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    • 专利摘要:
    二環式のピリミジン誘導体を含む置換されたピリミジン、及びトリアジン誘導体、これらの医薬組成物、これらの製剤、並びに単独で、又は放射線、及び／若しくはその他の抗癌剤と組み合わせた癌療法のための薬剤、又は薬物としてのこれらの使用が本明細書に提供される。一つの実施態様において、ピリミジン、及びトリアジン誘導体は、PI3Kのp110αアイソフォームの選択的な不可逆阻害剤であるモルホリノ-ピリミジン、モルホリノ-トリアジン、ピリジル-ピリミジン、及びピリジル-トリアジン誘導体である。
    公开号:JP2011515462A
    申请号:JP2011501736
    申请日:2009-03-26
    公开日:2011-05-19
    发明作者:アレクアンデル；デンンイ ウイルリアム；チャウスサデ クライレ；ウイルリアム；レウカストレ ゴルドン；アクラトイヤ；ガマゲ スワルナラトハ；ロビン；シェプヘルド ペテル
    申请人:アウククランド ウニセルビセス リミテッド；
    IPC主号:C07D251-48
    专利说明:

    [0001] (関連出願の相互参照)
    本出願は、2008年3月27日に出願した米国仮出願第61/040,064号の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。]
    [0002] (分野)
    二環式のピリミジン誘導体を含む置換されたピリミジン、及びトリアジン誘導体、これらの医薬組成物、これらの製剤、並びに単独で、又は放射線、及び／若しくはその他の抗癌剤と組み合わせた癌療法のための薬剤、又は薬物としてのこれらの使用が本明細書に提供される。一つの実施態様において、置換されたピリミジン、及びトリアジン誘導体は、PI3Kのp110αアイソフォームの選択的な不可逆阻害剤であるモルホリノ-ピリミジン、モルホリノ-トリアジン、ピリジル-ピリミジン、及びピリジル-トリアジン誘導体である。]
    背景技術

    [0003] （背景）
    ホスホイノシチド-3-キナーゼ（PI3K）は、ホスホイノシチドの3-ヒドロキシルをリン酸化する一群の脂質キナーゼである。これらは、3つのクラス（クラスI、II、及びIII）に分類されており、細胞シグナリングにおいて重要な役割を果たす（Stephenらの文献、Curr. Opin. Pharmacol. 2005、5、357）。クラスI酵素は、これらの活性化のメカニズムに基づいてクラスIa、及びIbに更に分類され；クラスIa PI3Kは、調節p85サブユニットとの複合体における触媒サブユニット（p110α、p110β、又はp110δ）からなるヘテロ二量体の構造であり、その一方で、クラス-Ib PI3K（p110γ）は、構造的に類似するが、p85調節サブユニットを欠いており、その代わりにヘテロ三量体のGタンパク質のβγサブユニットによって活性化される（Walkerらの文献、Mol .Cell. 2000, 6, 909）。p110αアイソフォームのヒトタンパク質配列は、Volinaらの文献、Genomics 1994、24、472；及びStirdivantらの文献、Bioorg. Med. Chem. 1997、5、65に記述されている。]
    [0004] PI3Kは、通常の組織生理学において種々の役割を果たし（Foukas & Shepherdの文献、Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 330；Shepherdの文献、Acta Physiol. Scand. 2005、183、3）、p110αは、癌成長において、p110βは、インテグリンαIIβ3によって媒介される血栓形成において（Jacksonらの文献、Nat. Med. 2005、11、507）、並びにp110γは、炎症、リウマチ様関節炎（Campsらの文献、Nat. Med. 2005、11、936）、及びその他の慢性炎症状態（Barberらの文献、Nat. Med. 2005、11、933）において特異的な役割を有する。PI3K酵素は、対応する二リン酸エステル（PIP2）からホスホイノシチド3,4,5-三リン酸エステル（PIP3）を生じ、従って、そのプレクストリン相同性（pH）ドメインを介してAKT（プロテインキナーゼB）を原形質膜に補充する。一旦結合したら、AKTは、リン酸化されて、その他の膜結合キナーゼによって活性化され、アポトーシスの阻害を引き起こすイベントのカスケードの中心となる（Berrieの文献、Exp. Opin. Invest. Drugs 2001、10、1085）。]
    [0005] p110αアイソフォームは、多数の癌タイプにおいて選択的に増幅されて、活性化される（Stephenらの文献、Curr. Opin. Pharmacol. 2005、5、357；Staufferらの文献、Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents 2005、5、449）。加えて、特異的部位において、主に結腸、脳、乳房、及び胃を含むいくつかのヒト癌株化細胞のキナーゼにおけるC2ドメイン、並びに、又は活性化ループにおいて、高頻度の非ランダム突然変異がある（Samuelsらの文献、Science 2004、304、554）。これは、構成的に活性な酵素を生じ（Ikenoueらの文献、Cancer Res. 2005、65、4562；Kangらの文献、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005、102、802）、ヒト腫瘍において見いだされる最も高度に変異した発癌遺伝子の1つであるp110αを生じる。構造研究では、突然変異の多くがp110αとp85αとの間、又はp110αのキナーゼドメインと触媒サブユニット内のその他のドメインとの間の界面にて存在する残基にて生じることを示した（Miledらの文献、Science 2007、317、239；Huangらの文献、Science 2007、318、1744）。]
    [0006] PI3Kアイソザイムは、多くの細胞プロセスにおいて重要な役割を果たすが、ヒト腫瘍異種移植をもつマウスにおける公開された実験研究は、全PI3K阻害剤LY294002は、耐容性がよく、PI3K経路を介したシグナリングを減少させて、腫瘍容積の減少を生じさせ、そして親の対照細胞よりもp110αの変異形を過剰発現する株化細胞において活性である（Sembaらの文献、Clin. Cancer Res. 2002、8、1957；Huらの文献、Cancer Res. 2002、62、1087）。]
    [0007] 従って、PI3K、特にp110αアイソフォームは、薬物介入のための興味深い標的である。いくつかの化合物のクラス；例えば、LY 294002（非選択的）（Walkerらの文献、Mol .Cell. 2000、6、909）、PI103（わずかにα選択的）（Knightらの文献、Cell 2006、125、733；Hayakawaらの文献、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007、17、2438；Raynaudらの文献、Cancer Res. 2007、67、5840）、ZSTK474（非選択的）（Yaguchiらの文献、J. Natl. Cancer Inst. 2006、98、545；Kongらの文献、Cancer Sci. 2007、98、1639）、TGX221（β選択的）（Jacksonらの文献、Nat. Med. 2005、11、507）、オキサジン（γ選択的）（Lanniらの文献、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007、17、756）、IC87114（δ選択的）（Sadhuらの文献、WO 2001/81346；Billottetらの文献、Oncogene 2006、25、6648）、AS605240（γ選択的）（Campsらの文献、Nat. Med. 2005、11、936）、イミダゾ[l,2-α］ピリジン（α選択的）（Hayakawaらの文献、Bioorg. Med. Chem. 2007、15、403；Hayakawaらの文献、Bioorg. Med. Chem. 2007、15、5837）、及びイミダゾ[4,5-c］キノリンNVP-BEZ235（Garcia-Echeverriaらの文献、WO 2006/122806）は、可逆的阻害剤として同定された。]
    [0008] 上述した化合物の全てが、適切なPI3Kアイソフォームの可逆的阻害剤として機能する。不可逆的活性は、PWT-458（Zhuらの文献、J. Med. Chem、2006、49、1373）、及びPX-866（Wipfらの文献、Org. Biomol. Chem. 2004、2、1911；Zaskらの文献、J. Med. Chem. 2008、57、1319）などの真菌代謝産物ワートマニン、及びその類似体によって示されるが、これらの化合物は、個々のPI3Kアイソフォームに対して選択的ではなく、保存されたリジンアミノ基（例えば、p110αにおけるLys-802、p110βにおけるLys-805、p110γにおけるLys-833、及びp110δにおけるLys-799）で反応を受ける。]
    [0009] PI3K阻害剤の開発における前進にもかかわらず、より強力で、かつより選択的であり、より優れた薬物動態学的な特性を示し、及び／又は既存のPI3K阻害剤よりも副作用を少しか生じないPI3K阻害剤に対して未だ満たされない需要がある。]
    [0010] (開示の概要)
    式Ia、Ib、Ic、又はIdの化合物：



    又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供され；
    式中：
    それぞれのR1は、独立してC6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    それぞれのR2は、独立してC6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    それぞれのR3、及びR4は、独立して水素、低級アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はR5であり；
    それぞれのR5は、独立してハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R6は、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    R7は、低級アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    R10は、(a)水素、アミノ、若しくはヒドロキシル；又は(b)低級アルキル、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、若しくはカルボキシアミドであり；
    それぞれのQは、独立して存在しないか、又はリンカー基であり；
    それぞれのTは、独立して-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZは、それぞれ独立して、窒素原子、又はCR8であり、ただしX、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子であることを条件とし；式中、R8は、水素、又は低級アルキルであり；並びに、
    それぞれのA、B、D、及びEは、独立して(i)直接の結合；(ii)窒素、酸素、若しくは硫黄原子；又は(iii)CR9、式中R9は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；式中、A、B、D、及びE間の結合は、飽和、又は不飽和であってもよく；ただしA、B、D、及びEの1つしか直接の結合でないことを条件とし；
    式中、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ独立して以下から選択される1つ以上の基で任意に置換され、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1でそれぞれ任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc、式中それぞれのRa、Rb、Rc、及びRdは、独立して(i)水素；(ii)1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1でそれぞれ任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(iii)Rb、及びRcは、それらが付着されるN原子と共に、1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1で任意に置換されたヘテロシクリルを形成する；
    式中、それぞれのQ1は、独立して以下からなる群から選択される：(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg；式中それぞれのRe、Rf、Rg、及びRhは、独立して(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル、又は(iii)Rf、及びRgは、これらが付着されるN原子と共にヘテロシクリルを形成する。]
    [0011] また、本明細書に開示される化合物、例えば、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む式Iの化合物を、1つ以上の医薬として許容し得る担体と組み合わせて含む医薬組成物が本明細書に提供される。]
    [0012] 加えて、本明細書に開示される化合物、例えば、式Iの化合物、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグの治療上有効な量を対象に投与することを含む、対象におけるPI3Kを媒介した障害、疾患、若しくは状態の1つ以上の症候を治療し、予防し、又は寛解させるための方法が本明細書に提供される。]
    [0013] 本明細書に開示される化合物、例えば、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む式Iの化合物の治療上有効な量とPI3Kを接触させることを含む、PI3K活性を調整するための方法が本明細書に更に提供される。]
    図面の簡単な説明

    [0014] PI3Kに対する実施例4の化合物の不可逆的結合を示す。]
    [0015] （詳細な説明）
    本明細書に記載された開示の理解を容易にするために、多数の用語を下記に定義してある。]
    [0016] 一般に、本明細書に使用される命名法、及び本明細書に記述される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における検査法は、周知のものであり、当該技術分野において共通に使用される。他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門的、及び科学的な用語は、一般にこの開示が属する当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有する。]
    [0017] 用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むが、限定されない動物をいう。用語「対象」、及び「患者」は、例えば、ヒト被験者、一つの実施態様においてヒトなどの哺乳動物対象に関して、本明細書において同義的に使用される。]
    [0018] 用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、障害、疾患、若しくは状態、又は障害、疾患、若しくは状態と関連する症候の1つ以上を軽減し、又は無くすこと；又は障害、疾患、又は状態それ自体の原因を軽減し、又は根絶することを含むことが意味される]
    [0019] 用語「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、障害、疾患、若しくは状態、及び／又はその付随する症候の発病を遅延させ、及び／又は妨げる方法；対象が障害、疾患、若しくは状態を得ることから除外すること；又は対象が障害、疾患、若しくは状態を得るリスクを減少させることを含むことが意味される。]
    [0020] 用語「治療上有効な量」は、投与されたときに、治療される障害、疾患、若しくは状態の症候の1つ以上の発症を予防し、又はある程度まで緩和するために十分である化合物の量を含むことが意味される。また、用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医学博士、又は臨床医によって探求されている、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、RNA、又はDNA）、細胞、組織、系、動物、若しくはヒトの生物学的、又は医学的反応を誘発するために十分である化合物の量をいう。]
    [0021] 用語「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」は、液体、若しくは固体充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料などの医薬として許容し得る材料、組成物、又は媒体をいう。一つの実施態様において、それぞれの成分は、適切な利益／危険率で釣り合って、医薬品製剤のその他の成分に適合し、かつ過剰の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、又はその他の問題、若しくは合併症を伴わずにヒト、及び動物の組織、又は器官と接触して使用するために適しているという意味において、「医薬として許容し得る」。レミントン：薬学の科学、及び実務（Remington:The science and practice of pharmacy）、第21版、Lippincott William、及びWilkins：Philadelphia、PA、2005；医薬賦形剤のハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Excipients）、第5版、Roweら編、The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association：2005；及び医薬品添加物のハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Additives）、第3版、Ash、及びAsh編、Gower Publishing Company：2007；薬学的予備処方、及び製剤（Pharmaceutical Preformulation and Formulation）、第2版、Gibson編、CRCPressLLC：Boca Raton、FL、2009を参照されたい。]
    [0022] 用語「約」、又は「およそ」は、当業者によって定まる特定の値について許容し得る誤差を意味し、これは、部分的には値がどのように測定され、又は決定されるかに依存する。特定の実施態様において、用語「約」、又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差内を意味する。特定の実施態様において、用語「約」、又は「およそ」は、任意の値、又は範囲の50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、又は0.05%の範囲内を意味する。]
    [0023] 用語「活性成分」、及び「活性物質」は、状態、障害、若しくは疾患の1つ以上の症候を治療し、予防し、又は寛解させるために対象に対して単独で、又は1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤と組み合わせて投与される化合物をいう。本明細書に使用される、「活性成分」、及び「活性物質」は、本明細書に記述される化合物の光学活性な異性体であってもよい。]
    [0024] 用語「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法薬」は、状態、障害、若しくは疾患の1つ以上の症候を治療し、予防し、又は寛解させるために対象に投与される化合物、又はその医薬組成物をいう。]
    [0025] 用語「アルキル」は、直鎖状、又は分枝の飽和した一価の炭化水素ラジカルをいい、アルキレンは、本明細書に記述されたように任意に置換されてもよい。また、用語「アルキル」は、特に明記しない限り、直鎖状、及び分枝のアルキルを包含する。特定の実施態様において、アルキルは、1〜20(C1-20)、1〜15(C1-15)、1〜10(C1-10)、又は1〜6(C1-6)炭素原子を有する直鎖状の飽和した一価の炭化水素ラジカル、又は3〜20(C3-2O)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜6(C3-6)炭素原子の分枝の飽和した一価の炭化水素ラジカルである。本明細書に使用される、直鎖状のC1-6、及び分枝のC3-6アルキル基は、また「低級アルキル」ともいわれる。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル(全ての異性体の形態を含む)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル(全ての異性体の形態を含む)、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル(全ての異性体の形態を含む)、及びヘキシル(全ての異性体の形態を含む)を含むが、限定されない。例えば、C1-6アルキルは、1〜6炭素原子の直鎖状の飽和した一価の炭化水素ラジカル、又は3〜6炭素原子の分枝の飽和した一価の炭化水素ラジカルをいう。]
    [0026] 用語「アルキレン」は、直鎖状、又は分枝の飽和した二価の炭化水素ラジカルをいい、アルキレンは、本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。用語「アルキレン」は、特に明記しない限り、直鎖状、及び分枝のアルキレンを包含する。特定の実施態様において、アルキレンは、1〜20(C1-20)、1〜15(C1-15)、1〜10(C1-10)、又は1〜6(C1-6)炭素原子を有する直鎖状の飽和した二価の炭化水素ラジカル、又は3〜20(C3-2O)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、若しくは3〜6(C3-6)炭素原子の分枝の飽和した二価の炭化水素ラジカルである。本明細書に使用される、直鎖状のC1-6、及び分枝のC3-6アルキレン基は、また「低級アルキレン」ともいわれる。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン(全ての異性体の形態を含む)、n-プロピレン、イソプロピレン、ブチレン(全ての異性体の形態を含む)、n-ブチレン、イソブチレン、t-ブチレン、ペンチレン(全ての異性体の形態を含む)、及びヘキシレン(全ての異性体の形態を含む)を含むが、限定されない。例えば、C1-6アルキレンは、1〜6炭素原子の直鎖状の飽和した二価の炭化水素ラジカル、又は3〜6炭素原子の分枝の飽和した二価の炭化水素ラジカルをいう。]
    [0027] 用語「アルケニル」は、1つ以上の、一つの実施態様において、1〜5個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖状、又は分枝の一価の炭化水素ラジカルをいう。アルケニルは、本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。また、用語「アルケニル」は、当業者によって認識されるように、「シス」、及び「トランス」配置、又は代わりに、「Z」、及び「E」配置を有するラジカルを包含する。本明細書に使用される、用語「アルケニル」は、特に明記しない限り、直鎖状、及び分枝のアルケニルを包含する。例えば、C2-6アルケニルは、2〜6炭素原子の直鎖状の不飽和の一価の炭化水素ラジカル、又は3〜6炭素原子の分枝の不飽和の一価の炭化水素ラジカルをいう。特定の実施態様において、アルケニルは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、又は2〜6(C2-6)炭素原子の直鎖状の一価の炭化水素ラジカル、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜6(C3-6)炭素原子の分枝の一価の炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例は、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、アリル、ブテニル、及び4-メチルブテニルを含むが、限定されない。]
