然存在するゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム天然存在するリン脂質、例えば大豆、レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分的エステル、例えばソルビタンモノオレアート、並びにエチレンオキシドとの前記部分的エステル、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートの縮合生成物であってもよい。また、乳剤は、甘味料および香料を含んでもよい。] [0176] シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化してもよい。また、このような製剤は、粘滑薬、保存剤および香味料および着色剤を含んでもよい。] [0177] 薬剤組成物は、無菌の注射可能の水性または油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述したそれらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化してもよい。また、無菌注射用製剤は、例えば1，3−ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。水、リンゲル液および等張食塩水は、使用してもよい許容される媒体および溶媒の1つである。加えて、無菌の不揮発性油も、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成のモノまたはジグリセリドを含む、任意のブランドの不揮発性油を使用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。] [0178] また、本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温にて固体であるが、直腸温にて液体であり、従って直腸において融解して薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することによって製造することができる。この種の材料は、ココア脂およびポリエチレングリコールである。] [0179] 局所的な使用については、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が使用される。同様に、経皮パッチも局所的な投与のために使用してもよい。] [0180] 本発明の薬剤組成物および方法は、上述した病状の治療に通常適用される、本明細書に記述したその他の治療的に活性な化合物をさらに含んでもよい。] [0181] CGRP受容体活性のアンタゴニズムが必要である状態の治療、予防、制御、寛解またはリスクの減少において、適切な投薬量レベルは、一般に1日につき患者の体重1kgにつき約0．01〜500mgであろう。これは、単一以上の用量で投与することができる。適切な投薬量レベルは、１日につき約0．01〜250mg／kg、１日につき約0．05〜100mg／kg、または１日につき約0．1〜50mg／kgであってもよい。この範囲内で、投薬量は、１日につき0．05〜0．5、0．5〜5または5〜50mg／kgであってもよい。経口投与のために、組成物は、治療される患者に対する投薬量の症候調節のために、1．0〜1000ミリグラムの活性成分、特に1．0、5．0、10．0、15．0、20．0、25．0、50．0、75．0、100．0、150．0、200．0、250．0、300．0、400．0、500．0、600．0、750．0、800．0、900．0および1000．0ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供してもよい。化合物は、1日につき1〜4回の処方計画で投与してもよく、または1日につき1回もしくは2回投与してもよい。] [0182] 頭痛、片頭痛、群発性頭痛または本発明の化合物が示されるその他の疾患を治療し、予防し、制御し、寛解し、またはリスクを減少させるときに、一般に満足な結果は、本発明の化合物が1キログラムの動物体重につき約0．1ミリグラム〜約100ミリグラムの１日の投薬量にて投与されるときに得られ、単一の１日量として、または1日に2回〜6回に分けられた用量で、または持効性形態で与えられる。大部分の大きな哺乳類については、合計の１日の投薬量は、約1．0ミリグラム〜約1000ミリグラムまたは約1ミリグラム〜約50ミリグラムである。70kgのヒト成人の場合、合計の１日量が、一般に約7ミリグラム〜約350ミリグラムであろう。この投与計画は、最適な治療反応を提供するように調整してもよい。] [0183] しかし、任意の特定の患者のための投薬量の具体的な用量レベルおよび頻度は、変更してもよく、また使用される具体的な化合物、その化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、一般的な健康、性別、食餌、投与の様式および時間、排出の割合、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度および宿主が受ける療法を含む種々の因子によるであろうことが理解されるだろう。] [0184] 本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法は、以下のスキームおよび実施例において図示される。出発材料は、当該技術分野に公知の手順に従って、または本明細書に図示するように作製される。] [0185] 本発明の化合物は、すぐに利用できる出発材料、試薬および従来の合成手順を使用して、以下のスキームおよび具体例またはその変形に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者に公知であるが、より詳細には言及されていない変更を使用することも可能である。本発明において請求した化合物を作製するための一般的な手順は、以下のスキームを見ることにより、当業者によって容易に理解・認識され得る。] [0186] 本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法は、以下のスキームおよび実施例において図示される。出発材料は、当該技術分野に公知の手順に従って、または本明細書に図示するように作製される。] [0187] 本発明の化合物は、すぐに利用できる出発材料、試薬および従来の合成手順を使用して、以下のスキームおよび具体例またはその変形に従って容易に製造することができる。これらの反応において、それ自体当業者に公知であるが、より詳細には言及されていない変更を使用することも可能である。本発明において請求した化合物を作製するための一般的な手順は、以下のスキームを見ることにより、当業者によって容易に理解・認識され得る。] [0188] スキーム1 中間体1（例えば、Wood et al US 20070265225に記述の化合物）を臭化アリルでアルキル化してHeck基質2（スキーム1）を得る。次いで、ハライド中間体3（例えば、式中X＝BrまたはIの化合物）と2のパラジウム触媒されるHeckカップリングにより、アルケン化合物4を与え、式中、RPGは、本明細書で定義したように水素またはその他置換基であってもよい。] [0189] スキーム2 同様に、中間体1を臭化プロパルギルでアルキル化して、アルキン5を与えて、次いでハライド3との薗頭カップリングを受け、アルキン誘導体6（スキーム2）を与える。スキーム3に示したように、アルケン4またはアルキン6のいずれかを標準的な水素化条件下でアルカン類似体7にさらに還元させてもよい。] [0190] スキーム3 12などのピペラジノン含有Heck基質への経路をスキーム4に示してある。] [0191] スキーム4 2−カルボキシモルホリン8などのアミノ酸から開始して、市販のブロモアセトフェノン10でのエステル化およびアルキル化により、ケトエステル11を与え、これをナトリウムシアノボロハイドライドの存在下においてアリルアミンで処理して直列型の還元アルキル化−環化反応を受け、アリル化されたピペラジノン12を与える。その他のアミノ酸およびブロモアセトフェノン類似体を置換して、同様の手順を使用してさらなるアリルピペラジノン誘導体を生じさせてもよい。] [0192] スキーム5 上記のHeckまたは薗頭カップリング反応に使用するためのハライド3の置換されたバージョン（すなわち、ブロモシアノフェニル誘導体16）の代表的な合成をスキーム5に示した。アニリン13をN−ヨードスクシンイミドで処理してヨウ化物14を与え、次いでこれをシアン化亜鉛とカップリングしてシアノアニリン15を与える。次いで、Sandmeyer化学により、上記のスキーム1および2にて図示したようなカップリングのために、標準的な必要なシアノブロミド16を与える。] [0193] スキーム6 チオエーテル類似体は、スキーム6に図示したように合成してもよい。従って、アニリン13のジアゾ化、続くカリウムエチルザンセートでのクエンチにより、ジチオアート17を与え、次いでこれをSEM保護して、ジチオアート部分を加水分解してチオール18を与える。公知の酸19から2工程で調製され得るヒドロキシエチルピペラジノン21と18の、光延条件下でのカップリングにより、チオエーテル22を与える。対応するエーテルの類似体は、光延反応においてチオール18をフェノール24で置換することによって製造してもよい（下記のスキーム7）。] [0194] スキーム7 化合物26などのエステル類似体は、スキーム7に従って製造してもよい。従って、Sandmeyer条件下でのフェノール23へのアニリン13の変換、続くSEM−保護により、中間体24を与える。ペンタフルオロフェニルエステルとしての酸19の活性化、続く24へのカップリングおよび脱保護により、エステル26を与える。] [0195] また、代わりの方法論をこれらの重要な中間体の合成において使用してもよいことが理解される。例えば、一連のラセミ反応を利用し、続いて本発明の化合物を提供するために適切な工程にてキラル分離してもよい。試薬、溶媒、温度およびその他の反応条件の正確な選択は、意図される生成物の性質に依存する。場合によっては、適切な保護基ストラテジーを使用してもよい。] [0196] 場合によっては、最終生成物を、例えば置換基の操作によってさらに修飾してもよい。これらの操作には、一般に当業者に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応を含み得るが、限定されない。] [0197] 場合によっては、前述の反応スキームを実施する順序を変更して、反応を促進し、または望まれない反応生成物を回避してもよい。加えて、種々の保護基ストラテジーを使用して、反応を促進し、または望まれない反応生成物を回避してもよい。