選択的グルココルチコイド受容体調節剤としてのヘキサヒドロシクロペンチル［ｆ］インダゾールカルボキサミドおよびこの誘導体

专利摘要:
本発明は、種々の自己免疫性および炎症性の疾患または病態の治療に有用である選択的グルココルチコイド受容体リガンドとしてのヘキサヒドロシクロペンチルｆ］イミダゾールカルボキサミドおよびこの誘導体に関する。医薬組成物および使用方法も含まれる。
公开号:JP2011513313A
申请号:JP2010548792
申请日:2009-02-16
公开日:2011-04-28
发明作者:ダンクリツチ，ウイリアム・ピー；マイスナー，ロバート・エス；マクマスター，ダニエル・エム；ミツチエル，ヘレン・ジエイ
申请人:メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション；
IPC主号:C07D231-54

专利说明:

[0001] （発明の背景）
細胞内受容体（ＩＲ）は、遺伝子発現の調整に関与する、構造的に関連のあるタンパク質のクラスである。ステロイドホルモン受容体は、天然リガンドが典型的には内因性ステロイド、例えば、エストラジオール、プロゲステロンおよびコルチゾールからなる、このスーパーファミリーのサブセットである。これらの受容体に対する人工リガンドは、ヒトの健康において重要な役割を果たし、これらの受容体の中でも、グルココルチコイド受容体は、ヒト生理学および免疫応答の調整において不可欠な役割を有する。グルココルチコイド受容体と相互作用するステロイドは、強力な抗炎症剤であることが示されている。]
発明が解決しようとする課題

[0002] （発明の要旨）
本発明は、強力な抗炎症活性および免疫抑制活性を有し、副作用、効力、毒性および／または代謝に関してステロイド性グルココルチコイドリガンドを上回る利点を有する選択的グルココルチコイド受容体調節剤である新規な化合物クラスに関する。]
課題を解決するための手段

[0003] 本発明は、種々の自己免疫性および炎症性の疾患または病態の治療に有用である選択的グルココルチコイド受容体リガンドとしてのヘキサヒドロシクロペンチル［ｆ］イミダゾールカルボキサミドおよびこの誘導体に関する。医薬組成物および使用方法も含まれる。]
[0004] （発明の詳細な記述）
一態様において、本発明は、式Ｉ]
[0005] の化合物または医薬的に許容されるこの塩
［式中、
Ｒ１は、
（ａ）
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＮ、
（７）ピリジン、
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および
（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、
（ｂ）フルオロで任意に一置換、二置換または三置換されているＣ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）複素環、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｇ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｈ）−Ｃ１−４アルキルアリール、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリール、
（ｊ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｋ）ヘテロアリール、
（ｌ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｍ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３で任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（ｐ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）複素環
からなる群から選択され、
選択肢（ｈ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、
ならびに
選択肢（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）および（ｐ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−フルオロＣ１−６アルキル、
（７）−ＯＣ１−６アルキル、
（８）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル、
（９）メチルおよびハロから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、ピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、
（１０）−ＮＨ−ＯＣＨ３、
（１１）フェニル、
（１２）−Ｏ−フェニル、
（１３）ピリジン、
（１４）−Ｏ−ピリジン、
（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１９）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（２５）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（２６）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、
（２７）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３、
（２８）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２および
（２９）−Ｓ（Ｏ）２−フェニル
からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）オキソ、
（４）−ＣＮ、
（５）ピリジン、
（６）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および
（７）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、
（ｃ）フルオロで任意に一置換、二置換または三置換されているＣ２−６アルケニル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｅ）複素環、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｇ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、
（ｈ）−Ｃ１−２アルキルアリール、
（ｉ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｊ）ヘテロアリール、
（ｋ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｌ）−Ｏヘテロアリール、
（ｍ）フルオロで任意に一置換、二置換または三置換されている−ＯＣ１−６アルキル、
（ｎ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３で任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、
（ｐ）−Ｏアリール
からなる群から選択され、
選択肢（ｄ）、（ｅ）（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｏ）および（ｐ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、
（８）メチルおよびハロから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、ピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、
（９）−ＮＨ−ＯＣＨ３、
（１０）フェニル、
（１１）−Ｏ−フェニル、
（１２）ピリジン、
（１３）−Ｏ−ピリジン、
（１４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１７）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（１９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（２４）−Ｃ１−２アルキル−複素環、
（２５）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニルおよび
（２６）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して４、５、６または７個の原子の不飽和環を形成しており、前記環は、ＮおよびＯから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、および前記環は、
（１）オキソ、
（２）ヒドロキシル、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）−ＯＣ１−４アルキル、
（５）−Ｃ１−４フェニル、
（６）−Ｏフェニル
（７）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（８）−ＣＨ２フェニル、
（９）−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、
（１０）フルオロＣ１−４アルキル、
（１１）−ＳＯ２フェニル
から独立して選択される置換基で任意に一置換または二置換されており、
選択肢（５）および（６）のフェニルは、ハロ、フルオロＣ１−３アルキルから独立して選択される置換基で任意に一置換または二置換されており；
Ｒ４は、
（ａ）Ｈまたは
（ｂ）フルオロ
である。］を包含する。]
[0006] この態様の範囲内に、Ｒ１が、
（ａ）
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＮ、
（７）ピリジン、
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および
（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、
（ｂ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキルアリール、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリール、
（ｆ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｈ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３で任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（ｊ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）複素環
からなる群から選択され、
選択肢（ｄ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、
ならびに
選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｊ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−フルオロＣ１−６アルキル、
（７）−ＯＣ１−６アルキル、
（８）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル、
（９）メチルおよびハロから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、ピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、
（１０）−ＮＨ−ＯＣＨ３、
（１１）フェニル、
（１２）−Ｏ−フェニル、
（１３）ピリジン、
（１４）−Ｏ−ピリジン、
（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１９）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび
（２５）−Ｃ１−２アルキル−複素環
からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、式Ｉの化合物の属がある。]
[0007] この属の範囲内に、Ｒ１が、
（ａ）
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＮ、
（７）ピリジン、
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および
（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、
（ｂ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキルアリール、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリール、
（ｆ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｇ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、ならびに
選択肢（ｄ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、
ならびに
選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−フルオロＣ１−６アルキル、
（７）−ＯＣ１−６アルキルおよび
（８）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル
からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、式Ｉの化合物の亜属がある。]
[0008] この亜属の範囲内に、Ｒ１が
（ａ）
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＦ３および
（５）−ＯＣＨ３
から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、
（ｂ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキルアリール、
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、ならびに
選択肢（ｄ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、
ならびに
選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−フルオロＣ１−６アルキル、
（６）−ＯＣ１−６アルキルおよび
（７）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル
からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、式Ｉの化合物のクラスがある。]
[0009] この態様の範囲内に、Ｒ２が、
（ａ）水素、
（ｂ）
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＮ、
（７）ピリジン、
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および
（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキルアリール、
（ｆ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリール、
（ｇ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｈ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、
（ｉ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３で任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｊ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、
（ｋ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）複素環
からなる群から選択され、
選択肢（ｅ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、
ならびに
選択肢（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）（ｈ）および（ｋ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロ、
（３）−ＣＮ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−フルオロＣ１−６アルキル、
（７）−ＯＣ１−６アルキル、
（８）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル、
（９）メチルおよびハロから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、ピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、
（１０）−ＮＨ−ＯＣＨ３、
（１１）フェニル、
（１２）−Ｏ−フェニル、
（１３）ピリジン、
（１４）−Ｏ−ピリジン、
（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、
（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
（１７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（１９）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、
（２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（２４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび
（２５）−Ｃ１−２アルキル−複素環
からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、式Ｉの化合物の属がある。]
[0010] この属の範囲内に、Ｒ２が、
（ａ）水素、
（ｂ）
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＦ３、
（５）−ＯＣＨ３、
（６）−ＣＮ、
（７）ピリジン、
（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および
（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３
から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキルアリール、
（ｆ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリール、
（ｇ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、
（ｈ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、ならびに
選択肢（ｅ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、
ならびに
選択肢（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−フルオロＣ１−６アルキル、
（６）−ＯＣ１−６アルキルおよび
（７）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル
からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、式Ｉの化合物の亜属がある。]
[0011] この亜属の範囲内に、Ｒ２が、
（ａ）水素、
（ｂ）
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＦ３および
（５）−ＯＣＨ３、
から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキルアリール、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、ならびに
選択肢（ｅ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、
ならびに
選択肢（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−フルオロＣ１−６アルキル、
（６）−ＯＣ１−６アルキルおよび
（７）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル
からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、式Ｉの化合物のクラスがある。]
[0012] この態様の範囲内に、Ｒ４がフルオロである、式Ｉの化合物の属がある。]
[0013] この態様の範囲内に、Ｒ１が、
（ａ）
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＦ３および
（５）−ＯＣＨ３
から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、
（ｂ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｄ）−Ｃ１−４アルキルアリール、
（ｅ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、ならびに
選択肢（ｄ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、
ならびに
選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−フルオロＣ１−６アルキル、
（６）−ＯＣ１−６アルキルおよび
（７）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル
からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；ならびに
Ｒ２が、
（ａ）水素、
（ｂ）
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシ、
（３）オキソ、
（４）−ＣＦ３および
（５）−ＯＣＨ３、
から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、
（ｃ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、
（ｄ）−Ｃ１−２アルキル複素環、
（ｅ）−Ｃ１−４アルキルアリール、
（ｆ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール
からなる群から選択され、ならびに
選択肢（ｅ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、
ならびに
選択肢（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＣＦ３、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−フルオロＣ１−６アルキル、
（６）−ＯＣ１−６アルキルおよび
（７）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル
からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；ならびに
Ｒ４がフルオロである、式Ｉの化合物の属がある。]
[0014] 本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。]
[0015] 本発明の別の実施形態は、グルココルチコイド受容体媒介性の疾患または病態の治療を必要とする哺乳動物患者において、グルココルチコイド受容体媒介性の疾患または病態を治療する方法であって、グルココルチコイド受容体媒介性の疾患または病態の治療に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することを含む方法を包含する。]
[0016] この実施形態の範囲内に、グルココルチコイド受容体媒介性の疾患または病態が、組織拒絶反応、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発性動脈炎（ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ）、骨髄細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎皮質系の抑制および調整、高コルチゾール血症、卒中および脊髄外傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群（Ｌｉｔｔｌｅ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、肥満症、メタボリック・シンドローム、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結筋性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ぶどう膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、硬変症、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、Ｉ型らい反応を示すハンセン病、毛細血管性血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、ざ瘡、男性型多毛症、中毒性表皮壊死融解症、多形性紅疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、癌、カポジ肉腫、網膜色素変性症、認知能力、記憶および学習増強、うつ病、嗜癖、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、睡眠障害、ならびに不安症からなる群から選択される、上記の方法が包含される。]
[0017] 本発明の別の実施形態は、哺乳動物において、グルココルチコイド受容体の活性化、抑制、作動および拮抗作用を選択的に調節する方法であって、グルココルチコイド受容体の調節に有効な量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を包含する。]
[0018] 本発明の例示は、以下に開示される実施例の化合物である。]
[0019] 定義
本発明は、特に記載のない限り、以下の定義を使用して記載される。]
[0020] 「アルキル」および接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイルは、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。]
[0021] 「フルオロアルキル」は、水素原子の１個以上が、置換可能な位置の最大数以下のフルオロ原子で置き換えられている上記定義のアルキルを意味する。]
[0022] 「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。]
