Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としてのフッ素化大環状化合物

专利摘要:
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する式Ｉの化合物、医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグを開示する。したがって、本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨害し、抗ウイルス剤としても有用である。本発明は、ＨＣＶ感染を患う対象に投与するための前述の化合物を含む医薬組成物にさらに関する。本発明は、化合物を含む医薬組成物を投与することによって本発明の対象におけるＨＣＶ感染を治療する方法にも関する。
公开号:JP2011515413A
申请号:JP2011500960
申请日:2009-03-19
公开日:2011-05-19
发明作者:オア，ヤツト・スン；ガイ，ヨンホワ；ワン，ジヤー
申请人:エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド；
IPC主号:C07D498-08

专利说明:

[0001] （関連出願）
本出願は、２００８年３月２０日に出願した米国仮出願第６１／０３８，０９６号の利益を請求する。上記出願の全教示を、参照により本明細書に組み込む。]
[0002] （技術分野）
本発明は、ＨＣＶに対して抗ウイルス活性を有し、ＨＣＶ感染治療において有用な新規Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤化合物に関する。より詳細には、本発明は、フッ素化大環状化合物、こうした化合物を含有する組成物、およびこれらを使用するための方法、ならびにこうした化合物を作製するための方法に関する。]
背景技術

[0003] （発明の背景）
ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の主な原因であり、先進国および発展途上国の両方で公衆衛生上の問題として深刻さを増している。世界中で２億人を超える人々がウイルスに感染していると見積もられており、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した人数の５倍近くとずば抜けて多い。ＨＣＶに感染した患者は、慢性感染症を患っている確率が高く、そのため、肝硬変、これが進行した肝細胞癌および末期肝疾患を発症する危険性が高い。ＨＣＶは、肝細胞癌の最も一般的な原因であり、西欧諸国の患者が肝臓移植を希望する最も一般的な原因である。]
[0004] 抗ＨＣＶ治療法の開発には多くの障害があり、これらに限定されないが、該ウイルスの持続性、宿主における複製中での該ウイルスの遺伝的多様性、薬剤耐性変異体を発現する該ウイルスの高い発生率、ならびにＨＣＶ複製および病変形成のための再現可能な感染培養系および小動物モデルの不足が挙げられる。大多数の場合、緩やかな感染経過および肝臓の複雑な生態を考慮すると、重篤な副作用の恐れがある抗ウイルス薬について注意深く検討しなければならない。]
[0005] 認可されているＨＣＶ感染治療法として、現在２つしか利用できない。最初の治療レジメンは、一般に、３から１２ヶ月の静脈内インターフェロンα（ＩＦＮ−α）投与過程を含むが、その後認可された第二世代治療は、ＩＦＮ−αおよびリバビリンのような一般的な抗ウイルスヌクレオシド模倣物との併用治療を含む。これらの治療法はどちらも、インターフェロン関連の副作用、ならびにＨＣＶ感染に対する有効性の低さに悩まされている。既存の治療法の忍容性の低さと期待はずれの有効性のため、ＨＣＶ感染治療に有効な抗ウイルス剤の開発が必要である。]
[0006] 個体の大多数が慢性感染し、無症状であり、予後が不明である患者集団において、有効な薬物は、現在利用可能な治療より副作用が有意に少ないことが望ましい。Ｃ型肝炎非構造タンパク質３（ＮＳ３）は、ウイルスポリタンパク質のプロセシングおよびその結果としてウイルス複製に必要なタンパク分解酵素である。ＨＣＶ感染に関連するウイルス変異株数が膨大にもかかわらず、ＮＳ３プロテアーゼの活性部位は高度に保存されたままであり、したがって、これを阻害することは魅力的な治療介入方法となる。プロテアーゼ阻害剤を用いるＨＩＶ治療における近年の成功は、ＮＳ３の阻害がＨＣＶとの戦いにおける重要な標的であるという概念を支持するものである。]
[0007] ＨＣＶは、フラビウイルス科のＲＮＡウイルスである。ＨＣＶゲノムは外被に包まれており、およそ９６００個の塩基対から構成される単鎖ＲＮＡ分子を含有している。これは、約３０１０個のアミノ酸から構成されるポリペプチドをコードしている。]
[0008] ＨＣＶポリタンパク質は、ウイルスおよび宿主ペプチダーゼによって、様々な機能を果たす１０個の別々のペプチドに処理される。３種の構造タンパク質、Ｃ、Ｅ１およびＥ２がある。Ｐ７タンパク質は機能が不明であり、非常に可変な配列で構成されている。６個の非構造タンパク質がある。ＮＳ２は、ＮＳ３タンパク質の一部とともに機能する亜鉛依存性メタロプロテイナーゼである。ＮＳ３は、（ＮＳ２との会合を除いて）２つの触媒機能：補助因子としてＮＳ４Ａを必要とするＮ末端におけるセリンプロテアーゼ、およびカルボキシル末端におけるＡＴＰアーゼ依存性ヘリカーゼの機能を併せ持つ。ＮＳ４Ａは、密接に関連しているが共有結合していないセリンプロテアーゼの補助因子である。]
[0009] ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼは、ウイルスポリタンパク質上の４つの部位を切断するのに関与している。ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断は自己触媒であり、シスで生じる。残りの３つの加水分解ＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂは全てトランスで生じる。ＮＳ３はキモトリプシン様プロテアーゼとして構造的に分類されるセリンプロテアーゼである。ＮＳセリンプロテアーゼがそれ自体タンパク分解活性を有する一方、ＨＣＶプロテアーゼ酵素はポリタンパク質の切断を触媒する点で有効な酵素ではない。ＮＳ４Ａタンパク質の中央の疎水性領域は、この増強に必要であることが示された。ＮＳ４ＡとのＮＳ３タンパク質の複合体形成はプロセシング現象に必要と思われ、該部位の全てにおいてタンパク分解能を増強する。]
[0010] 抗ウイルス剤開発のための一般的戦略は、ウイルスの複製に不可欠である、ＮＳ３を含めたウイルスコード酵素を不活性化することである。ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の発見を対象とする現在の成果が、Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、１巻、８６７−８８１頁（２００２年）によって概説された。]
先行技術

[0011] Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．、１巻、８６７−８８１頁（２００２年）]
発明が解決しようとする課題

[0012] （発明の要旨）
本発明は、フッ素化大環状化合物、および医薬として許容できるこれらの塩、エステルまたはプロドラッグ、ならびにこうした治療法を必要としている対象におけるＣ型肝炎感染を治療するためにこれらを使用するための方法に関する。本発明の化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの生活環を妨げ、抗ウイルス剤としても有用である。本発明はさらに、ＨＣＶ感染を患う対象に投与するための、前述した化合物、塩、エステルまたはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物（または医薬として許容できるこの塩、エステルまたはプロドラッグ）、およびインターフェロン（例えば、α−インターフェロン、β−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン、ペグ化インターフェロンもしくはアルブミンまたは他の結合インターフェロン）、リバビリン、アマンタジンなどの別の抗ＨＣＶ剤、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、またはＨＣＶポリメラーゼ、ヘリカーゼもしくは配列内リボソーム進入部位阻害剤を含む医薬組成物を特色とする。本発明は、本発明の医薬組成物を対象に投与することにより、対象におけるＨＣＶ感染を治療する方法にも関する。本発明は、医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせた、本発明の化合物、または医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物にさらに関する。]
課題を解決するための手段

[0013] 本発明の一実施形態において、式Ｉで表される化合物、または医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグを開示する。]
[0014] ［式中、
Ｒは、
（ｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル、
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）水素；重水素
からなる群から選択され、
Ａは存在しない、または−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１もしくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）から選択され、Ｒ１は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）それぞれがＯ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｌ２０１は存在しない、またはそれぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンもしくは−Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンもしくは置換−Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンもしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンもしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンから選択され、
Ｍは存在しない、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲ１（Ｒ１はすでに定義されている通りである。）から選択され、
Ｌ１０１は存在しない、またはそれぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンもしくは−Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンもしくは置換−Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンもしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンもしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンから選択され、
Ｚ１０１は存在しない、またはＭ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールから選択され、
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２）Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から選択され、
Ｒ２は、
（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環
から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、
（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、
（ｉｖ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環または置換複素環
から独立して選択され、
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、
Ｑ１およびＱ２は、ハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌおよびＢｒから独立して選択され、
Ｘは存在しない、または
（１）酸素、
（２）硫黄、
（３）ＮＲ４；（Ｒ４はすでに上記で定義されている通りである。）、
（４）−Ｏ−ＮＨ−
からなる群から選択され、
Ｙは存在しない、または
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、
（ｉｉ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で任意に置換されている、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で任意に置換されている、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
（ｉｖ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で任意に置換されている、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
（ｖ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され、
Ｗは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１つ以上のアリール、置換アリール、ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルと任意に縮合しており、
または−Ｘ−Ｙ−Ｗは一緒になって]
[0015] を形成し、式中、各Ｗ１、Ｗ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）アリール、
ｉｉｉ）置換アリール、
ｉｖ）ヘテロアリール、
ｖ）置換ヘテロアリール、
ｖｉ）複素環または置換複素環、
ｖｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
ｖｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
ｉｘ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
ｘ）置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
ｘｉ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
ｘｉｉ）置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
またはＷ１およびＷ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、複素環、置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルおよび置換複素環からなる群から選択される環状部分を形成し、これらのそれぞれは１つ以上のアリール、置換アリール、ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環と任意に縮合しており、
ただし、Ｘが酸素であり、Ｙが存在しない場合、Ｗはキノキサリンを含有していない（Ｘ−Ｙ−Ｗは]
[0016] を含有していない。）こと、またはキノキサリンから誘導される任意の部分を含有していない（Ｘ−Ｙ−Ｗは]
[0017] を含有していない。）ことを条件とし、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｍ’は、０、１、２または３であり、
ｓは、１、２、３または４である。］]
[0018] 別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物を特色とする。本発明のさらに別の実施形態において、医薬として許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、治療有効量の本発明の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物が開示されている。本発明のまた別の実施形態は、前記医薬組成物を用いて、こうした治療を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染を治療する方法である。]
[0019] （発明の詳細な記述）
本発明の第一の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせた、上記した通りの式Ｉによって表される化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグである。]
[0020] 本発明の別の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体もしくは賦形剤と組み合わせた、式ＩＩ]
[0021] によって表される化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ、Ｙ、Ｘ、Ｑ１、Ｑ２およびＧは、第一の実施形態において定義されている通りである。]
[0022] 本発明の別の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体または賦形剤との組合せにおける、式ＩＩＩ]
