フルオロメチル１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の精製方法

专利摘要:
粗フルオロメチル1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の精製方法である。粗セボフルランは、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)のレベルを200ppm以下又は100ppm以下に減らすのに十分な時間及び条件下、繰り返し水で洗浄される。
公开号:JP2011515329A
申请号:JP2010540655
申请日:2008-12-22
公开日:2011-05-19
发明作者:バリー ジョーンズ；ジョエル スウィンソン；ポール マゼル
申请人:ハロカーボン プロダクツ コーポレーション；
IPC主号:C07C41-38

专利说明:

[0001] （本発明の背景）
１．発明の分野
本発明は、一般的に、吸入麻酔薬として使用されるフルオロメチル1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）の生成及び精製に関する。
２．関連技術の概要
いくつかの既知のセボフルランの製法であって、特にホルムアルデヒド（又はホルムアルデヒド等価物、例えばパラホルムアルデヒド又はトリオキシン）、フッ化水素(HF)、及び1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)の反応による方法が存在する。米国特許第4,250,334号明細書は、化学量論的過剰のパラホルムアルデヒド及びHF更に十分な硫酸の混合物にHFIPを添加し該反応で形成されるほとんどの水を隔離する方法を記載する。WO97/25303は、セボフルランの生成方法であって、本質的に純粋なビス（フルオロメチル）エーテル(BFME)が、HFIP及び硫酸と反応できる方法を記載する。米国特許第6,469,219(219)号明細書が、セボフルランを生成するためにHFIP及びホルムアルデヒド等価物を蒸留又は抽出条件下過剰のHFと反応できる方法を記載する。
これらの方法のすべてにおいて、未反応のHFIPは、BFME、メチルヘキサフルオロイソプロピルエーテル(MHFIP)、HFIP及びホルムアルデヒドを含むポリエーテルの部分、及び種々の他の望まれていない種と同様に反応混合物に残ってもよい。これらの不純物は、この材料の医薬的に許容され得る形態を得るために粗セボフルラン生成物から除去されなくてはならない。例えば、セボフルランの医薬的に許容され得る形態は、約20ppm未満のHFIPを含むべきである。
粗セボフルラン生成物の多くの不純物は、蒸留により除去され得る。しかし、HFIPは、セボフルランから蒸留することが困難であり、それはこれら二種の分子は、類似の沸点を有し、共沸混合物を形成し得るからである。HFIPを除去するための粗セボフルラン生成物の水による簡単な洗浄が、不十分で、時間がかかり、高価であることが例えば、米国特許2004/0124076に報告されている。]
[0002] 従って、欧州特許出願EP 703 450は、硫酸、フッ化水素、及びパラホルムアルデヒドの反応混合物を加熱することによるセボフルランの生成方法を記載する。得られた粗生成物を、三回水で抽出した。（米国特許第7,230,142号明細書の発行となる）対応米国出願の手続きの結果、この混合物は、約4.7%のHFIPを含むことが後に示された。そのような量は、臨床等級のセボフルランに受け入れられない。
WO99/44978及び関連する米国特許第7,230,142号明細書は、粗セボフルランの水性塩基洗浄を行うことによるセボフルランからのHFIPの除去方法を記載する。この方法は、いくらかのセボフルランのセボフルラン化合物A (1,1,1,3,3-ペンタフルオロイソプロペニルフルオロメチルエーテル)への変換をさけるために存在するHFIPの量に応じて使用される塩基の量の注意深い制御及び注意深い温度制御を要する。繰り返しのサンプリング及び分析を伴う長期の処理手続きを要し、それは過剰のセボフルラン化合物Aを形成せずに十分なHFIPの除去を確実にするためである。従って、このアプローチは生成方法における複雑さ及び追加費用の欠点を有する。
米国特許第7,230,142号明細書は、二つの比較実施例であって、HFIPを除去するために純水でHFIPとセボフルランとの混合物を洗浄する例も記載する。一方の比較実施例において、セボフルランとの混合物において10%HFIPの初期量が、水での洗浄により3.4%HFIPに減少した。他方の比較実施例において、セボフルランとの混合物の初期量0.25%のHFIPが、水での洗浄により全く減少しなかった。]