[0023] 「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分枝鎖またはこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。]
[0024] 「シクロアルキル」は、指定炭素原子数を有する、単環式、二環式または三環式の飽和炭素環を意味する。この用語は、結合点が非芳香族部分上に存在する、アリール基に縮合している単環も含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル、アダマンタニルなどが挙げられる。]
[0025] 「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環式または二環式の芳香環を意味する。この用語は、結合点が芳香族部分上に存在する、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル基に縮合しているアリール基も含む。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。]
[0026] 「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の芳香環を意味し、各環は５から６個の原子を含有する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどが挙げられる。]
[0027] 「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の飽和環を意味し、前記環のそれぞれは、結合点が炭素または窒素であってよい３から１０個の原子を有する。この用語は、結合点が非芳香族部分上に存在する、アリールまたはヘテロアリール基に縮合している単環式複素環も含む。「ヘテロシクリル」の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどが挙げられる。この用語は、芳香族ではない部分不飽和単環、例えば、窒素を介して結合している２−もしくは４−ピリドンまたはＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も含む。]
[0028] 略語
以下の略語は、示された意味を有する：
ＡＩＢＮ＝２．２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．＝過酸化ベンゾイル
Ｂｎ＝ベンジル
ＣＣｌ４＝四塩化炭素
Ｄ＝−Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミン硫黄トリフルオリド
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＥ＝エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ＝フェニル
１，２−Ｐｈ＝１，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ＝ピリジンジイル
Ｑｎ＝７−クロロキノリン−２−イル
Ｒｓ＝−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．＝室温
ｒａｃ．＝ラセミの
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン−２−イル
アルキル基の略語
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体]
[0029] 式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有し、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Ｉの化合物のすべてのこのような異性体の形を包含するものとする。]
[0030] 本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン二重結合を含有し、特に規定のない限り、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。]
[0031] 本明細書に記載の化合物の一部は、水素の異なる結合点を有して存在し得、互変異性体と称される。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンおよびこのエノールの形であり得る。個々の互変異性体およびこれらの混合物は、式Ｉの化合物とともに包含される。]
[0032] 式Ｉの化合物は、好適な溶媒、例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＡｃまたはこれらの混合物からの、例えば分別結晶によって鏡像異性体の一対のジアステレオ異性体に分離することができる。こうして得られた一対の鏡像異性体は、従来手段によって、例えば、分割剤として光学活性アミンを使用することによって、またはキラルＨＰＬＣカラムによって個々の立体異性体に分離することができる。]
[0033] または、一般式ＩまたはＩａの化合物のいずれの鏡像異性体も、光学的に純粋な出発材料または既知立体配置の試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。]
[0034] 塩
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製された塩を指す。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを含む。特に好ましいものとして、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩がある。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などを含む。]
[0035] 本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から調製することができる。このような酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に好ましいものとして、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸がある。]
[0036] 用量範囲
本明細書において使用される式Ｉの化合物への参照は、医薬的に許容される塩も含むものとすると解される。]
[0037] 式Ｉの化合物の予防用量または治療用量の規模は、当然、治療すべき病態の性質および重症度に応じて、ならびに式Ｉの特定の化合物およびにこの投与経路に応じて変わる。この規模は、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せおよび個々の患者の応答を含む種々の因子によっても変わる。一般に、一日用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは、１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから約１０ｍｇである。他方、場合によっては、これらの範囲外の投与量を使用する必要があり得る。]
[0038] 単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、治療される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与が目的とされる配合物は、総組成物の約５から約９５パーセントで変わり得る、担体材料の適切で好都合な量と配合された有効薬剤約０．５ｍｇから約５ｇを含有することができる。投与量単位形は、一般に、有効成分約１ｍｇから約２ｇ、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含有する。]
[0039] 医薬組成物
グルココルチコイド受容体媒介性疾患の治療のため、式Ｉの化合物を、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、補助剤およびビヒクルを含有する投与量単位配合物で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または経直腸的に投与することができる。本明細書において使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術を含む。本発明の化合物は、温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの治療に加え、ヒトの治療において有効である。]
[0040] 有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、液剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤のように経口使用に好適な形態であり得る。経口使用が目的とされる組成物は、医薬組成物の製造分野において公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、医薬的に洗練された美味な製剤を提供するために、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物として含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムおよび滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は未被覆であってよいし、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延し、それによって長期間にわたる持続的作用を提供するために公知の技術によって被覆されていてもよい。例えば、除放性材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用することができる。錠剤は、制御放出用の浸透圧療法錠剤を形成するため、米国特許４，２５６，１０８；米国特許４，１６６，４５２；および米国特許４，２６５，８７４に記載の技術によって被覆されていてもよい。]
[0041] 経口使用のための配合物は、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が、水混和性溶媒、例えば、プロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。]
[0042] 水性懸濁液剤は、有効材料を水性懸濁液剤の製造に好適な賦形剤との混合物として含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアガムであり；分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁液剤は、１種以上の保存剤、例えば、エチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート、１種以上の着色剤、１種以上の矯味剤および１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパルテームを含有することもできる。]
[0043] 油性懸濁液剤は、有効成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油、例えば流動パラフィン中で懸濁することによって配合することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。美味な経口製剤を提供するため、上記のものなどの甘味剤および矯味剤を添加することができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存することができる。]
[0044] 水の添加による水性懸濁液剤の調製に好適な分散性の散剤および顆粒剤は、有効成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤との混合物として提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記ですでに記載されたものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味剤および着色剤が存在してもよい。]
[0045] 本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油または鉱油、例えば、流動パラフィンまたはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。乳剤は、甘味剤および矯味剤を含有することもできる。]
[0046] シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと配合することができる。このような配合物はまた、粘滑薬、保存剤ならびに矯味剤および着色剤を含有することもできる。医薬組成物は、滅菌注射用の水性または油性の懸濁液剤の形態であり得る。この懸濁液剤は、上記の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術によって配合することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤のような滅菌注射用の液剤または懸濁液剤であってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、Ｒｉｎｇｅｒ液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。助溶媒、例えば、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを使用することもできる。さらに、滅菌硬化油は、溶媒または懸濁化媒体として従来使用されている。この目的上、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激硬化油を使用することができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製において使用される。]