[0023] で表される化合物または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１、Ｗ２、Ｑ１、Ｑ２およびＧは、第一実施形態において定義されている通りである。]
[0024] 一例において、Ｗ１およびＷ２は、水素、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、またはＷ１およびＷ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、複素環、置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルおよび置換複素環からなる群から選択される環状部分を形成し、これらのそれぞれは、１つまたは複数のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールと任意に縮合している。]
[0025] 本発明の他の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体または賦形剤との組合せにおける、式ＩＶ、ＶおよびＶＩ]
[0026] で表される化合物または医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ３０１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−ＣＨ２−アルキルアミノ、−ＣＨ２−ジアルキルアミノ、−ＣＨ２−アリールアミノ、−ＣＨ２−ジアリールアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ジアリールアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され、式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｑ１、Ｑ２およびＧは、第一実施形態において定義されている通りである。]
[0027] 本発明の他の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体または賦形剤との組合せにおける、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ]
[0028] で表される化合物または医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｑ１、Ｑ２およびＧは、第一実施形態において定義されている通りである。]
[0029] 本発明の他の実施形態は、単独または医薬として許容できる担体または賦形剤との組合せにおける、式ＩＸおよびＸ]
[0030] で表される化合物または医薬として許容できるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグであり、式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｑ１、Ｑ２およびＧは、第一実施形態において定義されている通りである。]
[0031] 本発明の代表的な化合物として、これらに限定されないが、式ＸＩ（式中、Ｒ、Ｍ−ＬおよびＧは、表１における各実施例で表されている。）に従った以下の化合物（表１）が挙げられる。]
[0032] ]
[0033] ]
[0034] 本発明の代表的な化合物として、これらに限定されないが、式ＸＩＩ（式中、Ｒ、Ｍ−ＬおよびＧは、表２における各実施例で表されている。）に従った以下の化合物（表２）も挙げられる。]
[0035] ]
[0036] ]
[0037] 本発明の代表的な化合物として、これらに限定されないが、式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ、Ｍ−ＬおよびＧは、表３における各実施例で表されている。）に従った以下の化合物（表３）も挙げられる。]
[0038] ]
[0039] 本発明の代表的な化合物として、これらに限定されないが、式ＸＩＶ（式中、Ｒ、Ｍ−ＬおよびＧは、表４における各実施例で表されている。）に従った以下の化合物（表４）も挙げられる。]
[0040] ]
[0041] ]
[0042] 本発明は、本発明の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物も特色とする。]
[0043] 本発明の化合物は、単独の活性医薬品として投与する、または１つもしくは複数の薬剤と組み合わせて使用して、Ｃ型肝炎感染またはＨＣＶ感染に伴う症状を治療または予防することができる。本発明の１つまたは複数の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤として、直接または間接的機序によってＨＣＶウイルスの複製を抑制する、ＨＣＶ感染によって引き起こされる疾患の治療薬が挙げられる。これらとして、宿主免疫調節因子（例えば、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγおよびＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）などの薬剤、またはイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（例えば、リバビリンなど）など、宿主細胞機能を阻害する抗ウイルス剤化合物が挙げられる。免疫機能を調節するサイトカインも挙げられる。ＨＣＶ抗原を含むワクチン、またはＨＣＶを対象とする抗原アジュバントの組合せも挙げられる。宿主細胞成分と相互作用して、ＨＣＶウイルス複製の翻訳段階を開始する配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を阻害することによってウイルスタンパク質の合成を阻止する、または例えば、ＨＣＶ Ｐ７等など膜タンパク質のビロポリンファミリーを標的とする薬剤とともにウイルス粒子の成熟および放出を阻止する薬剤も挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤は、ウイルス複製に関与しているウイルスゲノムのタンパク質を標的にすることによってＨＣＶの複製を阻害する任意の薬剤または薬剤の組合せが挙げられる。これらの薬剤として、例えば、ＷＯ０１ ９０１２１（Ａ２）もしくは米国特許第６，３４８，５８７号Ｂ１もしくはＷＯ０１６０３１５もしくはＷＯ０１３２１５３に記載されているヌクレオシド型ポリメラーゼ阻害剤または例えばＥＰ １１６２１９６Ａ１もしくはＷＯ０２０４４２５に記載されているベンズイミダゾールポリメラーゼ阻害剤などの非ヌクレオシド阻害剤などＨＣＶＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの他の阻害剤、または例えばＢＩＬＮ２０６１等などのペプチド模倣型阻害剤などＨＣＶプロテアーゼの阻害剤、またはＨＣＶヘリカーゼの阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。]
[0044] 本発明の化合物と組み合わせて投与される他の薬剤として、同時感染した個体に対する他のウイルスの複製を阻害する任意の薬剤または薬剤の組合せが挙げられる。これらの薬剤として、例えばアデホビル、ラミブジンおよびテノホビルなどＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患の治療剤、または例えばプロテアーゼ阻害剤などヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の治療剤：リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル；逆転写酵素阻害剤：ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５；インテグラーゼ阻害剤：Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０または侵入阻害剤：エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９が挙げられるが、これらに限定されない。]
[0045] 即ち、本発明の一態様は、宿主免疫調節因子および第二抗ウイルス剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を、治療有効量の本発明化合物もしくは化合物同士の組合せ、または医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとともに、こうした治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防するための方法を対象とする。宿主免疫調節因子の例は、これらに限定されないが、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチン、ならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第二抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関係する宿主細胞機能を阻害すること、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることのいずれかによってＨＣＶの複製を阻害する。]
[0046] 本発明のさらなる態様は、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとともに、肝臓の硬変および炎症を含めたＨＣＶ感染の症状を治療または軽減する薬剤または薬剤の組合せを、こうした治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防する方法を対象とする。本発明のまた別の態様は、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとともに、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する１つまたは複数の薬剤を、こうした治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防する方法を提供する。Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する薬剤は、これらに限定されないが、例えば、Ｌ−デオキシチミジン、アデホビル、ラミブジンまたはテンホビル、またはこれらの任意の組合せであってよい。ＲＮＡ含有ウイルスの例として、これらに限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。]
[0047] 本発明の別の態様は、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは医薬として許容できる塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せとともに、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する１つまたは複数の薬剤を、こうした治療を必要とする患者に同時投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルスによって引き起こされる感染を治療または予防する方法を提供する。ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染によって引き起こされる疾患の患者を治療する薬剤は、これらに限定されないが、リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフマビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフビルチド（Ｔ−２０）またはＴ−１２４９、またはこれらの任意の組合せを挙げることができる。ＲＮＡ含有ウイルスの例として、これらに限定されないが、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）が挙げられる。さらに、本発明は、患者におけるＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスによって引き起こされる感染の治療用薬物を調製するため、本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは治療上許容できる塩の形態、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せ、ならびに宿主免疫調節因子および第二抗ウイルス剤またはこれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の薬剤の使用を提供する。宿主免疫調節因子の例は、これらに限定されないが、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチン、ならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第二抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関係する宿主細胞機能を阻害すること、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的とすることのいずれかによってＨＣＶの複製を阻害する。]
[0048] 上記または他の治療において使用される場合、本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せは、本明細書において上記で定義されている通りの１つまたは複数の薬剤と一緒に、純粋な形態で、またはこうした形態が存在する場合医薬として許容できる塩の形態、プロドラッグ、プロドラッグの塩、またはこれらの組合せで用いることができる。別法として、治療剤のこうした組合せは、本明細書において上記で定義されている通りの１つまたは複数の薬剤および医薬として許容できる担体と組み合わせて、治療有効量の興味対象の化合物もしくは化合物の組合せまたは医薬として許容できるこれらの塩の形態、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩を含有する医薬組成物として投与することができる。こうした医薬組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製を、前記ウイルスを前記医薬組成物と接触させることによって阻害するのに使用することができる。さらに、こうした組成物は、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染の治療または予防に有用である。]
[0049] したがって、本発明のさらなる態様は、本発明の化合物もしくは化合物同士の組合せまたは医薬として許容できる塩、立体異性体もしくは互変異性体、プロドラッグ、プロドラッグの塩またはこれらの組合せ、本明細書において上記で定義されている通りの１つまたは複数の薬剤、および医薬として許容できる担体を含む医薬組成物を、こうした治療を必要とする患者に投与することを含む、ＲＮＡ含有ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）によって引き起こされる感染を治療または予防する方法を対象とする。]
[0050] 組合せとして投与される場合、該治療剤は、同時もしくは所定の時間内に投与する別々の組成物として処方することができ、または該治療剤は、単一の単位剤形として投与することができる。]
[0051] こうした併用療法における使用が考慮される抗ウイルス剤として、これらに限定されないが、哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製に必要な宿主またはウイルス機構のいずれかを妨害する薬剤を含めて、哺乳動物におけるウイルスの形成および／または複製を阻害するために有効である薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。こうした薬剤は、別の抗ＨＣＶ薬剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤から選択することができる。]
[0052] 他の抗ＨＣＶ薬剤として、Ｃ型肝炎関連の症状または疾患の進行を軽減または予防するのに有効である薬剤が挙げられる。こうした薬剤として、これらに限定されないが、免疫調節剤、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤、ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤、ならびにこれらに限定されないがリバビリン、アマンタジン、レボビリンおよびビラミジンを含めた他の抗ＨＣＶ薬剤が挙げられる。]
[0053] 該免疫調節剤として、哺乳動物における免疫系応答を増強または強化するのに有効である薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。該免疫調節剤として、これらに限定されないが、ＶＸ−４９７（メリメポジブ、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、クラスＩインターフェロン、クラスＩＩインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロンペグ化インターフェロン、およびこれらに限定されないが、これに限定されないヒトアルブミンを含めた他のタンパク質と結合したインターフェロンを含めた結合インターフェロンが挙げられる。クラスＩインターフェロンは、天然および合成に産生されるクラスＩインターフェロンを含めて、全てＩ型受容体に結合しているインターフェロンの群であるが、クラスＩＩインターフェロンは、全てＩＩ型受容体に結合している。クラスＩインターフェロンの例として、これらに限定されないが、［α］−、［β］−、［δ］−、［ω］−および［τ］−インターフェロンが挙げられ、一方クラスＩＩインターフェロンの例として、これらに限定されないが［γ］−インターフェロンが挙げられる。]