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように、提供してある。これらの実施例は、例証のみであるり、いかなる形であれ本発明を限定するものとして解釈されるべきでない。] [0198] 中間体1 （8R）−8−（3，5−ジフルオロフェニル）−8−メチル−6，9−ジアザスピロ［4．5］デカン−10−オン 工程A．［1−（3，5−ジフルオロフェニル）エチル］アミン 3’，5’−ジフルオロアセトフェノン（86．8g、0．556mol）および2M NH3のEtOH（1．4L、2．8mol）中の攪拌混合物に、チタン（IV）イソプロポキシド（326mL、1．11mol）を一滴ずつ15分にわたって添加し、撹拌を周囲温度にて20時間続けた。混合物を氷水浴中で冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（31．5g、0．834mol）を60分にわたって少しずつ添加した。反応混合物をさらに1時間撹拌して、次いでNH4OH水溶液（2M、1．3L）、続いてEtOAc（1L）でクエンチした。生じる混合物を18時間熟成させ、セライトのパッドを通して濾過して、EtOAc（1L）で洗浄した。濾液に、NaCl（およそ100g）を含むEtOAc（2L）およびH2O（1L）を添加した。混合物を振盪して、分離させた。有機物層を真空中で約500mLの容積に濃縮して、EtOAc（2L）と飽和Na2CO3水溶液（300mL）との間で分けた。有機物層を乾燥し（Na2SO4）濾過して、真空中で濃縮して表題化合物を与えた。MS：m／z＝182（M＋CH3CN−NH2）。] [0199] 工程B．ジ−tert−ブチル［1−（3，5−ジフルオロフェニル）エチル］イミドジカルボナート ［1−（3，5−ジフルオロフェニル）エチル］アミン（76g、481mmol）のCH2Cl2（1L）中の溶液に、0℃にてジ−tert−ブチルジカルボナート（134mL、577mmol）を添加して、生じる混合物を周囲温度にて2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（336mL、1．44mol）およびDMAP（58．8g、481mmol）を添加して、反応混合物を60℃にて18時間加熱した。生じる混合物を70℃にて加熱して、さらなるジ−tert−ブチルジカルボナート（896mL、3．85mol）を断続的に4日の期間にわたって一滴ずつ添加した。反応混合物を冷却させて、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc−100：0〜85：15の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝421（M＋Na＋CH3CN）。] [0200] 工程C．tert−ブチル2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロパノアート カリウムtert−ブトキシド（64g、570mmol）のTHF（800mL）中の攪拌溶液に、−78℃にてジ−tert−ブチル［1−（3，5−ジフルオロフェニル）エチル］イミドジカルボナート（68g、190mmol）のTHF（480mL）中の溶液を45分間にわたり一滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度に温めて、1時間撹拌を続けた。反応混合物を−78℃にて冷却して、1NHCl水溶液（600mL）でクエンチし、0℃に温めて、Et2O（750mL）に注いだ。有機物層を抽出して、水層をEt2O（750mL）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc−100：0〜80：20で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝295（M＋1）。] [0201] 工程D．tert−ブチル［1−（3，5−ジフルオロフェニル）−1−メチル−2−オキソエチル］カルバメート tert−ブチル2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロパノアート（27．0g、76mmol）のTHF（350mL）中の攪拌溶液に、−78℃にてLiAlH4（76mLのTHF中の1M溶液、76mmol）を滴下状に添加した。反応混合物を−78℃にて3時間撹拌し、次いでEtOAc（76mL）、次いでH2O（228mL）、次いで1NNaOH水溶液（76mL）、次いでEtOAc（228mL）でクエンチした。反応混合物を周囲温度に温めて、1時間撹拌し、濾過して、EtOAc（2×450mL）で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc−100：0〜70：30で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝186（M−CO2C4H7）。] [0202] 工程E．メチル1−アミノシクロペンタンカルボキシラートハイドロクロライド 1−アミノシクロペンタンカルボン酸（20．0g、155mmol）のMeOH（300mL）中の溶液をHCl（g）で飽和し、30分間熟成させ、HCl（g）で再び飽和した。混合物を周囲温度にて2時間熟成させ、乾燥まで真空中で濃縮した。白色固体に、飽和NaHCO3水溶液（350mL）を慎重に、氷で冷却しながら添加して、生じる混合物をEtOAc（4×250mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝144（M＋1）。] [0203] 工程F．メチル1−｛［2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシラート tert−ブチル［1−（3，5−ジフルオロフェニル）−1−メチル−2−オキソエチル］カルバメート（28．9g、101mmol）に、メチル1−アミノシクロペンタンカルボキシラート（43．4g、303mmol）続いてチタン（IV）イソプロポキシド（44．5mL、152mmol）を添加して、反応混合物を周囲温度にて90分間撹拌し、MeOH（130mL）で希釈して、氷水浴中で冷却した。この撹拌混合物に、AcOH（29mL、507mmol）、続いてNaCNBH3（7．64g、122mmol）を5分にわたって少しずつ添加した。撹拌を5分間続けて、次いで氷水浴を除去して、撹拌を30分間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液（1L）でクエンチして、EtOAc（3×1．5L）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc−100：0〜50：50で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物および対応するイソプロピルエステルの混合物を与えた。MS：m／z＝413（M＋1）。] [0204] 工程G．（8R）−8−（3，5−ジフルオロフェニル）−8−メチル−6，9−ジアザスピロ［4．5］デカン−10−オン メチル1−｛［2−アミノ−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシラートおよび対応するイソプロピルエステル（20．1g、48．7mmol）のn−BuOH（1L）中の溶液にcを添加した。H2SO4（29mL、544mmol）および反応混合物を40時間還流させながら加熱した。冷却した混合物を減圧下で約500mLの容積に濃縮して、次いで氷冷した飽和NaHCO3水溶液（1L）に注いだ。生じる混合物をEtOAc（2×1L）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を濾過して白色沈殿を除去し、CHCl3：MeOH：NH4OH−100：0：0〜90：10：0．5の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物のいくつかの純粋な画分を与え、いくつかにはn−ブチル1−｛［2−アミノ−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロペンタンカルボキシラートが混入した。混合画分からの生成物をEtOAc／Et2Oから再結晶して、さらなるラセミ生成物を与えた。エナンチオマーをSFCによって分離して、ChiralcelOD−Hカラムを使用して、CO2：MeOH−85：15で溶出した。溶出する最初の主要なピークは、（8S）−8−（3，5−ジフルオロフェニル）−8−メチル−6，9−ジアザスピロ［4．5］デカン−10−オンであり、溶出する第2の主要なピークは、（8R）−8−（3，5−ジフルオロフェニル）−8−メチル−6，9−ジアザスピロ［4．5］デカン−10−オンの表題化合物であった。MS：m／z＝281（M＋1）。] [0205] 中間体2 （3R）−3−（3，5−ジフルオロフェニル）−3−メチル−1，4−ジアザスピロ［5．5］ウンデカン−5−オン 工程A．ジ−tert−ブチル［1−（3，5−ジフルオロフェニル）エチル］イミドジカルボナート ［1−（3，5−ジフルオロフェニル）エチル］アミン（10．0g、63．6mmol、中間体1に記載した）のCH2Cl2（200mL）中の溶液に、0℃にてジ−tert−ブチルジカルボナート（13．9g、63．6mmol）を添加して、生じる混合物を周囲温度にて18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣に、ジ−tert−ブチルジカルボナート（20．8g、95．4mmol）およびDMAP（7．78g、63．6mmol）を添加して、反応混合物を80℃にて2時間加熱した。混合物を冷却させ、さらなるジ−tert−ブチルジカルボナート（69．4g、318mmol）を添加した。反応混合物を80℃にて2時間加熱して、冷却させて、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc−98：2〜90：10の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝421（M＋Na＋CH3CN）。] [0206] 工程B．tert−ブチル2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロパノアート カリウムtert−ブトキシドのTHF（300mL）中の撹拌懸濁液に、−78℃にて、THF（200mL）中の工程Aからのジ−tert−ブチル［1−（3，5−ジフルオロフェニル）エチル］イミドジカルボナート（22．0g、61．6mmol）を一滴ずつ45分にわたって添加した。反応混合物を周囲温度に温めて、3時間撹拌を続けた。