    [0028] 用語「アルケニレン」は、1つ以上の、一つの実施態様において、1〜5の炭素-炭素二重結合を含む直鎖状、又は分枝の二価の炭化水素ラジカルをいう。アルケニレンは、本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。同様に、用語「アルケニレン」は、また、「シス」、及び「トランス」配置、又は代わりに、「E」、及び「Z」配置を有するラジカルを包含する。本明細書に使用される、用語「アルケニレン」は、特に明記しない限り、直鎖状、及び分枝のアルケニレンを包含する。例えば、C2-6アルケニレンは、2〜6炭素原子の直鎖状の不飽和の二価の炭化水素ラジカル、又は3〜6炭素原子の分枝の不飽和の二価の炭化水素ラジカルをいう。特定の実施態様において、アルケニレンは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、又は2〜6(C2-6)炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素ラジカル、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜6(C3-6)炭素原子の分枝の二価の炭化水素ラジカルである。アルケニレン基の例は、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、及び4-ブチルブテニレンを含むが、限定されない。]
    [0029] 用語「アルキニル」は、1つ以上の、一つの実施態様において、1〜5炭素-炭素三重結合を含む直鎖状、又は分枝の一価の炭化水素ラジカルをいう。アルキニルは、本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。また、用語「アルキニル」は、特に明記しない限り、直鎖状、及び分枝のアルキニルを包含する。特定の実施態様において、アルキニルは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、又は2〜6(C2-6)炭素原子の直鎖状の一価の炭化水素ラジカル、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜6(C3-6)炭素原子の分枝の一価の炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例は、エチニル(-C≡CH)、及びプロパルギル(-CH2C≡CH)を含むが、限定されない。例えば、C2-6アルキニルは、2〜6炭素原子の直鎖状の不飽和の一価の炭化水素ラジカル、又は3〜6炭素原子の分枝の不飽和の一価の炭化水素ラジカルをいう。]
    [0030] 用語「アルキニレン」は、1つ以上の、一つの実施態様において、1〜5炭素-炭素三重結合を含む直鎖状、又は分枝の二価の炭化水素ラジカルをいう。アルキニレンは、本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。また、用語「アルキニレン」は、特に明記しない限り、直鎖状、及び分枝のアルキニレンを包含する。特定の実施態様において、アルキニレンは、2〜20(C2-20)、2〜15(C2-15)、2〜10(C2-10)、又は2〜6(C2-6)炭素原子の直鎖状の二価の炭化水素ラジカル、又は3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜6(C3-6)炭素原子の分枝の二価の炭化水素ラジカルである。アルキニレン基の例は、エチニレン(-C≡C-)、及びプロパルギレン(-CH2C≡C-)を含むが、限定されない。例えば、C2-6アルキニレンは、2〜6炭素原子の直鎖状の不飽和の二価の炭化水素ラジカル、又は3〜6炭素原子の分枝の不飽和の二価の炭化水素ラジカルをいう。]
    [0031] 用語「シクロアルキル」は、環状の飽和した架橋された、及び／又は架橋されない一価の炭化水素ラジカルをいい、これは、本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。特定の実施態様において、シクロアルキルは、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7(C3-7)炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.1.1］ヘキシル、ビシクロ[2.2.1］ヘプチル、デカリニル、及びアダマンチルを含むが、限定されない。]
    [0032] 用語「シクロアルキレン」は、環状の飽和した架橋された、及び／又は架橋されていない二価の炭化水素ラジカルをいい、これは、本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。特定の実施態様において、シクロアルキレンは、3〜20(C3-20)、3〜15(C3-15)、3〜10(C3-10)、又は3〜7(C3-7)炭素原子を有する。シクロアルキレン基の例は、シクロプロピレン（例えば、1,1-シクロプロピレン、及び1,2-シクロプロピレン)、シクロブチレン（例えば、1,1-シクロブチレン、1,2-シクロブチレン、又は1,3-シクロブチレン)、シクロペンチレン（例えば、1,1-シクロペンチレン、1,2-シクロペンチレン、又は1,3-シクロペンチレン)、シクロヘキシレン（例えば、1,1-シクロヘキシレン、1,2-シクロヘキシレン、1,3-シクロヘキシレン、又は1,4-シクロヘキシレン)、シクロヘプチレン（例えば、1,1-シクロヘプチレン、1,2-シクロヘプチレン、1,3-シクロヘプチレン、又は1,4-シクロヘプチレン)、デカリニレン、及びアダマンチレンを含むが、限定されない。]
    [0033] 用語「アリール」は、少なくとも1つ芳香族炭化水素環を含む単環式の芳香族基、及び／又は多環式の一価の芳香族基をいう。特定の実施態様において、アリールは、6〜20(C6-20)、6〜15(C6-15)、又は6〜10(C6-10)環原子を有する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルを含むが、限定されない。また、アリールは、環の1つのが、芳香族であり、かつその他が飽和され、部分的に不飽和され、若しくは芳香族であってもよい二環式、又は三環式の炭素環、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル(テトラリニル)をいう。特定の実施態様において、アリールは、本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。]
    [0034] 用語「アリーレン」は、少なくとも1つ芳香族炭化水素環を含む単環式、及び／又は多環式の二価の芳香族基をいう。特定の実施態様において、アリーレンは、6〜20(C6-20)、6〜15(C6-15)、又は6〜10(C6-10)環原子を有する。アリーレン基の例は、フェニレン、ナフチレン、フルオレニレン、アズレニレン、アントリレン、フェナントリレン、ピレニレン、ビフェニレン、及びテルフェニレンを含むが、限定されない。また、アリーレンは、環の1つのが、芳香族であり、かつその他が飽和され、部分的に不飽和され、若しくは芳香族であってもよい二環式、又は三環式の炭素環、例えばジヒドロナフチレン、インデニレン、インダニレン、テトラヒドロナフチレン(テトラリニル)をいう。特定の実施態様において、アリーレンは、また本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。]
    [0035] 用語「アラルキル」、又は「アリールアルキル」は、アリールで置換された一価のアルキル基をいう。特定の実施態様において、アルキル、及びアリール部分は、本明細書に記述したように任意に置換される。]
    [0036] 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1つ芳香環が独立してO、S、及びNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、少なくとも1つ芳香環を含む単環式の芳香族基、及び／又は多環式の芳香族基をいう。ヘテロアリール基のそれぞれの環は、1つ、又は2つのO原子、1つ、又は2つのSの原子、及び／又は1〜4つのN原子を含むことができ、ただしそれぞれの環におけるヘテロ原子の合計数は、4以下であり、かつそれぞれの環は、少なくとも1つ炭素原子を含むことを条件とする。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20、5〜15、又は5〜10環原子を有する。単環式のヘテロアリール基の例は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルを含むが、限定されない。二環式のヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルを含むが、限定されない。三環式のヘテロアリール基の例は、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルを含むが、限定されない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、また本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。]
    [0037] 用語「ヘテロアリーレン」は、少なくとも1つ芳香環が独立してO、S、及びNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む、少なくとも1つ芳香環を含む二価の芳香族基、及び／又は多環式の芳香族基をいう。ヘテロアリーレンのそれぞれの環は、1つ、又は2つのO原子、1つ、又は2つのS原子、及び／又は1〜4つのN原子を含むことができ、ただしそれぞれの環におけるヘテロ原子の合計数は、4以下であり、かつそれぞれの環は、少なくとも1つ炭素原子を含むことを条件とする。特定の実施態様において、ヘテロアリーレンは、5〜20、5〜15、又は5〜10環原子を有する。単環式のヘテロアリーレン基の例は、フラニレン、イミダゾリレン、イソチアゾリレン、イソキサゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサジアゾリレン、オキサゾリレン、ピラジニレン、ピラゾリレン、ピリダジニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピロリレン、チアジアゾリレン、チアゾリレン、チエニレン、テトラゾリレン、チアジニレン、及びトリアゾリレンを含むが、限定されない。二環式のヘテロアリーレン基の例は、ベンゾフラニレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾイソキサゾリレン、ベンゾピラニレン、ベンゾチアジアゾリレン、ベンゾチアゾリレン、ベンゾチエニレン、ベンゾチオフェニレン、ベンゾトリアゾリレン、ベンゾキサゾリレン、フロピリジレン、イミダゾピリジニレン、イミダゾチアゾリレン、インドリジニレン、インドリレン、インダゾリレン、イソベンゾフラニレン、イソベンゾチエニレン、イソインドリレン、イソキノリニレン、イソチアゾリレン、ナフチリジニレン、オキサゾロピリジニレン、フタラジニレン、プテリジニレン、プリニレン、ピリドピリジレン、ピロロピリジレン、キノリニレン、キノキサリニレン、キナゾリニレン、チアジアゾロピリミジレン、及びチエノピリジレンを含むが、限定されない。三環式のヘテロアリール基の例は、アクリジニレン、ベンズインドリレン、カルバゾリレン、ジベンゾフラニレン、ペリミジニレン、フェナントリニレン、フェナントリジニレン、フェナラサジニレン、フェナジニレン、フェノチアジニレン、フェノキサジニレン、及びキサンテニレンを含むが、限定されない。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、また本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。]
    [0038] 用語「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、少なくとも1つ非芳香族環を含む単環式の非芳香環系、及び／又は多環式の環系であって、非芳香環原子の1つ以上が、独立してO、S、又はNから選択されるヘテロ原子であり；かつ残りの環原子が、炭素原子である、環系をいう。特定の実施態様において、ヘテロシクリル、又は複素環基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、又は5〜6環原子を有する。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、縮合された、又は架橋された環系を含んでいてもよく、かつその中で、窒素、又は硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよく、かついくつかの環が部分的に、若しくは完全に飽和しても、又は芳香族でもよい。ヘテロシクリルは、安定化合物の生成を生じる任意のヘテロ原子、又は炭素原子における主要構造に付着してもよい。このような複素環式ラジカルの例は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルを含むが、限定されない。特定の実施態様において、複素環式は、また本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。]
    [0039] 用語「ヘテロシクリレン」は、少なくとも1つ非芳香族環を含む二価の非芳香環系、及び／又は多環式の環系であって、非芳香環原子の1つ以上が、独立してO、S、又はNから選択されるヘテロ原子であり；かつ残りの環原子が、炭素原子である環系をいう。特定の実施態様において、ヘテロシクリレン基は、3〜20、3〜15、3〜10、3〜8、4〜7、又は5〜6環原子を有する。特定の実施態様において、ヘテロシクリレンは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、縮合された、又は架橋された環系を含んでいてもよく、かつその中で窒素、又は硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素原子は、任意に四級化されていてもよく、かついくつかの環が部分的に、若しくは完全に飽和しても、又は芳香族でもよい。ヘテロシクリレンは、安定化合物の生成を生じる任意のヘテロ原子、又は炭素原子における主要構造に付着してもよい。このようなヘテロシクレン基の例は、アゼピニレン、ベンゾジオキサニレン、ベンゾジオキソリレン、ベンゾフラノニレン、ベンゾピラノニレン、ベンゾピラニレン、ベンゾテトラヒドロフラニレン、ベンゾテトラヒドロチエニレン、ベンゾチオピラニレン、ベンゾキサジニレン、β-カルボリニレン、クロマニレン、クロモニレン、シンノリニレン、クマリニレン、デカヒドロイソキノリニレン、ジヒドロベンズイソチアジニレン、ジヒドロベンズイソキサジニレン、ジヒドロフリレン、ジヒドロイソインドリレン、ジヒドロピラニレン、ジヒドロピラゾリレン、ジヒドロピラジニレン、ジヒドロピリジニレン、ジヒドロピリミジニレン、ジヒドロピロリレン、ジオキソラニレン、1,4-ジチアニレン、フラノニレン、イミダゾリジニレン、イミダゾリニレン、インドリニレン、イソベンゾテトラヒドロフラニレン、イソベンゾテトラヒドロチエニレン、イソクロマニレン、イソクマリニレン、イソインドリニレン、イソチアゾリジニレン、イソキサゾリジニレン、モルホリニレン、オクタヒドロインドリレン、オクタヒドロイソインドリレン、オキサゾリジノニレン、オキサゾリジニレン、オキシラニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、4-ピペリドニレン、ピラゾリジニレン、ピラゾリニレン、ピロリジニレン、ピロリニレン、キヌクリジニレン、テトラヒドロフリレン、テトラヒドロイソキノリニレン、テトラヒドロピラニレン、テトラヒドロチエニレン、チアモルホリニレン、チアゾリジニレン、テトラヒドロキノリニレン、及び1,3,5-トリチアニレンを含むが、限定されない。特定の実施態様において、複素環式は、また本明細書に記述したように任意に置換されてもよい。]
    [0040] 用語「ハロゲン」、「ハライド」、又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及び／又はヨウ素をいう。]
    [0041] 用語「任意に置換された」は、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリレンなどの基が、例えば独立して以下から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよいことを意味することが意図される：(a)1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1でそれぞれ任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(b)ハロ、シアノ(-CN)、ニトロ(-NO2)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc、式中それぞれのRa、Rb、Rc、及びRdは、独立して(i)水素；(ii)1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1でそれぞれ任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(iii)Rb、及びRcは、それらが付着されるN原子と共に、1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1で任意に置換されたヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する。本明細書に使用される置換することができる全ての基は、特に明記しない限り、「任意に置換される」。]
    [0042] 一つの実施態様において、それぞれのQ1は、独立して以下からなる基から選択される(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；並びに(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg；式中それぞれのRe、Rf、Rg、及びRhは、独立して(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル、又は(iii)Rf、及びRgは、これらが付着されるN原子と共にヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成する。]
    [0043] 特定の実施態様において、「光学活性」、及び「エナンチオマー活性」とは、約50%以上、約70%以上、約80%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上のエナンチオマー過剰率を有する一まとまりの分子をいう。特定の実施態様において、化合物は、ラセミ体の総重量に基づいて約95%以上の所望のエナンチオマー、及び約5%以下のより好ましくないエナンチオマーを含む。]
    [0044] 光学活性な化合物を記述する際に、R、及びSは、そのキラル中心(群)の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。(+)、及び(-)は、化合物の旋光、すなわち偏光の面が光学活性な化合物によって回転する方向を示すために使用される。(-)接頭辞は、化合物が左旋性である、すなわち、化合物が左に、又は反時計回りに偏光の面を回転させることを示す。(+)接頭辞は、化合物が右旋性である、すなわち、化合物が右に、又は時計回りに偏光の面を回転させることを示す。しかし、旋光の記号、(+)、及び(-)は、分子の絶対配置R、及びSに関連がない。]
    [0045] 用語「溶媒和物」は、非共有結合性の分子間力によって結合された溶媒の化学量論、若しくは非化学量論量を更に含む、本明細書に提供される化合物、又はその塩をいう。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。]
    [0046] （化合物）
    PI3Kに対して活性を有することが示された化合物は、WO2004/048365（Chiron）、WO2007/066099、及び2007/066103（AstraZeneca）、WO2007/084786（Novartis）、WO2006/095906（Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha）、WO2007/127183（Genentech／Piramed）、WO2008/018426（Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha）、並びにWO2008/0322028、WO2008/0322033、WO2008/0322036、WO2008/0322041、WO2008/0322060、WO2008/0322064、WO2008／0322072、WO2008／0322089、WO2008/0322091（AstraZeneca）、WO2008/115974、及びWO2008/116129（Wyeth）に開示される。]
    [0047] 本開示は、癌療法のための薬剤、又は薬物としての使用のための化合物のクラスに広く関連する。特定の実施態様において、本開示は、PI3K阻害剤として用いることができる化合物のクラスに関連する。PI3K阻害剤は、一つの実施態様において、抗腫瘍剤として、細胞増殖障害の治療のために価値があると考えられる。]
    [0048] 一つの実施態様において、式Ia、Ib、Ic、又はIdの化合物：



    又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグが本明細書に提供され；
    式中：
    それぞれのR1は、独立してC6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    それぞれのR2は、独立してC6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    それぞれのR3、及びR4は、独立して水素、低級アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はR5であり；
    それぞれのR5は、独立してハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R6は、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    R7は、低級アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    R10は、(a)水素、アミノ、若しくはヒドロキシル；又は(b)低級アルキル、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、若しくはカルボキシアミドであり；
    それぞれのQは、独立して存在しないか、又はリンカー基であり；
    それぞれのTは、独立して-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZは、それぞれ独立して、窒素原子、又はCR8であり、ただしX、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子であることを条件とし；式中、R8は、水素、又は低級アルキルであり；並びに、
    それぞれのA、B、D、及びEは、独立して(i)直接の結合；(ii)窒素、酸素、若しくは硫黄原子；又は(iii)CR9、式中R9は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；式中、A、B、D、及びE間の結合は、飽和、又は不飽和であってもよく；ただしA、B、D、及びEの1つしか直接の結合でないことを条件とし；
    式中、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ独立して以下から選択される1つ以上の基で任意に置換され、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1でそれぞれ任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc、式中それぞれのRa、Rb、Rc、及びRdは、独立して(i)水素；(ii)1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1でそれぞれ任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(iii)Rb、及びRcは、それらが付着されるN原子と共に、1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1で任意に置換されたヘテロシクリルを形成する；
    式中、それぞれのQ1は、独立して以下からなる群から選択される：(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg；式中それぞれのRe、Rf、Rg、及びRhは、独立して(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル、又は(iii)Rf、及びRgは、これらが付着されるN原子と共にヘテロシクリルを形成する。]
