Ｇｐｒ１１９活性モジュレーターとしての化合物および組成物

专利摘要:
本発明は、GPR119活性に関連した疾患または障害を処置または予防するための化合物、該化合物を含む医薬組成物および該化合物を使用する方法を提供する。
公开号:JP2011513234A
申请号:JP2010547823
申请日:2009-02-20
公开日:2011-04-28
发明作者:ヴィクトル・ニクリン；ダニエル・ムトニック；ピエール−イヴ・ミシュリー；フィリップ・ビー・アルパー；マイケル・ペトラッシ；ロベルト・エップレ
申请人:アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＩｒｍ，Ｌｌｃ；
IPC主号:C07D209-42

专利说明:

[0001] 関連出願の相互参照
本願は、2008年2月22日に出願された米国仮特許出願番号61/030,897の優先権の利益を請求する。この出願の全開示は、全体として、かつ、全ての目的のために、引用により本明細書に包含する。]
[0002] 本発明は、GPR119活性に関連した疾患または障害を処置または予防するための化合物、該化合物を含む医薬組成物および該化合物を使用する方法を提供する。]
背景技術

[0003] GPR119は、膵臓、小腸、大腸および脂肪組織に主に発現するG-タンパク質結合受容体(GPCR)である。ヒトGPR119受容体の発現プロファイルは、肥満および糖尿病の処置のための標的としての、その潜在的有用性を示す。]
発明が解決しようとする課題

[0004] 本発明の新規化合物は、GPR119活性を調節するので、GPR119関連疾患または障害、例えば、限定されないが、糖尿病、肥満およびそれらに関連した代謝異常の処置において有用であると期待されている。]
課題を解決するための手段

[0005] 一局面において、本発明は、式Ｉ：



〔式中、
mは、0、1、2、3および4から選択され；
nは、0、1および2から選択され；
R1は、ハロ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選択され；
R2は、C6-10アリール-C0-4アルキル、C5-10ヘテロアリール-C0-4アルキル、C3-12シクロアルキル-C0-4アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルおよびC1-6アルキルから選択され；ここで、R2のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルのいずれも、所望によりハロ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、C1-6アルキルおよびC6-10アリールから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；
R3は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
R4は、-X1R5および-X1OR5から選択され；ここで、X1は、結合、-C(O)-、-NR6-およびC1-6アルキレンから選択され；R5は、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C3-8ヘテロシクロアルキルおよびC3-12シクロアルキルから選択され；R6は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
または、R3およびR4は、R3およびR4が結合する窒素原子と一体になってC3-8ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、R4の該アリールまたはシクロアルキル或いはR3およびR4の組合せの該ヘテロシクロアルキルは、所望により-X2R7、-X2C(O)R7、-X2S(O)0-2R7-X2NR8X3R7および-X2OR7から独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、X2およびX3は、結合およびC1-4アルキレンから独立して選択され；R7は、C6-10アリール、C3-12シクロアルキル、C1-10ヘテロアリールおよびC3-8ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、R7の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリールおよび-C(O)R9から独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R8は、水素およびC1-6アルキルから選択され；R9は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
Y1は、OおよびNR10から選択され；ここで、R10は、水素およびC1-6アルキルから選択される。〕
で示される化合物を提供する。]
[0006] 第二の局面において、本発明は、１種以上の適切な賦形剤との混合物の状態で、式Ｉで示される化合物またはそのN-オキシド誘導体、その異性体の個々の異性体および混合物；またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。]
[0007] 第三の局面において、本発明は、治療上有効量の式Ｉで示される化合物またはそのN-オキシド誘導体、その異性体の個々の異性体および混合物、またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、GPR119活性の調節が疾患の病状(pathology)および／または総合的症状(symptomology)を予防し、阻害し、または改善することができる動物における疾患の処置方法を提供する。]
[0008] 第四の局面において、本発明は、GPR119活性が疾患の病状および／または総合的症状をもたらす動物における疾患の処置用医薬の製造における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。]
[0009] 第五の局面において、本発明は、式Ｉで示される化合物およびそのN-オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、その異性体の個々の異性体および混合物、およびその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。]
[0010] 〔発明の詳細な説明〕
〔定義〕
基としての、および他の基、例えばハロ-置換-アルキルおよびアルコキシの構成要素としての“アルキル”は、直鎖状、分枝状、環式またはスピロであり得る。C1-6アルコキシとしては、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。ハロ-置換アルキルとしては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどが挙げられる。]
[0011] “アリール”は、６ないし10個の環炭素原子を含有する単環式または縮合二環式芳香族環を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。“アリーレン”は、アリール基由来の二価ラジカルを意味する。]
[0012] “ヘテロアリール”は、アリールについては定義した通りであるが、但し、１個以上の環構成員がヘテロ原子である。例えば、C1-10ヘテロアリールとしては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ-イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、1H-ピリジン-2-オンイル、6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イルなどが挙げられる。]
[0013] “C6-10アリールC0-4アルキル”は、アルキレン基を介して結合した上記アリールを意味する。例えば、C6-10アリールC0-4アルキルとしては、フェネチル、ベンジルなどが挙げられる。]
[0014] また、ヘテロアリールとしては、N-オキシド誘導体、例えば、次の構造：