反応混合物を−78℃に冷却して、1NHCl水溶液（300mL）でクエンチし、0℃に温めて、Et2O（300mL）に注いだ。有機物層を抽出して、水層をEt2O（300mL）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc−95：5〜80：20で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝421（M＋Na＋CH3CN）。] [0207] 工程C．tert−ブチル［1−（3，5−ジフルオロフェニル）−1−メチル−2−オキソエチル］カルバメート THF（20mL）中の工程Bからのtert−ブチル2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロパノアート（2．00g、5．60mmol）の撹拌溶液に、−78℃にて一滴ずつ、LiAlH4（5．60mLのTHF中の1M溶液、5．60mmol）を添加した。反応混合物を−78℃にて6時間撹拌し、次いでEtOAc（5．6mL）、次いでH2O（15．6mL）、次いで1NNaOH水溶液（5．6mL）、次いでEtOAc（17mL）でクエンチした。反応混合物を周囲温度に温め、1時間撹拌し、濾過して、EtOAc（2×40mL）で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮して、次の工程に使用するために十分な純度の表題化合物を与えた。MS：m／z＝186（M−CO2C4H7）。] [0208] 工程D．メチル1−アミノシクロヘキサンカルボキシラートハイドロクロライド 本質的にメチル1−アミノシクロペンタンカルボキシラートハイドロクロライドについて中間体1において記述した手順に従って、1−アミノシクロペンタンカルボン酸の代わりに1−アミノシクロヘキサンカルボン酸を使用して、表題化合物を得た。MS：m／z＝158（M＋1）。] [0209] 工程E．メチル1−｛［2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシラート 工程Cからのtert−ブチル［1−（3，5−ジフルオロフェニル）−1−メチル−2−オキソエチル］カルバメート（500mg、1．75mmol）、工程Dからのメチル1−アミノシクロヘキサンカルボキシラートハイドロクロライド（1．38g、8．76mmol）およびAcOH（0．301mL、5．26mmol）のMeOH（15mL）中の混合物を周囲温度にて30分間撹拌した。NaCNBH3（165mg、2．63mmol）を添加して、混合物のpHを調べて、必要に応じてAcOHの添加によってpH〜5に調整した。反応混合物を周囲温度にて1時間撹拌して、次いで飽和NaHCO3水溶液（10mL）でクエンチして、CH2Cl2（2×50mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc−100：0〜80：20で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝427（M＋1）。] [0210] 工程F．メチル1−｛［2−アミノ−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシラート 工程Eからのメチル1−｛［2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシラート（280mg、0．657mmol）のEtOAc（5mL）中の溶液を0℃にてHCl（g）で飽和した。反応混合物を0℃にて30分間熟成させ、次いで飽和NaHCO3水溶液（10mL）に慎重に注いだ。生じる混合物をEtOAc（2×15mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝327（M＋1）。] [0211] 工程G．（3R）−3−（3，5−ジフルオロフェニル）−3−メチル−1，4−ジアザスピロ［5．5］ウンデカン−5−オン 工程Fからのメチル1−｛［2−アミノ−2−（3，5−ジフルオロフェニル）プロピル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキシラート（205mg、0．628mmol）およびAcOH（0．36mL、6．28mmol）のキシレン（5mL）中の溶液を80℃にて3時間加熱し、冷却させ、次いで飽和NaHCO3水溶液（5mL）に注いだ。生じる混合物をEtOAc（2×10mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAc：MeOH−100：0〜92：8の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物を与えた。エナンチオマーを、ChiralPak ADカラムを使用するHPLCによって分離して、ヘキサン：EtOH：Et2NH−40：60：0．1で溶出した。溶出する第1の主要なピークは、（3R）−3−（3，5−ジフルオロフェニル）−3−メチル−1，4−ジアザスピロ［5．5］ウンデカン−5−オンの表題化合物であり、溶出する第2の主要なピークは、（3S）−3−（3，5−ジフルオロフェニル）−3−メチル−1，4−ジアザスピロ［5．5］ウンデカン−5−オンであった。MS：m／z＝295（M＋1）。] [0212] 中間体3 tert−ブチル（8R）−9−アリル−8−（3，5−ジフルオロフェニル）−8−メチル−10−オキソ−6，9−ジアザスピロ［4．5］デカン−6−カルボキシラート 工程A．tert−ブチル（8R）−8−（3，5−ジフルオロフェニル）−8−メチル−10−オキソ−6，9−ジアザスピロ［4．5］デカン−6−カルボキシラート （8R）−8−（3，5−ジフルオロフェニル）−8−メチル−6，9−ジアザスピロ［4．5］デカン−10−オン（5．50g、19．6mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（3．43mL、19．6mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボナート（21．4g、98mmol）のアセトニトリル（150mL）中の混合物を60℃にて18時間撹拌して、次いで冷却して、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc−95：5〜50：50の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。] [0213] 工程B．tert−ブチル（8R）−9−アリル−8−（3，5−ジフルオロフェニル）−8−メチル−10−オキソ−6，9−ジアザスピロ［4．5］デカン−6−カルボキシラート tert−ブチル（8R）−8−（3，5−ジフルオロフェニル）−8−メチル−10−オキソ−6，9−ジアザスピロ［4．5］デカン−6−カルボキシラート（500mg、1．314mmol）の2mlのDMF中の溶液を水素化ナトリウム（49．8mg、1．971mmol）の懸濁液に添加した。ガス放出が止まったときに、臭化アリル（0．171mL、1．971mmol）を氷冷した溶液に添加した。18時間後に、反応をブラインでクエンチして、酢酸エチル（3×30mL）で抽出した。合わせた有機物層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。油状残渣をシリカゲルで精製して、酢酸エチル：ヘキサン−0：100〜50：50の勾配で溶出した。透明な画分を真空中で濃縮し、表題化合物を得た。MS：m／z＝421（M＋1）。] [0214] 中間体4 1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−2−オン 工程A．1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン 水素化ナトリウム（鉱油中の60％の分散；16．2g、0．404mol）を0℃にてDMF（200mL）中の7−アザインドール（39．8g、0．337mol）の溶液に25分にわたって少しずつ添加して、混合物を1時間撹拌した。次いで、2−（トリメチルシリル）エトキシ塩化メチル（71．8mL、0．404mol）を15分にわたってゆっくり添加して、反応混合物の温度を10℃以下に保持した。1時間後、反応を水（500mL）でクエンチして、混合物をCH2Cl2（5×300mL）で抽出した。合わせた有機物層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、濃縮して、高真空下で乾燥し、表題化合物を与えた。MS：m／z＝249（M＋1）。] [0215] 工程B．3，3−ジブロモ−1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−2−オン 工程Aからの1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1H−ピロロ［2，3−b］ピリジン（43．1g、0．1735mol）のジオキサン（300mL）中の溶液をピリジンヒドロブロミドパーブロミド（277g、0．8677mol）のジオキサン（300mL）中の懸濁液に30分にわたって一滴ずつ添加した。反応をオーバーヘッド機械撹拌器を使用して周囲温度にて撹拌して2層を生じた。60分後、反応を水（300mL）でクエンチして、EtOAc（500mL）で抽出した。水層をEtOAc（2×300mL）でさらに抽出して、合わせた有機物層をH2O（4×300ml；最終的な線上は、pH 5−6であった）、次いでブライン（300mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2に即時溶解して、暗赤色がプラグから完全に溶出するまで、溶液をCH2Cl2で溶出するシリカのプラグを通して濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液（400mL）、次いでブライン（400mL）で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、表題化合物を与えた。MS：m／z＝423（M＋1）。] [0216] 工程C．1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−2−オン 亜鉛（100g、1．54mol）を3，3−ジブロモ−1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−2−オン（65g、0．154mol）のTHF（880mL）および飽和NH4Cl水溶液（220mL）中の溶液に添加した。3時間後、反応混合物を濾過して、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oとの間で分け、白色沈殿の形成を生じた。