[0047] 式Ｉの化合物は、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、周囲温度において固体であるが、直腸温度において液体であり、従って、直腸内において溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料は、ココア脂およびポリエチレングリコールである。]
[0048] 局所使用のために、式Ｉの化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤または懸濁液剤などが使用される。（この適用の目的上、局所適用は、うがい液および含嗽薬を含むものとする。）局所配合物は、一般に、医薬担体、助溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤系および皮膚軟化薬からなるものであり得る。]
[0049] 有用性
グルココルチコイド受容体を選択的に調節する式Ｉの化合物の能力によって、式Ｉの化合物は、種々の炎症性および自己免疫性の疾患および病態の進行の治療、予防または逆転に有用となる。従って、本発明の化合物は、以下の疾患または病態：炎症、組織拒絶反応、自己免疫、種々の悪性腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発性動脈炎、骨髄細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎皮質系の抑制および調整、高コルチゾール血症、卒中および脊髄外傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、肥満症およびメタボリック・シンドロームの治療、予防または回復に有用である。]
[0050] 本発明の化合物は、全身性炎症、例えば、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ぶどう膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎および硬変症を含む疾患状態の進行の治療、予防または逆転にも有用である。]
[0051] 本発明の化合物は、種々の局所疾患、例えば、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、Ｉ型らい反応を示すハンセン病、毛細血管性血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、ざ瘡、男性型多毛症、中毒性表皮壊死融解症、多形性紅疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の進行の治療、予防または逆転に有用である。]
[0052] 本発明の化合物は、限定されるものではないが、カポジ肉腫、免疫系活性化および調節、炎症応答の脱感作、ＩＬ−１発現、ナチュラルキラー細胞発達、リンパ性白血病を含むヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシスおよび癌に伴う疾患状態の進行の治療、予防または逆転、ならびに網膜色素変性症の治療においても有用である。認知および行動プロセスもグルココルチコイド治療に感受性を示し、ここで、アンタゴニストは、認知能力、記憶および学習増強などのプロセス、うつ病、嗜癖、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、卒中、睡眠障害、ならびに不安症の治療において潜在的に有用である。]
[0053] 好ましくは、本発明の化合物は下記の疾患または病態の治療に有用である。]
[0054] １．アレルギー状態
従来治療の適切な試行に応答を示さない重症または廃疾性のアレルギー病態；季節性または通年性のアレルギー性鼻炎；気管支喘息；接触皮膚炎；アトピー性皮膚炎；血清病；および薬物過敏反応の制御。]
[0055] ２．リウマチ障害
乾癬性関節炎；若年性関節リウマチを含む関節リウマチ（選択される症例は、低用量維持療法を必要とし得る。）；強直性脊椎炎；急性および亜急性の滑液包炎；急性非特異的腱鞘炎；急性痛風関節炎；外傷後変形性関節症；変形性関節症の滑膜炎；ならびに上顆炎の急性エピソードの発現または増悪の際の短期間投与のための補助的療法として。]
[0056] ３．皮膚疾患
天疱瘡；水疱性疱疹状皮膚炎；重症多形性紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）；剥脱性皮膚炎；菌状息肉腫；重症乾癬；および重症脂漏性皮膚炎。]
[0057] ４．眼疾患
眼およびこの付属器に関する重症の急性および慢性のアレルギーおよび炎症プロセス、例えば：アレルギー性結膜炎；角膜炎；アレルギー性角膜辺縁潰瘍；眼部帯状疱疹；虹彩炎および虹彩毛様体炎；脈絡網膜炎；前眼部炎症；びまん性の後眼部ぶどう膜炎および脈絡膜炎；視神経炎；ならびに交感性眼炎。]
[0058] ５．内分泌障害
原発性または続発性の副腎皮質機能不全；先天性副腎過形成；非化膿性甲状腺炎；および癌に伴う高カルシウム血症。]
[0059] ６．呼吸器疾患
症候性サルコイドーシス；他の手段によって管理不能なレフレル症候群；ベリリウム症；劇症性または播種性の肺結核（適切な抗結核化学療法を同時に伴う場合）；および嚥下性肺炎。]
[0060] ７．血液障害
成人における特発性血小板減少性紫斑病；成人における続発性血小板減少症；後天性（自己免疫）溶血性貧血；赤芽球減少症（ＲＢＣ貧血）；および先天性（赤血球）低形成性貧血。]
[0061] ８．新生物疾患
成人における白血病およびリンパ腫；ならびに小児の急性白血病の姑息的管理のため。]
[0062] ９．浮腫状態
特発性型の、またはエリテマトーデスに起因する、尿毒症を示さないネフローゼ症候群においてタンパク尿の利尿または寛解を誘導するため。式Ｉの化合物は、種々の原因に由来する脳浮腫を罹患する患者を治療するために使用することができる。式Ｉの化合物は、脳腫瘍に続発して頭蓋内圧が上昇した患者の手術前準備において、さらに、手術不可能なまたは再発性の脳新生物を罹患する患者の緩和のために、および神経外科手術に伴う脳浮腫の管理において使用することもできる。頭部外傷または偽性脳腫瘍に起因する脳浮腫を罹患する患者の一部も、式Ｉの化合物による治療から利益を得る場合がある。]
[0063] １０．胃腸疾患
潰瘍性大腸炎および限局性腸炎における疾患の臨界期の間。]
[0064] １１．その他
クモ膜下ブロックまたは切迫ブロックを伴う結核性髄膜炎（適切な抗結核化学療法を同時に伴う場合）；神経または心筋の合併症を伴う旋毛虫症；全身性エリテマトーデスおよび急性リウマチ性心炎の選択された症例における増悪の間または維持療法として；シスプラチンおよび非シスプラチン催嘔吐性化学療法に伴う悪心および嘔吐の管理のためにオンダンセトロンとの組合せとして。]
[0065] 併用療法
本発明は、グルココルチコイド受容体媒介性疾患の治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物および１種以上の追加の薬剤を同時に投与することを含む、グルココルチコイド受容体媒介性疾患を治療する方法も包含する。喘息または慢性閉塞性肺疾患の治療または予防のため、式Ｉの化合物を、 −アゴニスト（例えば、サルメテロール）、テオフィリン、抗コリン作動薬（例えば、アトロピンおよび臭化イプラトロピウム）、クロモリン、ネドクロミルおよびロイコトリエン修飾薬（例えば、モンテルカスト）からなる群から選択される１種以上の薬剤と組み合わせることができる。炎症の治療または予防のため、式Ｉの化合物を、以下の１種：アセチルサリチル酸を含むサリチラート、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナミム酸、トルメチン、ケトロラク、ジコフェナク（ｄｉｃｏｆｅｎａｃ）、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフィン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｉｎ）およびオキサプロジンを含む非ステロイド系抗炎症薬、エタネルセプトおよびインフリキシマブを含むＴＮＦ阻害剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリンおよびシクロスポリンを含む細胞傷害性または免疫抑制薬、金化合物、ヒドロキシクロロキンまたはスルファサラジン、ペニシラミン、ダルブフェロン、ならびにρ３８キナーゼ阻害剤と組み合わせることができる。式Ｉの化合物はビスホスホナート、例えばアレンドロナートと組み合わせて使用してグルココルチコイド媒介性疾患を治療し、破骨細胞媒介性骨吸収を同時に阻害することもできる。]
[0066] 合成方法および実施例
この実施例において、特に提示のない限り、目下、本発明を以下の限定されない例によって説明する。：
（ｉ）すべての操作は、室温または周囲温度において、即ち１８−２５℃の範囲内の温度において実施し、
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、最大６０℃の浴温度を用い、減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍ．Ｈｇ）、ロータリーエバポレーターを使用して実施し、
（ｉｉｉ）反応過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は説明のために示しているにすぎず；
（ｉｖ）融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示し、示される融点は、記載の通り調製された材料について得られたものであり；調製によっては、多形性が融点の異なる材料の単離をもたらすことがあり；
（ｖ）すべての最終生成物の構造および純度は、以下の技術：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データの少なくとも１種によって確認し；
（ｖｉ）収率は、説明のために示しているにすぎず；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示されている場合、主要診断プロトンのデルタ（δ）値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、示された溶媒を使用して５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚにおいて測定し；シグナルの形について使用される従来の略語は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．幅広線などであり：さらに、「Ａｒ」は芳香族シグナルを表し；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、この通常の意味を有し；以下の略語も使用した。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。]
[0067] （実施例１）
合成方法および実施例
本発明の化合物は、以下の一般合成スキームに従うことによって合成することができる。]
[0068] この例において、特に提示のない限り目下、本発明を以下の限定されない例によって説明する。：
（ｉ）すべての操作は、室温または周囲温度において、即ち１８−２５℃の範囲内の温度において実施し、
（ｉｉ）溶媒の蒸発は、最大６０℃の浴温度を用い、減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍ．Ｈｇ）、ロータリーエバポレーターを使用して実施し、
（ｉｉｉ）反応過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は説明のために示しているにすぎず；
（ｉｖ）融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示し、示される融点は、記載の通り調製された材料について得られたものであり；調製によっては、多形性が融点の異なる材料の単離をもたらすことがあり；
（ｖ）すべての最終生成物の構造および純度は、以下の技術：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データの少なくとも１種によって確認し；
（ｖｉ）収率は、説明のために示しているにすぎず；
（ｖｉｉ）ＮＭＲデータは、示されている場合、主要診断プロトンのデルタ（δ）値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示し、示された溶媒を使用して５００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚにおいて測定し；シグナルの形について使用される従来の略語は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．幅広線などであり：さらに、「Ａｒ」は芳香族シグナルを表し；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、この通常の意味を有し；以下の略語も使用した。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。]
[0069] （実施例１）
（４αＲ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−カルボキサミドの合成]
[0070] （７α’Ｓ）−７α’−メチル−２’，３’，７’，７α’−テトラヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−５’（６’Ｈ）−オン（１−２）：