を有するピリジンN-オキシド誘導体が挙げられる。]
[0015] “シクロアルキル”は、示された数の環原子を含有する飽和または部分不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を意味する。例えば、C3-10シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。]
[0016] “ヘテロシクロアルキル”は、示される１個以上の環炭素が-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-または-S(O)2-〔ここで、Rは水素、C1-4アルキルまたは窒素保護基である。〕から選択される部分により置換された、上記定義のシクロアルキルを意味する。例えば、本発明の化合物を説明するために使用されるC3-8ヘテロシクロアルキルとしては、モルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン、1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デカ-8-イル、2-オキソ-ピロリジン-1-イル、2-オキソ-ピペリジン-1-イルなどが挙げられる。]
[0017] GPR119は、文献中でRUP3およびGPR116としても参照されるGタンパク質結合受容体119(GenBank(登録商標)アクセション番号AAP72125)を意味する。本明細書で使用される用語GPR119としては、GeneBankアクセション番号AY288416中に見出されるヒト配列、その天然に発生する環対立遺伝子多型、哺乳動物の相同分子種、および組み換え変異体が挙げられる。]
[0018] “ハロゲン”(またはハロ)は、好ましくはクロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードでもよい。]
[0019] “処置する(treat)”、“処置する(treating)”および“処置(treatment)”は、疾患および／またはそれに附随する症状を軽減するまたは寛解する方法を意味する。]
[0020] 本発明は、GPR119活性の調節が疾患の病状および／または総合的症状を予防し、阻害し、または改善することができる疾患を処置するための化合物、組成物および治療上有効量の式Ｉで示される化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。]
[0021] 一態様において、式Ｉで示される化合物は、式中、以下の通りである化合物である：
mは、0、1および2から選択され；
nは、0、1および2から選択され；
R1は、ハロ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選択され；
R2は、C6-10アリール-C0-4アルキル、C3-12シクロアルキル-C0-4アルキル、およびC1-6アルキルから選択され；ここで、R2のアリール、シクロアルキルまたはアルキルのいずれも、所望によりハロ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；
R3は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
R4は、-X1R5および-X1OR5から選択され；ここで、X1は、結合、-C(O)-、-NR6-およびC1-6アルキレンから選択され；R5は、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリールおよびC3-12シクロアルキルから選択され；R6は、水素およびC1-6アルキルから選択され；
または、R3およびR4は、R3およびR4が結合する窒素原子と一体になってC3-8ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、R4の該アリールまたはシクロアルキル或いはR3およびR4の組合せの該ヘテロシクロアルキルは、所望により-X2R7、-X2C(O)R7、-X2S(O)0-2R7-X2NR8X3R7および-X2OR7から独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、X2およびX3は、結合およびC1-4アルキレンから独立して選択され；R7は、C6-10アリール、C3-12シクロアルキル、C1-10ヘテロアリールおよびC3-8ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、R7の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリールおよび-C(O)R9から独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R8は、水素およびC1-6アルキルから選択され；R9は、水素およびC1-6アルキルから選択され；そして
Y1は、OおよびNR10から選択され；ここで、R10は、水素およびC1-6アルキルから選択される。]
[0022] 別の態様において、R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；そしてR2は、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、フェネチルおよびイソペンチルから選択され；ここで、該フェニル、ベンジル、シクロヘキシルおよびフェネチルは、所望によりハロラジカルによって置換されていてもよい。]
[0023] 別の態様において、R3は、水素およびメチルから選択され；そしてR4は、フェノキシ-エチル、ベンジル、フェネチル、フェニル-ブチル、ビフェニルおよびシクロヘキシル-メチルから選択されるか；またはR3およびR4は、R3およびR4が結合した窒素原子と一体となってピペリジニルまたはピペラジニルを形成し；ここで、該ピペリジニルまたはピペラジニルは、所望によりベンジル、フェノキシ、フェニル-チオ、フェネチル、シクロヘキシル-メチル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル-メチル、フェニル-カルボニル、ベンジル-(メチル)-アミノおよびピリジニル-メチルから選択される基によって置換されていてもよく；ここで、R3およびR4の組合せの該ベンジル、フェノキシ、フェニル-チオ、フェネチル、シクロヘキシル-メチル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル-メチル、フェニル-カルボニル、ベンジル-(メチル)-アミノまたはピリジニル-メチル置換基は、さらに、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、t-ブチル、メトキシおよびホルミルから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてもよい。]
[0024] 別の態様において、Y1は、OおよびNR10から選択され；ここで、R10は、水素およびメチルから選択される。]