両方の層をセライトパッドを通して濾過して、層を分離した。水層をEtOAc（2×500mL）で洗浄して、合わせた有機物層をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2：EtOAc−90：10で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝265（M＋1）。] [0217] 中間体5 1，2−ビス（ブロモメチル）−4−ニトロベンゼン 工程A．（4−ニトロ−1，2−フェニレン）ジメタノール 4−ニトロフタル酸（40g、189．5mmol）のTHF（500mL）中の溶液をボラン−THF複合体（1M、490mL、490mmol）の溶液に1．5時間にわたって一滴ずつ添加して、0℃〜5℃の間に反応温度を保持した。添加後、反応混合物をゆっくり周囲温度に温めて、18時間撹拌した。MeOH（100mL）を慎重に添加して、沈殿する固体を溶解した。混合物を約500mlに真空濃縮して、0℃に冷却し、10N NaOHを添加してpHを10−11に調整した。この混合物をEtOAc（3×600mL）で抽出して、合わせた有機物層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮し、表題化合物を与えた。MS：m／z＝207（M−OH＋CH3CN）。] [0218] 工程B．1，2−ビス（ブロモメチル）−4−ニトロベンゼン Et2O（250mL）中の三臭化リン（20．1mL、212mmol）を工程Aからの（4−ニトロ−1，2−フェニレン）ジメタノール（35．3g、193mmol）のEt2O（750mL）中の溶液に1．5時間にわたって一滴ずつ添加した。18時間後、反応混合物を0℃に冷却して、H2O（100mL）でクエンチした。層を分離して、有機物層をH2O（2×200mL）、次いで飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空中で濃縮し、表題化合物を与えた。MS：m／z＝309（M＋1）。] [0219] 中間体6 （（R）−5−アミノ−1，3−ジヒドロスピロ［インデン−2，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−2’（1’H）−オン 工程A．（±）−5−ニトロ−1’−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，3−ジヒドロスピロ［インデン−2，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−2’（1’H）−オン 1，2−ビス（ブロモメチル）−4−ニトロベンゼン（40．9g、132mmol、中間体5に記述）および1−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−2−オン（31．5g、119mmol、中間体4に記述）のDMF（2L）中の溶液に、炭酸セシウム（129g、397mmol）を少しずつ5分にわたって添加した。18時間後、酢酸（7．6mL）を添加して、混合物を約500mLの容積に濃縮し、次いでEtOAc（1．5L）とH2O（1L）との間で分けた。有機物層をH2O（1L）、次いでブライン（500mL）て洗浄し、次いでNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc−100：0〜0：100の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。 MS：m／z＝412（M＋1）。] [0220] 工程B．（±）−5−アミノ−1’−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，3−ジヒドロスピロ［インデン−2，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−2’（1’H）−オン 10％ Pd／C（3g）および工程Aからの（±）−5−ニトロ−1’−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，3−ジヒドロスピロ［インデン−2，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−2’（1’H）−オン（19．1g、46．4mmol）の混合物をEtOH（400mL）中で水素（およそ1気圧）の雰囲気下で勢いよく撹拌した。18時間後、混合物をセライトのパッドを通して濾過して、MeOHで徹底的に洗浄して、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を与えた。MS：m／z＝382（M＋1）。] [0221] 工程C．tert−ブチル（R）−（2’−オキソ−1’−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，1’，2’，3−テトラヒドロスピロ［インデン−2，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−5−イル）カルバメート 工程Bからの（±）−5−アミノ−1’−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，3−ジヒドロスピロ［インデン−2，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−2’（1’H）−オン（104g、273mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボナート（71．5g、328mmol）のCHCl3（1L）中の溶液を17時間還流させながら加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮して、残渣をヘキサン：EtOAc−100：0〜50：50で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物を与えた。エナンチオマーを、ChiralPak ADカラムを利用し、かつEtOHで溶出するHPLCによって分解した。溶出する第1の主要なピークは、tert−ブチル（S）−（2’−オキソ−1’−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，1’，2’，3−テトラヒドロスピロ［インデン−2，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−5−イル）カルバメートであり、溶出する第2の主要なピークは、tert−ブチル（R）−（2’−オキソ−1’−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，1’，2’，3−テトラヒドロスピロ［インデン−2，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−5−イル）カルバメートの表題化合物であった。MS：m／z＝482（M＋1）。] [0222] 工程D．（R）−5−アミノ−1，3−ジヒドロスピロ［インデン−2，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−2’（1’H）−オン 工程Cからのtert−ブチル（R）−（2’−オキソ−1’−｛［2−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−1，1’，2’，3−テトラヒドロスピロ［インデン−2，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−5−イル）カルバメート（13．4g、27．8mmol）のMeOH（300mL）中の溶液をHCl（g）で飽和した。出発材料が消費されるまで、混合物を30分毎にHCl（g）で再度飽和して、次いで真空中で濃縮した。残渣をMeOH（150mL）に溶解して、混合物をエチレンジアミン（1．9mL、27．8mmol）および10N水酸化ナトリウム（6mL、60mmol）で処理してpH 10に合わせた。30分後、混合物をH2O（400mL）で希釈して、CHCl3（1L）で抽出した。有機物層をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。祖材料をMeOH（35mL）で完全に粉砕し、表題化合物を与えた。MS：m／z＝252（M＋1）。] [0223] 中間体7 （±）−ナトリウム2’−オキソ−1’，2’，5，7−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［c］ピリジン−6，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−3−カルボキシラート 工程A．4，5−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−2−カルボニトリル ジメチル6−シアノピリジン−3，4−ジカルボキシラート（2．00g、9．08mmol）［Hashimotoら．（1997）Heterocycles 46、581］のEtOH（50mL）中の溶液に水素化ホウ素リチウム（4．54mLのTHF中の2M溶液、9．08mmol）を滴下状に添加した。反応混合物を周囲温度にて3時間撹拌して、次いで0℃に冷却した。飽和NaHCO3水溶液（20mL）をゆっくり添加して、クエンチされた混合物をEtOAc（9×100mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2：MeOH−100：0〜85：15の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝165（M＋1）。] [0224] 工程B．4，5−ビス（ブロモメチル）ピリジン−2−カルボニトリル 工程Aからの4，5−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−2−カルボニトリル（750mg、4．57mmol）のTHF（15mL）中の溶液に、THF（5mL）中の三臭化リン（1．61g、5．94mmol）を一滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度にて2時間撹拌して、次いで0℃に冷却した。飽和NaHCO3水溶液（5mL）をゆっくり添加して、クエンチされた混合物をCHCl3（2×30mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物をヘキサン：EtOAc−100：0〜25：75の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝291（M＋1）。] [0225] 工程C．（±）−2’−オキソ−1’，2’，5，7−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［c］ピリジン−6，3’−ピロロ［2，3−b］ピリジン］−3−カルボニトリル 工程Bからの4，5−ビス（ブロモメチル）ピリジン−2−カルボニトリル（2．56g、8．83mmol）および1，3−ジヒドロ−2H−ピロロ［2，3−b］ピリジン−2−オン［Marfat＆Carta（1987） Tetrahedron Lett． 28， 4027］（1．18g、8．83mmol）のTHF（120mL）およびH2O（60mL）中の溶液に、水酸化リチウム水酸化バリウム（1．11g、26．5mmol）を添加した。20分後、反応混合物を水（100mL）に注いで、EtOAc（3×100mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濾過して、真空中で濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2：MeOH：NH4OH−100：0：0〜95：5：1の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を与えた。MS：m／z＝263（M＋1）。]