エチレングリコール（１２．２ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．４０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、Ｈａｊｏｓ−Ｐａｒｒｉｓｈケトン（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．７，ｐ．３６３；Ｖｏｌ ６３，ｐ．２６を参照のこと）（１−１、６０．０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）の２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン（４６ｍＬ）中溶液に添加し、得られた溶液を周囲温度において２４時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）中に注ぎ、粗製生成物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカ１．５ｋｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０−７０％のＥｔＯＡｃの勾配によって溶出させることによって、１−２を４８．５ｇ、６４％で澄明な粘性油状物として得た。]
[0071] ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．３（ＭＨ＋）。]
[0072] （７α’Ｓ）−７α’−メチル−５’−オキソ−２’，３’，５’，６’，７’，７α’−ヘキサヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，１’−インデン］−６’−カルバルデヒド（１−３）：
リチウムジイソプロピルアミドモノ（テトラヒドロフラン）のシクロヘキサン中１．５Ｍ溶液（４６５ｍＬ、０．６９８ｍｏｌ）を、１−２（４８．５ｇ、０．２３３ｍｏｌ）のジエチルエーテル（９３０ｍＬ）中溶液に−７８℃において添加し、得られた溶液をこの温度において１時間撹拌して濃厚懸濁液を得た。ギ酸メチル（８６．６ｍＬ、１．４０ｍｏｌ）を約３０分間にわたり滴下し、得られた懸濁液を−７８℃において５時間撹拌した。反応物を−７８℃において１ＭのＨＣｌ水溶液（３Ｌ）によって反応停止させ、水層を確認して酸性であることを確保した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出し、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗製１−３を６０ｇ（純度７４％）で黄褐色粘性油状物として得、この油状物を精製することなく次の段階に直接使用した。]
[0073] ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．３（ＭＨ＋）。]
[0074] （４αＳ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−４，４α，６，７−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５（１Ｈ）−オン（１−５）：
酢酸ナトリウム（３８．２ｇ、０．４６５ｍｏｌ）を、粗製１−３（６０ｇ）、ｐ−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（４７．３ｇ、０．２９１ｍｏｌ）および酢酸（６６．６ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）のトルエン（４６５ｍＬ）中溶液に添加し、得られた懸濁液を１００℃において１時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃによって希釈し、５％ｗ／ｖのＮａＨＣＯ３水溶液（２×１Ｌ）によって慎重に洗浄し（ＣＯ２放出！）、次いで無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粘性褐色油状物を得た。粗製油状物をＴＨＦ（１Ｌ）中で溶解させ、６Ｍの水性ＨＣｌ（１５５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を６５℃に３．５時間加熱した。得られた溶液を周囲温度に冷却し、５％ｗ／ｖのＮａＨＣＯ３水溶液中にゆっくり注ぎ（ＣＯ２放出！）、粗製生成物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカ１．５ｋｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃの勾配によって溶出させることによって、１−５を４８．３ｇ（１−３から７４％）で粘性褐色油状物として得、この油状物は数日間の静置によって凝固した。]
[0075] ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．３（ＭＨ＋）。]
[0076] （４αＲ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−カルバルデヒド（１−６）：
ｎＢｕＬｉのヘキサン中１．６Ｍ溶液（６．４ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ジエチルイソシアノメチルホスホナート（２．６ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に−７８℃において添加し、得られた溶液をこの温度において３０分間撹拌した。１−５（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を約２０分間にわたり滴下し、得られた溶液を−７８℃において１時間撹拌し、次いで周囲温度に直接加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液によって反応停止させ、粗製生成物をＥｔＯＡｃ（×３）によって抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。ビニルイソシアナート中間体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で溶解させ、次いで４Ｍの水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、二相混合物を周囲温度において１２時間撹拌した。反応物を１Ｍの水性ＨＣｌによって反応停止させ、粗製生成物をＥｔＯＡｃ（３×）によって抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。これによって、生成物１−６を２．９５ｇ、９４％で濃厚赤色油状物として得た。]
[0077] ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．２（ＭＨ＋）。]
[0078] （４αＲ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−カルボン酸（１−７）：
次亜塩素酸ナトリウム（０．６８７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、１−６（２．２５ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム一水和物（０．５１４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（３８．０ｍｌ、７６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）のｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）（３０ｍＬ）中冷却０℃溶液に分けて添加した。得られた溶液を０℃において０．５時間撹拌した。溶液を１ＭのＨＣｌによって酸性化し、粗製酸をジクロロメタン（３×）によって抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。これによって、生成物１−７を３．１ｇ、１００％で綿毛状黄色固体として得た。]
[0079] ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．２（ＭＨ＋）。]
[0080] （４αＲ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４α−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１，４，４α，５，６，７−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］インダゾール−５−カルボキサミド（１−８）：
ＨＯＢｔ（１２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中０．５Ｍ溶液）を、１−７（１．７ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｈｕｎｉｇ塩基（２．８５ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）およびジプロピルアミン（０．７５ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。混合物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃによって希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水によって洗浄した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。シリカ１２０ｇ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中０−６０％のＥｔＯＡｃの勾配によって溶出させることによって、１−８を１．３２ｇ、６３％で黄色油状物として得た。]
[0081] ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．２４５０（ＭＨ＋）。]
[0082] 以下の実施例を、上記の一般合成スキームおよび実施例と類似の手順に従って調製した。]
[0083] 当分野における化合物は、２００３年１０月２３日に刊行されたＷＯ０３／０８６２９４に開示の以下の化合物を含む：]
[0084] ]
[0085] 生物学的評価
本願に例示の化合物は、以下のアッセイの１種以上において活性を示した。]
[0086] リガンド結合アッセイ（ＧＲ ＢＩＮＤ）
材料：
結合緩衝液：ＴＥＧＭ（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、１ｍＭのベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）
５０％のＨＡＰスラリー：１０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０および１ｍＭのＥＤＴＡ中のＣａｌｂｉｏｃｈｅｍヒドロキシアパタイト、Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗ。]
[0087] 洗浄緩衝液：４０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのＥＧＴＡ。]
[0088] ９５％のＥｔＯＨ
デキサメタゾン−メチル−３Ｈ、（ＤＥＸ＊）；（Ａｍｅｒｓｈａｍカタログ番号ＴＲＫ６４５）
デキサメタゾン（ＤＥＸ）（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ１７５６）：
ヒドロキシアパタイトＦａｓｔ Ｆｌｏｗ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ カタログ番号３９１９４７
モリブダート＝モリブデン酸（Ｓｉｇｍａ、Ｍ１６５１）
ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞培養培地：
ＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ １１８３５−０５５）ｗ／２３．８ｍＭのＮａＨＣＯ３、２ｍＭのＬ−グルタミン
完全培地５００ｍＬ中最終濃度
１０ｍＬ（１ＭのＨｅｐｅｓ） ２０ｍＭ
５ｍＬ（２００ｍＭのＬ−ｇｌｕ） ４ｍＭ
０．５ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬのヒトインスリン）０．０１ＮのＨＣｌ中 Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ 番号４０７６９４−Ｓ） １０μｇ／ｍＬ
５０ｍＬのＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ Ｆ２４４２） １０％
１ｍＬ（１０ｍｇ／ｍＬのゲンタマイシンＧｉｂｃｏ 番号１５７１０−０７２） ２０μｇ／ｍＬ]
[0089] 細胞継代
２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、４ｍＭのＬ−ｇｌｕ、ヒトインスリン（Ｓｉｇｍａ、Ｉ−０２５９）１０μｇ／ｍｌ、１０％のＦＢＳおよびゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ 番号１５７１０−０７２）２０μｇ／ｍｌを含有するＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ １１８３５−０５５）中で培養した細胞（Ｈａｌｌ Ｒ．Ｅ．ら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，３０Ａ：４８４−４９０（１９９４））ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（ＡＴＣＣ）を、ＰＢＳ中で２回すすぐ。フェノールレッド不含トリプシン−ＥＤＴＡを、同一のＰＢＳ中で１：１０希釈する。細胞層を、１×トリプシンによってすすぎ、過剰のトリプシンを流出させ、細胞層を３７℃において約２分間保温する。フラスコを軽く叩き、細胞剥離の徴候を確認する。細胞がフラスコから滑り落ち始めたら、完全培地を添加する。この時点において細胞を計数し、次いで適切な濃度に希釈し、さらなる培養のためにフラスコまたはディッシュに分ける（通常、１：３から１：６希釈）。]
[0090] ＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞溶解物の調製