[0025] 別の態様において、化合物は、次の化合物から選択される：(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)ベンゾフラン-2-イル)(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン；(4-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン；(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(p-トリルチオ)ピペリジン-1-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-フェネチルピペリジン-1-イル)メタノン；(4-(4-tert-ブチルベンジル)ピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)メタノン；(4-ベンジルピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(シクロヘキシルメチル)ピペラジン-1-イル)メタノン；(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(5-クロロ-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンゾイルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン；4-(1-(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアルデヒド；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-フェネチルピペラジン-1-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-7-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-(ベンジル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；3-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-メチル-N-(2-フェノキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(5-ブロモ-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)メタノン；3-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-(4-フェニルブチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン；3-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-メチル-N-フェネチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；N-ベンジル-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；N-(ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；3-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-(シクロヘキシルメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；(4-ベンジルピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)ベンゾフラン-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)ベンゾフラン-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-ベンジルスルホニル-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(シクロヘキシルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-ベンジルスルホニル-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(7-クロロ-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(5,7-ジクロロ-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(フェネチルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(イソペンチルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(フェニルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン；および(4-ベンジルピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン。
さらなる本発明の化合物は、以下に示す実施例および表Ｉに詳細に記載する。]
[0026] 本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩のあらゆる適切な同位体変形を含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体変形は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然で見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子で置換されているものと定義される。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩に包含され得る同位体の例は、水素、炭素、窒素および酸素の同位体、例えば、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、35S、18F、36Clおよび123Iを含むが、これらに限定されない。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩の特定の同位体変形、例えば、3Hもしくは14Cのような放射性同位体が組み込まれているものは、薬剤および/または基質組織分布研究において有用である。特定の例において、3Hおよび14C同位体が、それらの製造容易性および検出能のために使用され得る。他の例において、同位体、例えば、2Hでの置換は、より高い代謝的安定性から生じる特定の治療利点、例えば、増加したインビボ半減期または減少した用量必要性を提供し得る。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の同位体変形は、一般に、適切な試薬の適切な同位体変形を用いて、慣用的な方法により製造され得る。]
[0027] 〔薬理学および有用性〕
本発明の化合物は、GPR119活性を調節し、それ自体、GPR119活性が疾患の病状および／または総体的症状をもたらす疾患または障害の処置において有用である。本発明は、さらにGPR119活性が疾患の病状および／または総体的症状をもたらす疾患または障害を処置するための医薬の製造において使用するための本発明の化合物を提供する。]
[0028] II型糖尿病の結果として起こる病理は、標的組織でのインスリンシグナル伝達障害および膵臓のインスリン産生細胞が高血糖シグナルに応答して適度なインスリンを分泌できないことである。後者を処置するための現在の治療は、内因性インスリン貯蔵の放出を引き起こすためのβ細胞ATP−感受性カリウムチャネルの阻害剤、または外因性インスリンの投与を含む。これらのいずれも血中グルコース濃度の正確な正常化を達成できず、両方とも低血糖を誘発する危険性を有する。これらの理由のため、グルコース依存性作用に機能する医薬、すなわちグルコースシグナル伝達の増強剤の開発の強い関心がもたれている。この様式で機能する生理学的シグナル伝達系はよく特徴付けられており、GLP-l、GIPおよびPACAPの消化管ペプチドを含む。これらのホルモンはそれらの同族G-タンパク質共役受容体を介して作用し、膵臓β細胞においてcAMPの産生を刺激する。増加したcAMPは、空腹時または食前状態のインスリン放出の刺激をもたらさないようである。しかしながら、ATP-感受性カリウムチャネル、電圧−感受性カリウムチャネルおよび開口分泌機構を含む、一連のcAMPシグナル伝達の生化学的標的は、食後のグルコース刺激に対するインスリン分泌反応が著しく高くなる方法で修飾される。従って、新規の同様に機能するアゴニストであるGPR119を含むβ細胞GPCRは、また、内因性インスリンの放出を刺激し、その結果、II型糖尿病において正常血糖を促進する。例えば、GLP-l刺激の結果として増加したcAMPはβ細胞増殖を促進し、β細胞死を阻止し、従って膵島集団を改善することも確立されている。β細胞集団におけるこの良好な結果は、インスリン産生が不十分であるII型糖尿病およびβ細胞が不適切な自己免疫応答により破壊されるＩ型糖尿病の両方において有益であることが期待される。]