[0003] WO 02/50005及び関連するUS2004/0124076は、粗セボフルラン生成混合物の精製方法であって、セボフルランとHFIPとの粗組成物を変性剤に接触させてエーテル及び/又はアルコールの蒸気圧を変える方法を記載する。次いでエーテル及びアルコールは、蒸留により分離され得る。この変性剤は、典型的にHFIPに結合し得又は少なくとも電子をHFIPに供与し得る基、例えばアミノ基を含む化合物である。そのような変性剤の使用は、生成方法に費用及び複雑さを追加し、それは変性剤が(i)セボフルラン及び(ii)再利用され反応相へ戻る未反応のHFIPの両方から完全に除去されなければならないからである。次いで、変性剤は、再利用又は処分のために単離されなければならない。アミン又はチオールが変性剤として使用されるときの臭いの問題も重要である。
米国化学会誌1964,86:4948-4852においてミドルトン及びリンゼイは、フッ素化第二級アルコール例えばヘキサフルオロイソプロパノールの共沸混合物であって、標準沸点がアルコールの沸点より高い共沸混合物を記載した。これらの共沸混合物の分解方法も記載されたが、これらの共沸混合物の用途は記載されなかった。
ハロカーボンプロダクツコーポレーションの国際PCT出願US2006/030046は、許容されない高レベルのHFIPを含む粗セボフルラン生成物の精製方法を記載する。この方法において、粗セボフルラン生成物は、十分な水と混合され多相混合物を生成し、この多相混合物は、分留され、実質的に純粋なセボフルランが分留多相混合物から除去される。この方法の欠点は、蒸留が費用及び方法の複雑さを追加し得ることである。]
[0004] 例えば米国特許第6,100,434号明細書に記載される、セボフルラン合成の他の提案される方法は、より複雑な合成方法を使用することによりセボフルラン/ヘキサフルオロイソプロパノールの分離の困難性を避ける。
依然として必要とされるものは、セボフルランとHFIPの効率的な分離のための簡単な方法である。驚くことに、発明者は、結果として純粋なセボフルランを得る粗セボフルランの簡単で、安価な便利な精製方法を発見した。
（本発明の概要）
本発明は、精製フルオロメチル1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）を粗セボフルランから得る方法である。この方法において、粗セボフルランを十分量の水と混合して(combined)多相混合物を生成する。多相混合物は、水性相及びセボフルラン相を有する。水性相及びセボフルラン相を、セボフルラン相から水性相へ少なくともHFIPの一部を抽出するのに十分な時間及び条件下相互に接触させる。多相混合物の相を次いで分留せずに分離する。これらの工程は、許容量以下のHFIPを含む精製セボフルランを単離するまで必要に応じて繰り返され得る。HFIPを粗セボフルランから粗セボフルランを塩基水溶液に接触せずに除去する。
一つの態様において、粗セボフルランは、セボフルラン、200ppmより多い1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)及び、任意にフッ化水素(HF)を含む。この態様における単離した精製セボフルランは、200ppm以下、好ましくは約150ppm以下のHFIP、より好ましくは約100ppm以下、更により好ましくは約20ppm以下、及び最も好ましくは約10ppm以下のHFIPを含む。
別の態様において、粗セボフルランは、セボフルラン、100ppmより多い1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)及び、任意に、フッ化水素(HF)を含む。この態様において単離された精製セボフルランは、100ppm以下のHFIP、好ましくは約20ppm以下、及びより好ましくは約10ppm以下のHFIPを含む。]
[0005] 本発明の粗セボフルランは、粗セボフルラン生成物の一部でよい。粗セボフルラン生成物は、HFIP、ホルムアルデヒド及びフッ化水素(HF)を反応させることにより生成され得る。好ましくは、粗セボフルラン生成物は、HFIP、ホルムアルデヒド及び化学量論的過剰のHFを反応させることにより生成される。
本発明の方法は、更に粗セボフルランを水と混合する前に粗セボフルラン中のHFの量を減らす工程を含み得る。
本発明の方法は、連続的方法で実施され得る。