[0054] ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として、哺乳動物におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として、これらに限定されないが、ＷＯ ９９／０７７３３、ＷＯ ９９／０７７３４、ＷＯ ００／０９５５８、ＷＯ ００／０９５４３、ＷＯ ００／５９９２９、ＷＯ ０３／０６４４１６、ＷＯ ０３／０６４４５５、ＷＯ ０３／０６４４５６、ＷＯ ２００４／０３０６７０、ＷＯ ２００４／０３７８５５、ＷＯ ２００４／０３９８３３、ＷＯ ２００４／１０１６０２、ＷＯ ２００４／１０１６０５、ＷＯ ２００４／１０３９９６、ＷＯ ２００５／０２８５０１、ＷＯ ２００５／０７０９５５、ＷＯ ２００６／００００８５、ＷＯ ２００６／００７７００およびＷＯ ２００６／００７７０８（全てＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによる）、ＷＯ ０２／０６０９２６、ＷＯ ０３／０５３３４９、ＷＯ０３／０９９２７４、ＷＯ ０３／０９９３１６、ＷＯ ２００４／０３２８２７、ＷＯ ２００４／０４３３３９、ＷＯ ２００４／０９４４５２、ＷＯ ２００５／０４６７１２、ＷＯ ２００５／０５１４１０、ＷＯ ２００５／０５４４３０（全てＢＭＳによる）、ＷＯ ２００４／０７２２４３、ＷＯ ２００４／０９３７９８、ＷＯ ２００４／１１３３６５、ＷＯ ２００５／０１００２９（全てＥｎａｎｔａによる）、ＷＯ ２００５／０３７２１４（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ）およびＷＯ ２００５／０５１９８０（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に記載されている化合物、ならびにＶＸ−９５０、ＩＴＭＮ−１９１およびＳＣＨ５０３０３４として同定される候補が挙げられる。]
[0055] ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤として、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。こうした阻害剤として、これらに限定されないが、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤が挙げられる。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＷＯ ０２／０４４２５、ＷＯ ０３／００７９４５、ＷＯ ０３／０１０１４０、ＷＯ ０３／０１０１４１、ＷＯ ２００４／０６４９２５、ＷＯ ２００４／０６５３６７、ＷＯ ２００５／０８０３８８およびＷＯ ２００６／００７６９３（全てＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍから）、ＷＯ ２００５／０４９６２２（日本たばこ）、ＷＯ ２００５／０１４５４３（日本たばこ）、ＷＯ ２００５／０１２２８８（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＷＯ ２００４／０８７７１４（ＩＲＢＭ）、ＷＯ ０３／１０１９９３（Ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＷＯ ０３／０２６５８７（ＢＭＳ）、ＷＯ ０３／０００２５４（日本たばこ）およびＷＯ ０１／４７８８３（日本たばこ）に記載されている化合物、ならびに臨床的候補ＸＴＬ−２１２５、ＨＣＶ７９６、Ｒ−１６２６およびＮＭ２８３が挙げられる。]
[0056] ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤として、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの機能を阻害する以外で、ＨＣＶの形成および／または複製を阻害するのに有効である薬剤（化合物または生物製剤）が挙げられる。こうした薬剤は、ＨＣＶの形成および／または複製に必要な宿主またはＨＣＶウイルス機構のいずれかを妨害することができる。ＨＣＶ生活環における別の標的の阻害剤として、これらに限定されないが、侵入阻害剤、ヘリカーゼ、ＮＳ２／３プロテアーゼおよび配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的を阻害する薬剤、ならびにこれらに限定されないがＮＳ５Ａタンパク質およびＮＳ４Ｂタンパク質を含めた他のウイルスの標的の機能を妨害する薬剤が挙げられる。]
[0057] 患者は、Ｃ型肝炎ウイルス、ならびにこれらに限定されないがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を含めて他の１つまたは複数のウイルスに同時感染している恐れがあることが起こり得る。したがって、本発明による化合物を、ＨＩＶ阻害剤、ＨＡＶ阻害剤およびＨＢＶ阻害剤の少なくとも１つとともに同時投与することによってこうした同時感染を治療するための併用療法も考えられる。]
[0058] また別の実施形態によると、本発明の医薬組成物は、これらに限定されないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼおよび配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含めて、ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤（単数または複数）をさらに含むことができる。]
[0059] 別の実施形態によると、本発明の医薬組成物は、別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤もしくは抗癌剤、または免疫調節因子、または別の治療剤をさらに含むことができる。]
[0060] さらに別の実施形態によると、本発明は、これに限定されないが、こうした治療を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染などのウイルス感染を、有効量の本発明の化合物または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを前記対象に投与することによって治療する方法を含める。]
[0061] さらなる実施形態によると、本発明は、こうした治療を必要とする対象におけるＣ型肝炎感染を、抗ＨＣＶウイルス有効量または阻害量の本発明の医薬組成物を前記対象に投与するによって治療する方法を含める。]
[0062] 本発明の追加の実施形態は、生物学的試料を本発明の化合物と接触させることによって生物学的試料を治療する方法を含める。]
[0063] また、本発明のさらなる態様は、本明細書に表されている合成手段のいずれかを用いて本明細書に表されている化合物を製造する方法である。]
[0064] 本発明において使用されるシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、本発明の化合物の代謝を阻害すると想定される。したがって、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤は、プロテアーゼ阻害剤の代謝を阻害するのに有効な量となる。即ち、ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰ阻害剤が存在しない生物学的利用能と比較して、プロテアーゼ阻害剤の生物学的利用能が増加する量で投与される。]
[0065] 一実施形態において、本発明は、本発明の化合物の薬物動態を改善するための方法を提供する。薬物の薬物動態を改善する利点は、当技術分野において認められている（ＵＳ ２００４／００９１５２７；ＵＳ ２００４／０１５２６２５；ＵＳ ２００４／００９１５２７）。即ち、本発明の一実施形態は、ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤および本発明の化合物を投与するための方法を提供する。本発明の別の実施形態は、本発明の化合物およびアイソザイム３Ａ４（「ＣＹＰ３Ａ４」）、アイソザイム２Ｃ１９（「ＣＹＰ２Ｃ１９」）、アイソザイム２Ｄ６（「ＣＹＰ２Ｄ６」）、アイソザイム１Ａ２（「ＣＹＰ１Ａ２」）、アイソザイム２Ｃ９（「ＣＹＰ２Ｃ９」）またはアイソザイム２Ｅ１（「ＣＹＰ２Ｅ１」）の阻害剤を投与するための方法を提供する。好ましい実施形態において、ＣＹＰ阻害剤は、ＣＹＰ３Ａ４を阻害するのが好ましい。関係するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動態を改善する任意のＣＹＰ阻害剤が、本発明の方法において使用することができる。これらのＣＹＰ阻害剤として、これらに限定されないが、リトナビル（ＷＯ ９４／１４４３６）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキシアミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４およびＶＸ−４９７が挙げられる。好ましいＣＹＰ阻害剤として、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが挙げられる。]
[0066] 患者が本発明を正しく使用するように指示する添付文書を収納している、各処方物の患者用単一包装および患者用（複数の）包装の手段による本発明の組合せの投与は、本発明の望ましい追加の特徴であることを理解されよう。]
[0067] 本発明のさらなる態様によるのは、少なくとも本発明の化合物および本発明のＣＹＰ阻害剤、ならびに本発明の組合せの使用に対する説明書を収納している案内添付書を含む包装である。本発明の代替実施形態において、医薬品包装は、本明細書に記載されている通りの１つまたは複数の追加の薬剤をさらに含む。追加の１つまたは複数の薬剤は、同一の包装または別々の包装で提供することができる。]
[0068] この別の態様は、各医薬成分の単一または複数の医薬製剤；保管中および投与前の医薬製剤（単数または複数）を収容する容器；およびＨＣＶ感染を治療または予防するのに有効な方法で薬物投与を実行するための指示を含む、患者がＨＣＶ感染の治療またはＨＣＶ感染の予防に使用する包装キットを含める。]
[0069] 即ち、本発明は、本発明のＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤およびＣＹＰ阻害剤（および任意に追加の薬剤）、または従来の方法で調製されるこれらの誘導体の同時または逐次投与用キットを提供する。通常、こうしたキットは、医薬として許容できる担体（および１つまたは複数の医薬製剤）中の例えば各阻害剤の組成物および任意には追加の薬剤（単数または複数）、ならびに同時または逐次投与用指示書を含む。]
[0070] 別の実施形態において、自己投与のための１つまたは複数の剤形；保管中および使用前の剤形を収容するための、好ましくは密閉されている容器手段；ならびに患者が薬物投与を実行するための指示を収納している包装キットが提供される。該指示は通常、該キットの添付文書、標識および／または他の構成要素上の指示書であり、該剤形または形態は、本明細書に記載されている通りである。各剤形は、個々のセルまたは気泡内で各剤形を他の剤形から単離されて金属箔−プラスチック積層シートの中に個々に収容することができ、または該剤形は、プラスチック瓶のような単一の容器内に収容することができる。本キットは通常、個々のキット構成要素、即ち剤形、容器手段、および使用のための指示書を包装するための手段も含める。こうした包装手段は、段ボールまたは紙の箱、プラスチックまたは箔の小袋などの形態をとることができる。
定義
下記に列挙されているのは、本発明を説明するのに使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、特別な例において限定されていない限り、個々に、またはより大きな群の一部のいずれかとして、この明細書および特許請求の範囲を通して使用されている用語に適用される。]
[0071] 「ウイルス感染」という用語は、細胞または組織へのウイルス、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の侵入を指す。一般に慢性肝疾患ウイルスの侵入は複製にも関係する。ウイルス感染は、例えば酵素免疫アッセイを使用し、血液などの体液の試料中のウイルス抗体価を測定することによって決定することができる。他の適当な診断法として、ＲＴ−ＰＣＲ、直接ハイブリッド捕捉アッセイおよび核酸配列ベース増幅等など、分子に基づく技術が挙げられる。ウイルスは、器官、例えば肝臓に感染し、疾患、例えば肝炎、肝硬変、慢性肝疾患および肝細胞癌を引き起こす恐れがある。]
[0072] 「抗癌剤」という用語は、癌の進行を予防または阻害することができる化合物または薬物を指す。こうした薬剤の例として、シス−プラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、アムサクリン、ミトキサントロン、テニポシド、タキソール、コルヒチン、シクロスポリンＡ、フェノチアジンまたはチオキサンテンが挙げられる。]
[0073] 「抗真菌剤」という用語は、本発明による３−ＡＰ、３−ＡＭＰまたは３−ＡＰおよび３−ＡＭＰのプロドラッグ以外の、真菌感染を治療するのに使用することができる化合物を記載するのに使用される。本発明による抗真菌剤として、例えば、テルビナフィン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、クロトリマゾール、グリセオフルビン、ナイスタチン、トルナフテート、カスポファンギン、アンフォテリシンＢ、リポソームアンフォテリシンＢおよびアンフォテリシンＢ脂質複合体が挙げられる。]
[0074] 「抗菌剤」という用語は、他の微生物の成長を抑制する、微生物によって産生される自然発生抗生物質、ならびに殺菌性活性または静菌性活性のいずれかを有する、実験室にて合成または修飾される薬剤の両方、例えばβラクタム抗菌剤、糖ペプチド、マクロライド、キノロン、テトラサイクリンおよびアミノグリコシドを指す。一般に、抗菌剤が静菌性であれば、該薬剤は本質的に細菌細胞の成長を止める（が、細菌を死滅させない）ことを意味し、該薬剤が殺菌性であれば、該薬剤は細菌細胞を死滅させる（および細菌を死滅させる前に成長を止めることもある）ことを意味する。]
[0075] 「免疫調節因子」という用語は、対象の体液性または細胞性の免疫系の働きを変化させることを意味する任意の物質を指す。こうした免疫調節因子として、肥満細胞媒介炎症の阻害剤、インターフェロン、インターロイキン、プロスタグランジン、ステロイド、副腎皮質ステロイド、コロニー刺激因子、走化性因子などが挙げられる。]
[0076] 「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語等は、本明細書で使用される場合、１個から６個の間、または１個から８個の間の炭素原子をそれぞれ含有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基が挙げられる。]
[0077] 「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」という用語等は、本明細書で使用される場合、炭化水素成分から誘導される基を示し、ここで該炭化水素成分は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、２個から６個、または２個から８個の炭素原子をそれぞれ含有する。アルケニル基として、これらに限定されないが、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニルおよびオクテニルなどが挙げられる。]
[0078] 「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」という用語等は、本明細書で使用される場合、炭化水素成分から誘導される基を示し、ここで該炭化水素成分は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２個から６個、または２個から８個の炭素原子をそれぞれ含有する。代表的なアルキニル基として、これらに限定されないが、例えばエチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニルおよびオクチニルなどが挙げられる。]
[0079] 「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル」または「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル」という用語等は、本明細書で使用される場合、単環式または多環式の飽和炭素環から誘導される基を示し、ここで該飽和炭素環化合物は、３個から８個、または３個から１２個の環原子をそれぞれ有する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルの例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。]
[0080] 「Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル」または「Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニル」という用語等は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式の炭素環化合物から誘導される基を示し、ここで該炭素環化合物は、３個から８個、または３個から１２個の環原子をそれぞれ有する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニルの例として、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどが挙げられ、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニルの例として、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどが挙げられる。]