[0029] また、GPR119を含むいくつかのβ細胞GPCRは、視床下部に存在し、そこで空腹、満腹、摂食量の減少、体重の調節および減少ならびにエネルギー消費を調節する。従って、視床下部の回路内のこれらの機能を考慮すると、これらの受容体のアゴニストまたは逆アゴニストは空腹感を弱め、満腹感を促進し、従って体重を調節する。]
[0030] 代謝疾患が他の生理系に悪影響を与えることもよく確立されている。従って、しばしば、多数の疾患状態(例えば、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満または“シンドロームＸ”における心血管疾患)または明らかに糖尿病に二次的に発症する二次疾患(例えば、腎臓疾患、末梢神経障害)が同時発症する。従って、糖尿病状態の有効な処置がまた、このような相互関連疾患状態に有益であることが期待される。]
[0031] 一態様において、本発明は個体の代謝疾患および／または代謝関連障害を処置する方法であって、治療有効量の本発明の化合物またはその医薬組成物をこのような処置を必要とする個体に投与することを含む方法である。代謝疾患および代謝関連障害は、脂質異常症、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病(Ib型)、成人潜在性自己免疫性糖尿病(LADA)、早期発症型２型糖尿病(EOD)、若年発症型非定型糖尿病(YOAD)、若年発生成人型糖尿病(MODY)、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈心疾患、虚血性卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管障害、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食後脂質異常症、耐糖能異常の状態(IGT)、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠状動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝の障害、耐糖能異常の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、肥満、勃起機能障害、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能障害および異常血管伸展性から選択されるが、これらに限定はされない。]
[0032] 本発明の実施形態において、GPR119活性モジュレーターの治療上の利点は、GIPおよびPPYのレベルが増加することに由来する。例えば、神経保護作用、学習および記憶、発作および末梢性神経障害。]
[0033] GLP-1およびGLP-1受容体アゴニストは、神経変性疾患および他の神経障害の処置に有効であるということが示されてきた。GLP-1およびエキセンディン-4は、神経突起伸長を刺激し、PC12細胞における増殖因子の除去後、細胞生存を高めることが示されてきた。神経変性のげっ歯類モデルにおいて、GLP-1およびエキセンディン-4は、前脳基底核のコリン作動性マーカー活性を回復させる。GLP-1およびエキセンディン-4の中枢内注入はまた、マウスにおけるアミロイド-βペプチドのレベルを低下させ、培養PC12細胞中のアミロイド前駆体タンパク質量を減少させる。GLP-1受容体アゴニストは、ラットにおいて学習を向上させることが示され、そしてGLP-1受容体ノックアウトマウスは、学習行動欠損を示す。このノックアウトマウスはまた、GLP-1受容体アゴニストの投与によって防止することができるカイニン酸誘発発作に高い感受性を示す。GLP-1およびエキセンディン-4はまた、ピリドキシン誘発性抹消神経変性、末梢感覚神経障害の実験モデルを処置するのに有効であることが示されてきている。]
[0034] グルコース依存性インスリン分泌ポリペプチド(GIP)はまた、海馬前駆細胞の増殖に効果を及ぼすこと、ならびに感覚運動協調および記憶認識を高めるのに効果があることが示されてきている。]
[0035] 本発明の実施形態には、GRP119活性モジュレーターの治療上の利点が存在する。例えば、GLP-2および短腸症候群(SBS)。いくつかの動物研究および臨床試験によれば、GLP-2は、腸の順応性に重要な役割を演じる栄養ホルモンであるということが示された。細胞増殖、アポトーシス、および栄養吸収の調整におけるそうした役割については、十分に実証されてきている。短腸症候群は、疾患または小腸の部分外科除去(例えば、クローン病)の結果としての、栄養、水およびビタミンの吸収不良によって特徴付けられている。腸順応性を改善する治療は、この疾患の処置において有益であると考えられている。実際に、SBS患者のフェーズII試験において、テデュグルチド(teduglutide)、GLP-2アナログが、液体および栄養の吸収を適度に増加させることが示されてきている。]
[0036] 本発明の実施形態では、GIPおよびPPYのレベルを増加させることに由来するGPR119活性モジュレーターの治療上の利点が存在する。例えば、GLP-1、GIPおよび骨粗鬆症。GLP-1は、カルシトニンおよびカルシトニン関連遺伝子ペプチド(CGRP)分泌およびマウスC-細胞株(CA-77)での発現を増加させることが示されてきた。カルシトニンは、破骨細胞によって骨吸収を阻止し、骨格の骨の無機質化を促進する。骨粗鬆症は、骨無機質密度の減少によって特徴付けられている疾患であり、従って、GLP-1により誘発されるカルシトニンの増加は、治療上有益である可能性がある。]
[0037] GIPは、Ｉ型コラーゲンmRNAを含む骨芽細胞の新しい骨形成のマーカーのアップレギュレーションおよび骨無機質密度を増加させることに関連していることが報告されてきた。GLP-1、GIPはまた、骨吸収を阻止することも示されてきた。]
[0038] 本発明の実施形態では、GIPおよびPPYのレベルを増加させることに由来するGPR119活性モジュレーターの治療上の利点がある。例えば、PPYおよび胃内容排出。膵島の膵臓ポリペプチド(PP)細胞に位置しているGPR119は、PPYの分泌に関与している。PPYは、胃内容排出および胃腸運動を調節することを含む、様々な生理学的プロセスに著しい影響を及ぼすことが報告されてきた。こうした影響によって、消化プロセスおよび栄養摂取が減速され、それによって食後血糖の上昇が妨げられる。PPYは、視床下部の摂食調節ペプチドの発現を変化させることによって食物摂取を抑制することができる。PP-過剰発現マウスは、食物摂取そして胃内容物排出速度の低下を伴うやせた表現型を示した。]
[0039] 上述したことに従って、本発明は、さらに、それを必要とする対象における上記に述べられている疾患または障害のいずれかの総体的症状を予防または改善する方法を提供するものであって、その方法は、治療上有効量(下記の“投与および医薬組成物”参照)の式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容される塩を上記の対象に投与することを含む方法である。上記の使用のいずれの場合も、必要な投与量は、投与方法、処置される特定の条件および所望する効果によって左右される。]
[0040] 〔投与および医薬組成物〕
通常、本発明の化合物は、本技術分野で公知の任意の通常の、かつ、許容されている方法によって治療上有効量で、単独でか、または１種以上の治療剤と組み合わせてかのいずれかで投与される。治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および関連する健康状態、使用される化合物の効果およびその他の要素に応じて広範囲に変化し得る。通常、満足する結果は、１日の投与量が、約0.03〜2.5 mg/kg(体重あたり)で全身的に得られることが示されている。大きな哺乳類、例えば、ヒトでの指示される１日の投与量は、約0.5 mg〜100 mgの範囲であり、例えば、最高１日４回までの分割投与か、または徐放形態で投与するのが好都合である。経口投与の場合の適切な単位投与形態では、約1〜50 mgの活性成分を含む。]