权利要求:
請求項1 式Iの化合物（式中：A1は、（1）−O−、（2）−S（O）v−、（3）−Si（ORa）（C1−4アルキル）−（アルキルは、非置換であるか、または1−5ハロで置換されている。）、（4）−Si（C1−4アルキル）2（それぞれのアルキルは、独立して非置換であるか、または1−5ハロ−で置換されている。）、（5）−CR6R7−、（6）−N（R8）−、（7）−（C＝O）−、（8）−C（R8）（Ra）−、（9）−C（N（Rb）−SO2Rd）（Ra）−、（10）−C（N（Rb）（C＝O）Ra）（Ra）−、（11）−C（N（Rb）（C＝O）ORa）（Ra）−、（12）−CR10R11−、および（13）−N（R11）−；から選択され、A2は、（1）−CR6R7−、（2）−CR10R11−、および（3）−（C＝O）−；から選択され、A3は、（1）−CR6R7−、（2）−N（R8）−、（3）−CR10R11−、および（4）−N（R11）−；から選択され、A4は、（1）−CR6R7−、（2）−（C＝O）−、（3）−N（R8）−、（4）−CR10R11−、（5）−N（R11）−、および（6）A2およびA3との間の結合；から選択され、A5およびA7は、独立して（1）−O−、（2）−S（O）v−、（3）−Si（ORa）−C1−4アルキル−（アルキルは、非置換であるか、または1−5ハロで置換されている。）、（4）−Si（C1−4アルキル）2（それぞれのアルキルは、独立して非置換であるか、または1−5ハロ−で置換されている。）、（5）−CReRf−、（6）−N（R8）−、（7）−（C＝O）−、および（8）結合、から選択され、A6およびA8は、独立して（1）−O−、（2）−S（O）v−、（3）−Si（ORa）−C1−4アルキル−（アルキルは、非置換であるか、または1−5ハロで置換されている。）、（4）−Si（C1−4アルキル）2（それぞれのアルキルは、独立して非置換であるか、または1−5ハロ−で置換されている。）、（5）−CReRf−、（6）−N（R8）−、および（7）−（C＝O）−から選択され、Eaは、（1）−C（R5a）＝、（2）−N＝、および（3）−（N＋−O−）＝；から選択され、Ebは、（1）−C（R5b）＝、（2）−N＝、および（3）−（N＋−O−）＝；から選択され、Ecは、（1）−C（R5c）＝、（2）−N＝、および（3）−（N＋−O−）＝；から選択され、G1は、（1）結合、（2）−CReRf−、（3）−CReRf−CH2−、（4）−CH2−CReRf−、および（5）−（C＝O）−；から選択され、G2は、 （1）結合、（2）−CReRf−、（3）−CReRf−CH2−、（4）−CH2−CReRf−、（5）−（C＝O）−、（6）−N（R8）−、（7）−O−、（8）−S（O）v−、（9）−SiRgRh−、（10）−C（Ri）＝C（Rj）−、および（11）−C≡C−；から選択され、G3は、（1）−CReRf−、（2）−N（R8）−、（3）−O−、（4）−S（O）v−、（5）−SiRgRh−、（6）−（C＝O）−、（7）−C（Ri）＝C（Rj）−、および（8）−C≡C−、から選択され、かつ、G4が−N（R8）−である場合、G3は、−（C＝O）−ではなく；G4は、（1）−CReRf−、（2）−N（R8）−、（3）−O−、（4）−S（O）v−、（5）−SiRgRh−、（6）−（C＝O）−、（7）−C（Ri）＝C（Rj）−、および（8）−C≡C−；から選択され、Qは、（1）−（C＝O）−、（2）−SO2−、（3）−SO−、および（4）−C（Ra）2−；から選択され、R5a、R5bおよびR5cは、それぞれ独立して（1）水素、（2）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、（3）ハロ、（4）−ORa、および（5）−CN；から選択され、R6およびR7は、それぞれ独立して（1）水素、（2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−C3−6シクロアルキル、（d）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびオキサゾリルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル（iii）−ORa、（iv）−NRbRc、（v）−CN、および（vi）オキソ；から選択される1−5置換基で置換されている。）、（e）−CO2Ra、（f）−C（＝O）NRbRc、（g）−S（O）vRd、（h）−CN、（i）−NRbRc、（j）−N（Rb）C（＝O）Ra、（k）−N（Rb）SO2Rd、（l）−CF3、（m）−O−CO2Rd、（n）−O−（C＝O）−NRbRc、（o）−NRb−（C＝O）−NRbRc、および（p）−C（＝O）Ra、から選択される1−5置換基で置換されている−C1−6アルキル、（3）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−CN、（c）非置換であるか、または1−3ハロで置換されている−C1−4アルキル、および（d）−ORa、から選択される1−5置換基で置換されている−C3−8シクロアルキル、（4）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−C3−6シクロアルキル、（d）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（iii）−ORa、から選択される1−5置換基で置換されているフェニル、（e）−CO2Ra、（f）−C（＝O）NRbRc、（g）−S（O）vRd、（h）−CN、（i）−NRbRc、（j）−N（Rb）C（＝O）Ra、（k）−N（Rb）SO2Rd、（l）−O−CO2Rd、（m）−O−（C＝O）−NRbRc、（n）−NRb−（C＝O）−NRbRc、（o）−C（＝O）Ra、（p）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（q）オキソ；から選択される1−5置換基で置換されている。）、（5）ハロ、（6）−ORa、（7）−CN、（8）−CO2Ra、（9）−N（Rb）C（＝O）Ra、（10）−NRbRc、（11）−C（＝O）NRbRc、および（12）−O（C＝O）Ra；から選択され、またはR6およびR7、並びにそれらが付着される炭素原子または原子群は、結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、オキセタニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）−ORa、（iii）−C3−6シクロアルキル、（iv）−CO2Ra、（v）−NRbRc、（vi）−S（O）vRd、（vii）−C（＝O）NRbRc、および（viii）フェニル、から選択される1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル、（b）−C3−6シクロアルキル（C3−6シクロアルキル基は、任意に環に縮合され、かつ該C3−6シクロアルキル基は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）−ORa、（iii）−C3−6シクロアルキル、（iv）−CO2Ra、（v）−NRbRc、（vi）−S（O）vRd、（vii）−C（＝O）NRbRc、および（viii）フェニル、から選択される1−3置換基で置換されている。）、（c）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、フェニルまたは複素環は、任意に環に縮合されており、かつ該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル（iii）−ORa、（iv）−CO2Ra、（v）−O（C＝O）Ra、（vi）−CN、（vii）−NRbRc、（viii）オキソ、（ix）−C（＝O）NRbRc、（x）−N（Rb）C（＝O）Ra、（xi）−N（Rb）CO2Ra、（xii）−O（C＝O）NRbRc、および（xiii）−S（O）vRd、から選択される1−5置換基で置換されている。）、（d）−ORa、（e）−CO2Ra、（f）−C（＝O）NRbRc、（g）−S（O）vRd、（h）−CN、（i）ハロ、（j）−NRbRc、（k）−N（Rb）C（＝O）Ra、（l）−N（Rb）SO2Rd、（m）−O−CO2Rd、（n）−O−（C＝O）−NRbRc、（o）−NRb−（C＝O）−NRbRc、（p）−C（＝O）Ra、および（q）オキソ；から選択される1−5置換基で置換されており、R8は、独立して（1）水素、（2）−C（＝O）Ra、（3）−CO2Ra、（4）−S（＝O）Rd、（5）−SO2Rd、（6）−C（＝O）NRbRc、（7）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−C3−6シクロアルキル、（d）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、該フェニルまたは複素環は非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（iii）−ORa、（iv）−NRbRc、（v）−C（＝O）Ra、（vi）−CO2Ra、および（vii）オキソ、から選択される1−5置換基で置換されている。）