[0081] 「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびイデニルなどを含めて、１個または２個の芳香環を有する一環式または二環式の炭素環系を指す。]
[0082] 「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール環に結合しているＣ１−Ｃ３アルキル残基またはＣ１−Ｃ６アルキル残基を指す。例として、これらに限定されないが、ベンジルおよびフェネチルなどが挙げられる。]
[0083] 「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の環原子がＳ、ＯおよびＮから選択される５個から１０個の環原子を有する一環式、二環式または三環式芳香族基または芳香族環を指し、ここで該環内に含有される任意のＮまたはＳは、任意に酸化することができる。ヘテロアリールとして、これらに限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびキノキサリニルなどが挙げられる。]
[0084] 「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール環に結合しているＣ１−Ｃ３アルキル残基またはＣ１−Ｃ６アルキル残基を指す。例として、これらに限定されないが、ピリジニルメチルおよびピリミジニルエチルなどが挙げられる。]
[0085] 「置換される」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｎ３、保護アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチルまたは−Ｌ’−Ｒ’（式中、Ｌ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、Ｒ’は、アリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである。）を含めた置換基によって、１個、２個もしくは３個以上の水素原子が独立して置き換えられていることを指す。アリール、ヘテロアリールおよびアルキルなどは、さらに置換されていてよいと理解される。一部の例において、置換されている成分における各置換基は、追加として１つまたは複数の基で任意に置換されており、各基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮまたは−ＮＨ２から独立して選択される。置換基との水素原子の置き換えが少なくとも２回ある場合、２個の置換基は一緒になって、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環を形成することができる。]
[0086] 本発明によると、本明細書に記載されているアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれもが、任意の芳香族基であってよい。芳香族基は置換または非置換であってよい。]
[0087] 本明細書に記載されている任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル成分は、脂肪族基、脂環式基または複素環式基であってもよいと理解される。「脂肪族基」は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組合せを含有してよく、任意に１つまたは複数の単位の不飽和結合、例えば二重および／または三重結合を含有してよい非芳香族成分である。脂肪族基は、直鎖、分枝または環式であってよく、約１個から約２４個の間の炭素原子、より通常には約１個から約１２個の間の炭素原子を含有するのが好ましい。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基として、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどの例えばポリアルコキシアルキルが挙げられる。こうした脂肪族基は、さらに置換されていてよい。脂肪族基は、本明細書に記載されているアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基の代わりに使用することができると理解される。]
[0088] 「脂環式」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式または多環式の飽和炭素環化合物から誘導される基を示す。例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。こうした脂環式基は、さらに置換されていてよい。]
[0089] 「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」という用語は、互いに交換して使用することができ、非芳香族の３−、４−、５−、６−もしくは７員環またはビ−もしくはトリ−環式基の縮合系を指し、ここで、（ｉ）各環は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１個から３個の間のヘテロ原子を含有し、（ｉｉ）各５員環は０から１つの二重結合を有し、各６員環は０から２つの二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化することができ、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は、任意に４級化されていてよく、（ｖ）上記環のいずれもが、ベンゼン環に縮合することができ、（ｖｉ）残りの環原子は、任意にオキソ置換であってよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基として、これらに限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。こうした複素環式基は、さらに置換されて置換複素環であってよい。]
[0090] 本発明の各種実施形態において、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、一価、２価または多価であると意図されるのは明らかである。したがって、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、シクロアルキニレン基、アリールアルキレン基、ヘテロアリールアルキレン基およびヘテロシクロアルキレン基は、上記定義に含まれるべきであり、本発明の式に適切な価を与えるために適用され得る。]
[0091] 「ヒドロキシ活性化基」という用語は、本明細書で使用される場合、置換反応または除去反応などにおける合成手順中に離脱するようにヒドロキシ基を活性化するための、当技術分野において知られている不安定な化学成分を指す。ヒドロキシ活性化基の例として、これらに限定されないが、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエートおよびホスホネートなどが挙げられる。]
[0092] 「活性化ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばメシレート基、トシレート基、トリフレート基、ｐ−ニトロベンゾエート基、ホスホネート基を含めて、上記で定義されている通りのヒドロキシ活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。]
[0093] 「保護ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゾイル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、メトキシメチル基を含めて、上記で定義されている通りのヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。]
[0094] 「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。]
[0095] 本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に関して（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる他の立体異性体の形態を生じさせる。本発明は、全てのこうした可能な異性体、ならびにこれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含めることが意味される。光学異性体は、上述されている手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって、これらのそれぞれの光学活性な前駆体から調製することができる。該分割は、分割剤の存在下で、当業者に知られているクロマトグラフィーもしくは反復結晶化またはこれらの技術の組合せによって実行することができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１年）で見ることができる。本明細書に記載されている化合物は、オレフィン性二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含有し、特に記載のない限り、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含めることが意図される。同様に、全ての互変異性型が含まれることも意図される。本発明に現れる任意の炭素−炭素二重結合の配置は利便性だけで選択され、本文に記載のない限り、特定の配置を設計することを意図するものではなく、したがって、トランスとして本明細書において適宜示される炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、または任意の割合における該２つの混合物であってよい。]
[0096] 「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を指す。対象は、したがって、例えばイヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタおよびモルモットなどを指す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、該対象は本明細書において患者と称することがある。]
[0097] 本明細書で使用される場合、「医薬として許容できる塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがないヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、妥当な効果／リスク比に見合う、本発明の方法によって形成される化合物の塩を指す。医薬として許容できる塩は当技術分野においてよく知られている。]
[0098] 「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護するための、当技術分野において知られている不安定な化学成分を指す。前記合成手順（単数または複数）の後、本明細書に記載されている通りのヒドロキシ保護基は、選択的に除去することができる。当技術分野において知られているヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．、Ｓ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）に概ね記載されている。ヒドロキシ保護基の例として、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラメトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリルおよびトリイソプロピルシリルなどが挙げられる。本発明のための好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１−１９頁（１９７７年）において、医薬として許容できる塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で調製する、または遊離塩基官能基を適当な有機酸と反応させることによって別々に調製することができる。医薬として許容できる塩の例として、これらに限定されないが、無毒性酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換など、当技術分野において使用されている他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の医薬として許容できる塩として、これらに限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる医薬として許容できる塩として、適当な場合、無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１個から６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンのカチオンが挙げられる。]
[0099] 「アミノ保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための、当技術分野において知られている不安定な化学成分を指す。前記合成手順（単数または複数）の後、本明細書に記載されている通りのアミノ保護基は、選択的に除去することができる。当技術分野において知られているアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９年）に概ね記載されている。アミノ保護基の例として、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。]
[0100] 本明細書で使用される場合、「医薬として許容できるエステル」という用語は、インビボで加水分解する、本発明の方法によって形成される化合物を指し、人体中で容易に分解して親化合物またはこの塩から脱離するものを含める。適当なエステル基として、例えば医薬として許容できる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、ここで各アルキルまたはアルケニル成分は、６個以下の炭素原子を有するのが有利である。特定のエステルの例として、これらに限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。]
[0101] 「医薬として許容できるプロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答などがあるヒトおよび下等動物の組織に接触する使用に適切であり、妥当な効果／リスク比に見合い、これらの使用目的に有効であり、ならびに可能な場合本発明の化合物の両性イオン型である、本発明の方法によって形成される化合物のプロドラッグを指す。「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、本発明の式によって表されている任意の化合物を得るために代謝手段によって（例えば加水分解によって）インビボで変換可能である化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編集）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）；Ｗｉｄｄｅｒら（編集）、Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編集）「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、第５章、１１３−１９１頁（１９９１年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻：１−３８頁（１９９２年）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻：２８５頁以下参照（１９８８年）；Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（編集）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）；およびＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｌｔｄ．（２００２年）において考察されている通り、プロドラッグの様々な形態が当技術分野において知られている。]
[0102] 「アシル」という用語は、これらに限定されないが、カルボン酸、カルバミン酸、炭酸、スルホン酸および亜リン酸を含めた酸から誘導される残基を含める。例として、脂肪族カルボニル、芳香族カルボニル、脂肪族スルホニル、芳香族スルフィニル、脂肪族スルフィニル、芳香族ホスフェートおよび脂肪族ホスフェートが挙げられる。脂肪族カルボニルの例として、これらに限定されないが、アセチル、プロピオニル、２−フルオロアセチル、ブチリルおよび２−ヒドロキシアセチルなどが挙げられる。]
[0103] 「非プロトン性溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、プロトン活性に対して比較的不活性、即ち、プロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例として、これらに限定されないが、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレンおよびクロロホルム等などの例えばハロゲン化炭化水素、例えばテトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンなどの複素環化合物、ならびにジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。こうした溶媒は当業者によく知られており、個々の溶媒またはこれらの混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および反応条件にとって好ましいものであってよい。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学教科書または専門研究書、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらにより編集、第ＩＩ巻、ｔｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６年において見ることができる。]