[0041] 本発明の化合物は、医薬組成物として、特に、経腸的、例えば、経口的に(例えば、錠剤またはカプセルの形で)、または非経口的に(例えば、注入可能な溶液または懸濁液の形で)、局所的に(例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形で)、または鼻用または座剤の形で、任意の一般に行われているルートによって投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、混合、顆粒化またはコーティング方法により、慣用方法で製造することができる。例えば、経口用組成物は、活性成分をa) 希釈剤、例えば、乳糖、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；b)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤の場合はまた、c)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および、またはポリビニルピロリドン；所望ならば、d)崩壊剤、例えば、でんぷん、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはe)吸収剤、着色剤、フレーバーおよび甘味剤を一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセルであり得る。注入用組成物は、水溶性等張溶液、または懸濁液であってもよく、そして座剤は、脂肪乳化液または懸濁液から製造することができる。この組成物は、滅菌することができ、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤のような補助剤、溶解促進剤、浸透圧調節のための塩および／または緩衝液を含むことができる。加えて、それらは、他の治療上価値のある物質を含むこともできる。適切な経皮適用製剤は、有効な量の本発明の化合物を担体と共に含む。担体は、ホストの皮膚を通過するのを支援するために吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、バンデージの形であり、これは支持体、所望により担体を加えた化合物、所望により、化合物をホストの皮膚に制御・所定速度で長期間送達させるための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含んでいるリザーバ(reservoir)を含んでいる。マトリックス型経皮製剤もまた使用できる。局所適用(例えば皮膚および眼)のための適切な製剤は、当技術分野でよく知られている水溶液、軟膏、クリームまたはゲルが好ましい。こうしたものは、可溶化剤、安定化剤、等張化促進剤、緩衝液および保存剤を含むことができる。]
[0042] 本発明の化合物は、治療上有効量で、１種以上の薬剤と組み合わせて投与することができる(医薬の組合せ)。]
[0043] 例えば、相乗効果は、別の抗肥満薬、食欲抑制剤、食欲抑制および関連医薬と共に起こりうる。ダイエットおよび／または運動もまた相乗効果を有することができる。抗肥満薬には、アポリポタンパク質-B分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質(apo-B/MTP)阻害剤、MCR-4アゴニスト、コレシストキニン-A(CCK-A)アゴニスト、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、シブトラミン)交感神経様アゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン)、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アナログ、カンナビノイド１受容体拮抗薬(例えば、WO 2006/047516中に述べられている化合物)、メラニン凝集ホルモン拮抗薬、レプトン(OBタンパク質)、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤(例えば、テトラヒドロリプスタチン、即ちオルリスタット)、食欲抑制剤(例えば、ボンベシン拮抗薬)、神経ペプチドＹ拮抗薬、甲状腺様作用薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたは拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、ウロコルチン結合タンパク質拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子(例えば、アクソキン(登録商標))、ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP)、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬または逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト、ノルアドレナリン食欲低下剤(例えば、フェンテルミン、マジンドールなど)および食欲抑制剤(例えば、ブプロピオン)が含まれるが、それらに限定されない。]
[0044] 本発明の化合物が、他の治療剤と併用して投与される場合は、共投与される化合物の投与量は、もちろん、使用される共薬剤の種類、使用される特定の薬剤、処置される状態などに応じて異なるであろう。]
[0045] 組合せ製剤または医薬組成物は、上記に定義されている本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の次から選択される活性成分、またはそれぞれの場合に、その薬学的に許容される塩；および所望により、薬学的に許容される担体を含むことができる：]
[0046] a)インスリン、インスリン誘導体および模倣薬のような抗糖尿病薬；スルホニルウレア(例えば、グリピジド、グリブリドおよびアマリール)のようなインスリン分泌促進剤；メグリチニド類(例えば、ナテグリニド、およびレパグリニド)のようなインスリン分泌促進スルホニルウレア受容体リガンド；プロテインチロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害剤(例えば、PTP-112)のようなインスリン増感剤；SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441およびNN-57-05445のようなGSK3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；GW-0791およびAGN-194204のようなRXRリガンド；T-1095のようなナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；BAY R3401のようなグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンのようなビグアナイド類；アカルボースのようなアルファ−グルコシダーゼ阻害剤；GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1)、エキセンディン-4およびGLP-1模倣薬のようなGLP-1アナログ；DPP728、LAF237(ビルダグリプチン-WO 00/34241の実施例１)、MK-0431、サキサグリプチン、GSK23AのようなDPPIV(ジペプチジルペプチダーゼIV)阻害剤；AGE分解剤(breaker)；ピオグリタゾン、ロシグリタゾンのようなチアゾリドン誘導体(グリタゾン)、または特許出願WO 03/043985中、実施例４の化合物19として述べられている(R)-1-{4-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-オキサゾール-4-イルメトキシ]-ベンゼンスルホニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸、非グリタゾンタイプPPARガンマアゴニスト(例えば、GI-262570)；WO 2005044250、WO 2005013907、WO 2004094618およびWO 2004047755中で開示されている阻害剤のようなジアシルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ(DGAT)阻害剤；]