    [0049] 一つの実施態様において、式Ia、Ib、Ic、又はIdにおいて：
    それぞれのR1は、独立して置換若しくは非置換のヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    それぞれのR2は、独立して置換若しくは非置換のC6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    それぞれのR3、及びR4は、独立して水素、低級アルキル、又はR5であり；
    それぞれのR5は、独立してハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R6は、置換若しくは非置換のC6-14アリール、又はヘテロアリールであり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はC6-14アリールであり；
    R10は、(a)水素、アミノ、若しくはヒドロキシル；又は(b)置換若しくは非置換の低級アルキル、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、若しくはカルボキシアミドであり；
    それぞれのQは、存在しないか、又は独立してリンカー基であり；
    それぞれのTは、独立して-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZは、それぞれ独立して、窒素原子、又はCR8であり、ただしX、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子であることを条件とし；式中、R8は、水素、又は低級アルキルであり；並びに、
    それぞれのA、B、D、及びEは、独立して(i)直接の結合；(ii)窒素、酸素、若しくは硫黄原子；又は(iii)CR9であり、式中R9は、水素、低級アルキル、又はハロゲンであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は、飽和していても、又は不飽和でもよい。]
    [0050] 別の実施態様において、式Ia、Ib、Ic、又はIdにおいて：
    それぞれのR1は、独立して置換若しくは非置換のモルホリノ、又はピリジルであり；
    それぞれのRは、独立して置換若しくは非置換のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    それぞれのR3、及びR4は、独立して水素、低級アルキル、又はR5であり；
    それぞれのR5は、独立してハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R6は、置換若しくは非置換のアリール、又はヘテロアリールであり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    R10は、(a)水素、アミノ、ヒドロキシル、若しくはヒドロキシメチル；又は(b)置換若しくは非置換の低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、又はカルボキシアミドであり；
    それぞれのQは、存在しないか、又は独立してリンカー基であり；
    それぞれのTは、独立して-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZは、それぞれ独立して、窒素原子、又はCR8であり、ただしX、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であることを条件とし；式中R8は、水素、又は低級アルキルであり；並びに、
    それぞれのA、B、D、及びEは、独立して(i)直接の結合；(ii)窒素、酸素、若しくは硫黄原子；又は(iii)CR9であり、式中R9は、水素、低級アルキル、又はハロゲンであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は、飽和していてもよい、又は不飽和でもよい。]
    [0051] 更にもう一つ実施態様において、式Ia、Ib、Ic、又はIdにおいて：
    それぞれのR1は、独立して置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    それぞれのR2は、独立して置換若しくは非置換のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    それぞれのR3、及びR4は、独立して水素、低級アルキル、又はR5であり；
    それぞれのR5は、独立してハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R6は、置換若しくは非置換のアリール、又はヘテロアリールであり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    R10は、水素、アミノ、低級アルキルアミノ、置換された低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアミド、又は置換されたカルボキシアミドであり；
    それぞれのQは、存在しないか、又は独立してリンカー基であり；
    それぞれのTは、独立して-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZは、それぞれ独立して窒素原子、又はCR8であり、ただしX、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であることを条件とし；式中R8は、水素、又は低級アルキルであり；並びに、
    それぞれのA、B、D、及びEは、独立して(i)直接の結合；(ii)窒素、酸素、若しくは硫黄原子；又は(iii)CR9であり、式中R9は、水素、低級アルキル、又はハロゲンであり；式中、A、B、D、及びEの間の結合は、飽和していてもよい、又は不飽和でもよい。]
    [0052] 一つの実施態様において、式Iaにおいて：
    R1は、置換若しくは非置換のモルホリノ、又はピリジルであり；
    R2は、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、アミノピリジル、アミノピリミジル、インダゾリル、ジフルロメチル-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-メトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-エトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、又はジフルロメチル-((N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾリルであり；
    R3、及びR4は、それぞれ独立して水素、クロロ、又はメチルであり；
    R5は、クロロ、ブロモ、又は-OSO2-メチルであり；
    Qは、アゼチジニレンアミノ、アゼチジニレン(メチルアミノ)、ピペリジレンオキシ、ピペラジニレン、ピペリジレン、ピペリジレンアミノ、ピペリジレン(メチルアミノ)、ピロリジニレンアミノ、ピロリジニレン(メチルアミノ)、及びピペリジレンチオからなる群から選択される二価のリンカーであり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；並びに、
    X、Y、及びZは、それぞれ独立して窒素原子、又はCHであり、ただしX、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であることを条件とする。]
    [0053] 別の実施態様において、式Iaにおいて：
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R2は、3-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、2-アミノ-ピリド-5-イル、2-アミノ-ピリミド-5-イル、インダゾール-4-イル、2-ジフルロメチル-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、又は2-ジフルロメチル-4-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾリルであり；
    R3、及びR4は、それぞれ独立して水素、クロロ、又はメチルであり；
    R5は、クロロ、ブロモ、又は-OSO2-メチルであり；
    Qは、アゼチジニレン-4-アミノ、アゼチジニレン-4-メチルアミノ、ピペリジレン-4-オキシ、1,4-ピペラジニレン、1,4-ピペリジレン、ピペリジレン-3-アミノ、(R)-ピペリジレン-3-アミノ、(S)-ピペリジレン-3-アミノ、ピペリジレン-3-メチルアミノ、(R)-ピペリジレン-3-メチルアミノ、(S)-ピペリジレン-3-メチルアミノ、ピペリジレン-4-アミノ、ピペリジレン-4-メチルアミノ、ピロリジニレン-3-アミノ、(R)-ピロリジニレン-3-アミノ、(S)-ピロリジニレン-3-アミノ、ピロリジニレン-3-メチルアミノ、(R)-ピロリジニレン-3-メチルアミノ、(S)-ピロリジニレン-3-メチルアミノ、及びピペリジレン-4-チオからなる群から選択される二価のリンカーであり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；並びに、
    X、Y、及びZは、それぞれ独立して、窒素原子、又はCHであり、ただしX、Y、及びZのうちの少なくとも2つは、窒素原子であることを条件とする。]
    [0054] Qによって定義されるリンカー基の例は、以下を含んでいてもよいが、限定されない：アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレン、テトラヒドロピリジニレン、二価のアミノ(-NH-)、アルキレンアミノ、置換されたアルキレンアミノ、アルケニレンアミノ、シクロアルキレンアミノ、シクロアルケニレンアミノ、アリーレンアミノ、ヘテロアリーレンアミノ、ヘテロシクリレンアミノ、二価のアミノアリールアミノ、二価のアミノヘテロアリールアミノ、二価のアミノヘテロシクリルアミノ、テトラヒドロピリジニレンアミノ、アゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、アゼチジニレンアミノ、ピロリジニレンアミノ、ピペリジニレンアミノ、ピペラジニレンアミノ、アゼチジニレンカルボニルアミノ、ピロリジニレンカルボニルアミノ、ピペリジニレンカルボニルアミノ、ピペラジニレンカルボニルアミノ、アルキレンオキシ、アルケニレンオキシ、アルキニレンオキシ、シクロアルキレンオキシ、シクロアルケニレンオキシ、アリーレンオキシ、ヘテロアリーレンオキシ、ヘテロシクリレンオキシ、二価のアミノアルコキシ、二価のアミノアルケニルオキシ、二価のアミノアルキニルオキシ、二価のアミノシクロアルキルオキシ、二価のアミノシクロアルケニルオキシ、二価のアミノアリールオキシ、二価のアミノヘテロアリールオキシ、アゼチジニレンオキシ、ピロリジニレンオキシ、ピペリジニレンオキシ、ピペラジニレンオキシ、アルキレンチオ、アルケニレンチオ、アルキニレンチオ、シクロアルキレンチオ、シクロアルケニレンチオ、アリーレンチオ、ヘテロアリーレンチオ、ヘテロシクリレンチオ、二価のアミノアルキルチオ、二価のアミノアルケニルチオ、二価のアミノアルキニルチオ、二価のアミノシクロアルキルチオ、二価のアミノシクロアルケニルチオ、二価のアミノアリールチオ、二価のアミノヘテロアリールチオ、及び二価のアミノヘテロシクリルチオ。]
    [0055] R2の例は、以下を含んでもよいが、限定されない：3-ヒドロキシフェニル、3-(ヒドロキシメチル)フェニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、3-ピリジニルアミノ、4-ピリジニルアミノ、4-インダゾリル、4-インダゾリルアミノ、5-インダゾリルアミノ、6-インダゾリルアミノ、7-インダゾリルアミノ、1-ベンズイミダゾリル、2-メチル-1-ベンズイミダゾリル、2-フルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル、2-ジフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル、2-トリフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル、2-ジフルオロメチル-4-ヒドロキシ-1-ベンズイミダゾリル、4-アルコキシ-2-ジフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル、4-アミノ-2-ジフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル、4-アルキルアミノ-2-ジフルオロメチル-1-ベンズイミダゾリル、2-アミノ-5-ピリジニル、2-アミノ-4-クロロ-5-ピリジニル、2-アミノ-4-メチル-5-ピリジニル、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-ピリジニル、2-アミノ-4-シアノ-5-ピリジニル、2-アミノ-4-メトキシ-5-ピリジニル、2-アミノ-5-ピリミジニル、2,4-ジアミノ-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-メチル-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-クロロ-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-シアノ-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-メトキシ-5-ピリミジニル、及び2-アミノ-4-オキソ-5-ピリミジニル。]
    [0056] R6の例は、以下を含んでもよいが、限定されない：3-ヒドロキシフェニル、3-(ヒドロキシメチル)フェニル、3-ピリジニル、4-ピリジニル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル、2-アミノ-5-ピリジニル、2-アミノ-4-クロロ-5-ピリジニル、2-アミノ-4-メチル-5-ピリジニル、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-ピリジニル、2-アミノ-4-シアノ-5-ピリジニル、2-アミノ-4-メトキシ-5-ピリジニル、2-アミノ-5-ピリミジニル、2,4-ジアミノ-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-メチル-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-トリフルオロメチル-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-クロロ-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-シアノ-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-メトキシ-5-ピリミジニル、2-アミノ-4-オキソ-5-ピリミジニル。]
    [0057] 一つの実施態様において、式Iaの化合物は、式IIの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中、R1、R3、R4、R5、Q、T、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義したとおりである。]
    [0058] 一つの実施態様において、式IIにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Qは、本明細書で定義したとおりのリンカー基であり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；並びに、
    X、Y、及びZは、窒素原子、又はCR8であるが、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子である場合を除き；式中、R8は、水素、又は低級アルキルである。]
    [0059] 別の実施態様において、式Iaの化合物は、式IIIの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中、R1、R3、R4、R5、Q、T、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義したとおりである。]
    [0060] 一つの実施態様において、式IIIにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Qは、本明細書で定義したとおりのリンカー基であり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；並びに、
    X、Y、及びZは、窒素原子、又はCR8であるが、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子である場合を除き；式中R8は、水素、又は低級アルキルである。]
    [0061] 更に別の実施態様において、式Iaの化合物は、式IVの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中：
    R1、R3、R4、R5、Q、T、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書で定義したとおりであり；並びに、
    R9は、水素、低級アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、又はハロゲンである。]
    [0062] 一つの実施態様において、式IVにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Qは、本明細書で定義したとおりのリンカー基であり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZ、は窒素原子、又はCR8であるが、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子である場合を除き；式中、R8は、水素、又は低級アルキルであり；並びに、
    R9は、水素、低級アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、又はハロゲンである。]
    [0063] 更に別の実施態様において、式Iaの化合物は、式Vの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中：R1、R3、R4、R5、Q、T、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書で定義したとおりであり；並びに、
    R9は、水素、低級アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、又はハロゲンである。]
    [0064] 一つの実施態様において、式Vにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Qは、本明細書で定義したとおりのリンカー基であり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZは窒素原子、又はCR8であるが、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子である場合を除き；式中、R8は、水素、又は低級アルキルであり；並びに、
    R9は、水素、低級アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、又はハロゲンである。]
    [0065] 更に別の実施態様において、式Iaの化合物は、式VIの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中、R1、R3、R4、R5、Q、T、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義したとおりである。]
    [0066] 一つの実施態様において、式VIにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Qは、本明細書で定義したとおりのリンカー基であり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；並びに、
    X、Y、及びZは窒素原子、又はCR8であるが、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子である場合を除き；式中、R8は、水素、又は低級アルキルである。]
    [0067] 更に別の実施態様において、式Iaの化合物は、式VIIの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中、R1、R3、R4、R5、R10、Q、T、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義したとおりである。]
    [0068] 一つの実施態様において、式VIIにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Qは、本明細書で定義したとおりのリンカー基であり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZは窒素原子、又はCR8であるが、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子である場合を除き；式中、R8は、水素、又は低級アルキルであり；並びに、
    R10は、水素、アミノ、低級アルキルアミノ、置換された低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアミド、又は置換されたカルボキシアミドである。]
    [0069] 更に別の実施態様において、式Iaの化合物は、式VIIIの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中、R1、R3、R4、R5、R10、T、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書で定義したとおりであり；並びに、
    Uは、CH、又はNである。]
    [0070] 一つの実施態様において、式VIIIにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZは窒素原子、又はCR8であるが、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子である場合を除き；式中、R8は、水素、又は低級アルキルであり；
    Uは、CH、又はNであり；並びに、
    R10は、水素、アミノ、低級アルキルアミノ、置換された低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアミド、又は置換されたカルボキシアミドである。]
    [0071] 更に別の実施態様において、式Iaの化合物は、式IXの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中：
    R1、R3、R4、R5、R10、T、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書で定義したとおりであり；
    G、及びJは、それぞれ独立して直接の結合、又は-CH2-であり；並びに、
    Wは、直接の結合；又は酸素、硫黄、若しくはNR11であり；式中、R11は、水素、又は置換若しくは非置換の低級アルキルである。]
    [0072] 一つの実施態様において、式IXにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZは窒素原子、又はCR8であるが、X、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子である場合を除き；式中、R8は、水素、又は低級アルキルであり；
    R10は、水素、アミノ、低級アルキルアミノ、置換された低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアミド、又は置換されたカルボキシアミドであり；
    G、及びJは、それぞれ独立して直接の結合、又は-CH2-であり；並びに、
    Wは、直接の結合；又は酸素、硫黄、若しくはNR11であり；式中、R11は、水素、又は置換若しくは非置換の低級アルキルである。]
    [0073] 更に別の実施態様において、式Iaの化合物は、式Xの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中：
    R1、R3、R4、R5、R10、T、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書で定義したとおりであり；