[0104] 「プロトン性有機溶媒」または「プロトン性溶媒」という用語は、本明細書で使用される場合、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールおよびｔ−ブタノールなどのアルコールなど、プロトンを供給する傾向がある溶媒を指す。こうした溶媒は当業者によく知られており、個々の溶媒またはこれらの混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および反応条件にとって好ましいものであってよい。プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学教科書または専門研究書、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋらにより編集、第ＩＩ巻、ｔｈｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６年において見ることができる。]
[0105] 本発明によって想定される置換基および可変物の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、十分な期間において化合物の完全性を維持して本明細書に詳述されている目的（例えば、対象への治療または予防的な投与）に有用である化合物を指す。]
[0106] 合成化合物は反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶などの方法によってさらに精製することができる。さらに、様々な合成ステップを代替の順序または順番で行って所望の化合物を得ることができる。本明細書に表されている溶媒、温度、反応時間などは例示の目的に過ぎず、反応条件の変更により、本発明の所望の架橋大環状生成物を生成することができる。本明細書に記載されている化合物を合成する際に有用な合成化学変形および保護基方法論（保護および脱保護）は、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９年）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１年）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４年）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編集、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５年）に記載されているものが挙げられる。]
[0107] 本発明の化合物は、本明細書に表されている合成手段を介して様々な官能基を付加させることによって改質し、選択的な生物学的特性を増強することができる。こうした改質として、所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用可能性を増加し、溶解性を増加して注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排出速度を変化させることが挙げられる。]
[0108] 医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の医薬として許容できる担体と一緒に処方される治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用される場合、「医薬として許容できる担体」という用語は、無毒性不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意の種類の製剤助剤を意味する。医薬として許容できる担体として働くことができる物質の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースならびにこの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および座薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油などの油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料および香料剤であり、保存料および抗酸化剤も、処方者の判断に従って組成物に存在することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔投与、局所投与（粉末、軟膏剤または点滴剤による）、口腔投与、または経口もしくは経鼻スプレーとして投与することができる。]
[0109] 本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔投与、経膣的投与、または埋め込みリザーバーを介して投与することができ、経口投与または注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の医薬として許容できる担体、アジュバントまたはビヒクルを含有することができる。一部の例において、処方物のｐＨは、処方化合物またはこの送達形態の安定性を増強するために、医薬として許容できる酸、塩基または緩衝剤で調節することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技術を含める。]
[0110] 経口投与のための液体剤形として、医薬として許容できる乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒など当技術分野において一般に使用されている不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、該経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに香料剤などのアジュバントも含むことができる。]
[0111] 注射用製剤、例えば、滅菌注射可能な水性または油の懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する既知技術に従って処方することができる。滅菌注射可能製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中溶液として、無毒性の非経口に許容できる希釈剤または溶媒中における滅菌注射可能な溶液、懸濁液または乳濁液であってもよい。用いてもよい許容できるビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンゲル溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒媒体または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的のため、合成のモノまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性固定油が用いられ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製に使用される。]
[0112] 該注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを通る濾過によって、または使用の前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み入れることによって滅菌することができる。]
[0113] 薬物の効果を延長させるため、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、難水溶性である結晶質または非晶質の物質の液体懸濁液の使用によって達成することができる。該薬物の吸収速度は、次いで、この溶解速度に依存し、これは順じて結晶サイズおよび結晶形に依存することがある。別法として、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、該薬物を油性媒体中に溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に該薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって製造される。ポリマーに対する薬物の割合および特定の使用ポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能処方物は、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に該薬物を封入することによって調製することもできる。]
[0114] 直腸投与または膣内投与のための組成物は、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤または担体と本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤が好ましい。]
[0115] 経口投与のための固体剤形として、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。こうした固体剤形において、該活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの潤滑剤など、少なくとも１種の不活性な医薬として許容できる賦形剤または担体と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、該剤形は緩衝剤も含むことができる。]
[0116] 同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。]
[0117] 該活性化合物は、上記で言及されている通りの１種または複数の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、医薬品製剤技術においてよく知られている腸溶コーティング剤、放出制御コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤ならびに外殻で調製することができる。こうした固体剤形において、該活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と添加混合することができる。こうした剤形は、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤も含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、該剤形は緩衝剤も含むことができる。これらは任意に乳白剤を含有することができ、これらが活性成分（単数または複数）だけを放出する、または腸管の特定部分に、任意に遅延方法で優先的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。]
[0118] 本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー剤、吸入剤またはパッチが挙げられる。該活性成分は、医薬として許容できる担体および任意の必要な保存料または必要とされ得る緩衝剤と、滅菌条件下で添加混合される。眼科用製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内であると考えられる。]
[0119] 軟膏剤、ペースト剤、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。]
[0120] 粉末およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの慣例の噴霧剤を追加として含有することができる。]
[0121] 経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を可能にするという付加された利点を有する。こうした剤形は適切な媒体中に該化合物を溶解または分注することによって製造することができる。吸収増強剤は皮膚中に化合物の流出を増加するのに使用することもできる。該速度は速度制御膜を供給することによって、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散することのいずれかによって制御することができる。
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または用量は、約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約５００ｍｇ／Ｋｇ、別法として約１から約５０ｍｇ／Ｋｇの範囲であってよい。阻害量または用量は、投与経路ならびに他の薬剤との共使用の可能性に依存して変動する。]
[0122] 本発明の治療方法に従って、ウイルス感染は、ヒトまたは下等哺乳動物などの対象において、所望の結果を達成するのに必要である量および期間、抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量または阻害量の本発明の化合物を対象に投与することによって治療または予防される。本発明の追加の方法は、所望の結果を達成するのに必要である量および時間、阻害量の本発明の組成物の化合物を用いる生物学的試料の治療である。]
[0123] 本発明の化合物の「抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、生物学的試料または対象におけるウイルス負荷を減少する（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、および最も好ましくは少なくとも９０％または９５％のウイルス負荷における低減をもたらす）のに十分な量の化合物を意味する。医療技術においてよく理解されている通り、抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量の本発明の化合物は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な効果／リスク比である。]
[0124] 本発明の化合物の「阻害量」という用語は、生物学的試料または対象におけるＣ型肝炎ウイルス負荷を減少する（例えば、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも８０％、および最も好ましくは少なくとも９０％または９５％のウイルス負荷における低減をもたらす）のに十分な量を意味する。前記阻害量の本発明の化合物が対象に投与される場合、これは医師によって決定される通りの任意の医学的治療に適用可能な妥当な効果／リスク比であると理解される。「生物学的試料（単数または複数）」という用語は、本明細書で使用される場合、対象への投与を意図される生物由来の物質を意味する。生物学的試料の例として、これらに限定されないが、血液、ならびに血漿、血小板および血液細胞の亜集団等などこの成分；腎臓、肝臓、心臓および肺等などの器官；精子および卵子；骨髄およびこの成分；または幹細胞が挙げられる。したがって、本発明の別の実施形態は、前記生物学的試料を阻害量の本発明の化合物または医薬組成物と接触させることによって生物学的試料を治療する方法である。]
[0125] 対象の状態の改善に、必要であれば、維持量の本発明の化合物、組成物または組合せが投与され得る。その後、投与量もしくは投与頻度または両方は、症状が所望のレベルまで軽減された場合、症状の関数として改善された状態が保持されるレベルまで低減することができ、治療は終わるはずである。該対象はしかし、疾患症状の任意の再発に対して長期ベースの間欠的治療を必要とすることがある。]
[0126] しかし、本発明の化合物および組成物の総１日量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは理解されよう。任意の特定の患者の具体的な阻害用量は、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康、性別および食事療法；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の持続期間；および用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；などの医療技術においてよく知られている要因を含めた様々な要因に依存する。]
[0127] 単回用量または分割用量で対象に投与される本発明の化合物の総１日阻害用量は、例えば、０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ体重、またはより通常には０．１から２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であってよい。単回用量組成物は、日用量を構成するこうした量またはこれらの約数量を含有することができる。一般に、本発明による治療レジメンは、こうした治療を必要とする患者に対し、単数回または複数回の用量において１日当たり約１０ｍｇから約１０００ｍｇの本発明の該化合物（単数または複数）の投与を含む。]
[0128] 特に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者に通常知られている意味と一致している。本明細書に記述されている全ての出版物、特許、公表された特許出願および他の参考文献を、これらの全てを参照により本明細書に組み込む。]
[0129] 略語
スキームおよびそれに続く実施例の記載において使用されている略語は以下の通りである。
ＡＣＮはアセトニトリル、
ＢＭＥは２−メルカプトエタノール、
ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＣＯＤはシクロオクタジエン、
ＤＡＳＴは三フッ化ジエチルアミノ硫黄、
ＤＡＢＣＹＬは６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホラミダイト、