[0047] b) 3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリル補酵素A(HMG-CoA)リダクターゼ阻害剤(例えば、ロバスタチンおよび関連化合物(例えば、米国特許番号4,231,938中に開示されている化合物)、ピタバスタチン、シンバスタチンおよび関連化合物(例えば、米国特許番号4,448,784および4,450,171中に開示されている化合物)、プラバスタチンおよび関連化合物(例えば、米国特許番号4,346,227中に開示されている化合物)、セリバスタチン、メバスタチンおよび関連化合物(例えば、米国特許番号3,983,140中に開示されている化合物)、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよび関連スタチン化合物(米国特許番号5,753,675中に開示されている)、リバスタチン、メバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ(例えば、米国特許番号4,613,610中に開示されている)、メバロノラクトン誘導体のインデンアナログ(例えば、PCT出願WO86/03488中に開示されている)、6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル]ピラン-2-オンおよびその誘導体(例えば、米国特許番号4,647,576に開示されている)、サールのSC-45355(3-置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロアセタート、メバロノラクトンのイミダゾールアナログ(例えば、PCT出願WO86/07054に開示されている)、3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体(例えば、フランス特許番号2,596,393中に開示されている)、2,3-ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体(例えば、欧州特許出願番号0221025に開示されている)、メバロノラクトンのナフチルアナログ(例えば、米国特許番号4,686,237中に開示されている)、米国特許番号4,499,289中に開示されているようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願番号0,142,146A2中に開示されているようなメビノリン(ロバスタチン)のケトアナログ、およびキノリンおよびピリジン誘導体(米国特許番号5,506,219および5,691,322中に開示されている)のような脂質低下剤。加えて、本明細書中で使用するのに好適なHMG補酵素リダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物が、GB2205837中に開示されている；スクワレンシンターゼ阻害剤；FXR(ファルネソイドＸ受容体)およびLXR(肝臓Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブレート類；ニコチン酸およびアスピリン；]
[0048] c) CB1活性モジュレーターのような抗肥満剤または食欲調節剤、メラノコルチン受容体(MC4R)アゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体(MCHR)拮抗剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体(GHSR)拮抗薬、ガラニン受容体モジュレーター、オレキシン拮抗薬、CCKアゴニスト、GLP-1アゴニスト、および他のプレプログルカゴン由来ペプチド；NPY1およびNPY5拮抗薬、NPY2またはNPY4モジュレーター、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体-3(H3)モジュレーター、aP2阻害剤、PPARガンマモジュレーター、PPARデルタモジュレーター、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、11-β-HSD-1阻害剤、アジノペクチン受容体モジュレーター；ベータ３アドレナリンアゴニスト(例えば、AJ9677(武田／大日本)、L750355(メルク)、またはCP331648(ファイザー)または米国特許番号5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983および5,488,064中で開示されているような他の知られているベータ３アゴニスト、甲状腺受容体ベータモジュレーター［例えば、WO97/21993(U.CalSF)、WO99/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)中で開示されている甲状腺受容体リガンド］、WO2005011655中で開示されているSCD-1阻害剤、リパーゼ阻害剤(例えば、オルリスタットまたはATL-962(Alizyme))、セロトニン受容体アゴニスト(例えば、BVT-933(Biovitrum))、モノアミン再取り込み阻害剤または放出剤(例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロロフェンテルミン、クロホレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドール)、トピラマート(ジョンソンアンドジョンソン)のような食欲抑制剤、CNTF(毛様体神経栄養因子)／アキソキン(登録商標)(Regeneron)、BDNF(脳由来神経栄養因子)、レプチンおよびレプチン受容体モジュレーター、フェンテルミン、レプチン、ブロモクリプチン、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、シブトラミン、オルリスタット、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、フェニルプロパノールアミンまたはエコピパム、エフェドリン、プソイドエフェドリン；]
[0049] d) 例えば、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドであるループ利尿薬のような降圧剤；チアジド誘導体、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロリドのような利尿薬；アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル)；ジゴキシンのようなNa-K-ATPase膜ポンプ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤(例えば、チオルファン、テルテオ−チオルファン、SQ29072)；ECE阻害剤(例えば、SLV306)；ACE/NEP阻害剤(例えば、オマパトリラット、サムパトリラットおよびファシドトリル)；アンジオテンシンII拮抗薬(例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特にバルサルタン)；レニン阻害剤(例えば、アリスキレン、テルラキレン、ジテキレン、RO66-1132、RO-66-1168；ベータ−アドレナリン受容体遮断剤(例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール)；変力作用剤(例えば、ジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン)；カルシウムチャネル遮断剤(例えば、アムロジピン、ペプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル)；アルドステロン受容体拮抗薬；アルドステロンシンターゼ阻害剤；およびWO00/01389中で開示されているようなデュアルET/AII拮抗薬。]
[0050] e)HDL増加化合物；
f) ゼチーア(登録商標)およびKT6-971のようなコレステロール吸収モジュレーター；
g) Apo-A1アナログおよび模倣薬；