    R11は、水素、又は置換若しくは非置換の低級アルキルであり；並びに、
    G、及びJは、それぞれ独立して直接の結合、又は-CH2-である。]
    [0074] 一つの実施態様において、式Xにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    X、Y、及びZは窒素原子、又はCRgであるが、-X、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子である場合を除き；式中、R8は、水素、又は低級アルキルであり；
    R10は、水素、アミノ、低級アルキルアミノ、置換された低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアミド、又は置換されたカルボキシアミドであり；
    R11は、水素、又は置換若しくは非置換の低級アルキルであり；並びに、
    G、及びJは、それぞれ独立して直接の結合、又は-CH2-である。]
    [0075] 更に別の実施態様において、式Icの化合物は、式XIの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中：
    R1、R2、R3、R4、R5、Q、及びTは、それぞれ本明細書で定義したとおりであり；
    R11は、水素、又は置換若しくは非置換の低級アルキルであり；並びに、
    Vは、酸素、又は硫黄である。]
    [0076] 一つの実施態様において、式XIにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R2は、置換若しくは非置換のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    R3、及びR4は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Qは、本明細書で定義したとおりのリンカー基であり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；
    R11は、水素、又は置換若しくは非置換の低級アルキルであり；並びに、
    Vは、酸素、又は硫黄である。]
    [0077] 更に別の実施態様において、式Icの化合物は、式XIIの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中、R1、R2、R3、R4、R5、Q、及びTは、それぞれ本明細書に定義したとおりである。]
    [0078] 一つの実施態様において、式XIIにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R2は、置換若しくは非置換のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    R3、及びR4は、それぞれ独立して水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Qは、本明細書で定義したとおりのリンカー基であり；並びに、
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-である。]
    [0079] 更に別の実施態様において、式Icの化合物は、式XIIIの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中：R1、R3、R4、R5、Q、及びTは、それぞれ本明細書で定義したとおりであり；並びに、
    R6は、置換若しくは非置換のアリール、又はヘテロアリールである。]
    [0080] 一つの実施態様において、式XIIIにおいて、R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、独立してachである水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5；R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R6は、置換若しくは非置換のアリール、又はヘテロアリールであり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Qは、本明細書で定義したとおりのリンカー基であり；並びに、
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-である。]
    [0081] 更に別の実施態様において、式Icの化合物は、式XIVの構造、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを有する：



    式中、R1、R3、R4、R5、R10、Q、T、A、B、及びDは、それぞれ本明細書に定義したとおりである。]
    [0082] 一つの実施態様において、式XIVにおいて、
    R1は、置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルであり；
    R3、及びR4は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、又はR5であり；
    R5は、ハロゲン、又は-OSO2R7であり；
    R7は、置換若しくは非置換の低級アルキル、又はアリールであり；
    Qは、本明細書で定義したとおりのリンカー基であり；
    Tは、-CO-、-CS-、又は-SO2-であり、
    A、B、及びDは、それぞれ独立して窒素、又は-CR9であり；
    R9は、水素、又は低級アルキルであり；並びに、
    R10は、水素、アミノ、低級アルキルアミノ、置換された低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換された低級アルコキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシアミド、又は置換されたカルボキシアミドである。]
    [0083] 式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、又はXIVにおける基、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、A、B、D、E、G、J、Q、T、U、V、W、X、Y、及びZは、本明細書に記述した実施態様において更に定義される。このような基について本明細書に提供される実施態様の全ての組み合わせが、本開示の範囲内である。]
    [0084] 特定の実施態様において、それぞれのR1は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、C6-14アリールである。特定の実施態様において、それぞれのR1は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、ヘテロアリールである。特定の実施態様において、それぞれのR1は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、ピリジルである。特定の実施態様において、それぞれのR1は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、4-ピリジルである。特定の実施態様において、それぞれのR1は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、それぞれのR1は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、モルホリノである。特定の実施態様において、それぞれのR1は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、4-モルホリノである。特定の実施態様において、それぞれのR1は、独立して4-モルホリノ、又は4-ピリジルである。]
    [0085] 特定の実施態様において、それぞれのR2は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、C6-14アリールである。特定の実施態様において、それぞれのR2は、独立して任意に、それぞれ独立してヒドロキシル、及びヒドロキシメチルから選択される1つ以上の置換基、一つの実施態様において、1つ、又は2つの置換基で置換された、C6-14アリールである。特定の実施態様において、それぞれのR2は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、フェニルである。特定の実施態様において、それぞれのR2は、独立してヒドロキシフェニル（例えば、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、又は4-ヒドロキシフェニル）、又はヒドロキシメチルフェニル（例えば、2-ヒドロキシメチルフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、又は4-ヒドロキシメチルフェニル)である。特定の実施態様において、それぞれのR2は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、ヘテロアリールである。特定の実施態様において、それぞれのR2は、それぞれ独立して、それぞれのアミノ、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、N,N-ジメチルアミノプロポキシ（例えば、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)からなる群からから選択される1つ以上の置換基、一つの実施態様において、1つ、又は2つの置換基で置換された、ヘテロアリールである。特定の実施態様において、それぞれのR2は、独立して、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、それぞれのR2は、独立してヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、アミノピリジル、アミノピリミジル、インダゾリル、ジフルロメチル-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-メトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-エトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、又はジフルロメチル-((N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾリルである。特定の実施態様において、それぞれのR2は、独立して3-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、2-アミノ-ピリド-5-イル、2-アミノ-ピリミド-5-イル、インダゾール-4-イル、2-ジフルロメチル-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、又は2-ジフルロメチル-4-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾリルである。]
    [0086] 特定の実施態様において、それぞれのR3は、独立して水素、又は低級アルキル(C1-6)である。特定の実施態様において、それぞれのR3は、独立して水素、又はメチルである。特定の実施態様において、それぞれのR3は、独立してハロゲンである。特定の実施態様において、それぞれのR3は、独立してクロロである。特定の実施態様において、それぞれのR3は、独立して-OSO2R7である。特定の実施態様において、それぞれのR3は、独立して水素、クロロ、又はメチルである。]
    [0087] 特定の実施態様において、それぞれのR4は、独立して水素、又は低級アルキル(C1-6)である。特定の実施態様において、それぞれのR4は、独立して水素、又はメチルである。特定の実施態様において、それぞれのR4は、独立してハロゲンである。特定の実施態様において、それぞれのR4は、独立してクロロである。特定の実施態様において、それぞれのR4は、独立して-OSO2R7である。特定の実施態様において、それぞれのR4は、独立して水素、クロロ、又はメチルである。]
    [0088] 特定の実施態様において、それぞれのR5は、独立してハロゲンである。特定の実施態様において、それぞれのR5は、独立してクロロ、又はブロモである。特定の実施態様において、それぞれのR5は、独立して-OSO2R7である。特定の実施態様において、それぞれのR5は、独立してクロロ、ブロモ、又は-OSO2-メチルである。]
    [0089] 特定の実施態様において、R6は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、C3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、R6は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、C6-14アリールである。特定の実施態様において、R6は、任意に、それぞれ独立してヒドロキシル、及びヒドロキシメチルから選択される1つ以上の置換基、一つの実施態様において、1つ、又は2つの置換基で置換されたC6-14アリールである。特定の実施態様において、R6は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、フェニルである。特定の実施態様において、R6は、ヒドロキシフェニル（例えば、2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、又は4-ヒドロキシフェニル）、又はヒドロキシメチルフェニル（例えば、2-ヒドロキシメチルフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、又は4-ヒドロキシメチルフェニル）である。特定の実施態様において、R6は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、ヘテロアリールである。特定の実施態様において、R6は、任意に、それぞれ独立してアミノ、ジフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、N,N-ジメチルアミノプロポキシ（例えば、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ）からなる群から選択される1つ以上の置換基、一つの実施態様において、1つ、又は2つの置換基で置換された、ヘテロアリールである。特定の実施態様において、R6は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、ヘテロシクリルである。特定の実施態様において、R6は、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、アミノピリジル、アミノピリミジル、インダゾリル、ジフルロメチル-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-メトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-エトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、又はジフルロメチル-((N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾリルである。特定の実施態様において、R6は、3-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、2-アミノ-ピリド-5-イル、2-アミノ-ピリミド-5-イル、インダゾール-4-イル、2-ジフルロメチル-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、又は2-ジフルロメチル-4-(3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾリルである。]
    [0090] 特定の実施態様において、R7は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、低級アルキル(C1-6)である。特定の実施態様において、R7は、メチル、フルオロメチル、ジフルオルメチル、又はトリフルオロメチルである。特定の実施態様において、R7は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、C2-6アルケニルである。特定の実施態様において、R7は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、C2-6アルキニルである。特定の実施態様において、R7は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、C3-7シクロアルキルである。特定の実施態様において、R7は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、C6-14アリールである。特定の実施態様において、R7は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、フェニルである。特定の実施態様において、R7は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、ヘテロアリールである。特定の実施態様において、R7は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された、ヘテロシクリルである。]
    [0091] 特定の実施態様において、R8は、水素、又は低級アルキル(C1-6)である。]
    [0092] 特定の実施態様において、R9は、水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、又はヒドロキシルである。特定の実施態様において、R9は、任意に本明細書に記述したとおりに置換された低級アルキル(C1-6)である。特定の実施態様において、R9は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。特定の実施態様において、R9は、それぞれ任意に本明細書に記述したとおりに置換された低級アルキルアミノ、又は低級アルコキシである。]
    [0093] 特定の実施態様において、R10は、水素、アミノ、又はヒドロキシルである。
    特定の実施態様において、R10は、それぞれ任意に本明細書に記述したとおりに置換された低級アルキル(C1-6)、低級アルキルアミノ、(ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルコキシ、又はカルボキシアミドである。特定の実施態様において、R10は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、又は3-(N,N-ジメチルアミノ)プロポキシである。]
    [0094] 特定の実施態様において、Gは、直接の結合である。特定の実施態様において、Gは、-CH2-である。]
    [0095] 特定の実施態様において、Jは、直接の結合である。特定の実施態様において、Jは、-CH2-である。]
    [0096] 特定の実施態様において、Qは、存在しない。特定の実施態様において、Qは、置換若しくは非置換のヘテロシクリレンである。特定の実施態様において、Qは、以下からなる群から選択される二価のリンカーである：アゼチジニレンアミノ（例えば、アゼチジニレン-2-アミノ、(R)-アゼチジニレン-2-アミノ、(S)-アゼチジニレン-2-アミノ、アゼチジニレン-3-アミノ、(R)-アゼチジニレン-3-アミノ、及び(S)-アゼチジニレン-3-アミノ）、アゼチジニレン(メチルアミノ)（例えば、アゼチジニレン-2-メチルアミノ、(R)-アゼチジニレン-2-メチルアミノ、(S)-アゼチジニレン-2-メチルアミノ、アゼチジニレン-3-メチルアミノ、(R)-アゼチジニレン-3-メチルアミノ、及び(S)-アゼチジニレン-3-メチルアミノ）、ピペリジレンオキシ（例えば、2-ピペリジレンオキシ、2(R)-ピペリジレンオキシ、2(S)-ピペリジレンオキシ、3-ピペリジレンオキシ、3(R)-ピペリジレンオキシ、3(S)-ピペリジレンオキシ、及び4-ピペリジレンオキシ）、ピペラジニレン（例えば、1,2-ピペラジニレン、1,3-ピペラジニレン、及び1,4-ピペラジニレン）、ピペリジレン(1,2-ピペリジレン、1,3-ピペリジレン、及び1,4-ピペリジレン)、ピペリジレンアミノ（例えば、ピペリジレン-2-アミノ、(R)-ピペリジレン-2-アミノ、(S)-ピペリジレン-2-アミノ、ピペリジレン-3-アミノ、(R)-ピペリジレン-3-アミノ、(S)-ピペリジレン-3-アミノ、及びピペリジレン-4-アミノ）、ピペリジレン(メチルアミノ)（例えば、ピペリジレン-2-メチルアミノ、(R)-ピペリジレン-2-メチルアミノ、(S)-ピペリジレン-2-メチルアミノ、ピペリジレン-3-メチルアミノ、(R)-ピペリジレン-3-メチルアミノ、(S)-ピペリジレン-3-メチルアミノ、及びピペリジレン-4-メチルアミノ)、ピロリジニレンアミノ（例えば、ピロリジニレン-2-アミノ、(R)-ピロリジニレン-2-アミノ、(S)-ピロリジニレン-2-アミノ、ピロリジニレン-3-アミノ、(R)-ピロリジニレン-3-アミノ、及び(S)-ピロリジニレン-3-アミノ）、ピロリジニレン(メチルアミノ)（例えば、ピロリジニレン-2-メチルアミノ、(R)-ピロリジニレン-2-メチルアミノ、(S)-ピロリジニレン-2-メチルアミノ、ピロリジニレン-3-メチルアミノ、(R)-ピロリジニレン-3-メチルアミノ、及び(S)-ピロリジニレン-3-メチルアミノ)、及びピペリジルチオ（例えば、2-ピペリジレンチオ、2(R)-ピペリジレンチオ、2(S)-ピペリジレンチオ、3-ピペリジレンチオ、3(R)-ピペリジレンチオ、3(S)-ピペリジレンチオ、及び4-ピペリジレンチオ）。特定の実施態様において、Qは、アゼチジニレン-4-アミノ、アゼチジニレン-4-メチルアミノ、ピペリジレン-4-オキシ、1,4-ピペラジニレン、1,4-ピペリジレン、ピペリジレン-3-アミノ、(R)-ピペリジレン-3-アミノ、(S)-ピペリジレン-3-アミノ、ピペリジレン-3-メチルアミノ、(R)-ピペリジレン-3-メチルアミノ、(S)-ピペリジレン-3-メチルアミノ、ピペリジレン-4-アミノ、ピペリジレン-4-メチルアミノ、ピロリジニレン-3-アミノ、(R)-ピロリジニレン-3-アミノ、(S)-ピロリジニレン-3-アミノ、ピロリジニレン-3-メチルアミノ、(R)-ピロリジニレン-3-メチルアミノ、(S)-ピロリジニレン-3-メチルアミノ、及びピペリジレン-4-チオからなる群から選択される二価のリンカーである。]
    [0097] 特定の実施態様において、Tは、-CO-である。特定の実施態様において、Tは、-CS-である。特定の実施態様において、Tは、-SO2-である。]
    [0098] 特定の実施態様において、Uは、Nである。特定の実施態様において、Uは、CHである。]
    [0099] 特定の実施態様において、Vは、酸素である。特定の実施態様において、Vは、硫黄である。]
    [0100] 特定の実施態様において、Wは、直接の結合、酸素、又は硫黄である。特定の実施態様において、Wは、NR11であり；式中R11は、本明細書で定義したとおりである。]
    [0101] 特定の実施態様において、Xは、窒素、又はCR8である。特定の実施態様において、Xは、窒素、又はCHである。特定の実施態様において、Yは、窒素、又はCR8である。特定の実施態様において、Yは、窒素、又はCHである。特定の実施態様において、Zは、窒素、又はCR8である。特定の実施態様において、Zは、窒素、又はCHである。]
    [0102] 特定の実施態様において、X、Y、及びZは、窒素である。特定の実施態様において、X、及びYは、窒素であり、かつZは、CHである。特定の実施態様において、X、及びZは、窒素であり、かつYは、CHである。特定の実施態様において、Y、及びZは、窒素であり、かつXは、CHである。]
    [0103] 特定の実施態様において、それぞれのAは、独立して直接の結合である。特定の実施態様において、それぞれのAは、独立して窒素、酸素、又は硫黄原子である。特定の実施態様において、それぞれのAは、独立してCR9であり、式中R9は、本明細書に定義したとおりである。特定の実施態様において、それぞれのAは、独立してCR9であり、式中R9は、水素、低級アルキル、又はハロゲンである。]
    [0104] 特定の実施態様において、それぞれのBは、独立して直接の結合である。特定の実施態様において、それぞれのBは、独立して窒素、酸素、又は硫黄原子である。特定の実施態様において、それぞれのBは、独立してCR9である、式中R9は、本明細書に定義したとおりである。特定の実施態様において、それぞれのBは、独立してCR9であり、式中、R9は、水素、低級アルキル、又はハロゲンである。]