更に本発明の別の態様において、精製フルオロメチル1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）が、HFIP、ホルムアルデヒド及びHFを反応することにより粗セボフルランを生成し、次いで粗セボフルラン中のHFの量を減らすことにより得られ得る。次に、粗セボフルランを十分量の水と混合し水性相及びセボフルラン相を含む多相混合物を生成する。水性相とセボフルラン相をセボフルラン相から水性相へ少なくともHFIPの一部を抽出するのに十分な時間及び条件下相互に接触させる。多相混合物の相を分留せずに分離する。
粗セボフルランと十分量の水を混合して水性相及びセボフルラン相を含む多相混合物を生成する工程、水性相及びセボフルラン相をセボフルラン相から水性相へ少なくともHFIPの一部を抽出するのに十分な時間及び条件下相互に接触させる工程、及び多相混合物の相を分留せずに分離する工程は、必要に応じて繰り返し得る。許容量のHFIPを含む精製セボフルランを次いで単離する。HFIPの粗セボフルランからの除去は、粗セボフルランを塩基水溶液に接触せずに生じる。]
[0006] 本発明のこの態様において、精製セボフルランのHFIPの許容量は、200ppm以下、好ましくは、約150ppm以下、より好ましくは約100ppm以下、更により好ましくは約20ppm以下、及び最も好ましくは約10ppm以下である。
好ましくは、この反応の方法であって、粗セボフルランが、HFIP、ホルムアルデヒド、及び化学量論的過剰量のHFを反応させることにより生成する方法が存在する。
本発明の態様は、連続的方法で実施し得る。
（発明の詳細な説明）
本発明は、粗セボフルランの精製に関する。一つの態様において、粗セボフルランは、200ppmより多い1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)を含むフルオロメチル1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルエーテルを指す。粗セボフルラン生成物は、粗セボフルランを調製するために使用される反応生成物を指す。例えば、粗セボフルラン生成物は、粗セボフルラン、いかなる反応副生成物、及び未反応出発材料を含む反応混合物を指す。
粗セボフルランは、いかなる源に由来するHFIPを含む。例えば、未反応HFIPは、典型的に粗セボフルラン生成物に存在する。粗セボフルラン生成物中の未反応HFIPの量は、セボフルランの生成に使用される特別な反応及び反応が実施される条件に依存する。例えば、粗セボフルラン又は粗セボフルラン生成物中に100ppmより多い、200ppmより多い、1000ppmより多い、1%より多い、5%より多いHFIPが存在し得る。
粗セボフルラン生成物を生成する反応は、結果としてセボフルランを得るいかなる反応でよい。一つの態様において、粗セボフルラン生成物は、HFIP、ホルムアルデヒド及びフッ化水素(HF)を反応することにより生成される。好ましくは、セボフルランは、HFIP、ホルムアルデヒド、及び化学量論的過剰のHFを反応させることにより生成される。そのような方法は、米国特許第6,469,219(219)号明細書に記載される。本明細書において使用される「ホルムアルデヒド」の語は、ホルムアルデヒド自体だけでなくホルムアルデヒドの等価物、例えばトリオキシン及びパラホルムアルデヒドのようなホルムアルデヒドポリマーを意味する。粗セボフルラン生成物は、例えば粗セボフルラン生成物を蒸留することに由来する未反応試薬、副産物、又は共沸混合物に由来のHFを含み得る。]
[0007] 好ましい方法において、粗セボフルラン生成物中のHFの量は、粗セボフルランと水との最初の混合前に減らされる。HFの量は、第二の粗セボフルラン生成物を得るために'219特許、例えば実施例４〜６に記載のような既知の手順に従って減らされ得る。'219特許の実施例４、５及び６は、参照として本明細書に組み込まれる。
粗セボフルラン及び粗セボフルラン生成物は、溶媒を含んでも含まなくてもよい。いくつかの好適な溶媒としては、米国特許第6,469,219号明細書に開示の溶媒、例えばクロロフルオロカーボン、クロロハイドロカーボン、ペルフルオロハイドロカーボン、ペルフルオロエーテル、及びハイドロカーボンが挙げられる。具体的な溶媒のいくつかの例としては、1,2,3-トリクロロプロパン、イソオクタン及びペルフルオロメチルデカリンが挙げられる。溶媒は、混合物、例えば、先述の２種以上の溶媒及びクライトックス（商標）（デュポン製）の混合物でよい。好ましい溶媒は、HC-0.8オイルであって、ハロカーボンプロダクツコーポレーションから商業的に入手可能なテトラクロロヘキサフルオロブタンの混合物である。これらの開示及び米国特許第6,469,219号明細書中の他の溶媒は、本明細書に組み込まれる。粗セボフルランは、典型的に主にセボフルランを含み、追加の溶媒を含まない。