h) キシメラガトランのようなトロンビン阻害剤；
i) アナストラゾール、ファドラゾール、エプレレノンのようなアルドステロン阻害剤；
j)アスピリン、重硫酸クロピドグレルのような血小板板凝集阻害剤；
k)エストロゲン、テストステロン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター；]
[0051] l)アロマターゼ阻害剤(例えば、フェマラ)のような化学療法剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、抗悪性腫瘍代謝拮抗剤、白金化合物、PDGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、好ましくは、欧州特許出願EP-A-0564409中の実施例21として述べられているイマチニブ({N-{5-[４-(4-メチル-ピペラジノ-メチル)-ベンゾイルアミド]-2-メチルフェニル}-4-(3-ピリジル)-2-ピリミジン−アミン})または、特許出願WO04/005281中の実施例92として述べられている4-メチル-N-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチル−フェニル]-3-(4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンズアミドのようなタンパク質キナーゼ活性を低下させる化合物類；そして]
[0052] m)5-HT3受容体と相互作用する薬剤および／または5-HT4受容体と相互作用する薬剤(例えば、米国特許番号5510353中の実施例13として述べられているテガセロッド、マレイン酸テガセロッド(tegaserod hydrogen maleate)、シサプリド、シランセトロン)；
n) たばこ乱用を処置する薬剤(例えば、ニコチン受容体部分的作用薬、ブプロピオン塩酸塩(商品名ザイバン(登録商標)のもとでも知られている)およびニコチン置換療法剤)；]
[0053] o)勃起不全を処置するための薬剤(例えば、アポモルフィンのようなドーパミンアゴニスト)、ADD/ADHD薬(例えば、リタリン(登録商標)、ストラテラ(登録商標)、コンセルタ(登録商標)およびアデラール(登録商標))；]
[0054] p)アルコール依存症の処置のための薬剤、例えば、オピオイド拮抗薬(例えば、ナルトレキソン(商品名レビア(登録商標)のもとでも知られている)およびナルメフェン)、ジスルフィラム(商品名アンタビューズ(登録商標)のもとでも知られている)、およびアカンプロサート(商品名キャンプラル(登録商標)のもとでも知られている))。加えて、ベンゾジアゼピン、ベータ−遮断剤、クロニジン、カルバマゼピン、プレガバリン、およびガバペンチン(ニューロンチン(登録商標))のようなアルコール禁断症候群を減少させ薬剤もまた、共投与することができる；]
[0055] q)抗炎症剤(例えば、COX-2阻害剤)；抗うつ剤(例えば、フルオキセチン塩酸塩(プロザック(登録商標)))；認知改善剤(例えば、ドネペジル塩酸塩(アリセプト(登録商標))および他のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤)；神経保護作用剤(例えば、メマンチン)；抗精神病薬(例えば、ジプラシドン(ゲオドン(登録商標))、リスペリドン(リスペリダール(登録商標))、およびオランザピン(ジプレキサ(登録商標)))を含む有益な他の薬剤。]
[0056] 本発明は、a) 第一の薬剤：遊離形態であっても、または薬学的に許容される塩形態であってもよい、本明細書中で開示されている本発明の化合物、およびb) 少なくとも１種の共薬剤を含む、医薬の組合せ、例えば、キットが供給される。このキットは、それを投与するための指示書を含むことができる。]
[0057] 本明細書中で使用している“共投与”または“組合せ投与”などという用語は、選択された治療薬剤を単独の患者に投与することを包含することを意味し、そして、薬剤が、必ずしも同一の投与ルートによって、または同時に投与されるわけではない処置計画を含むことを意図している。]
[0058] 本明細書中で使用されている“医薬の組合せ”という用語は、１種以上の活性成分を混合すること、または組み合わせることから得られる生成物を意味し、固定されている場合と、固定されていない場合の両方の活性成分の組合せを含む。“固定されている組合せ”という用語は、活性成分、例えば、式Ｉで示される化合物および共薬剤の両方を、単一の実体または投薬形態で、同時に患者に投与することを意味する。“固定されていない組合せ”という用語は、活性成分、例えば、式Ｉで示される化合物および共薬剤の両方を、別個の実体として、特定の時間的制限はなく、同時に、並行して、または順にかのいずれかで患者に投与することを意味し、かかる投与では、患者の体内に治療上有効なレベルの２種の化合物が供給される。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。]
[0059] 〔本発明の化合物の製造方法〕
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を含む。記載される反応において、反応しやすい官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基(こうしたものは、最終生成物には求められる)を保護し、これらの好ましくない反応への参加を避ける必要があり得る。通常の保護基は、標準的なプラクティスに従って使用することができる(例えば、T.W. Greene および P. G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Chemistry”中、John Wiley and Sons, 1991参照)。]
[0060] 次のスキームは、本発明の化合物を製造する幾つかの方法を説明している。本技術分野の当業者であれば、こうした方法は代表的なものであり、そして、決して、本発明の化合物を製造するためのあらゆる方法を含むわけではないことを理解するであろう。このスキームにおけるラジカルは、式Ｉ中に記載されている。]
[0061] 〔反応スキームI〕



式３で示される化合物は、適切な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドなど)および適切な塩基(例えば、セシウムカーボネートなど)の存在下、式１で示される化合物を式２(R2 =芳香族)で示されるジチアンと反応させることにより得ることができる。該反応は、約50℃ないし約150℃の温度で進行し、そして完了まで10時間かかり得る。]
[0062] 〔反応スキームII〕



式３で示される化合物は、適切な酸(例えば、ポリリン酸など)の存在下、式４で示される化合物を生の式５(R2 =芳香族)で示されるチオールと反応させることにより製造することができる。該反応は、約50℃ないし約150℃の温度で進行し、そして完了まで５時間かかり得る。]
[0063] 〔反応スキームIII〕



式３で示される化合物は、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)および適切なアクティベーター(例えば、N-クロロスクシンイミドなど)の存在下、式１で示される化合物を式２(R2 =脂肪族)で示されるチオールと反応させることにより製造することができる。該反応は、約-10℃ないし約25℃の温度で進行し、そして完了まで５時間かかり得る。]
[0064] 〔反応スキームIV〕



式６で示される化合物は、適切な溶媒(例えば、クロロホルムなど)および適切な酸化剤(例えば、メタ-クロロ安息香酸など)の存在下、式３で示される化合物を反応させることにより得ることができる。該反応は、約0℃ないし約50℃の温度で進行し、そして完了まで10時間かかり得る。]
[0065] 〔反応スキームＶ〕



式９で示される化合物は、適切な溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど)、適切な塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど)および適切なカップリング反応剤(例えば、HATU、カルボニルジイミダゾールなど)の存在下、式７で示される化合物を式８で示されるアミンと反応させることにより得ることができる。該反応は、約0℃ないし約50℃の温度で進行し、そして完了まで24時間かかり得る。