    [0105] 特定の実施態様において、それぞれのDは、独立して直接の結合である。特定の実施態様において、それぞれのDは、独立して窒素、酸素、又は硫黄原子である。特定の実施態様において、それぞれのDは、独立してCR9であり、式中、R9は、本明細書に定義したとおりである。特定の実施態様において、それぞれのDは、独立してCR9であり、式中、R9は、水素、低級アルキル、又はハロゲンである。]
    [0106] 特定の実施態様において、それぞれのEは、独立して直接の結合である。特定の実施態様において、それぞれのEは、独立して窒素、酸素、又は硫黄原子である。特定の実施態様において、それぞれのEは、独立してCR9であり、式中、R9は、本明細書に定義したとおりである。特定の実施態様において、それぞれのEは、独立してCR9であり、式中、R9は、水素、低級アルキル、又はハロゲンである。]
    [0107] 一つの実施態様において、以下から選択される化合物が本明細書に提供される：
    3-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］フェノール；
    1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；
    1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-[4-(ジクロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    2-(ジフルオロメチル)-1-｛4-(4-モルホリニル)-6-[4-(トリクロロアセチル)-1-ピペラジニル］-1,3,5-トリアジン-2-イル｝-1H-ベンズイミダゾール-4-イルメチルエーテル；
    2-｛4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-1-ピペラジニル｝-2-オキソエチルメタンスルホナート；
    1-[4-[4-(2-クロロプロパノイル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-｛4-[(クロロメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-｛4-[(ブロモメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    N-(3-｛[1-[4-｛4-[(クロロメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-イル］オキシ｝プロピル)-N,N-ジメチルアミン；
    1-[4-｛4-[(クロロメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-6-(4-モルホリニル)-2-ピリミジニル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[6-｛4-[(クロロメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[2-｛4-[(クロロメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-6-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    N-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    N-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    N-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-4-｛2-(ジフルオロメチル)-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-1H-ベンズイミダゾール-1-イル｝-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    N-｛1-[(クロロメチル)スルホニル］-4-ピペリジニル｝-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝アセトアミド；
    2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝-N-メチルアセトアミド；
    2-クロロ-N-｛1-[4-｛2-(ジフルオロメチル)-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-1H-ベンズイミダゾール-1-イル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝-N-メチルアセトアミド；
    2-クロロ-N-｛(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピロリジニル｝アセトアミド；
    2-クロロ-N-｛(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピロリジニル｝アセトアミド；
    2-クロロ-N-｛(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピロリジニル｝-N-メチルアセトアミド；
    2-クロロ-N-｛(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピロリジニル｝-N-メチルアセトアミド；
    N-[(3R)-1-(クロロアセチル)ピロリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    N-[(3S)-1-(クロロアセチル)ピロリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    N-[(3R)-1-(クロロアセチル)ピロリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    N-[(3S)-1-(クロロアセチル)ピロリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    2-クロロ-N-｛(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペリジニル｝アセトアミド；
    2-クロロ-N-｛(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペリジニル｝アセトアミド；
    2-クロロ-N-｛(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペリジニル｝-N-メチルアセトアミド；
    2-クロロ-N-｛(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペリジニル｝-N-メチルアセトアミド；
    N-[(3R)-1-(クロロアセチル)ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    N-[(3S)-1-(クロロアセチル)ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    N-[(3R)-1-(クロロアセチル)ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    N-[(3S)-1-(クロロアセチル)ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-3-アゼチジニル｝アセトアミド；
    2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-3-アゼチジニル｝-N-メチルアセトアミド；
    N-[1-(クロロアセチル)-3-アゼチジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    N-[1-(クロロアセチル)-3-アゼチジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］オキシ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    3-｛[1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル]オキシ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-イル］オキシ｝-N,N-ジメチル-1-プロパンアミン；
    3-｛[1-[4-({1-[(クロロメチル)スルホニル］-4-ピペリジニル｝オキシ)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-イル］オキシ｝-N,N-ジメチル-1-プロパンアミン；及び1-｛1-[(クロロメチル)スルホニル］-4-ピペリジニル｝-6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d］ピリミジン；
    並びにそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2つ以上のジアステレオマーの混合物；並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ。]
    [0108] 別の実施態様において、下から選択される化合物が本明細書に提供される：
    1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；
    3-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］フェノール；
    [3-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］フェニル］メタノール；
    [3-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］フェニル］メタノール；
    5-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-ピリジンアミン；
    5-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-ピリジンアミン；
    5-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-ピリミジンアミン；
    5-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-ピリミジンアミン；
    4-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-1H-インダゾール；
    4-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-1H-インダゾール；
    1-[4-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；
    1-[4-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    N-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］アミノ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；
    N-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；
    1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］オキシ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］オキシ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；
    1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］オキシ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］スルファニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］スルファニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；
    1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］スルファニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］スルファニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール；
    2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝アセトアミド；
    2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝アセトアミド；及び、
    2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝アセトアミド；
    並びにそれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2つ以上のジアステレオマーの混合物；並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ。]
    [0109] 特定の立体化学が特定されていない限り、本明細書に提供される化合物は、全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。本明細書に提供される化合物がアルケニル、又はアルケニレン基を含む場合、化合物は、幾何学的なシス／トランス（又はZ／E）異性体の1つ、又は混合物として存在してもよい。構造異性体が相互転換性である場合、化合物は、単一の互変異性体、又は互変異性体の混合物として存在してもよい。これは、例えば、イミノ、ケト、又はオキシム基を含む化合物のプロトン互変異性；又は芳香族部分を含む化合物のいわゆる原子価互変異性の形をとることができる。単一化合物が異性の一つ以上の型を示してもよいことになる。]
    [0110] 本明細書に提供される化合物は、単一のエナンチオマー、若しくは単一のジアステレオマーなどの、エナンチオマー的に純粋であってもよく、又はエナンチオマーの混合物、例えば、2つのエナンチオマーのラセミ混合物などの立体異性の混合物；若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物であってもよい。従って、当業者であれば、その（R）形態の化合物の投与は、インビボでエピマー化を受ける化合物について、その（S）形態の化合物の投与と同じであることを認識するだろう。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発材料からの不斉合成、又は鏡像異性混合物の分割、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶、分割、ジアステレオ異性塩形成、又はジアステレオ異性付加物への誘導体化,続く分離を含む。]
    [0111] 本明細書に提供される化合物が酸、又は塩基部分を含むとき、それはまた、医薬として許容し得る塩として提供してもよい（Bergeらの文献、J. Pharm. Sci. 1977、66、1-19；及び「医薬品の塩、プロパティ、及び使用のハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use）」、Stahl、及びWermuth編；Wiley-VCH、及びVHCA、Zurich、2002を参照されたい）。]
    [0112] 医薬として許容し得る塩の調製に使用するための適切な酸は、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アシル化されたアミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（+）-樟脳酸、カンファースルホン酸、（+）-（1S）-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（+）-L-乳酸、（±）-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（-）-L-リンゴ酸、マロン酸、（±）-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（+）-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸を含むが、限定されない。]
    [0113] 医薬として許容し得る塩の調製に使用するために適した塩基は、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウムなどの無機塩基；並びに、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-（ジエチルアミノ）-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチルグルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-（2-ヒドロキシエチル）-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-（2-ヒドロキシエチル）-ピロリジン、ピリジン、キニクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-（ヒドロキシメチル）-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンを含む1級、2級、3級、及び4級の脂肪族、及び芳香族アミンなどの有機塩基を含むが、限定されない。]
    [0114] 特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタン硫酸、及びイソエトン酸の1つ以上との；又は炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、アンモニア、トリエチルアミン、及びトリエタノールアミンの1つ以上との化合物の薬理学的に許容し得る塩である。]
    [0115] 本明細書に提供される化合物は、また例えば式Iの化合物の機能的誘導体であり、かつインビボで親化合物に容易に変えられるプロドラッグとして提供してもよい。いくつかの状況において、プロドラッグは、親化合物よりも投与するのが容易であろうため、これらは、たいてい有用である。これらは、例えば経口投与によって生物が利用可能であろうが、親化合物はそうではない。プロドラッグは、また親化合物を上回った医薬組成物における増強された溶解度を有してもよい。プロドラッグは、酵素、及び代謝加水分解を含む種々のメカニズムによって親薬物に変換してもよい。以下を参照されたい：Harperの文献、Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294;Morozowichらの文献の「プロドラッグ、及び類似体を介した生物薬剤の特性のデザイン」（Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs）、Roche編、APHAAcad. Pharm. Sci. 1977;「ドラッグデザイン、理論、及び適用における薬物のバイオリバーシブル担体」（Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application）、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1987;「プロドラッグのデザイン」（Design of Prodrugs）、Bundgaard, Elsevier, 1985;Wangらの文献、Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287;Paulettiらの文献、Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256;Mizenらの文献、Pharm. Biotech.1998, 11, 345-365;Gaignaultらの文献、Pract. Med. Chem. 1996, 671-696;Asghamejadの文献の「医薬システムにおける輸送プロセス」（Transport Processes in Pharmaceutical Systems）、Amidonらの文献、編、 Marcell Dekker, 185- 218, 2000;Balantらの文献、Eur. J. Drug Metab.Pharmacokinet.1990, 15, 143-53;Balimane、及びSinkoの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209;Browneの文献、Clin. Neuropharmacol.1997, 20, 1-12;Bundgaardの文献、Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39;Bundgaardの文献、Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96;Bundgaardの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1992, , 1-38;Fleisherらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130;Fleisherらの文献、MethodsEnzymol. 1985, 112, 360-381;Farquharらの文献、J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325;Freemanらの文献、J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1991, 875-877;Friis、及びBundgaardの文献、 Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59;Gangwarらの文献、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421;Nathwani、及びWoodの文献、Drugs 1993, 45, 866-94;Sinhababu、及びThakkerの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273;Stellaらの文献、Drugs 1985, 29, 455-73;Tanらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151;Taylorの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148;Valentino、及びBorchardtの文献、 Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155;Wiebe、及びKnausの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63- 80；並びにWallerらの文献、Br. J. Clin. Pharmac.1989, 28, 497-507。]
    [0116] 特定の実施態様において、化合物のホスフェート、カルボン酸、アミノ酸エステルプロドラッグが本明細書に提供される。]
    [0117] 特定の実施態様において、PI3Kの可逆的阻害剤である化合物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、PI3Kの不可逆阻害剤である化合物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、PI3Kアイソフォームの選択的な可逆的阻害剤である化合物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、PI3Kアイソフォームの選択的な不可逆阻害剤である化合物が本明細書に提供される。]
    [0118] 特定の実施態様において、p110αの可逆的阻害剤である化合物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、p110αの不可逆阻害剤である化合物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、p110αの選択的な可逆的阻害剤である化合物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、p110αの選択的な不可逆阻害剤である化合物が本明細書に提供される。]