、（e）−CO2Ra、（f）−C（＝O）NRbRc、（g）−S（O）vRd、（h）−CN、（i）−NRbRc、（j）−N（Rb）C（＝O）Ra、（k）−N（Rb）SO2Rd、（l）−CF3、（m）−O−CO2Rd、（n）−O−（C＝O）−NRbRc、（o）−NRb−（C＝O）−NRbRc、および（p）−C（＝O）Ra、から選択される1−5置換基で置換されている−C1−6アルキル、（8）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−CN、（c）−ORa、および（d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されているC1−6アルキル；から選択される1−6置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル：から選択され、またはR7およびR8、並びにそれらが付着される原子は、結合して、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む、4−、5−、6−もしくは7−員のアルキル−またはヘテロアルキル−環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）非置換であるか、またはそれぞれ独立してハロ、ORa、CNおよび−C（＝O）ORaから選択される1−3置換基で置換されているフェニル、（c）−ORa、および（d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル；から選択されるは1−4置換基で置換されており、R10は、独立して（1）水素、（2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−CN、（d）フェニル、および（e）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル、から選択される1−5置換基で置換されている−C1−6アルキル、（3）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル；から選択され、R11は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼピニル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、1，3−ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、4−オキソナフチリジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソピリジル、2−オキソキノリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニル、トリアゾニル、イソオキサゾリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチアピラニルおよびチエタニルからなる群から独立して選択され、R11は、非置換であるか、またはそれぞれ独立してR12、R13、R14、R15aおよびR15bから選択される1−5置換基で置換されており；R12、R13、R14、R15aおよびR15bは、それぞれ独立して（1）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−C3−6シクロアルキル、（d）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（iii）−ORa、から選択される1−5置換基で置換されている。）、（e）−CO2Ra、（f）−C（＝O）NRbRc、（g）−S（O）vRd、（h）−CN、（i）−NRbRc、（j）−N（Rb）C（＝O）Ra、（k）−N（Rb）SO2Rd、（l）−CF3、（m）−O−CO2Rd、（n）−O−（C＝O）−NRbRc、（o）−NRb−（C＝O）−NRbRc、および（p）−C（＝O）Ra、から選択される1−5置換基で置換されている−C1−6アルキル、（2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−CN、（c）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキル（d）−ORa、および（e）非置換であるか、または1−5置換基で置換されているフェニル（置換基は、それぞれ独立して（i）−ORa、（ii）ハロ、（iii）−CN、および（iv）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキルから選択される。）、から選択される1−5置換基で置換されている−C1−6シクロアルキル、（3）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−C3−6シクロアルキル、（d）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（iii）−ORa、から選択される1−5置換基で置換されているフェニル、（e）−CO2Ra、（f）−C（＝O）NRbRc、（g）−S（O）vRd、（h）−CN、（i）−NRbRc、（j）−N（Rb）C（＝O）Ra、（k）−N（Rb）SO2Rd、（l）−O−CO2Rd、（m）−O−（C＝O）−NRbRc、（n）−NRb−（C＝O）−NRbRc、（o）−C（＝O）Ra、および（p）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、から選択される1−5置換基で置換されている。）、（4）ハロ、（5）オキソ、（6）−ORa、（7）−CN、（8）−CO2Ra、（9）−C（＝O）Ra、（10）−NRbRc、（11）−S（O）vRd、（12）−C（＝O）NRbRc、（13）−O−CO2Rd、（14）−N（Rb）CO2Rd、（15）−O−（C＝O）−NRbRc、（16）−NRb−（C＝O）−NRbRc、（17）−SO2NRbRc、（18）−N（Rb）SO2Rd、から選択され、またはR15aおよびR15b、並びにそれらが付着される原子（群）は、結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チエタニルおよびテトラヒドロチエニルから選択される環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）−ORa、（iii）−C3−6シクロアルキル、（iv）−CO2Ra、（v）−NRbRc、（vi）−S（O）vRd、（vii）−C（＝O）NRbRc、および（viii）フェニル、から選択される1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル、（b）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、、該フェニルまたは複素環は非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）非置換であるか、または1−5ハロで置換されている−C1−6アルキルおよび（iii）−ORa、から選択される1−5置換基で置換されている。）、（c）−ORa、（d）ハロ、（e）−CO2Ra、（f）−C（＝O）NRbRc、（g）−S（O）vRd、（h）−CN、（i）−NRbRc、（j）−N（Rb）C（＝O）Ra、（k）−N（Rb）SO2Rd、（l）−O−CO2Rd、（m）−O−（C＝O）−NRbRc、（n）−NRb−（C＝O）−NRbRc、および（o）−C（＝O）Ra；から選択される1−5置換基で置換されており、RPGは、独立して（1）水素、（2）非置換であるか、または1−5ハロで置換された−C1−6アルキル、（3）−CH2ORa、（4）−CH2−O−CH2CH2Si（CH3）3、（5）−CH2OP（＝O）（ORC）2、（6）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−CN、および（d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル；から選択される1−3置換基で置換されている−（CH2）k−フェニル、から選択され、Jは、独立して （1）＝C（R16a）−（2）−CR17R18−、（3）−C（＝O）−、および（4）−N（Rb）−；から選択され、Yは、独立して （1）＝C（R16b）−（2）−CR17R18−、（3）−C（＝O）−（4）＝N−、および（5）−N（R16b）−；から選択され、R17およびR18は、それぞれ独立して（1）水素、（2）ハロ、（3）−ORa、（4）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−CN、（d）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）−ORa、（ii）ハロ、（iii）−CN、（iv）非置換であるか、または1−6ハロで置換されたC1−6アルキル、から選択される1−5置換基で置換されている。）、から選択される1−4置換基で置換されている−C1−6アルキル、（5）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−CN、（c）−ORa、（d）ニトロ、（e）非置換であるか、または1−6ハロで置換されたC1−6アルキル；から選択される1−5置換基で置換されている。）、から選択され、またはR17およびR18、並びにそれらが付着される原子は、結合して、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を任意に含む4−、5−または6−員環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（d）フェニル；から選択される1−4置換基で置換されており、R16aおよびR16bは、それぞれ独立して（1）水素、（2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−C3−6シクロアルキル、（d）フェニルまたは複素環（前記複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（v）ハロ、（vi）−ORa、（vii）−CN、および（viii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されているC1−6アルキル、から選択される1−3置換基で置換されている。）