精製セボフルランは、本発明の方法を被った粗セボフルランをいう。精製セボフルラン中のHFIPの量は、許容レベルにまで減じられた。精製セボフルランに繋がる精製方法の中間段階における生成物は、許容量より多くのHFIPを含む場合、粗セボフルランと呼ばれる。]
[0008] 一つの態様において、粗セボフルランは、200ppmより多くのHFIPを含み、本発明の結果として得られる単離された精製セボフルラン中のHFIPの許容量は、200ppm以下、好ましくは、約150ppm以下、より好ましくは約100ppm以下、更により好ましくは約20ppm以下また最も好ましくは約10ppm以下である。他の態様において、粗セボフルランは、100ppmより多くのHFIPを含み、本発明の結果として単離される精製セボフルラン中のHFIPの許容量は、100ppm以下、好ましくは約20ppm以下、またより好ましくは約10ppm以下である。更に別の態様において、粗セボフルランは、20ppmより多いHFIPを含み、本発明の結果として単離される精製セボフルラン中のHFIPの許容量は、20ppm以下、好ましくは約10ppm以下である。別の態様において、粗セボフルランは、10ppmより多くのHFIPを含み、また本発明の結果として単離される精製セボフルラン中のHFIPの許容量は、約10ppm以下である。
本発明の方法は、水に接触される粗セボフルランに備える。粗セボフルランと混合される水はいかなる源由来の水であり、かつ非塩基性である。好ましくは、水は、約7以下のpHである。水の好適な源としては、水のほとんどの工業的かつ国内の供給業者が挙げられる。そのような水は、直接タップから使用され得る。水道水は、任意に例えば蒸留、逆浸透、又はイオン交換カラムへの通過により更に精製され得るが、通常それを行う必要はない。
十分な水が粗セボフルランに添加され、少なくともセボフルラン相及び水性相を含む多相混合物を形成する。添加される水の量は実験的に決定され得るが、その量は、一方では、セボフルランからHFIPのすべてを実質的に除去する必要性により、他方では、水への溶解性のため生成物の損失量を最小限にすることにより制限される。本発明の好ましい態様において、各抽出工程における水と粗セボフルランのwt/wt.比は、1:500、好ましくは1:400より好ましくは1:300くらい低い。水と粗セボフルランの比は、200:1、好ましくは150:1より好ましくは100:1くらい高くてもよい。水の好適な範囲は、いかなる最小量といかなる最大量を組み合わせることにより得られ得る。]
[0009] 水性相及びセボフルラン相を互いに接触させる工程が、当業界に既知の方法により及び装置で実施される。装置のデザインは、相の均質な接触が有効に達成されることを保証するように選択されるべきである。例えば、攪拌のない重力カラムは、好ましくは両方の相を混合するために乱れを促進する「充填物」又は障害物を使用する。
バッチ方法において、多相混合物は、手動で振盪するか、又は機械的に攪拌、混合又は激しく攪拌してよい。連続的方法において、セボフルラン相及び水性相の接触は、当業界に周知の連続抽出方法及び装置を使用して達成され得る。そのような装置は、例えば、ミキサーセトラー、攪拌を伴わない重力カラム、攪拌を伴う重力カラム及び遠心装置が挙げられる。連続的接触の有効性は、当業界に既知のカウンタカレント(counter-current)流の使用により増加し得る。
これらの相は、セボフルラン層に残るHFIPの少なくとも大部分を水性層へ抽出するのに好適な時間及び条件下で好適な容器中で接触された。これらの相は、いかなる使いやすい圧及び温度で接触され得る。例えば、これらの相は、約１〜約６０℃の温度で接触され得る。これらの相の接触は、周囲温度（例えば、約１０℃〜約３０℃、好ましくは約１５℃〜約２５℃）及び大気圧下でほとんど都合よく行われる。]
[0010] 多相混合物の相は、次いで分留を除くいかなる当業界に既知の方法により互いに分離され得る。分離を達成するに要する分離方法及び時間は、例えば、使用される接触方法、使用される容器の型、相の数などにより様々である。例えば、充填物を含む重力カラムにおいて、充填物の型は、相の分離に要する時間を変化し得るが、分液漏斗においては、相分離かつ分離された相は、視覚的に観測され得る。ほとんどの場合、水性相は、相分離に次いで廃棄される。