    [0119] 任意の理論に拘束されずに、特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、p110αに独特であるHis-855と相互作用すると考えられる。任意の理論に拘束されずに、特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、p110αに独特であるHis-855と反応すると考えられる。任意の理論に拘束されずに、特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、p110αに独特であるHis-855をアルキル化すると考えられる。]
    [0120] 任意の理論に拘束されずに、特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PI3Kのp110αアイソフォームを不可逆的に阻害するために適応されると考えられる。任意の理論に拘束されずに、特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、PI3Kのp110αアイソフォームのATP結合ポケットの一部を形成すると考えられるHis-855基をターゲットするために適応されるが、その他のアイソフォームでは適応されないと考えられる。任意の理論に拘束されずに、特定の実施態様において、p110αのHis-855をターゲットすることにより、本明細書に提供される化合物は、このPI3Kアイソフォームを選択的に、及び不可逆的に阻害すると考えられる。]
    [0121] 酵素標的の不可逆阻害は、多数の有望な利点を有する：例えば、（a）ATPの可逆的な競合的な遮断によってATP部位をシャットダウンするキナーゼ阻害剤は、ATPレベルが高いので、ATP結合と競合するために、酵素に非常に堅固に結合し、及び／又は長期間細胞における高血漿レベルを維持いなければならず；（b）酵素は、永久にシャットダウンされて、かつ経路は、酵素の再合成によって再活性化されるだけであり、これは、いくらか時間を要するであろう；（c）これは、より達成可能な投薬療法のために、用量の間をより長時間にできる；（d）これは、一つの実施態様において、酵素の異なるアイソフォーム間の選択性についてのさらなるメカニズムを提供する。]
    [0122] （合成の方法）
    一つの実施態様において、本明細書で定義したとおりの式Ia、Ib、Ic、又はIdの化合物を作製する方法であって、置換されたピリミジン、又はトリアジン中間体をアルキルハライド、又はアルキルスルホナートを含む適切な種とカップリングする工程を含む方法が、本明細書に提供される。]
    [0123] 特定の実施態様において、本明細書で定義したとおりの式Ia、Ib、Ic、又はIdの化合物を作製する方法であって、置換されたピリミジン、又はトリアジン中間体を適切な種とカップリングする工程を含む方法が、本明細書に提供される。一つの実施態様において、適切な種は、PI3Kのp110αサブユニットのHis-855を選択的にアルキル化することができるアルキルハライド、又はアルキルスルホナートを含む。]
    [0124] 特定の実施態様において、式Iの化合物のリンカー基QがNH基を含むときに、本方法は、ピリミジン、又はトリアジン中間体を適切なアシル化する種と反応する工程を含む。特定の実施態様において、本方法は、ハロ置換されたピリミジン、又はトリアジン中間体を適切なアシル化された種と反応する工程を含む。]
    [0125] 本明細書に提供される化合物は、多数の異なる方法によって調製することができ、以下の実施例は代表例であり、その他の関連した手順を除外しない。]
    [0126] 一つの実施態様において、リンカー基Qがアミノ置換基を含むときに、式Ia、Ib、Ic、又はIdの化合物は、カップリング試薬の存在下においてアシル化種（例えば、アシルハライド）、又は酸同等物との反応によって調製される（方法A）：



    式中、R1、R2、R3、R4、R5、Q、X、Y、及びZは、それぞれ本明細書に定義したとおりである。]
    [0127] スキーム1に示した例は、方法Aの例証として提供される。]
    [0128] 別の実施態様において、式Ia、Ib、Ic、又はIdの化合物は、以前にアシル化された種による、2-、又は4-ハロピリミジン、又は2-ハロ-1,3,5-トリアジン誘導体上のハロゲン置換反応によって調製される（方法B）：]
    [0129] スキーム2に示した例は、方法Bの例証として提供される。]
    [0130] 表1は、本明細書に提供され、及びスキーム1、及び2に概説される方法によって調製される、代表的な化合物の詳細を示す。







    a.全ての化合物は、1H NMR、及びLCMS（APCI+）によって分析し、C、H、及びNについて良好な燃焼分析であった。]
    [0131] （医薬組成物）
    一つの実施態様において、本明細書に定義したとおりの式Ia、Ib、Ic、又はIdの化合物、及び医薬として許容し得る賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤、又は安定剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。]
    [0132] 一つの実施態様において、医薬として許容し得る賦形剤、アジュバント、担体、緩衝剤、又は安定剤は、毒性を示さず、活性成分の有効性を妨げない。担体、又はその他の材料の正確な性質は、投与経路に依存し、経口、又は皮膚、皮下、静脈内注射などの注射によるものであってもよい。]
    [0133] 一つの実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、及び一つ以上の医薬として許容し得る賦形剤、又は担体を含む経口投与用剤形として提供される。経口投与用に製剤化される本明細書に提供される医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末、又は液体状態であってもよい。錠剤は、固体担体、又はアジュバントを含んでいてもよい。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物、又は植物油、若しくは鉱油、又は合成油などの液体担体を含むことができる。生理食塩水、デキストロース、又はその他の糖溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれてもよい。カプセルは、ゼラチンなどの固体担体を含んでいてもよい。]
    [0134] 別の実施態様において、医薬組成物は、非経口投与用剤形、及び一つ以上の医薬として許容し得る賦形剤、又は担体で提供される。医薬組成物が静脈内、皮膚、又は皮下注射用に製剤化される場合、活性成分は、発熱性物質を含まず、かつ適切なpH、等張性、及び安定性を有する非経口的に許容し得る水溶液の形態であるだろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、又は乳酸添加リンゲル液などの等張性媒体を使用する適切な溶液を十分に調製することができる。防腐剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤、及び／又はその他の添加物が必要に応じて含まれてもよい。]
    [0135] 更に別の実施態様において、医薬組成物は、本明細書に提供される化合物、及び一つ以上の医薬として許容し得る賦形剤、又は担体を含む、局所投与用剤形として提供される。]
    [0136] また、医薬組成物は、遅延、延長、長期、持続、パルス、制御、加速、及び高速、標的化、プログラム化放出、並びに胃保持剤形を含む、修飾された放出剤形として製剤化することができる。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法、及び技術に従って調製することができる（レミントン：薬学の科学、及び実務（Remington:The science and practice of pharmacy）、上記;修飾放出ドラッグデリバリー技術（Modified-Release Drug Delivery Technology）、第2版、Rathboneらの文献、編 Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008を参照されたい）。]
    [0137] 本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形、又は複数剤形として提供することができる。本明細書に使用される単位剤形は、ヒト、及び動物対象に対する投与に適した物理的に分離した単位をいい、当該技術分野において公知のように個別に包装される。それぞれの単位用量は、所要の薬学的担体、又は賦形剤を伴って、所望の治療効果を発揮するのに十分な所定の量の活性成分（類）を含む。単位剤形の例は、アンプル、シリンジ、並びに個々に包装された錠剤、及びカプセルを含む。単位剤形は、その一部、又は複数で投与してもよい。複数剤形は、分離した単位剤形で投与される単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例は、バイアル、錠剤、若しくはカプセルの瓶、又はパイント、若しくはガロンの瓶を含む。]
    [0138] 本明細書に提供される医薬組成物は、一度に投与することができ、又は間隔をおいて複数回投与することができる。正確な治療の投薬量、及び期間は、治療を受ける患者の年齢、体重、及び状態により変えてもよく、公知の試験プロトコルを使用して、又はインビボ、若しくはインビトロ試験、若しくは診断データからの推定によって実験的に決定し得ることが理解される。任意の特定個人については、具体的な投与計画が、個々の必要性、及び投与する、又は製剤の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであることが更に理解される。]
    [0139] 別の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、本明細書で定義したとおりの1つ以上の化学療法剤を更に含む。]
    [0140] 更に別の実施態様において、癌の治療のための医薬の製造における式Ia、Ib、Ic、又はIdの化合物の使用が本明細書に提供される。特定の実施態様において、医薬は、錠剤、カプセル、粉末、又は液体形態である。特定の実施態様において、医薬は、本明細書に記述したように製剤化される。]
    [0141] A.経口投与
    経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与用の固体、半固体、又は液体剤形で提供することができる。本明細書に使用される経口投与は、また、頬側、舌、及び舌下投与を含む。適切な経口剤形は、錠剤、速溶剤、咀嚼錠、カプセル、丸剤、ストリップ、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、原末、発泡性、若しくは非発泡性粉末、又は顆粒、経口ミスト、溶液、乳剤、懸濁液、ウエハ、スプリンクル、エリキシル、及びシロップを含むが、限定されない。活性成分（類）に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、着色剤、色流れ阻害剤、甘味剤、香料、乳化剤、懸濁、及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、及び二酸化炭素源を含むが、限定されない、1つ以上の医薬として許容し得る担体、又は賦形剤を含むことができる。]
    [0142] 結合剤、又は造粒剤は、圧縮後の錠剤を無傷に確保するための凝集性を錠剤に与える。適切な結合剤、又は造粒剤は、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン（例えば、STARCH 1500）などのデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及び乳糖などの糖；アカシア、アルギン酸、アルギナート、アイリッシュモスの抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ガッチ（ghatti）ゴム、イサブゴル（isabgol）外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、ビーゴム、カラマツアラボガラクタン（larch arabogalactan）、トラガント末、及びグアーガムなどの天然、並びに合成のゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）などのセルロース；AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105（FMCCorp., Marcus Hook、PA）などの微結晶性セルロース；並びにこれらの混合物を含むが、限定されない。適切な充填剤は、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラート（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物を含むが、限定されない。本明細書に提供される医薬組成物における結合剤、又は充填剤の量は、製剤の型に応じて変化し、当業者には容易に認識できる。結合剤、又は充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物の約50〜約99重量％で存在することができる。]
    [0143] 適切な希釈剤は、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖を含むが、限定されない。十分な量で存在するとき、マンニトール、乳糖、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールなどの特定の希釈剤は、咀嚼による口内崩壊を可能にする特性を圧縮錠剤に与えることができる。このような圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物における希釈剤の量は、製剤の型に応じて変化し、当業者には容易に認識できる。]
    [0144] 適切な崩壊剤は、寒天；ベントナイト；メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木材製品；天然海綿；カチオン交換樹脂；アルギン酸；グアーゴム、及びビーゴムHVなどのゴム；柑橘類パルプ；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋重合体；架橋デンプン；炭酸カルシウム；デンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース；ポラクリリン（polacrilin）カリウム；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプンなどのデンプン；粘土；アライン（aligns）；並びにこれらの混合物を含むが、限定されない。本明細書に提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の型に応じて変化し、当業者には容易に認識できる。本明細書に提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤の型に応じて変化し、及び当業者には容易に認識できる。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.5〜約15重量%、又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含んでいてもよい。]
    [0145] 適切な潤滑剤は、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロール、及びポリエチレングリコール（PEG）などのグリコール；ステアリン酸；ドデシル硫酸ナトリウム；タルク；落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、コム油、及びダイズ油を含む水素添加植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリル酸エチル；寒天；デンプン；リコポジウム；AEROSlL（登録商標）200（W.R. Grace Co., Baltimore, MD）、及びCAB-O-SIL（登録商標）（Cabot Co. of Boston, MA）などのシリカ、又はシリカゲル、及びこれらの混合物を含むが、限定されない。本明細書に提供される医薬組成物は、約0.1〜約5重量％の潤滑剤を含んでいてもよい。]
    [0146] 適切な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、CAB-O-SIL（登録商標）、及びアスベストフリータルクを含むが、限定されない。適切な着色剤は、任意の承認された、公認の、水溶性FD&C色素、及びアルミナ水和物で懸濁される水不溶性FD&C色素、及びレーキ顔料、並びにこれらの混合物を含むが、限定されない。レーキ顔料は、重金属の水和酸化物に対する水溶性色素の吸着による組み合わせであり、色素の不溶性形態を生じる。適切な香料は、果実などの植物から抽出される天然香料、及びペパーミント、並びにサリチル酸メチルなどの心地よい味覚を生ずる化合物の合成混合物を含むが、限定されない。適切な甘味剤は、スクロース、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びにサッカリン、及びアスパルテームなどの人工甘味剤を含むが、限定されない。適切な乳化剤は、ゼラチン、アカシア、トラガカンタ、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（TWEEN（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80（TWEEN（登録商標）80）、トリエタノールアミンオレアートなどの界面活性剤を含むが、限定されない。適切な懸濁、及び分散剤は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカンタ、ビーガム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含むが、限定されない。適切な保存剤は、グリセリン、メチル、及びプロピルパラベン、安息香酸（benzoic add）、安息香酸ナトリウム、及びアルコールを含むが、限定されない。適切な湿潤剤は、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。適切な溶媒は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップを含むが、限定されない。乳剤において利用される適切な非水溶液体は、鉱油、及び綿実油を含むが、限定されない。適切な有機酸は、クエン酸、及び酒石酸を含むが、限定されない。適切な二酸化炭素源は、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸ナトリウムを含むが、限定されない。]
    [0147] 多くの担体、及び賦形剤は、同一製剤中でも、複数の機能を果たし得ることを理解すべきである。]
    [0148] 経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、粉薬錠剤、咀嚼可能ロゼンジ、迅速溶解錠剤、多重圧縮錠剤、若しくは腸溶コーティング錠、糖衣錠、又はフィルムコート錠として提供することができる。腸溶性錠剤は、胃酸の作用には抵抗するが小腸で溶解、又は崩壊する物質で被覆されている圧縮錠剤であり、従って、活性成分を胃の酸性環境から保護する。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ろう、シェラック、アンモニア処理したシェラック、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、限定されない。糖衣錠は、糖衣に囲まれた圧縮錠剤であり、これは、不愉快な味、又は香りを隠し、錠剤を酸化から保護するのに役立つだろう。フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄層、又はフィルムでコートされた圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同一の一般的特性を与える。多重圧縮錠剤は、層状錠剤、及び押圧被覆、又は乾燥被覆錠剤を含む、一つ以上の圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤である。]
    [0149] 錠剤剤形は、単独で、又は結合剤、崩壊剤、制御放出重合体、潤滑剤、希釈剤、及び／若しくは着色剤を含む本明細書に記述される1つ以上の担体、又は賦形剤と組み合わせて、粉末状、結晶状、又は粒状の形態の活性成分から調製することができる。香料、及び甘味剤は、特に咀嚼錠、及びロゼンジの形成において有用である。]
    [0150] 経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから作製される軟、又は硬カプセルとして提供することができる。硬ゼラチンカプセルは、乾燥充填（dry-filled）カプセル（DFC）としても知られ、一方が他方の上を滑る2つの部分からなり、従って、完全に活性成分を封入する。軟カプセル剤（SEC）は、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加によって可塑化される、軟らかい、ゼラチンシェルなどの球状シェルである。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために、保存剤を含んでいてもよい。適切な保存剤は、本明細書に記載したとおりのものであり、メチルパラベン、及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含む。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセルに封入してもよい。適切な液体、及び半固体剤形は、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリドの溶液、及び懸濁液を含む。このような溶液を含むカプセルは、米国特許第4,328,245号；第4,409,239号；及び第4,410,545号に記載されているように調製することができる。また、カプセルは、活性成分の溶解を修飾、又は持続するために当業者に知られているように、被覆してもよい。]
    [0151] 経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル、及びシロップを含む液体、並びに半固体剤形で提供することができる。乳剤は、一方の液体が他方の液体全体にわたって小さな小球の形態で分散する二相系であり、水中油型、又は油中水型であることができる。乳剤は、医薬として許容し得る非水性液体、又は溶媒、乳化剤、及び保存剤を含んでいてもよい。懸濁液は、医薬として許容し得る懸濁剤、及び保存剤を含んでいてもよい。水性アルコール溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール；例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどのアセタール、並びにプロピレングリコール、及びエタノールなどの１つ、又は複数のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含んでいてもよい。エリキシルは、透明で甘い含水アルコール溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮された水溶液であり、保存剤をまた含んでいてもよい。液体剤形については、例えば、ポリエチレングリコールの溶液を十分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水で希釈して、投与のために都合よく測定してもよい。]
    [0152] その他の有用な液体、及び半固体剤形は、限定されないが、本明細書に提供した活性成分（類）、及び1,2-ジメトキシメタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルを含むジアルキル化モノ−、又はポリ−アルキレングリコールを含むものであり、350、550、750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量をいう。これらの製剤は、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸、及びそのエステル、並びにジチオカルバマートなどの1つ以上の抗酸化剤を更に含むことができる。]
    [0153] また、経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、又はナノシステムの形態として提供することができる。ミセルの剤型は、米国特許第6,350,458号に記載されているように調製することができる。]