、から選択される1−5置換基で置換されている−C1−4アルキル、（3）フェニルまたは複素環（複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−C3−6シクロアルキル、（d）非置換であるか、または1−6ハロで置換された−C1−4アルキル、および（e）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（iii）−ORa、から選択される1−5置換基で置換されているフェニル、から選択される1−3置換基で置換されている。）、（4）ハロ、（5）−ORa、（6）−CN、（7）−CO2Ra、（8）−NRbRc、および（9）−C（＝O）NRbRc；から選択され、またはR16aおよびR16b、並びにそれらが付着される原子（群）は、結合して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）−ORa、（iii）−C3−6シクロアルキル、（iv）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（I）−ORa、（II）ハロ、（III）−CN、および（IV）非置換であるか、または1−6ハロで置換された−C1−6アルキル、から選択される1−5置換基で置換されている。）、（v）−CO2Ra、（vi）−NRbRc、（vii）−S（O）vRd、（viii）−C（＝O）NRbRc、（ix）−N（Rb）CO2Ra、および（x）−N（Rb）SO2Rd、から選択される1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル、（b）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）−ORa、（iii）−CN、および（iv）非置換であるか、または1−6ハロで置換された−C1−6アルキル、から選択される1−5置換基で置換されている。）、（c）ハロ、（d）−S（O）vRd、（e）−ORa、（f）−CN、（g）−C（＝O）Ra、（h）−NRbRc、（i）−C（＝O）NRbRc、（j）−CO2Ra、（k）−（NRb）CO2Ra、（l）−O−（C＝O）−NRbRc、（m）−（NRb）−（C＝O）−NRbRc、（n）オキシド、（o）オキソ、および（p）−（NRb）SO2Rd；から選択される1−5置換基で置換されており、Raは、独立して（1）水素、（2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−O−C1−6アルキル、（c）ヒドロキシル、（d）−CN、および（e）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−O−C1−6アルキル、（iii）−CN、（iv）ニトロ、（v）ヒドロキシル、および（vi）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、から選択される1−3置換基で置換されている。）、から選択される1−7置換基で置換されているC1−6アルキル、（3）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択されており、かつ該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−CN、（c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−O−C1−6アルキル（d）ニトロ、（e）ヒドロキシル（f）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキルから選択される1−3置換基で置換されている。）、および（4）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル；から選択され、RbおよびRcは、独立して（1）水素、（2）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−CN、（d）−CO2Ra、（e）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）−ORa、（iii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（iv）ニトロ、から選択される1−3置換基で置換されている。）、から選択される1−7置換基で置換されているC1−6アルキル、（3）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、または置換されたそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、（d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル、（e）−CN、および（f）−CO2Ra、から選択される1−3置換基で置換されている。）、（4）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル；から選択され、またはRbおよびRc、並びにそれらが付着される窒素は、結合して、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む、4−、5−または6−員環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、および（c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（d）フェニル；から選択されるは1−4置換基で置換されており、Rdは、独立して（1）非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）−CO2Ra、（d）−CN、および（e）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（i）ハロ、（ii）−ORa、（iii）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（iv）ニトロ、から選択される1−3置換基で置換されている。）、から選択される1−4置換基で置換されているC1−6アルキル、（2）フェニルまたは複素環（前記複素環は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、（d）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル、（e）−CN、および（f）−CO2Raから選択される1−3置換基で置換されている。）、および（3）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル；から選択され、ReおよびRfは、独立して（1）水素、（2）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−4アルキル、（3）−ORa、（4）−CN、（5）ハロ、（6）フェニル、および（7）ベンジル；から選択され、またはReおよびRf、並びにそれらが付着される炭素原子または原子群は、結合して、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を任意に含む3−、4−、5−または6−員環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、かつ該環は、非置換であるか、またそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキル、および（d）フェニル；から選択されるは1−4置換基で置換されており、RgおよびRhは、独立して（1）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−4アルキル、（2）−ORa、（3）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C3−6シクロアルキル、（4）フェニル、および（5）ベンジル；から選択され、またはRgおよびRh、並びにそれらが付着される珪素原子は、結合して、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を任意に含む、3−、4−、5−または6−員環を形成し、硫黄は、スルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、該環は、非置換であるか、またそれぞれ独立して（a）ハロ、（b）−ORa、（c）非置換であるか、または1−3ハロで置換されている−C1−4アルキル、および（d）フェニル；から選択されるは1−4置換基で置換されており、RiおよびRjは、独立して（1）水素、（2）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−4アルキル、（3）ハロ、（4）フェニル、および（5）ベンジル；から選択され、vは、0、1または2であり；kは、0、1つまたは2である。）並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項2 式Iaを有する請求項1の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項3 式Ibを有する請求項1の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項4 式Icを有する請求項1の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項5 式Idを有する請求項1の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項6 式Ieを有する請求項1の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項7 式Ifを有する請求項1の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項8 式Igを有する請求項1の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項9 式Ihを有する請求項1の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項10 A1が独立して（1）−O−、（2）−S（O）v−、（3）−CR6R7−、（4）−N（R8）−、（5）−（C＝O）−、（6）−C（R8）（Ra）−、（7）−C（N（Rb）−SO2Rd）（Ra）−、（8）−C（N（Rb）（C＝O）Ra）（Ra）−、（9）−C（N（Rb）（C＝O）ORa）（Ra）−、（10）−CR10R11−、および（11）−N（R11）から選択される請求項1の化合物。 