細胞が７０から８５％のコンフルエントであるとき、細胞を上記の通り剥離し、１０００ｇ、４℃において１０分間遠心分離することによって回収する。細胞ペレットをＴＥＧＭ（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％のグリセロール、１ｍＭのベータ−メルカプトエタノール、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７．２）によって２回洗浄する。最後の洗浄後、細胞をＴＥＧＭ中で１０７個の細胞／ｍＬの濃度において再懸濁する。細胞懸濁液を液体窒素中またはエタノール／ドライアイス浴中で瞬間冷凍し、ドライアイス上で−８０℃のフリーザーに移す。結合アッセイを準備する前に、冷凍試料をちょうど解凍するまで氷水上に置く（約１時間）。次いで、試料を１２５００ｇから２００００ｇ、４℃において３０分間遠心分離する。アッセイを準備するために上澄みを直ちに使用する。上澄み５０μＬを使用する場合、試験化合物をＴＥＧＭ緩衝液５０μＬ中で調製することができる。]
[0091] 多重化合物スクリーニングの手順
１×ＴＥＧＭ緩衝液を調製し、同位体含有アッセイ混合物を以下の順序において調製する：ＥｔＯＨ（反応物中最終濃度２％）、３Ｈ−ＤＥＸ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および１×ＴＥＧＭ。［例えば、１００個の試料について、ＥｔＯＨ２００μＬ（１００×２）＋１：１０の３Ｈ−−Ｄｅｘストック４．２５μＬ＋２３００μＬ（１００×２３）の１×ＴＥＧＭ］。化合物を段階希釈し、例えば、出発最終濃度が１μＭであり、化合物が２連の試料について溶液２５μＬ中に存在する場合、４×１μＭ溶液７５μＬを作製し、緩衝液７２μＬに１００μＭ溶液３μＬを添加し、１：５段階希釈する。]
[0092] ３Ｈ−ＤＥＸ（６ｎＭ）トレース２５μＬおよび２５μＬの化合物溶液を最初に一緒に混合し、次いで５０μＬの受容体溶液を添加する。反応物を穏やかに混合し、約２００ｒｐｍにおいて短時間回転させ、４℃において一晩保温する。５０％のＨＡＰスラリー１００μＬを調製し、保温した反応物に添加し、次いでこの反応物をボルテックス処理し、氷上で５から１０分間保温する。反応混合物をさらに２回ボルテックス処理して反応物を保温しながらＨＡＰを再懸濁する。次いで、９６ウェルフォーマット中の試料を、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（商標）Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒプレートウォッシャー（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して洗浄緩衝液中で洗浄する。この洗浄プロセスによって、リガンドが結合している発現受容体を含有するＨＡＰペレットを、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６ＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移す。フィルタープレート上のＨＡＰペレットを、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）シンチラント５０μＬとともに３０分間保温してから、ＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）によって計数する。ＩＣ５０は、参照としてＤＥＸを使用して算出する。]
[0093] 実施例１から９５をリガンド結合アッセイにおいて試験し、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０が実証された。]
[0094] グルココルチコイド受容体のトランス活性化調節（ＧＲＡＭＭＥＲ）
このアッセイは、肺腺癌Ａ５４９細胞またはＭＤＡ−ＭＢ−４５３細胞、ヒトＧＲを天然に発現するヒト乳癌細胞株においてＭＭＴＶ−ＬＵＣレポーター遺伝子からの転写を制御する試験化合物の能力を評価する。このアッセイは、ＬＵＣレポーター遺伝子に結合している改変ＭＭＴＶＬＴＲ／プロモーターの誘導を計測する。]
[0095] 定型的なトランジェントアッセイは、白色透明底９６ウェルプレート１ウェル当たりに７０００−２５０００個の細胞を播くことからなる。または、３８４ウェルプレートを１００００個／ウェルの細胞濃度において使用することができる。細胞を播く培地は、１０％のＦＢＳ、４ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０μｇ／ｍＬのヒトインスリンおよび２０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含有するフェノールレッド不含ＲＰＭＩ１６４０からなる「指数関数的増殖培地」である。保温器の条件は、３７℃および５％のＣＯ２である。形質移入はバッチ式において行う。細胞をトリプシン処理し、計数して新鮮培地の適量中の正確な細胞数とする。次いで、細胞をＦｕＧｅｎｅ６／ＤＮＡ混合物と穏やかに混合し、９６または３８４ウェルプレート上に播き、すべてのウェルに、培地＋脂質／ＤＮＡ複合体それぞれ１００μＬまたは４０μＬを加え、次いで３７℃において一晩保温する。形質移入カクテルは、血清不含ＯｐｔｉＭＥＭ、ＦｕＧｅｎｅ６試薬およびＤＮＡからなる。製造業者（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）のカクテル準備用プロトコールは、以下の通りである：脂質とＤＮＡとの比は約２．５：１であり、保温時間は室温において２０分間である。形質移入して１６から２４時間後、細胞を、最終ＤＭＳＯ（ビヒクル）濃度が１％以下になるように、１０ｎＭの最終濃度までのデキサメタゾンおよび対象化合物によって処理する。各プレートは１０ｎＭのデキサメタゾン単独によって処理する試料も含有し、１００％活性対照として使用する。細胞を化合物に２４時間曝露する。２４時間後、Ｐｒｏｍｅｇａ細胞培養溶解緩衝液によって細胞を約３０分間溶解させ、次いで９６ウェルフォーマットルミノメーターにおいて抽出物中のルシフェラーゼ活性を評価分析する。３８４ウェルフォーマットにおいては、各ウェル中に存在する培地に試薬を等容量添加することによってＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）またはＳｔｅａｄｙ−Ｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用することができる。１０ｎＭのデキサメタゾン単独によって誘導される活性を１００％活性に設定する。アンタゴニスト活性は、デキサメタゾン単独で処理された試料に対する、化合物処理に応答するデキサメタゾン誘導性活性の低下を測定することによって算出する。結果を１０ｎＭのデキサメタゾン活性の阻害％として、または１０ｎＭのデキサメタゾン活性の倍数として表す。このトランス活性化アッセイは、アゴニストおよびアンタゴニストモードにおいて実施してこれらの種々の活性を同定することができる。]
[0096] 試験化合物の活性は、３００ｎＭのデキサメタゾンによって得られた活性に対するＥｍａｘとして算出する。試験化合物の活性は、３００ｎＭのＤＥＸによって得られた活性に対するＥｍａｘとして算出する。例示される本発明の組織選択的グルココルチコイド受容体調節剤は、このアッセイにおいて部分アゴニスト活性を示す。化合物の作用は、アンタゴニストモード（Ａｎｔｉ−ＧＲＡＭＭＥＲ）においても試験し、このモードにおいては、細胞をアゴニスト、例えば１０ｎＭのＤＥＸを含有する培地によって処理し、アゴニストによる活性化を阻害する薬剤の能力を計測する。]
[0097] トランス抑制アッセイ（ＧＩＴＡＲ）
このアッセイは、Ｕ９３７細胞、ヒトＧＲを天然に発現するヒト骨髄単球性白血病細胞株におけるＴＮＦα−β−ラクタマーゼレポーター遺伝子からの転写を制御する試験化合物の能力を評価する。このアッセイは、レポーター遺伝子に結合しているＴＮＦａプロモーターの化合物依存性抑制を計測する。]
[0098] このアッセイには、ＴＮＦ−αプロモーター駆動性β−ラクタマーゼが安定に形質移入されているヒトＵ９３７細胞を使用する。Ｕ９３７細胞は、内因性グルココルチコイド受容体（ＧＲ）を含有する。細胞は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、２５μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５７１０−０６４）、１：１０００の２−メルカプトエタノール（Ｇｉｂｃｏ カタログ番号２１９８５−０２３）および０．８ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ カタログ番号１０１３１−０２７）を含有するＲＰＭＩ１６４０増殖培地（Ｇｉｂｃｏ カタログ番号１１８７５−０９３）中で維持する。フラスコ中の細胞の密度は、採集時点において約１×１０６−３×１０６個／ｍｌである必要がある。通常、細胞をアッセイ３日前に１．２から１．４×１０５／ｍｌ（１：１０）に分ける。アッセイ当日、９６ウェル黒色壁プレート中で１ウェル当たり５００００個の細胞を播く。試験化合物を１ウェル当たり１０μＬ添加し、細胞を３７℃において３０から４５分間保温する。化合物のアッセイのため、細胞添加前に、最初にＤＭＳＯ中で１：１０希釈して１ｍＭを作製し、次いでさらに培地中で１：１００希釈して１０×ストックを作製する。５０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ８１３９）を１ウェル当たり１０μＬ添加して最終濃度を５ｎｇ／ｍｌに、１μｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｌ４１３０）を１ウェル当たり１０μＬ添加して最終濃度を１００ｎｇ／ｍｌにする。細胞を３７℃において一晩、約１８時間保温する。ＰＭＡは、ＤＭＳＯ中１００μｇ／ｍｌのストックとして冷凍保存する。１０μｇ／ｍｌの作業ストックのため、ＤＭＳＯ中で１：１０希釈し、−２０Ｃにおいて保存する。アッセイのため、１０μｇ／ｍｌの作業ストックを培地中で１：２００希釈して１０×溶液（５０ｎｇ／ｍｌ）を作製する。ＬＰＳは、ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌにおいて冷凍保存し、アッセイのために培地中で１：１０００希釈して１０×溶液（１μｇ／ｍｌ）を作製する。６×ローディング緩衝液（ＣＣＦ２−ＡＭ）を１ウェル当たり２０μＬ添加し、室温において７０から９０分間保温する。プレートをＣｙｔｏＦｌｕｏｒ ＩＩ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒによって製造業者の推奨プロトコールに従って読み取る。１００ｎＭのデキサメタゾン単独によって抑制される活性を１００％活性として設定する。]
[0099] 実施例１から９５をトランス抑制アッセイにおいて試験し、５％超の最大活性が実証された。]
[0100] マイクロアレイ分析
すべての細胞培養試薬をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ、Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡから購入した。Ａ５４９細胞を、１０％のＦＢＳを補給したフェノールレッド不含ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で増殖させた。細胞を５％のＣＯ２によって３７℃において増殖させた。ＲＮｅａｓｙ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ Ｃｏｒｐ、Ｖａｌｅｎｃｉａ ＣＡ．）を使用して、種々のＧＣ化合物によって十分に活性な用量において２４時間処理したＡ５４９細胞からトータルＲＮＡを抽出し、精製した。これらの細胞はＧＲを大量発現し、ＧＣ処理に極めて応答性である。すべての試料をビヒクルによって処理した細胞に対して比較した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．から購入したオリゴヌクレオチドマイクロアレイを使用して２３０００種の遺伝子の発現レベルを計測した。逆にしたフルオロフォアによって一対のマイクロアレイについて各比較を行った。生の画像強度データを、Ｐａｔｅｎｔ６，３５１，７１２に記載の方法に従って加工した。この方法を使用して色素バイアスを除去し、各遺伝子および各試料対のＲｏｓｓｅｔａ確率（ｐ）および倍率変化値を導いた。さらに、各遺伝子について、ＡＮＯＶＡモデルをすべての処理にわたり構築して誤差評価を導いた。発現差異を評価するためのＰ値を、ＬｏｎｎｓｔｅｄｔおよびＳｐｅｅｄ（２００２）によって開発され、Ｓｍｙｔｈ（２００３）によって拡張されたＢａｙｅｓｉａｎ修正ｔ検定を使用してコンピュータ処理した。遺伝子は、２つの基準を満たす場合に任意の特定の比較において発現差があると判定した。]
[0101] １．処理の少なくとも１つにおいてＲｏｓｓｅｔａ ｐ値が０．１未満であり、Ｒｏｓｓｅｔａ倍率変化値が１．４超であること。]
[0102] ２．考察した比較においてＡＮＯＶＡｐ値が０．０１未満であり、倍率変化が２超であること。]
[0103] インビボ炎症アッセイ
無傷の成体（６ヶ月齢）雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをオキサゾロン（ＯＸ）接触皮膚炎モデルにおいて使用する。ラットを、０日目にＯＸによって腹部腹側で感作させた。７および９日目に、無作為に選択した耳にＯＸを負荷し（各時点で同一の耳）；他の耳をビヒクルによって処理した。毎日の処置を７日目に始め、種々の用量の試験化合物および陽性対照としての１．３ｍｐｋの６−メチルプレドニゾロンまたは０．１ｍｐｋのＤＥＸを用いて７日間継続した。１１および１４日目に両方の耳厚を計測する。１４日目に剖検を実施する。ラットを最初に秤量し、次いでＣＯ２チャンバー中で瀕死になるまで麻酔をかける。心臓穿刺によって約５ｍｌの全血を得る。次いで、ラットを特定の死徴および完全性について試験する。組織を高度に定型化された様式において解剖する。以下の終止点を評価した：ａ）オキサゾロンによって誘導される耳炎症の阻害、ｂ）血清インスリンの上昇、ｃ）血清ＡＣＴＨの低減、ｄ）脾臓重量の低減、ｅ）皮膚厚の低減、ｆ）体重の低減、ｇ）骨に対するグルココルチコイドの悪影響に潜在的に関連している骨関連遺伝子の発現の増加；ｅ）皮膚炎症、皮膚菲薄化、筋萎縮および肝臓におけるグルコース代謝と相関する分子マーカーの変化。すべての血液試料を、最後の化合物を処理して約４−５時間後、１３３０−１５３０時間の間に回収した。]