    [0154] 経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、非発泡性、又は発泡性の、液体剤形に再構成される顆粒、及び粉末として提供することができる。非発泡性顆粒、又は粉末において使用される医薬として許容し得る担体、及び賦形剤は、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を含んでいてもよい。発泡性顆粒、又は粉末において使用される医薬として許容し得る担体、及び賦形剤は、有機酸、及び二酸化炭素源を含んでいてもよい。]
    [0155] 着色料、及び香料は、上記剤形すべてにおいて使用することができる。]
    [0156] 経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的化、及びプログラム化放出剤形を含む即時、又は修飾放出剤形として製剤化することができる。]
    [0157] B．非経口投与
    本明細書に提供される医薬組成物は、局所、又は全身性投与のために、注射、注入、又は移植によって非経口的に投与することができる。本明細書に使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹膜内、クモ膜下腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、膀胱内、及び皮下投与を含む。]
    [0158] 非経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、及び注射前に液体中の溶液、又は懸濁液のために適した固体形態を含む非経口投与のために適した任意の剤形に製剤化することができる。このような剤形は、医薬品科学の当業者に公知の従来法に従って調製することができる（レミントン：薬学の科学、及び実務（Remington:The science and practice of pharmacy）、上記を参照されたい）。]
    [0159] また、非経口投与用に意図される医薬組成物は、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対する抗菌剤、又は防腐剤、安定剤、溶解性増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁、又は分散剤、湿潤、又は乳化剤、錯化剤、封鎖、又はキレート剤、抗凍結剤、溶解保護剤、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスを含むが、限定されない1つ以上の医薬として許容し得る担体、並びに賦形剤を含むことができる。]
    [0160] 適切な水性媒体は、水、食塩水、生理食塩水、又はリン酸緩衝食塩水（PBS）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、等張性デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、及び乳酸添加リンゲル液を含むが、限定されない。適切な非水性媒体は、植物由来の固定油、ヒマシ油、とうもろこし油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水素添加植物油、水素添加ダイズ油、及びココナッツ油の中鎖トリグリセリド、並びにヤシ種油を含むが、限定されない。適切な水混和性媒体は、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール300、及びポリエチレングリコール400）、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドを含むが、限定されない。]
    [0161] 適切な抗菌剤、又は保存剤は、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル、及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル-、及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸を含むが、限定されない。適切な等張剤は、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースを含むが、限定されない。適切な緩衝剤は、リン酸、及びクエン酸を含むが、限定されない。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書に記述したようなものである。適切な局所麻酔薬は、塩酸プロカインを含むが、限定されない。適切な懸濁、及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む本明細書に記述したようなものである。適切な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80、及びトリエタノールアミンオレアートを含む本明細書に記述したものである。適切な封鎖、又はキレート剤は、EDTAを含むが、限定されない。適切なpH調整剤は、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸を含むが、限定されない。適切な錯化剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン（CAPTISOL（登録商標）、CyDex、Lenexa、KS）を含むシクロデキストリンを含むが、限定されない。]
    [0162] 本明細書に提供される医薬組成物が複数用量投与用に製剤化される場合、複数用量非経口的製剤は、静菌、又は静真菌濃度にて抗菌薬を含まなければならない。すべての非経口製剤は、当該技術分野において知られ、及び実施されるように、無菌でなければならない。]
    [0163] 一つの実施態様において、非経口投与用の医薬組成物は、すぐ使用できる無菌液として提供される。別の実施態様において、医薬組成物は、凍結乾燥粉末、及び皮下注射用錠剤を含む無菌の乾燥可溶製品として提供され、使用前に媒体で再構成される。更に別の実施態様において、医薬組成物は、すぐ使用できる無菌の懸濁液として提供される。更に別の実施態様において、医薬組成物は、無菌の乾燥不溶製品として提供され、使用前に媒体で再構成される。更に別の実施態様において、医薬組成物は、すぐ使用できる無菌の乳剤として提供される。]
    [0164] 非経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的化、及びプログラム化放出形態を含む、即時、又は修飾放出剤形として製剤化することができる。]
    [0165] 非経口投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、移植デポーとしての投与のための、懸濁液、固体、半固体、又はチキソトロピック液体として製剤化することができる。一つの実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、体液には不溶性であるが医薬組成物中の活性成分を、それを介して拡散させる外側高分子膜に囲まれている固体の内側マトリックスに分散されている。]
    [0166] 適切な内側マトリックスは、ポリメチルメタクリラート、ポリブチルメタクリラート、可塑化、又は非可塑化ポリビニルクロライド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−ビニルアセテート共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカルボナート共重合体、アクリル酸、及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性重合体、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋部分加水分解ポリビニルアセテートを含むが、限定されない。]
    [0167] 適切な外側高分子膜は、限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／ビニルアセテート共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリビニルクロライド、ビニルアセテート、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンとビニルクロライドの共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／ビニルアセテート／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体を含む。]
    [0168] C.局所投与
    本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与することができる。本明細書に使用される局所投与は、皮膚（内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳介内、経皮、経鼻、経膣、尿道、呼吸器、及び直腸の投与を含む。]
    [0169] 本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、包帯剤、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、フィルム、エアロゾル、潅注、スプレー、坐薬、包帯、及び皮膚用パッチを含む、局所、又は全身性作用のための局所的投与のために適している任意の剤形として製剤化することができる。また、本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステム、及びこれらの混合物を含むことができる。]
    [0170] 本明細書に提供される局所製剤に使用するための適切な医薬として許容し得る担体、及び賦形剤は、限定されないが、水性媒体、水混和性媒体、非水性媒体、微生物の増殖に対抗する抗菌剤、又は防腐剤、安定剤、溶解性増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁、及び分散剤、湿潤、又は乳化剤、錯化剤、封鎖、又はキレート剤、浸透増強剤、抗凍結剤、溶解保護剤、増粘剤、及び不活性ガスを含む。]
    [0171] また、医薬組成物は、エレクトロポレーション、イントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、又はマイクロニードル、若しくはPOWDERJECT（商標）（Chiron Corp., Emeryville, CA）、及びBIOJECT（商標）（Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR）などの無針注射により局所的に投与することができる。]
    [0172] 本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で提供することができる。適切な軟膏媒体は、ラード、安息香酸化ラード、オリーブ油、綿実油、及びその他の油、白色ワセリンを含む油性、又は炭化水素媒体；親水ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、及び脱水ラノリンなどの乳化可能、又は吸収媒体；親水軟膏などの水除去可能な媒体；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏媒体；セチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラノリン、及びステアリン酸を含む油中水型（W/O）乳剤、又は水中油型（O/W）乳剤のいずれかの乳剤媒体を含む（レミントン：薬学の科学、及び実務（Remington:The science and practice of pharmacy）、上記を参照されたい)。これらの媒体は、軟化剤であるが、一般に抗酸化剤、及び防腐剤の添加を必要とする。]
    [0173] 適切なクリーム基剤は、水中油型、又は油中水型であることができる。適切なクリーム媒体は、水洗性でもよく、油相、乳化剤、及び水相を含む。また、油相は、一般的にワセリン、及びセチル、又はステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールからなる「内部」相と呼ばれる。水相は、通常必ずしも必要ではないが、容積で油相を上回り、一般的に湿潤剤を含む。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性界面活性剤でもよい。]
    [0174] ゲルは、半固体、懸濁型の系である。単相ゲルは、液体担体の全体にわたって実質的に均一に分布する有機巨大分子を含む。適切なゲル化剤は、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、及びCARBOPOL（登録商標）などの架橋アクリル酸重合体；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、及びポリビニルアルコールなどの親水性重合体；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及びメチルセルロースなどのセルロース重合体；トラガカンタ、及びキサンタンゴムなどのゴム；アルギン酸ナトリウム；並びにゼラチンを含むが、限定されない。均一なゲルを調製するために、アルコール、又はグリセリンなどの分散剤を添加することができ、又はゲル化剤を倍散、機械混合、及び／又は撹拌によって分散することができる。]
    [0175] 本明細書に提供される医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、ブジー、湿布、又はパップ剤、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、硬膏剤、避妊剤、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、泡、スプレー、又は浣腸剤の形態で経直腸、経尿道、経膣、又は経膣周囲に投与することができる。これらの剤形は、レミントン：薬学の科学、及び実務（Remington:The science and practice of pharmacy）、上記に記載されているように従来の方法を使用して製造することができる。]
    [0176] 直腸、尿道、及び膣の坐薬は、常温では固体であるが体温で溶解、又は軟化して活性成分を開口部の内部に放出する、体開口部への挿入のための固体である。直腸、及び膣の坐薬において利用される医薬として許容し得る担体は、本明細書に提供される医薬組成物を提供する際に、体温付近の融点を生じる硬化剤；及び亜硫酸水素塩、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書に記述したような抗酸化剤などの基剤、又は媒体を含む。適切な媒体は、ココアバター（カカオ油）、グリセリン-ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白、及び黄ろう、並びに脂肪酸のモノ、ジ、及びトリグリセリドの適切な混合物、並びにポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリラート、及びポリアクリル酸などのヒドロゲルを含むが、限定されない。種々の媒体の組み合わせを、また使用することができる。直腸、及び膣の坐薬は、圧縮、又は成形によって調製してもよい。直腸、及び膣の坐薬の典型的な重量は、約2〜約3gである。]
    [0177] 本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液用粉末、ゲル、眼球挿入物、及びインプラントの形態として、眼に投与することができる。]
    [0178] 本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内に、又は吸入によって気道に投与することができる。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、微細なミストを生じる電気流体力学を使用するアトマイザーなどのアトマイザー、又はネブライザーを単独で、又は1,1,1,2-テトラフルオロエタン、又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤と組み合わせて使用して送達するためのエアロゾル、又は溶液の形態で提供することができる。また、医薬組成物は、単独で、又は乳糖、又はリン脂質などの不活性担体と組み合わせて、吹き入れ法のための乾燥粉末、及び点鼻剤として提供することができる。鼻腔内の使用のためには、粉末は、キトサン、又はシクロデキストリンを含む生体付着剤を含むことができる。]
    [0179] 加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザー中に使用するための溶液、又は懸濁液は、エタノール、エタノール水溶液、又は本明細書に提供される活性成分の分散、溶解、若しくは持続放出のために適した代替剤；溶媒としての噴霧剤；及び／又はソルビタンロチオレアート、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤化することができる。]
    [0180] 本明細書に提供される医薬組成物は、約50マイクロメートル以下、又は約10マイクロメートル以下などの吸入による送達のために適したサイズに微粒子化することができる。このようなサイズの粒子は、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥などの当業者に公知の粉砕法を使用して調製することができる。]
    [0181] 吸入器（inhaler）、又は吹き付け器（insufflator）に使用するためのカプセル、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書に提供される医薬組成物、乳糖、又はデンプンなどの適切な粉末基剤、及びl−ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどの性能修飾剤の粉末混合物を含むように製剤化することができる。乳糖は、無水物、又は一水和物の形態であってもよい。その他の適切な賦形剤、又は担体は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースを含むが、限定されない。吸入／鼻腔内投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、メントール、及びレボメントールなどの適切な香料、並びに／又はサッカリン、及びサッカリンナトリウムなどの甘味料を更に含むことができる。]
    [0182] 局所投与用に本明細書に提供される医薬組成物は、遅延、持続、パルス、制御、標的化、プログラム放出を含む即時放出、又は修飾放出として製剤化することができる]
    [0183] D.修飾放出
    本明細書に提供される医薬組成物は、修飾された放出剤形として製剤化することができる。本明細書に使用される、用語「修飾された放出」は、活性成分（類）の放出の割合、又は部位が、同一経路で投与された場合の即時剤形のものと異なる剤形をいう。修飾された放出剤形は、遅延、延長、長期、持続、パルス、制御、加速、及び高速、標的化、プログラム化放出、並びに胃保持剤形を含むが、限定されない。修飾された放出剤形の医薬組成物は、マトリックス制御放出装置、浸透圧制御放出装置、多粒子制御放出装置、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、及びこれらの組み合わせを含むが、限定されない、当業者に公知の様々な修飾された放出装置、及び方法を使用して調製することができる。また、活性成分（類）の放出速度は、活性成分（類）の粒径、及び多形（polymorphorism）を変化させることによって修飾することができる。]
    [0184] 修飾された放出の例は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,1 13,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号及び第6,699,500号に記述されたものを含むが、限定されない。]
    [0185] 1.マトリックス制御放出装置
    修飾放出剤形として本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出装置を使用して製造することができる(Takadaらの文献、制御された薬物送達の百科事典（Encyclopedia of Controlled Drug Delivery）、 第2巻、 Mathiowitz 編、Wiley, 1999）。]
    [0186] 特定の実施態様において、修飾放出剤形として本明細書に提供される医薬組成物は、多糖、及びタンパク質などの合成重合体、並びに天然に存在する重合体、及び誘導体を含むが、限定されない、水膨潤性、侵食性、又は溶解性重合体である浸食マトリックス装置を使用して製剤化される。]
    [0187] 浸食マトリックスを形成するための有用な材料は、限定されないが、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；ゴム寒天、アラビアゴム、ゴムカラヤゴム、ローカストビーンゴム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッチゴム、グアーガム、キサンタンゴム、及びスクレログルカン；デキストリン、及びマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水コロイド；レシチンなどのホスファチド；アルギナート；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（EC）、メチルエチルセルロース（MEC）、カルボキシメチルセルロース（CMC）、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、酢酸セルロース（CA）、プロピオン酸セルロース（CP）、酪酸セルロース（CB）、酢酸酪酸セルロース（CAB）、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリット酸（HPMCAT）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（EHEC）などのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリビニルアセテート；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸、又はメタクリル酸の共重合体（EUDRAGIT（登録商標）、Rohm America、Inc., Piscataway、NJ）；ポリ（2-ヒドロキシエチルメタクリラート）；ポリ乳酸；L-グルタミン酸、及びエチル-L-グルタミン酸の共重合体；分解性乳酸−グリコール酸共重合体；ポリD-（-）-3-ヒドロキシ酪酸；並びにブチルメタクリラート、メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、エチルアクリラート、（2-ジメチルアミノエチル）メタクリラート、及び（トリメチルアミノエチル）メタクリラートクロライドのホモポリマー、及び共重合体などのその他のアクリル酸誘導体を含む。]
    权利要求:

    請求項1