HFIPの除去が、バッチ方法で行われる場合、本発明の精製工程は、例えば、(a)粗セボフルランと水を混合して多相混合物を形成する工程、(b)水性相及びセボフルラン相を互いに接触させる工程、(c)多相混合物を分留せずに分離する工程、が、セボフルラン相中のHFIPのレベルが許容量、例えば場合に応じて200ppm以下に、好ましくは約150ppm以下、より好ましくは約100ppm以下、更により好ましくは約20ppm以下及び最も好ましくは約10ppm以下へ低減されるまで任意に繰り返される。第一の洗浄の後精製が完全でない場合、精製工程は、所望のHFIPの低減を得るまで十分な回数繰り返される。繰り返しの数は例えば、最小2、典型的に約4、より典型的に約6でよい。繰り返しの最大数は、約30、典型的に約25、より典型的に約20である。一つの態様において、繰り返しの数は、約10〜約15である。
接触時間は、HFIPの除去の有効性及び便利さにより主に決定される。HFIPの有意量の除去に至るいかなる接触時間は、好適である。バッチ方法において、例えば相は、互いに約５分〜約２時間、好ましくは約１５分〜約１時間接触され得る。
HFIPの除去が連続的方法で行われる場合、HFIPを含む水性相は、連続的に除去され、真水で置換される。従って、これらの工程の反復は、必要ない。連続的方法における接触時間は、例えば約２秒、約１０秒、約３０秒、又は約６０秒程も短くてよい。接触時間は、一般的に約２４時間以下、より典型的には約１０時間以下、又は約２時間以下であり得る。]
[0011] 本発明の更なる好適な態様において、精製セボフルランを得る方法は、粗セボフルランを生成する工程、及び粗セボフルランに含まれるHFの量を低減する工程を更なる精製の前に含む。好適な粗セボフルランの生成方法は、先にまた米国特許第6,469,219(219)に記載される。'219特許におけるセボフルラン合成の記載は、本明細書に参照として組み込まれる。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより良く理解され得る。以下の実施例は、本発明を例証し、いかなる方法により本発明又はその範囲を限定することを企図しない。]
[0012] （実施例１）
HFIP、HF、及びホルムアルデヒド（トリオキサン）から米国特許第6,469,219号明細書に記載の反応性蒸留方法により予め調製された粗セボフルランを二相が形成されるまで冷却した。主にセボフルランを含む有機層を単離した。次いで粗セボフルラン生成物を水で８回、周囲温度下、大気圧下洗浄した。最終洗浄の後、セボフルラン層は、10ppm未満のHFIPを含んだ。
（実施例２）
予めHFIP、HF及びホルムアルデヒド（トリオキサン）から米国特許第6,469,219号明細書に記載される反応性分留(reactive distillation)方法により調製される粗セボフルランが、二層が形成されるまで冷却された。主にセボフルランを含む有機層を単離した。次いで、粗セボフルラン生成物を４回、周囲温度及び大気圧下50質量％の水で各約30分洗浄した。最終洗浄の後、セボフルラン層は、10ppm未満のHFIPを含んだ。]
[0013] （実施例３）
連続的な洗浄方法において、予めHFIP、HF、及びホルムアルデヒド等価物から米国特許第6,469,219号明細書に記載の反応性分留方法により調製されたセボフルランを二層が形成するまで冷却した。主にセボフルランを含む有機層を単離し、重力状況下、直径2.54センチメートル（1インチ）高さ1.52メートル（5フィート）のカラムに通した。カラムをプラスチック充填物で充填し乱れを促進した。同時に、水を向流に(counter-currently)カラムに通した。粗セボフルランの流速は、0.5kg/時間であり、水の流速は、1.0kg/時間であった。管の下部に残る精製セボフルランは、10ppm未満のHFIPを含んだ。
本発明の好ましい態様として現在考えられているものを記載したが、当業者は、本発明の真意から逸脱せずにそこへ変更及び改良がなされ得ること及びそのような変更及び改良は本発明の真の範囲内にあることを主張することが企図されると理解し得る。]

权利要求:

請求項1
セボフルラン、200ppmより多い1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)を含む粗セボフルランから精製フルオロメチル1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）を得る方法であって、以下の工程、a)粗セボフルランと十分量の水を混合し、水性相及びセボフルラン相を含む多相混合物を生成する工程、b)前記水性相及び前記セボフルラン相をセボフルラン相から水性相へ少なくともHFIPの一部分を抽出するための十分な時間及び条件下、相互に接触させる工程、c)前記多相混合物の相を分留せずに分離する工程、d)必要の場合には、工程a)〜c)を繰り返す工程、及びe)200ppm以下のHFIPを含む精製セボフルランを単離する工程、を含み、前記HFIPが、前記粗セボフルランを塩基水溶液に接触させずに粗セボフルランから除去されることを特徴とする方法。