[0104] このアッセイの一次データは左耳および右耳の耳厚である。耳厚間の差（ｅｔｄ）を炎症のレベルを推定するために使用し、化合物の有効性を、炎症化した耳の耳厚の増加を低減するこの能力によって決定する。ラット皮膚厚の戻り、脾臓重量、血清インスリンならびに皮膚炎症、皮膚萎縮、筋萎縮および肝臓におけるグルコース代謝における分子マーカーの発現に対するｇｃの効果を計測する。データをａｎｏｖａおよびｆｉｓｈｅｒ ｐｌｓｄポストホック検定によって分析し、群間差を同定する。]
[0105] 結果
表１に示す化合物を、結合、ＧＲＡＭＭＥＲおよびＧＩＴＡＲアッセイにおいて試験し、優れた活性プロファイルが実証された。表１に示す化合物は、６０００ｎＭ未満のＧＲＡＭＭＥＲおよびＧＩＴＡＲアッセイにおける力価（変曲点ＩＰによって計測される。）を有し、同時にＧＩＴＡＲアッセイにおける最大活性未満のＧＲＡＭＭＥＲアッセイにおける最大活性を有する。]
[0106] 好ましい化合物は、３００ｎＭ未満のＧＲＡＭＭＥＲおよびＧＩＴＡＲアッセイにおける力価（変曲点ＩＰによって計測される。）を有し、同時に、６０％未満のＧＲＡＭＭＥＲアッセイにおける最大活性および４０から８０％の間のＧＩＴＡＲアッセイにおける最大活性を有する。]
実施例

[0107] ]

权利要求:

請求項1
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるこの塩［式中、Ｒ１は、（ａ）（１）ハロ、（２）ヒドロキシ、（３）オキソ、（４）−ＣＦ３、（５）−ＯＣＨ３、（６）−ＣＮ、（７）ピリジン、（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、（ｂ）フルオロで任意に一置換、二置換または三置換されているＣ２−６アルケニル、（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、（ｅ）複素環、（ｆ）−Ｃ１−２アルキル複素環、（ｇ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、（ｈ）−Ｃ１−４アルキルアリール、（ｉ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリール、（ｊ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、（ｋ）ヘテロアリール、（ｌ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、（ｍ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３で任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｐ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）複素環からなる群から選択され、選択肢（ｈ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、ならびに選択肢（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）および（ｐ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、（１）ヒドロキシル、（２）ハロ、（３）−ＣＮ、（４）−ＣＦ３、（５）−Ｃ１−６アルキル、（６）−フルオロＣ１−６アルキル、（７）−ＯＣ１−６アルキル、（８）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル、（９）メチルおよびハロから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、ピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、（１０）−ＮＨ−ＯＣＨ３、（１１）フェニル、（１２）−Ｏ−フェニル、（１３）ピリジン、（１４）−Ｏ−ピリジン、（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（１７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、（１９）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、（２４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（２５）−Ｃ１−２アルキル−複素環、（２６）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニル、（２７）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３、（２８）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２および（２９）−Ｓ（Ｏ）２−フェニルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；Ｒ２は、（ａ）Ｈ、（ｂ）（１）ハロ、（２）ヒドロキシル、（３）オキソ、（４）−ＣＮ、（５）ピリジン、（６）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および（７）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、（ｃ）フルオロで任意に一置換、二置換または三置換されているＣ２−６アルケニル、（ｄ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、（ｅ）複素環、（ｆ）−Ｃ１−２アルキル複素環、（ｇ）フェニルまたはナフチルから選択されるアリール、（ｈ）−Ｃ１−２アルキルアリール、（ｉ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、（ｊ）ヘテロアリール、（ｋ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、（ｌ）−Ｏヘテロアリール、（ｍ）フルオロで任意に一置換、二置換または三置換されている−ＯＣ１−６アルキル、（ｎ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３で任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｏ）−ＯＣ３−６シクロアルキル、（ｐ）−Ｏアリールからなる群から選択され、選択肢（ｄ）、（ｅ）（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｏ）および（ｐ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、（１）ヒドロキシル、（２）ハロ、（３）−ＣＮ、（４）−ＣＦ３、（５）−Ｃ１−６アルキル、（６）−Ｃ１−６アルキル、（７）−Ｏ−ＣＨ２ＣＦ３、（８）メチルおよびハロから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、ピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、（９）−ＮＨ−ＯＣＨ３、（１０）フェニル、（１１）−Ｏ−フェニル、（１２）ピリジン、（１３）−Ｏ−ピリジン、（１４）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（１７）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、（１９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（２０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、（２１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、（２３）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（２４）−Ｃ１−２アルキル−複素環、（２５）−Ｃ２−４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−フェニルおよび（２６）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって結合して４、５、６または７個の原子の不飽和環を形成しており、前記環は、ＮおよびＯから選択される１または２個の追加のヘテロ原子を任意に含有し、および前記環は、（１）オキソ、（２）ヒドロキシル、（３）Ｃ１−４アルキル、（４）−ＯＣ１−４アルキル、（５）−Ｃ１−４フェニル、（６）−Ｏフェニル（７）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（８）−ＣＨ２フェニル、（９）−ＣＨ２−Ｏ−フェニル、（１０）フルオロＣ１−４アルキル、（１１）−ＳＯ２フェニルから独立して選択される置換基で任意に一置換または二置換されており、選択肢（５）および（６）のフェニルは、ハロ、フルオロＣ１−３アルキルから独立して選択される置換基で任意に一置換または二置換されており；Ｒ４は、（ａ）Ｈまたは（ｂ）フルオロである。］。
請求項2
Ｒ１が、（ａ）（１）ハロ、（２）ヒドロキシ、（３）オキソ、（４）−ＣＦ３、（５）−ＯＣＨ３、（６）−ＣＮ、（７）ピリジン、（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、（ｂ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）−Ｃ１−２アルキル複素環、（ｄ）−Ｃ１−４アルキルアリール、（ｅ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリール、（ｆ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、（ｇ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、（ｈ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３で任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｉ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｊ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）複素環からなる群から選択され、選択肢（ｄ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、ならびに選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｊ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、（１）ヒドロキシル、（２）ハロ、（３）−ＣＮ、（４）−ＣＦ３、（５）−Ｃ１−６アルキル、（６）−フルオロＣ１−６アルキル、（７）−ＯＣ１−６アルキル、（８）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル、（９）メチルおよびハロから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、ピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、（１０）−ＮＨ−ＯＣＨ３、（１１）フェニル、（１２）−Ｏ−フェニル、（１３）ピリジン、（１４）−Ｏ−ピリジン、（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（１７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、（１９）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、（２４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび（２５）−Ｃ１−２アルキル−複素環からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｒ１が、（ａ）（１）ハロ、（２）ヒドロキシ、（３）オキソ、（４）−ＣＦ３、（５）−ＯＣＨ３、（６）−ＣＮ、（７）ピリジン、（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、（ｂ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）−Ｃ１−２アルキル複素環、（ｄ）−Ｃ１−４アルキルアリール、（ｅ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリール、（ｆ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、（ｇ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ならびに選択肢（ｄ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、ならびに選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、（２）ハロ、（３）−ＣＮ、（４）−ＣＦ３、（５）−Ｃ１−６アルキル、（６）−フルオロＣ１−６アルキル、（７）−ＯＣ１−６アルキルおよび（８）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、請求項２に記載の化合物。