    式Ia、Ib、Ic、又はIdの化合物：又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ；（式中：それぞれのR1は、独立してC6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；それぞれのR2は、独立してC6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；それぞれのR3、及びR4は、独立して水素、低級アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、又はR5であり；それぞれのR5は、独立してハロゲン、又は-OSO2R7であり；R6は、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；R7は、低級アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；R10は、（a）水素、アミノ、若しくはヒドロキシル；又は（b）低級アルキル、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルコキシ、若しくはカルボキシアミドであり；それぞれのQは、独立して存在しないか、又はリンカー基であり；それぞれのTは、独立して-CO-、-CS-、又は-SO2-であり；X、Y、及びZは、それぞれ独立して、窒素原子、又はCR8であり、ただしX、Y、及びZのうちの少なくとも2つが窒素原子であることを条件とし；式中、R8は、水素、又は低級アルキルであり；並びに、それぞれのA、B、D、及びEは、独立して（i）直接の結合；（ii）窒素、酸素、若しくは硫黄原子；又は（iii）CR9、式中R9は、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり；式中、A、B、D、及びE間の結合は、飽和、又は不飽和であってもよく；ただしA、B、D、及びEの1つしか直接の結合でないことを条件とし；式中、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシアミド、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、それぞれ独立して以下から選択される1つ以上の基で任意に置換され、(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1でそれぞれ任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRc、式中それぞれのRa、Rb、Rc、及びRdは、独立して(i)水素；(ii)1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1でそれぞれ任意に置換されたC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(iii)Rb、及びRcは、それらが付着されるN原子と共に、1つ以上の、一つの実施態様において、1、2、3、又は4つの置換基Q1で任意に置換されたヘテロシクリルを形成する；式中、それぞれのQ1は、独立して以下からなる群から選択される：(a)シアノ、ハロ、及びニトロ；(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；並びに(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(0)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRg；式中それぞれのRe、Rf、Rg、及びRhは、独立して(i)水素；(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル；又は(iii)Rf、及びRgは、これらが付着されるN原子と共にヘテロシクリルを形成する。）。
    請求項2
    式IVの構造を有する、請求項1記載の化合物：（式中、R9は、水素、低級アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、又はハロゲンである。）。
    請求項3
    式Vの構造を有する、請求項1記載の化合物：（式中、R9は、水素、低級アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、又はハロゲンである。）。
    請求項4
    式VIIの構造を有する、請求項1記載の化合物：。
    請求項5
    式VIIIの構造を有する、請求項1記載の化合物：（式中、Uは、CH、又はNである。）。
    請求項6
    式IXの構造を有する、請求項1記載の化合物：（式中：G、及びJは、それぞれ独立して直接の結合、又は-CH2-であり；かつWは、直接の結合；又は酸素、硫黄、若しくはNR11であり；式中R11は、水素、又は置換若しくは非置換の低級アルキルである。）。
    請求項7
    WがNR11である、請求項6記載の化合物。
    請求項8
    式Xの構造を有する、請求項1記載の化合物：（式中：R11は、水素、又は置換若しくは非置換の低級アルキルであり；かつ、G、及びJは、それぞれ独立して直接の結合、又は-CH2-である。）。
    請求項9
    Gが直接の結合である、請求項6〜8のいずれか1項記載の化合物。
    請求項10
    Gが-CH2-である、請求項6〜8のいずれか1項記載の化合物。
    請求項11
    Jが直接の結合である、請求項6〜10のいずれか1項記載の化合物。
    請求項12
    Jが-CH2-である、請求項6〜10のいずれか1項記載の化合物。
    請求項13
    式XIの構造を有する、請求項1記載の化合物：（式中：R11は、水素、又は置換若しくは非置換の低級アルキルであり；かつ、Vは、酸素、又は硫黄である。）。
    請求項14
    R11が水素、又はメチルである、請求項6〜13のいずれか1項記載の化合物。
    請求項15
    式XIIの構造を有する、請求項1記載の化合物：。
    請求項16
    式XIIIの構造を有する、請求項1記載の化合物：（式中、R6は、置換若しくは非置換のアリール、又はヘテロアリールである。）。
    請求項17
    式XIIIの構造を有する、請求項1記載の化合物。
    請求項18
    AがCHである、請求項17記載の化合物。
    請求項19
    BがNである、請求項17、又は18記載の化合物。
    請求項20
    DがNである、請求項17〜19のいずれか1項記載の化合物。
    請求項21
    R2が置換若しくは非置換のアリール、又は置換されたヘテロアリールである、請求項1、及び13〜15記載の化合物。
    請求項22
    R2がヒドロキシフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、アミノピリジル、アミノピリミジル、インダゾリル、ジフルロメチル-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-メトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、ジフルロメチル-エトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、又はジフルロメチル-(（N,N-ジメチルアミノ）プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾリルである、請求項21記載の化合物。
    請求項23
    R2が3-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシメチルフェニル、2-アミノ-ピリド-5-イル、2-アミノ-ピリミド-5-イル、インダゾール-4-イル、2-ジフルロメチル-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、2-ジフルロメチル-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾリル、又は2-ジフルロメチル-4-(3-(N,N-ジメチルアミノ）プロポキシ)-1H-ベンズイミダゾリルである、請求項22記載の化合物。
    請求項24
    R10が水素、ヒドロキシ、又は置換若しくは非置換の低級アルコキシである、請求項1、4〜12、及び17〜20のいずれか1項記載の化合物。
    請求項25
    R10が水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、又は3-(N,N-ジメチルアミノ）プロポキシである、請求項24記載の化合物。
    請求項26
    R1が置換若しくは非置換のモルホリノ、又はピリジルである、請求項1〜25のいずれか記載の化合物。
    請求項27
    R1が置換若しくは非置換の4-モルホリノ、又は4-ピリジルである、請求項26記載の化合物。
    請求項28
    R1が4-モルホリノ、又は4-ピリジルである、請求項26記載の化合物。
    請求項29
    R3が水素、クロロ、又はメチルである、請求項1〜28のいずれか1項記載の化合物。
    請求項30
    R4が水素、クロロ、又はメチルである、請求項1〜29のいずれか1項記載の化合物。
    請求項31
    R5がクロロ、ブロモ、又は-OSO2-メチルである、請求項1〜30のいずれか1項記載の化合物。
    請求項32
    Qが置換若しくは非置換のヘテロシクリレンである、請求項1〜4、及び13〜31のいずれか1項記載の化合物。
    請求項33
    Qがアゼチジニレンアミノ、アゼチジニレン（メチルアミノ）、ピペリジレンオキシ、ピペラジニレン、ピペリジレン、ピペリジレンアミノ、ピペリジレン（メチルアミノ）、ピロリジニレンアミノ、ピロリジニレン（メチルアミノ）、及びピペリジレンチオからなる群から選択される二価のリンカーである、請求項32記載の化合物。
    請求項34
    Qがアゼチジニレン-4-アミノ、アゼチジニレン-4-メチルアミノ、ピペリジレン-4-オキシ、1,4-ピペラジニレン、1,4-ピペリジレン、ピペリジレン-3-アミノ、（R)-ピペリジレン-3-アミノ、（S)-ピペリジレン-3-アミノ、ピペリジレン-3-メチルアミノ、（R)-ピペリジレン-3-メチルアミノ、（S)-ピペリジレン-3-メチルアミノ、ピペリジレン-4-アミノ、ピペリジレン-4-メチルアミノ、ピロリジニレン-3-アミノ、（R)-ピロリジニレン-3-アミノ、（S)-ピロリジニレン-3-アミノ、ピロリジニレン-3-メチルアミノ、（R)-ピロリジニレン-3-メチルアミノ、（S)-ピロリジニレン-3-メチルアミノ、及びピペリジレン-4-チオからなる群から選択される二価のリンカーである、請求項33記載の化合物。
    請求項35
    Tが-CO-、又は-SO2-である、請求項1〜34のいずれか1項記載の化合物。
    請求項36
    XがN、又はCHである、請求項1〜35のいずれか1項記載の化合物。
    請求項37
    YがN、又はCHである、請求項1〜36のいずれか1項記載の化合物。
    請求項38
    ZがN、又はCHである、請求項1〜37のいずれか1項記載の化合物。
    請求項39
    以下からなる群から選択される請求項1の化合物：3-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］フェノール；1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-[4-(ジクロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；2-(ジフルオロメチル)-1-｛4-(4-モルホリニル)-6-[4-(トリクロロアセチル)-1-ピペラジニル］-1,3,5-トリアジン-2-イル｝-1H-ベンズイミダゾール-4-イルメチルエーテル；2-｛4-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-1-ピペラジニル｝-2-オキソエチルメタンスルホナート；1-[4-[4-(2-クロロプロパノイル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-｛4-[(クロロメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-｛4-[(ブロモメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；N-(3-｛[1-[4-｛4-[(クロロメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-イル］オキシ｝プロピル)-N,N-ジメチルアミン；1-[4-｛4-[(クロロメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-6-(4-モルホリニル)-2-ピリミジニル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[6-｛4-[(クロロメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-2-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[2-｛4-[(クロロメチル)スルホニル］-1-ピペラジニル｝-6-(4-モルホリニル)-4-ピリミジニル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；N-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；N-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；N-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-4-｛2-(ジフルオロメチル)-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-1H-ベンズイミダゾール-1-イル｝-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；N-｛1-[(クロロメチル)スルホニル］-4-ピペリジニル｝-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝アセトアミド；2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝-N-メチルアセトアミド；2-クロロ-N-｛1-[4-｛2-(ジフルオロメチル)-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ］-1H-ベンズイミダゾール-1-イル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝-N-メチルアセトアミド；2-クロロ-N-｛(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピロリジニル｝アセトアミド；2-クロロ-N-｛(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピロリジニル｝アセトアミド；2-クロロ-N-｛(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピロリジニル｝-N-メチルアセトアミド；2-クロロ-N-｛(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピロリジニル｝-N-メチルアセトアミド；N-[(3R)-1-(クロロアセチル)ピロリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；N-[(3S)-1-(クロロアセチル)ピロリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；N-[(3R)-1-(クロロアセチル)ピロリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；N-[(3S)-1-(クロロアセチル)ピロリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；2-クロロ-N-｛(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペリジニル｝アセトアミド；2-クロロ-N-｛(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペリジニル｝アセトアミド；2-クロロ-N-｛(3R)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペリジニル｝-N-メチルアセトアミド；2-クロロ-N-｛(3S)-1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］ピペリジニル｝-N-メチルアセトアミド；N-[(3R)-1-(クロロアセチル)ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；N-[(3S)-1-(クロロアセチル)ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；N-[(3R)-1-(クロロアセチル)ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；N-[(3S)-1-(クロロアセチル)ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-3-アゼチジニル｝アセトアミド；2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-3-アゼチジニル｝-N-メチルアセトアミド；N-[1-(クロロアセチル)-3-アゼチジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；N-[1-(クロロアセチル)-3-アゼチジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-N-メチル-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］オキシ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；3-｛[1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル]オキシ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-イル］オキシ｝-N,N-ジメチル-1-プロパンアミン；3-｛[1-[4-({1-[(クロロメチル)スルホニル］-4-ピペリジニル｝オキシ)-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-イル］オキシ｝-N,N-ジメチル-1-プロパンアミン；及び、1-｛1-[(クロロメチル)スルホニル］-4-ピペリジニル｝-6-[2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-4-(4-モルホリニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d］ピリミジン；並びにそれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2つ以上のジアステレオマーの混合物；並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ。
    請求項40
    以下から選択される請求項1記載の化合物：1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；3-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］フェノール；[3-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］フェニル］メタノール；[3-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］フェニル］メタノール；5-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-ピリジンアミン；5-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-ピリジンアミン；5-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-ピリミジンアミン；5-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-ピリミジンアミン；4-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-1H-インダゾール；4-[4-[4-(クロロアセチル)-1-ピペラジニル］-6-(4-ピリジニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-1H-インダゾール；1-[4-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；1-[4-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール；N-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］アミノ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；N-[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］-4-[2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-アミン；1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］オキシ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］オキシ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］オキシ｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］スルファニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］スルファニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-オール；1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］スルファニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール；1-[4-｛[1-(クロロアセチル)-4-ピペリジニル］スルファニル｝-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール；2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝アセトアミド；2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-ヒドロキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝アセトアミド；及び、2-クロロ-N-｛1-[4-[2-(ジフルオロメチル)-4-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル］-6-(4-モルホリニル)-1,3,5-トリアジン-2-イル］-4-ピペリジニル｝アセトアミド；並びにそれらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又は2つ以上のジアステレオマーの混合物；及びそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグ。
    請求項41
    請求項1〜40のいずれか1項記載の化合物、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物；又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物。
    請求項42
    第2の治療薬を更に含む、請求項41記載の医薬組成物。
    請求項43
    前記組成物が単一用量投与のために製剤化される、請求項41、又は42記載の医薬組成物。
    請求項44
    前記組成物が経口、非経口、又は静脈内剤形として製剤化される、請求項43記載の医薬組成物。
    請求項45
    前記経口剤形が錠剤、又はカプセルである、請求項44記載の医薬組成物。
    請求項46
    対象におけるPI3Kを媒介した障害、疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、予防、又は寛解のための方法であって、請求項1〜40のいずれか1項記載の化合物、又は請求項41〜45のいずれか1項記載の医薬組成物の治療上有効な量を該対象に投与することを含む、前記方法。
    請求項47
    請求項1〜40のいずれか1項記載の化合物、又は請求項41〜45のいずれか1項記載の医薬組成物の治療上有効な量を対象に投与することを含む、癌治療のための方法。
    請求項48
    前記化合物、又は前記組成物が第2の治療薬と組み合わせて投与される、請求項46、又は47記載の方法。
    請求項49
    PI3K酵素を請求項1〜40のいずれか記載の化合物、又は請求項41〜45のいずれか記載の医薬組成物と接触させることを含む、PI3K酵素活性を調整するための方法。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    US20110053907A1|2011-03-03|
    EP2276750A2|2011-01-26|
    WO2009120094A2|2009-10-01|
    WO2009120094A3|2010-01-28|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    2012-03-24| A521| Written amendment|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120323 |
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