ＤＣＭはジクロロメタン、
ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウム、
ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＥはエチレングリコールジメチルエーテル、
ＤＭＥＭはダルベッコ変法イーグル培地、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、
ＤＵＰＨＯＳは]
[0130] ＥＤＡＮＳは５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸、
ＥＤＣＩまたはＥＤＣは、１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、
ＨＡＴＵはＯ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｈｏｖｅｙｄａ’ｓ Ｃａｔ．はジクロロ（ο−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、
ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、
Ｍｓはメシル、
ＮＭＭはＮ−４−メチルモルホリン、
ＰｙＢｒＯＰはブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｐｈはフェニル、
ＲＣＭは閉環メタセシス、
ＲＴは逆転写、
ＲＴ−ＰＣＲは逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応、
ＴＥＡはトリエチルアミン、
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、
ＴＨＦはテトラヒドロフラン、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、
ＴＰＰまたはＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィン、
ｔＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、および
キサントホスは４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテンである。]
[0131] 合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を例示する以下の合成スキームとの関連においてさらによく理解されようが、これらは例示を意図しているに過ぎず、本発明の範囲を制限するものではない。開示されている実施形態に対する様々な変更および修正は当業者に明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体および／または方法に関連するものを制限なく含めたこうした変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに行ってよい。]
[0132] ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤としてフッ素化大環状化合物を調製するための一般的方法を、スキーム１に概略する。大環状中心核のカルボン酸１−１を、ＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いてジフルオロメチルＰ１化合物１−２とカップリングして、エステル１−４を生成し、これを酸１−５に変換した。酸１−４からスルホンアミド１−６へのさらなる転換は、ＣＤＩ／塩基／シクロプロピルスルホンアミドを使用することにより達成される。別法として、化合物１−１とジフルオロメチルＰ１−Ｐ１’１−３とのカップリングにより、化合物１−６が直接得られる。化合物１−７および１−８は、それぞれ対応する不飽和親化合物の水素化から調製される。]
[0133] 大環状中心核の化合物１−１は、通常、触媒としてＲｕ誘導体を使用する前駆体化合物２−１の閉環メタセシス、続いてスキーム２に示されている通りの塩基性加水分解により調製される。]
[0134] 式２−１で表される様々な大環状中心核の化合物は、Ｂｏｃ−Ｌ−ヒドロキシプロリンメチルエステル、対応するアミノ酸誘導体およびＸ−Ｙ−Ｗで表される中間体から作られる。大環状中心核の化合物を合成するための一般的合成戦略を、スキーム３に例示する。]
[0135] 大環状中心核の化合物の調製を、スキーム４にさらに例示する。化合物４−１がヒドロキシアミンと反応することにより、オキシム４−２を生成し、これを塩基性条件下においてプロリン誘導体４−３とカップリングさせて、化合物４−４が得られる。鈴木またはＳｔｉｌｌｅ式反応を介した後続のビニル化により、化合物４−５を生成した。Ｂｏｃ基の脱保護、それに続くｔｅｒｔ．−ロイシン誘導体とのカップリングにより、化合物４−６が得られ、これをさらに脱保護し、対応するクロロホルメートと反応させて、メタセシス前駆体４−７を生成した。閉環メタセシスにより大環状中心核のエステル４−８を生成し、これを加水分解して、大環状中心核の酸４−９（即ち式１−１）を得た。]
[0136] ジフルオロメチルＰ１アミノ酸エステル（１−２）の合成を、スキーム５に示す。モノＢｏｃアミノ酸エステル５−１を、ビスＢｏｃアミノ酸エステル５−２としてさらに保護した。化合物５−２の酸化的開裂によりアルデヒド５−３が得られ、これを次いで、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）などの三フッ化アミノ硫黄誘導体を使用してジフルオロメチル化合物５−４に変換した。ＨＣｌを使用する５−４の脱保護により、所望のジフルオロメチルＰ１化合物１−２が得られた。]
[0137] スキーム６により、ジフルオロメチルＰ１スルホンアミド誘導体（１−３）の合成を記載する。化合物５−２の加水分解により酸６−１を生成し、これを、ＣＤＩ／ＲＳＯ２ＮＨ２／ＤＢＵまたはＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ／ＲＳＯ２ＮＨ２を使用して６−２に変換した。６−２の脱保護により、所望のジフルオロメチルＰ１スルホンアミド中間体１−３を得た。]
[0138] 印刷、電子、コンピューター可読の記憶媒体または他の形態であっても、本明細書において引用されている全ての文献は、これらに限定されないが抄録、記事、学術誌、文献、教科書、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許公報を含めて、これらの内容を参照により全て組み込む。]
[0139] 本発明の化合物および方法は、以下の実施例との関連においてさらによく理解されよう。これらは例示を意図しているに過ぎず、本発明の範囲を制限するためのものではない。開示されている実施形態に対する様々な変更および修正は当業者に明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、処方物および／または方法に関連するものを制限なく含めたこうした変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに行ってよい。]
[0140] 実施例１
式ＸＩの化合物［式中、]
[0141] ］]
[0142] ステップ１Ａ]
[0143] 化合物１Ａ１（０．５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（０．６７ｇ、５当量）およびメタノール（１２ｍ）の混合物を、還流下で５時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固させて、化合物１Ａ（０．４６ｇ）が得られ、次のステップで直接使用した。]
[0144] ステップ１Ｂ]
[0145] 化合物１Ａ（０．４５８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、化合物１Ｂ１（１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（０．９１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃で２２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブライン（３×）で洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：０から４：１）により精製して、１Ｂ（０．７５ｇ）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０１．３０、５０３．２８（Ｍ＋Ｈ）；５２３．２０、５２５．２０（Ｍ＋Ｎａ）。]
[0146] ステップ１Ｃ]
[0147] 化合物１Ｂ（０．７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．６１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６３ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とともに添加した。生じた混合物を７５℃で２０時間撹拌し、室温に冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：０から４：１）により精製して、１Ｃ（０．２７ｇ）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４９．３２（Ｍ＋Ｈ）、４７１．２９（Ｍ＋Ｎａ）。]
[0148] ステップ１Ｄ]
[0149] 化合物１Ｃ（０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮脱水して、化合物１Ｄ（１００％）のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４９．０９（Ｍ＋Ｈ）。]
[0150] ステップ１Ｅ]
[0151] 化合物１Ｄ（ＨＣｌ塩、７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、化合物１Ｅ１（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ溶液で４回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で脱水させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝９：１から６：４）により精製して、化合物１Ｅ（５７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ５８８．１３（Ｍ＋Ｈ）。]
[0152] ステップ１Ｆ]
[0153] 化合物１Ｅ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代または同様の触媒（５ｍｏｌ当量％）を添加した。反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を次いで蒸発させ、残留物を、勾配溶出（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝６：１から３：１）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、大環状化合物１Ｆ（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０．３８（Ｍ＋Ｈ）。]
[0154] ステップ１Ｇ]
[0155] 化合物１Ｆ（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍｌ／１ｍｌ）中溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。大部分の有機溶媒を真空で蒸発させ、生じた残留物を水で希釈し、ｐＨ５から６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１Ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４６．３６（Ｍ＋Ｈ）。]
[0156] ステップ１Ｈ]
[0157] 化合物１Ｈ１（６．６ｇ、２５．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１５ｍｌ）中溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２８．５ｍｌ、２８．５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（６．８ｇ、１．２当量）を添加した。生じた混合物を撹拌し、温度を徐々に室温まで終夜上げた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２×）で洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０から８５：１５）により精製して、１Ｈ（８．０５ｇ）を得た。]
[0158] ステップ１Ｉ]
[0159] 化合物１Ｈ（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のイソ−プロパノール（５ｍｌ）中溶液に、ＮａＩＯ４（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、続いて水（５ｍｌ）を添加した。この激しく撹拌した混合物に、ＯｓＯ４（０．４％水溶液、０．２２ｍ、２．５当量％）を添加した。生じた混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０から８５：１５）により精製して、１Ｉ（０．３７ｇ）を得た。]
[0160] ステップ１Ｊ]
[0161] 化合物１Ｉ（２．９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中溶液に、−７８℃で、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（２．７ｍｌ、２０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで温度を徐々に室温に６時間かけて上げ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）、ブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：０から８５：１５）により精製して、１Ｊ（１．４９ｇ）を得た。回収された出発原料１Ｉ（１．２ｇ）。]
[0162] ステップ１Ｋ]
[0163] 化合物１Ｊ（３８１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２４ｍｌ−１２ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム水和溶液（１．０Ｍ、１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。大部分の有機溶媒を真空で蒸発させ、生じた残留物を水で希釈し、ｐＨ５から６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、化合物１Ｋ（およそ１００％）が得られ、次のステップで直接使用した。]
[0164] ステップ１Ｌ]
[0165] 化合物１Ｋ（１．３３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（３２３ｍｇ、２．ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ５ｍｌ中に溶解し、生じた溶液を４０℃で１時間撹拌した。シクロプロピルスルホンアミド（４８３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＤＢＵ（０．２６ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、半飽和ＮａＣｌ水溶液で４回洗浄した。有機層を無水（ＭｇＳＯ４）上で脱水させ、真空中で濃縮して、化合物１Ｌを生成し、これを次のステップ１Ｍで直接使用した。]
[0166] 別法として、化合物１Ｌを、カップリング試薬ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰおよびシクロプロピルスルホンアミドを使用して、化合物１Ｋから作製した。]
[0167] ステップ１Ｍ]
[0168] 上記化合物１Ｌのジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固させて、１Ｍが得られ、次のステップで直接使用した。]
[0169] ステップ１Ｎ]
[0170] 化合物１Ｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、１Ｍ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ溶液で４回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で脱水させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ７８２．２７（Ｍ＋Ｈ）。]
[0171] 実施例２
式ＸＩの化合物［式中、]
[0172] ］]
[0173] を、実施例１に記載されているのと同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８２．２７（Ｍ＋Ｈ）。]
[0174] 実施例３
式ＸＩの化合物［式中、]
[0175] ］]
[0176] ステップ３Ａ]
[0177] 化合物３Ａ１（８０％、３．０５ｇ、１２，３ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（７．６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を４０℃で２２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブライン（３×）で洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、結晶化して、化合物３Ａ（２．２５ｇ）を生成した。]