請求項4
Ｒ１が（ａ）（１）ハロ、（２）ヒドロキシ、（３）オキソ、（４）−ＣＦ３および（５）−ＯＣＨ３から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、（ｂ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）−Ｃ１−２アルキル複素環、（ｄ）−Ｃ１−４アルキルアリール、（ｅ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ならびに選択肢（ｄ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、ならびに選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、（１）ハロ、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）−Ｃ１−６アルキル、（５）−フルオロＣ１−６アルキル、（６）−ＯＣ１−６アルキルおよび（７）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、請求項３に記載の化合物。
請求項5
Ｒ２が、（ａ）水素、（ｂ）（１）ハロ、（２）ヒドロキシ、（３）オキソ、（４）−ＣＦ３、（５）−ＯＣＨ３、（６）−ＣＮ、（７）ピリジン、（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、（ｃ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｃ１−２アルキル複素環、（ｅ）−Ｃ１−４アルキルアリール、（ｆ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリール、（ｇ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、（ｈ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリール、（ｉ）ヒドロキシまたは−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３で任意に置換されている−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（ｊ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（ｋ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）複素環からなる群から選択され、選択肢（ｅ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、ならびに選択肢（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）（ｈ）および（ｋ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、（１）ヒドロキシル、（２）ハロ、（３）−ＣＮ、（４）−ＣＦ３、（５）−Ｃ１−６アルキル、（６）−フルオロＣ１−６アルキル、（７）−ＯＣ１−６アルキル、（８）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキル、（９）メチルおよびハロから独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、ピラゾール、チオフェン、イミダゾールおよびオキサゾールから選択されるヘテロアリール、（１０）−ＮＨ−ＯＣＨ３、（１１）フェニル、（１２）−Ｏ−フェニル、（１３）ピリジン、（１４）−Ｏ−ピリジン、（１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、（１６）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（１７）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、（１８）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、（１９）−Ｃ１−３アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（２１）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル−ＮＨ２、（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、（２４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび（２５）−Ｃ１−２アルキル−複素環からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物。
請求項6
Ｒ２が、（ａ）水素、（ｂ）（１）ハロ、（２）ヒドロキシ、（３）オキソ、（４）−ＣＦ３、（５）−ＯＣＨ３、（６）−ＣＮ、（７）ピリジン、（８）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＦ３および（９）−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−２アルキル−ＣＦ３から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、（ｃ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｃ１−２アルキル複素環、（ｅ）−Ｃ１−４アルキルアリール、（ｆ）−Ｃ１−４アルキル−Ｏ−アリール、（ｇ）−Ｃ２−４アルケニルアリール、（ｈ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ならびに選択肢（ｅ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、ならびに選択肢（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、（１）ハロ、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）−Ｃ１−６アルキル、（５）−フルオロＣ１−６アルキル、（６）−ＯＣ１−６アルキルおよび（７）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、請求項５に記載の化合物。
請求項7
Ｒ２が、（ａ）水素、（ｂ）（１）ハロ、（２）ヒドロキシ、（３）オキソ、（４）−ＣＦ３および（５）−ＯＣＨ３、から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、（ｃ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｃ１−２アルキル複素環、（ｅ）−Ｃ１−４アルキルアリール、（ｆ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ならびに選択肢（ｅ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、ならびに選択肢（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、（１）ハロ、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）−Ｃ１−６アルキル、（５）−フルオロＣ１−６アルキル、（６）−ＯＣ１−６アルキルおよび（７）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている、請求項６に記載の化合物。
請求項8
Ｒ４がフルオロである、請求項１に記載の化合物。
請求項9
Ｒ１が、（ａ）（１）ハロ、（２）ヒドロキシ、（３）オキソ、（４）−ＣＦ３および（５）−ＯＣＨ３から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、（ｂ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）−Ｃ１−２アルキル複素環、（ｄ）−Ｃ１−４アルキルアリール、（ｅ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ならびに選択肢（ｄ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、ならびに選択肢（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、（１）ハロ、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）−Ｃ１−６アルキル、（５）−フルオロＣ１−６アルキル、（６）−ＯＣ１−６アルキルおよび（７）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており、Ｒ２が、（ａ）水素、（ｂ）（１）ハロ、（２）ヒドロキシ、（３）オキソ、（４）−ＣＦ３および（５）−ＯＣＨ３、から独立して選択される置換基で任意に一置換、二置換または三置換されているＣ１−８アルキル、（ｃ）−Ｃ１−２アルキルＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）−Ｃ１−２アルキル複素環、（ｅ）−Ｃ１−４アルキルアリール、（ｆ）−Ｃ１−２アルキルヘテロアリールからなる群から選択され、ならびに選択肢（ｅ）のアルキルは、アリール、Ｃ１−４アルキルで任意に置換されており、ならびに選択肢（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）のヘテロアリール、アリール、複素環およびシクロアルキルは、（１）ハロ、（２）−ＣＮ、（３）−ＣＦ３、（４）−Ｃ１−６アルキル、（５）−フルオロＣ１−６アルキル、（６）−ＯＣ１−６アルキルおよび（７）−Ｏ−フルオロＣ１−４アルキルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；ならびにＲ４がフルオロである、請求項１に記載の化合物。
請求項10
以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される上記のいずれかの塩。
請求項11
請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
請求項12
グルココルチコイド受容体媒介性の疾患または病態の治療を必要とする哺乳動物患者において、グルココルチコイド受容体媒介性の疾患または病態を治療する方法であって、グルココルチコイド受容体媒介性の疾患または病態の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
請求項13
グルココルチコイド受容体媒介性の疾患または病態が、組織拒絶反応、白血病、リンパ腫、クッシング症候群、急性副腎不全症、先天性副腎過形成、リウマチ熱、結節性多発性動脈炎、肉芽腫性多発性動脈炎、骨髄細胞株の阻害、免疫増殖／アポトーシス、視床下部−下垂体−副腎皮質系の抑制および調整、高コルチゾール血症、卒中および脊髄外傷、高カルシウム血症、高血糖症、急性副腎不全症、慢性原発性副腎不全症、続発性副腎不全症、先天性副腎過形成、脳浮腫、血小板減少症、リトル症候群、肥満症、メタボリック・シンドローム、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、結筋性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ぶどう膜炎、花粉症、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、血管神経性浮腫、慢性閉塞性肺疾患、喘息、腱炎、滑液包炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、臓器移植、肝炎、硬変症、炎症性頭皮脱毛症、脂肪織炎、乾癬、円板状エリテマトーデス、炎症性嚢胞、アトピー性皮膚炎、壊疽性膿皮症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、妊娠ヘルペス、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、炎症性脈管炎、サルコイドーシス、スウィート病、Ｉ型らい反応を示すハンセン病、毛細血管性血管腫、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、剥脱性皮膚炎、結節性紅斑、ざ瘡、男性型多毛症、中毒性表皮壊死融解症、多形性紅疹、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、細胞アポトーシス、癌、カポジ肉腫、網膜色素変性症、認知能力、記憶および学習増強、うつ病、嗜癖、気分障害、慢性疲労症候群、統合失調症、睡眠障害、ならびに不安症からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
請求項14
グルココルチコイド受容体媒介性の疾患または病態が、組織拒絶反応、クッシング症候群、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、花粉症、アレルギー性鼻炎、喘息、臓器移植、炎症性頭皮脱毛症、乾癬、円板状エリテマトーデスおよびうつ病からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
請求項15
哺乳動物において、グルココルチコイド受容体の活性化、抑制、作動および拮抗作用を選択的に調節する方法であって、グルココルチコイド受容体の調節に有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
請求項16
哺乳動物において、グルココルチコイド受容体を部分的または完全に拮抗し、抑制し、作動させ、または調節する方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。