請求項11 A2が独立して（1）−CR6R7−、および（2）−CR10R11−から選択される、請求項1の化合物。 請求項12 A3が独立して（1）−CR6R7−、（2）−CR10R11−、および（3）−N（R11）−から選択される、請求項1の化合物。 請求項13 A4が独立して（1）−CR6R7−、（2）−CR10R11−、（3）−N（R11）−，（4）−N（R8）−および（5）A2とA3との間の結合から選択される、請求項1の化合物。 請求項14 Qが−（C＝O）−である、請求項1の化合物。 請求項15 R5a、R5bおよびR5cが、独立して水素、ハロおよび非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C1−6アルキルから選択される、請求項1の化合物。 請求項16 R6およびR7が独立して（1）水素、（2）非置換であるか、または1−5置換基で置換されている−C1−6アルキル、（置換基は、それぞれ独立してハロ、フェニルおよび−ORaから選択される。）、（3）非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C3−6シクロアルキル、（4）非置換であるか、または1−5ハロで置換されているフェニルまたは複素環、（5）ハロ、（6）−ORa、（7）−NRbRc、および（8）−O（C＝O）Raから選択される、請求項1の化合物。 請求項17 R6およびR7、並びにそれらが付着される炭素原子または原子群が、結合して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される環を形成し、かつ該環が非置換であるか、またはそれぞれ独立して（1）非置換であるか、または1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル（置換基は、それぞれ独立してハロ、−ORaおよびフェニルから選択される。）、（2）−C3−6シクロアルキル（C3−6シクロアルキル基は、任意に環に縮合されており、かつ該C3−6シクロアルキル基は、非置換であるか、またはそれぞれ独立してハロ、−ORaおよびフェニルから選択される1−3置換基で置換されている。）、（3）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペルジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリルおよびオキサゾリルから選択され、フェニルまたは複素環は、任意に環に縮合されており、かつ該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立してハロ、−ORa、および非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C1−4アルキルから選択される1−3置換基で置換されている。）、（4）ハロ、（5）オキソ、（6）−CO2Ra、および（7）−C（＝O）Raから選択される1−6置換基で置換されている、請求項1の化合物。 請求項18 R8が水素、−C（＝O）Ra、−CO2Ra、−SO2Rdおよび非置換であるか、または1−5フルオロで置換されている−C1−6アルキルから選択される、請求項1の化合物。 請求項19 R8およびR7、並びにそれらが付着される原子は、結合して、N、OおよびSから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む、4−、5−、6−または7−員のアルキル−またはヘテロアルキル−環を形成し、硫黄がスルホンまたはスルホキシドに任意に酸化されており、かつ該環は、非置換であるか、またそれぞれ独立して（1）ハロ、（2）非置換であるか、またはそれぞれ独立してハロ、ORa、CN、および−C（＝O）ORaから選択される1−3置換基で置換されているフェニル、（3）−ORa、および（4）非置換であるか、または1−6ハロで置換されている−C1−6アルキルから選択される1−4置換基で置換されている、請求項1の化合物。 請求項20 Jが＝C（R16a）−、−CR17R18−または−N（Rb）−である、請求項1の化合物。 請求項21 Yが＝C（R16b）−、−CR17R18−または−C（＝O）−である、請求項1の化合物。 請求項22 R16aおよびR16bは、独立して（1）水素、（2）非置換であるか、またはそれぞれ独立してハロ、−ORa、−C3−6シクロアルキルおよびフェニルから選択される1−3置換基で置換されている−C1−4アルキル、（3）フェニルまたは複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して非置換であるか、または1−3ハロで置換された−C1−4アルキル、−ORaおよびハロから選択される1−3置換基で置換されている。）、（4）ハロ、（5）ORa、および（6）−NRbRcから選択される、請求項1の化合物。 請求項23 R16aおよびR16b、並びにそれらが付着される原子（群）は、結合して、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、該環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立して（1）非置換であるか、またはそれぞれ独立してハロ、ORa、−CO2Ra、−NRbRcおよびCONRbRcから選択される1−3置換基で置換されている−C1−6アルキル、（2）フェニル、または複素環（複素環は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換であるか、またはそれぞれ独立してハロ、ORaおよび非置換であるか、または1−3フルオロで置換されている−C1−4アルキルから選択される1−3置換基で置換されている。）、（3）ハロ、（4）ORa、（5）−CN、（6）−NRbRc、（7）CONRbRc、および（8）オキソから選択される1−3置換基で置換されている、請求項1の化合物。 請求項24 以下の群から選択される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー：。 請求項25 式Iiを有する請求項1の化合物（式中：R6およびR7は、それぞれメチルであるか、またはR6およびR7は、それらが付着される原子と結合されて、シクロペンチル環を形成し；A1は、（1）−CH2−、および（2）−N（R8）−、式中、R8は、HおよびC1−6アルキルから選択される；からなる群から選択され、並びに−G2−G3−G4−は、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH−、−CH2−C≡C−、および−CH2−CH2−O−からなる群から選択される。）、並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項26 不活性担体および請求項1の化合物を含む薬剤組成物。 請求項27 請求項1の化合物の有効量の投与を含む、哺乳類におけるCGRP受容体活性のアンタゴニズムのための方法。 請求項28 必要のある哺乳動物患者において、頭痛、片頭痛または群発性頭痛を治療し、制御し、寛解し、またはリスクを減少するための方法であって、患者に対して請求項1の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。 請求項29 片頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療し、または防止する方法であって、このような治療を必要とする人に対して請求項1の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上有効な量、およびセロトニンアゴニスト、鎮痛薬、抗炎症薬、降圧薬および抗痙攣薬から選択される第2の薬剤の治療上有効な量、の同時投与を含む前記方法。 請求項30 G1が結合である、請求項1の化合物。 請求項31 G2が結合である、請求項1の化合物。 請求項32 G2がCH2である、請求項1の化合物。 請求項33 −G2−G3−G4−が−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH−、−CH2−C≡C−、−CH2−CH2−S−、−CH2−CH2−S（＝O）−、−CH2−CH2−（C＝O）−、−CH2−（C＝O）−O−、および−CH2−CH2−O−からなる群から選択される請求項1の化合物。 請求項34 R5a、R5bおよびR5cが独立して水素、−CNおよびハロから選択される、請求項1の化合物。 請求項35 式Ijを有する請求項1の化合物（式中、R6およびR7は、それぞれ非置換であるか、または1−3フルオロで置換されていてもよいC1−4アルキルであり、またはR6およびR7は、それらが付着される原子とともに結合して、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびテトラヒドロピラニルから選択される環を形成し；R10は、（1）水素、および（2）メチル；からなる群から選択され、R12は、任意に存在しないか、またはハロであり；A1は、（1）−CH2−、および（2）−N（R8）−（R8は、Hおよび非置換であるか、または1−3のフルオロで置換されているC1−6アルキルから選択される。）からなる群から選択され：Ecは、−CH＝または−N＝であり；並びに、−G2−G3−G4−は、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH−、−CH2−C≡C−、−CH2−CH2−S−、−CH2−CH2−S（＝O）−、−CH2−CH2−（C＝O）−、−CH2−（C＝O）−O−、および−CH2−CH2−O−からなる群から選択される。）並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。 請求項36 以下の群から選択される化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩および個々のエナンチオマーおよびそのジアステレオマー。
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引用文献:
公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
法律状态:
2012-06-05| A300| Withdrawal of application because of no request for examination|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20120605 |
优先权:
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