[0178] ステップ３Ｂ]
[0179] 化合物３Ａ（２．２５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（１．９５ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍ）の混合物を、還流下で５時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固させて、化合物３Ｂ（２．２ｇ）を得た。]
[0180] ステップ３Ｃ]
[0181] 化合物３Ｃ（２．１７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、化合物３Ｃ１（９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（４．７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃で２２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブライン（３×）で洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：０から４：１）により精製して、３Ｃ（２．０９ｇ）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７９．２９（Ｍ＋Ｈ）。]
[0182] ステップ３Ｄ]
[0183] 化合物３Ｃ（４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮乾固して、化合物３ＤのＨＣｌ塩（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３７９．２２（Ｍ＋Ｈ）。]
[0184] ステップ３Ｅ]
[0185] 化合物３Ｄ（４．４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１．２２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ溶液で４回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で脱水させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝６：１から４：１）により精製して、化合物３Ｅ（１．６ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９２．３９（Ｍ＋Ｈ）、６１４．３７（Ｍ＋Ｎａ）。]
[0186] ステップ３Ｆ]
[0187] 化合物３Ｅ（２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（８ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮乾固して、化合物３ＦのＨＣｌ塩（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９２．２７（Ｍ＋Ｈ）。]
[0188] ステップ３Ｇ]
[0189] 化合物３Ｆ（０．５ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍ）中に溶解し、０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．５３ｍｌ、４当量）、続いてクロロホルメート化合物３Ｇ１（０．２ｍｌ、２当量）で処理した。混合物を室温で０．５時間から１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、半飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１から７：３）により精製して、化合物３Ｇ（４７０ｍｇ）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７６．２１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0190] ステップ３Ｈ]
[0191] 化合物３Ｇ（４５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代または同様の触媒（５ｍｏｌ当量％）を添加した。反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を次いで蒸発させ、残留物を、勾配溶出（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝９：１から６：４）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、大環状化合物３Ｈ（２６３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４８．１１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0192] ステップ３Ｉ]
[0193] 化合物３Ｈ（８５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ／５ｍｌ）中溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。大部分の有機溶媒を真空で蒸発させ、生じた残留物を水で希釈し、ｐＨ５から６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、３Ｉ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３４．１２（Ｍ＋Ｈ）。]
[0194] ステップ３Ｊ]
[0195] 化合物１Ｇ（０．０５７ｍｍｏｌ）、１Ｍ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ溶液で４回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で脱水させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ７７０．２１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0196] 実施例４
式ＸＩの化合物［式中、]
[0197] ］]
[0198] を実施例３に記載されているのと同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７０．２０（Ｍ＋Ｈ）。]
[0199] 実施例５
式ＸＩの化合物［式中、]
[0200] ］]
[0201] を実施例３に記載されているのと同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７０．２１（Ｍ＋Ｈ）。]
[0202] 実施例６
式ＸＩの化合物［式中、]
[0203] ］]
[0204] を実施例３に記載されているのと同じ手順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７０．２０（Ｍ＋Ｈ）。]
[0205] 実施例７から１４０、表１における式ＸＩの化合物は、実施例１から６および合成方法の項に記載されている手順に従って作製される。]
[0206] 実施例１４１
式ＸＩＩの化合物［式中、]
[0207] ］。]
[0208] ステップ１４１Ａ]
[0209] １−ブロモ−３−ヨードベンゼン（３．８ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（１．６５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＴＭＥＤＡ（２０ｍ）の混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を５０℃で２０時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製して、１４１ａ（２．７ｇ）を生成した。]
[0210] ステップ１４１Ｂ]
[0211] 化合物１４１ａ（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジ化物（０．９ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物を、１３５℃で３６時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝４：１から３：１）により精製して、１４１ｂ（３５０ｍｇ）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００．０６、３０２．０３（Ｍ＋Ｈ）。]
[0212] ステップ１４１Ｃ]
[0213] 化合物１４１ｂ（３３９ｍｇｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、化合物１４１ｃ−１（４０１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の混合物を、７０℃で２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１から８：２）により精製して、１４１ｃ（３７３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２７．２０、５２９．２０（Ｍ＋Ｈ）。]
[0214] ステップ１４１Ｄ]
[0215] 化合物１４１ｃ（３６５ｍｇｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ）およびエタノール（８ｍｌ）の混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とともに添加した。生じた混合物を７５℃で１５時間撹拌し、室温に冷却し、１０％ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機層を脱水させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝１：０から４：１）により精製して、１４１ｄ（２２６ｇ）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７５．１４（Ｍ＋Ｈ）、５１３．０８（Ｍ＋Ｋ）。]
[0216] ステップ１４１Ｅ]
[0217] 化合物１４１ｄ（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮乾固して、化合物１４１ｅのＨＣｌ塩（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ３７５．０７（Ｍ＋Ｈ）。]
[0218] ステップ１４１Ｆ]
[0219] 化合物１４１ｅ（ＨＣｌ塩、０．２３ｍｍｏｌ）、化合物１４１ｆ１（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ溶液で４回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で脱水させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝９：１から７：３）により精製して、化合物１４１ｆ（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１４．２４（Ｍ＋Ｈ）。]
[0220] ステップ１４１Ｇ]
[0221] 化合物１４１ｆ（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓの第一世代触媒（５ｍｏｌ当量％）を添加した。反応混合物を４０℃で２０時間撹拌した。溶媒を次いで蒸発させ、残留物を、勾配溶出（ヘキサン／ＥｔＯＡＣ＝９：１から７：３）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、大環状化合物１４１ｇ（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６．２７（Ｍ＋Ｈ）。]
[0222] ステップ１４１Ｈ]
[0223] 化合物１４１ｇ（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４ｍｌ／２ｍｌ）中溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。大部分の有機溶媒を真空で蒸発させ、生じた残留物を水で希釈し、ｐＨ５から６に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１４１ｈ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７２．２８（Ｍ＋Ｈ）。]
[0224] ステップ１４１Ｉ]
[0225] 標題化合物を、実施例１ステップ１Ｎに記載されているのと同じ手順を使用して、１４１ｈから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０８．５５（Ｍ＋Ｈ）。]
[0226] 実施例１４２から２０６、表２における式ＸＩＩの化合物は、実施例１から１４１および合成方法の項に記載されている手順に従って作製される。]
[0227] 実施例２０７
式ＸＩＩＩの化合物［式中、]
[0228] ］]
[0229] 化合物２０７−１（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１Ｍ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．０６ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ＮａＣｌ溶液で４回洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で脱水させ、濾過し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）；ｍ／ｚ７６３．２６（Ｍ＋Ｈ）。]
[0230] 実施例２０８
式 ＸＩＩＩの化合物［式中、]
[0231] ］]
[0232] 実施例２０７の化合物（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−Ｃ（１０％、４ｍｇ）および酢酸エチル（４ｍｌ）の混合物を大気圧下で０．５時間水素化し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過を濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６５．３２（Ｍ＋Ｈ）。]
[0233] 実施例２０９から２７２、表３における式ＸＩＩＩの化合物は、実施例１から２０８および合成方法の項に記載されている手順に従って作製する。]
[0234] 実施例２７３から３３８、表４における式ＸＩＶの化合物は、実施例１から２７２および合成方法の項に記載されている手順に従って作製する。]
[0235] 本発明の化合物は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ、およびＨｕｈ−７細胞株を含有するレプリコン中のＨＣＶ複製（細胞ベースのアッセイ）に対して強力な阻害特性を呈する。以下の実施例により、本発明の化合物の抗ＨＣＶ効果を試験することができるアッセイについて説明する。]
[0236] 実施例３３９
ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼ酵素アッセイ
ＨＣＶプロテアーゼの活性および阻害を、内部クエンチした蛍光発生基質を使用してアッセイする。ＤＡＢＣＹＬ基およびＥＤＡＮＳ基を短ペプチドの反対端に結合する。ＤＡＢＣＹＬ基によるＥＤＡＮＳ蛍光のクエンチが、タンパク分解切断で軽減される。３５５ｎｍの励起波長および４８５ｎｍの発光波長を使用するＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｆｌｕｏｒｏｍａｘ（または同等物）で蛍光を測定する。]
[0237] 該アッセイは、Ｃｏｒｎｉｎｇの白いハーフエリア９６ウェルプレート（ＶＷＲ２９４４４−３１２［Ｃｏｒｎｉｎｇ３６９３］）中にて、ＮＳ４Ａ補助因子（最終酵素濃度１から１５ｎＭ）を繋留した全長のＮＳ３ＨＣＶプロテアーゼ１ｂを用いて行う。該アッセイ緩衝液を、１０μＭのＮＳ４Ａ補助因子Ｐｅｐ４Ａ（アナスペック２５３３６または自家製、ＭＷ１４２４．８）で補完する。ＲＥＴ Ｓ１（Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ａｓｐ（ＥＤＡＮＳ）−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−（ＤＡＢＣＹＬ）−ＮＨ２、アナスペック２２９９１、ＭＷ１５４８．６）を蛍光発生ペプチド基質として使用する。該アッセイ緩衝液は、ｐＨ７．５で５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、３０ｍＭのＮａＣｌおよび１０ｍＭのＢＭＥを含有する。酵素反応を、３０分の時間経過にわたり室温にて阻害剤の非存在下および存在下で追跡する。]
[0238] ペプチド阻害剤ＨＣＶＩｎｈ１（アナスペック２５３４５、ＭＷ７９６．８）Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−ＯＨ、［−２０℃］およびＨＣＶ Ｉｎｈ２（アナスペック２５３４６、ＭＷ９１３．１）Ａｃ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｄｉｆ−Ｃｈａ−Ｃｙｓ−ＯＨを、対照化合物として使用する。]
[0239] ＩＣ５０値は、等式２０５：ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（ｌ＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））を使用するＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）のＸＬフィットを使用して算出する。]