請求項2
前記精製セボフルランが、約100ppm以下のHFIPを含む請求項１記載の方法。
請求項3
前記精製セボフルランが、約20ppm以下のHFIPを含む請求項１記載の方法。
請求項4
前記精製セボフルランが、約10ppm以下のHFIPを含む請求項１記載の方法。
請求項5
前記粗セボフルランが、粗セボフルラン生成物の一部である請求項１記載の方法。
請求項6
前記粗セボフルラン生成物が、HFIP、ホルムアルデヒド及びフッ化水素(HF)を反応させることにより生成される請求項５記載の方法。
請求項7
前記粗セボフルラン生成物が、HFIP、ホルムアルデヒド及び化学量論的過剰のHFを反応させることにより生成される請求項６記載の方法。
請求項8
前記粗セボフルランが、更にフッ化水素(HF)を含み、かつ前記方法が更に工程a)の前に粗セボフルラン中のHFの量を減らす工程を含む請求項１記載の方法。
請求項9
連続的な方法で実施される請求項１記載の方法。
請求項10
精製フルオロメチル1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）を得る方法であって、以下の工程、i)1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)、ホルムアルデヒド及びフッ化水素(HF)を反応させることにより粗セボフルランを生成する工程、ii)前記粗セボフルラン中のHFの量を減らす工程、iii)粗セボフルランを十分量の水と混合し、水性相及びセボフルラン相を含む多相混合物を生成する工程、iv)前記水性相及び前記セボフルラン相をセボフルラン相から水性相へHFIPの少なくとも一部分を抽出するのに十分な時間及び条件下、相互に接触させる工程、v)前記多相混合物の相を分留せずに分離させる工程、vi)必要の場合には、工程iii)〜v)を繰り返す工程、vii)200ppm以下のHFIPを含む精製セボフルランを単離する工程、を含み、前記HFIPが、前記粗セボフルランを塩基水溶液に接触させずに粗セボフルランから除去されることを特徴とする方法。
請求項11
前記精製セボフルランが、約100ppm以下のHFIPを含む請求項１０記載の方法。
請求項12
前記精製セボフルランが、約20ppm以下のHFIPを含む請求項１０記載の方法。
請求項13
前記精製セボフルランが、約10ppm以下のHFIPを含む請求項１０記載の方法。
請求項14
前記粗セボフルランが、HFIP、ホルムアルデヒド、及び化学量論的過剰のHFを反応させることにより生成する請求項１０記載の方法。
請求項15
連続的方法で行われる請求項１０記載の方法。
請求項16
セボフルラン、100ppmより多い1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)を含む粗セボフルランから精製フルオロメチル1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロピルエーテル（セボフルラン）を得る方法であって、以下の工程、a)粗セボフルランと十分量の水を混合し、水性相及びセボフルラン相を含む多相混合物を生成する工程、b)前記水性相及び前記セボフルラン相をセボフルラン相から水性相へ少なくともHFIPの一部分を抽出するための十分な時間及び条件下、相互に接触させる工程、c)前記多相混合物の相を分留せずに分離する工程、d)必要の場合には、工程a)〜c)を繰り返す工程、及びe)100ppm以下のHFIPを含む精製セボフルランを単離する工程、を含み、前記HFIPが、前記粗セボフルランを塩基水溶液に接触させずに粗セボフルランから除去されることを特徴とする方法。
請求項17
前記精製セボフルランが、約20ppm以下のHFIPを含む請求項１６記載の方法。
請求項18
前記精製セボフルランが、約10ppm以下のHFIPを含む請求項１６記載の方法。
請求項19
前記粗セボフルランが、粗セボフルラン生成物の一部である請求項１６記載の方法。
請求項20
前記粗セボフルラン生成物が、HFIP、ホルムアルデヒド及びフッ化水素(HF)を反応させることにより生成される請求項１９記載の方法。
請求項21
前記粗セボフルラン生成物が、HFIP、ホルムアルデヒド及び化学量論的過剰のHFを反応させることにより生成される請求項２０記載の方法。
請求項22
前記粗セボフルランが、更にフッ化水素(HF)を含み、かつ前記方法が更に工程a)の前に粗セボフルラン中のHFの量を減らす工程を含む請求項１６記載の方法。
請求項23
連続的な方法で実施される請求項１６記載の方法。