[0240] 実施例３４０
細胞ベースレプリコンアッセイ
ＨＣＶレプリコンＲＮＡ（ＨＣＶ細胞ベースアッセイ）の定量化は、Ｈｕｈ１１−７細胞株（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２８５巻：１１０−１１３頁、１９９９年）を使用して達成する。細胞を４×１０３細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、ＤＭＥＭ（高グルコース）、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン−ストレプトマイシンおよび非必須アミノ酸を含有する培地を与える。細胞を７．５％ＣＯ２のインキュベーターにて３７℃で温置する。温置期間の終わりに、Ａｍｂｉｏｎ ＲＮＡｑｕｅｏｕｓ９６Ｋｉｔ（カタログＮｏ．ＡＭ１８１２）を使用し、細胞から全ＲＮＡを抽出および精製する。十分な物質をＨＣＶ特異的プローブ（下記）によって検出することができるようにＨＣＶ ＲＮＡを増幅するため、ＨＣＶに特異的なプライマー（下記）は、ＴａｑＭａｎ Ｏｎｅ−ＳｔｅｐＲＴ−ＰＣＲＭａｓｔｅｒ Ｍｉｘ Ｋｉｔ（アプライドバイオシステムズのカタログＮｏ．４３０９１６９）を使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によるＨＣＶ ＲＮＡの逆転写およびｃＤＮＡの増幅の両方に介在する。ＨＣＶゲノムのＮＳ５Ｂ領域に位置するＲＴ−ＰＣＲプライマーのヌクレオチド配列は以下の通りである。
ＨＣＶフォワードプライマー「ＲＢＮＳ５ｂｆｏｒ」
５’ＧＣＴＧＣＧＧＣＣＴＧＴＣＧＡＧＣＴ（配列番号：１）：ＨＣＶリバースプライマー「ＲＢＮＳ５Ｂｒｅｖ」
５’ＣＡＡＧＧＴＣＧＴＣＴＣＣＧＣＡＴＡＣ（配列番号２）。]
[0241] ＲＴ−ＰＣＲ生成物の検出を、蛍光レポーター色素および消光剤色素で標識化されているプローブがＰＣＲ反応中に分解すると発光する蛍光を検出するアプライドバイオシステムズ（ＡＢＩ）Ｐｒｉｓｍ ７５００ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＳＤＳ）を使用して達成する。蛍光量の増加をＰＣＲの各サイクル中に測定し、ＲＴ−ＰＣＲ生成物が増加する量を反映させる。特に、定量化は、増幅プロットが定められた蛍光閾値を越える閾値サイクルに基づく。試料の閾値サイクルを既知の標準品と比較することにより、異なる試料（ＡＢＩ Ｕｓｅｒ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ＃２、１９９７年１２月１１日）における相対的鋳型濃度の高感度が測定される。該データを、ＡＢＩ ＳＤＳプログラムバージョン１．７を使用して分析する。該相対的鋳型濃度は、既知のコピー数（ＡＢＩ Ｕｓｅｒ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ＃２、１９９７年１２月１１日）を持つＨＣＶＲＮＡ標準の標準曲線を用いることによってＲＮＡのコピー数に変換することができる。]
[0242] ＲＴ−ＰＣＲ生成物を、以下の標識化プローブを使用して検出した。
５’ＦＡＭ−ＣＧＡＡＧＣＴＣＣＡＧＧＡＣＴＧＣＡＣＧＡＴＧＣＴ−ＴＡＭＲＡ（配列番号：３）
ＦＡＭ＝蛍光レポーター色素。
ＴＡＭＲＡ：＝消光剤色素。]

权利要求:

請求項1
式Ｉの化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ［式中、Ｒは、（ｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニルまたは置換−Ｃ４−Ｃ１２アルキルシクロアルケニル、（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、（ｉｖ）水素；重水素からなる群から選択され、Ａは存在しない、または−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１もしくは−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）から選択され、Ｒ１は、（ｖ）水素、（ｖｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、（ｖｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、（ｖｉｉｉ）それぞれがＯ、Ｓ、またはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から選択され、Ｌ２０１は存在しない、またはそれぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンもしくは−Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンもしくは置換−Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンもしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンもしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンから選択され、Ｍは存在しない、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２もしくはＮＲ１（Ｒ１はすでに定義されている通りである。）から選択され、Ｌ１０１は存在しない、またはそれぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、−Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンもしくは−Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、置換−Ｃ２−Ｃ１２アルケニレンもしくは置換−Ｃ２−Ｃ１２アルキニレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレンもしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキレン；それぞれがＯ、ＳもしくはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンもしくは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニレンから選択され、Ｚ１０１は存在しない、またはＭ、アリール、置換アリール、ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリールから選択され、Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２）Ｒ２、−ＮＨ（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４およびＮＲ３Ｒ４から選択され、Ｒ２は、（ｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、（ｉｉ）ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキル、（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環；置換複素環から選択され、Ｒ３およびＲ４は、（ｉ）水素、（ｉｉ）アリール；置換アリール；ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、（ｉｉｉ）ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル、（ｉｖ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル；複素環または置換複素環から独立して選択され、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素と一緒になって、複素環または置換複素環を形成し、Ｑ１およびＱ２は、ハロゲン；好ましくはＦ、ＣｌおよびＢｒから独立して選択され、Ｘは存在しない、または（１）酸素、（２）硫黄、（３）ＮＲ４；（Ｒ４はすでに上記で定義されている通りである。）、（４）−Ｏ−ＮＨ−からなる群から選択され、Ｙは存在しない、または（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、（ｉｉ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で任意に置換されている、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉｉｉ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で任意に置換されている、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（ｉｖ）ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される１個以上の置換基で任意に置換されている、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（ｖ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｗは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、これらのそれぞれは１つ以上のアリール、置換アリール、ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルと任意に縮合しており、または−Ｘ−Ｙ−Ｗは一緒になってを形成し、式中、各Ｗ１、Ｗ２は、（ｉ）水素、（ｉｉ）アリール、（ｉｉｉ）置換アリール、（ｉｖ）ヘテロアリール、（ｖ）置換ヘテロアリール、（ｖｉ）複素環または置換複素環、（ｖｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（ｖｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、（ｉｘ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、（ｘ）置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、（ｘｉ）−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、（ｘｉｉ）置換−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルからなる群から独立して選択され、またはＷ１およびＷ２はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、複素環、置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルおよび置換複素環からなる群から選択される環状部分を形成し、これらのそれぞれは１つ以上のアリール、置換アリール、ヘテロアリール；置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環と任意に縮合しており、ただし、Ｘが酸素であり、ならびにＹが存在しない場合、Ｗはキノキサリンを含有していない（Ｘ−Ｙ−Ｗはを含有していない。）こと、またはキノキサリンから誘導される任意の部分を含有していない（Ｘ−Ｙ−Ｗはを含有していない。）ことを条件とし、ｍは、０、１、２または３であり、ｍ’は、０、１、２または３であり、ならびにｓは、１、２、３または４である。］。
請求項2
式ＩＩである、請求項１の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ（式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１、Ｗ２、Ｑ１、Ｑ２およびＧは、請求項１において前に定義されている通りである。）。
請求項3
式ＩＩＩである、請求項１の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ（式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｗ１、Ｗ２、Ｑ１、Ｑ２およびＧは、請求項１において前に定義されている通りである。）。
請求項4
式ＩＶ、ＶまたはＶＩである、請求項１の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ［式中、Ｒ３０１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、−ＣＨ２−アルキルアミノ、−ＣＨ２−ジアルキルアミノ、−ＣＨ２−アリールアミノ、−ＣＨ２−ジアリールアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）−アリールアミノ、−（Ｃ＝Ｏ）−ジアリールアミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルから選択され、式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｑ１、Ｑ２およびＧは、請求項１において前に定義されている通りである。］。
請求項5
式ＶＩＩまたはＶＩＩＩである、請求項１の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ（式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｑ１、Ｑ２およびＧは、請求項１において前に定義されている通りである。）。
請求項6
式ＩＸまたはＸである、請求項１の化合物、または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグ（式中、Ｒ、Ａ、Ｌ２０１、Ｍ、Ｌ１０１、Ｚ１０１、Ｑ１、Ｑ２およびＧは、請求項１において前に定義されている通りである。）。
請求項7
式ＸＩ（式中、Ｒ、Ｍ−ＬおよびＧは、表１における各実施例に表されている。）の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項8
式ＸＩＩの化合物から選択される、請求項１に記載の化合物（式中、Ｒ、Ｍ−ＬおよびＧは、表２における各実施例に表されている。）。
請求項9
式ＸＩＩＩの化合物（式中、Ｒ、Ｍ−ＬおよびＧは、表３における各実施例に表されている。）から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項10
式ＸＩＶの化合物（式中、Ｒ、Ｍ−ＬおよびＧは、表４における各実施例に表されている。）から選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項11
医薬として許容できる担体または賦形剤と組み合わせて、阻害量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるこの塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
請求項12
阻害量の請求項１１に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、対象におけるウイルス感染を治療する方法。
請求項13
ウイルス感染がＣ型肝炎ウイルスである、請求項１２に記載の方法。
請求項14
Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害量の請求項１１に記載の医薬組成物を適用することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法。
請求項15
追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤を同時に投与することをさらに含む、請求項１２の方法。
請求項16
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、αインターフェロン、βインターフェロン、リババリンおよびアダマンチンからなる群から選択される、請求項１５の方法。
請求項17
前記追加の抗Ｃ型肝炎ウイルス剤が、Ｃ型肝炎ウイルスヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼまたはＩＲＥＳの阻害剤である、請求項１５の方法。
請求項18
別の抗ＨＣＶ剤をさらに含む、請求項１１の医薬組成物。
請求項19
インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または配列内リボソーム進入部位阻害剤から選択される薬剤をさらに含む、請求項１１の医薬組成物。
請求項20
ペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項１１の医薬組成物。
請求項21
別の抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤もしくは抗癌剤、または免疫調節因子をさらに含む、請求項１１の医薬組成物。
請求項22
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤または医薬として許容できるこの塩をさらに含む、請求項１１の組成物。
請求項23
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤がリトナビルである、請求項２２の組成物。
請求項24
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤または医薬として許容できるこの塩、および式Ｉの化合物または医薬として許容できるこの塩を含む、抗Ｃ型肝炎ウイルス治療を必要とする患者に同時投与する方法。