本発明の化合物の合成の詳細な説明は、下記の実施例中に記載する。]
[0066] 〔本発明の化合物を製造するさらなる方法〕
本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。或いは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって製造することができる。或いは、塩形態の本発明の化合物は、出発物質または中間体の塩を用いて製造することができる。]
[0067] 遊離の酸または遊離の塩基形態の本発明の化合物は、それぞれ、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から製造することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基(例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど)と処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸(例えば、塩酸など)と処理することによって、対応する遊離の酸に変換することができる。]
[0068] 非酸化物形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のN-オキシドから、適切な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど)中の還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなど)で０ないし80℃で処理することによって製造することができる。]
[0069] 本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本技術分野の当業者に知られている方法によって製造することができる(例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic そして Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適切なプロドラッグは、誘導体化されていない本発明の化合物を、適切なカルバミル化剤(例えば、1,1-アシルオキシアルキルカルボノクロリダート(1,1-acyloxycarbanochloridate)、パラ-フェニルカルボナートなど)と反応させることによって製造することができる。]
[0070] 本発明の化合物の保護された誘導体は、本技術分野の当業者に知られている手段によって製造することができる。保護基の作成およびその除去に適用される技法の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999 中に見出すことができる。]
[0071] 本発明の化合物は、本発明の方法の間、溶媒和物(例えば、水和物)として製造または形成されるのが好都合である。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン(dioxin)、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶によって製造されるのが好都合である。]
[0072] 本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアテレオマー異性体化合物を形成し、このジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収して、それらの個々の立体異性体として製造することができる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行うことができるが、分離できる複合体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ジアステレオマーは、異なった物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、こうした相違点を利用することによって簡単に分離することができる。このジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の相違に基づいて分離／分割技法によって分離することができる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を招かないであろう任意の実際的手段によって、分割剤と共に回収する。こうしたラセミ体混合物からの立体異性体化合物を分割するのに適用できるより詳細な技法の説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley and Sons, Inc., 1981 中に見出すことができる。]
[0073] 要約すれば、式Ｉで示される化合物は、
(a)反応スキームＩ、II、III、IVおよびＶの方法；そして
(b) 所望により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換する；
(c) 所望により、塩形態の本発明の化合物を非塩形態に変換する；
(d) 所望により、非酸化物形態の本発明の化合物を、薬学的に許容されるN-オキシドに変換する；
(e) 所望により、N-オキシド形態の本発明の化合物を、非酸化物形態に変換する；
(f) 所望により、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分割する；
(g) 所望により、誘導体化されていない本発明の化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換する；そして
(h) 所望により、プロドラッグ誘導体の本発明の化合物を非誘導体化形態に変換する、
ことを包含する方法によって製造することができる。]
[0074] 出発物質の製造について特に述べられていない限り、その化合物は、公知であるか、または本技術分野で知られているか、または以下の実施例中に述べられている方法に準じて製造することができる。]
[0075] 本技術分野の当業者であれば、上記の変形が本発明の化合物を製造する場合の方法の代表例に過ぎないということ、そして別のよく知られている方法が同様に使用されることができることを理解するであろう。]
[0076] 本発明を、本発明の化合物およびそれらの中間体の製造を示す以下の実施例によってさらに例示するが、それらに限定されない。]
[0077] 実施例A1：(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン]
[0078] 工程A(R3 =アリール)：DMF(20 mL)中のエチル5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(311 mg、1.5 mmol)、1,2-ビス(4-クロロフェニル)ジスルファン(645 mg、2.25 mmol)およびCs2CO3(587 mg、1.8 mmol)の混合物を、N2雰囲気下、100℃で2.5時間撹拌する。室温に冷却後、H2Oを該反応混合物に添加し、そして該生成物をDCM(3 x 20 mL)で抽出する。該有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮する。該混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)により精製して、エチル 3-(4-クロロフェニルチオ)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレートを得る。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 12.60(s, 1H),7.57(dd、1H, J = 4.5、9.0 Hz), 7.29(m, 2H), 7.23(td、1H, J = 2.6、9.2 Hz), 7.15(dd, J = 2.6, J = 9.3 Hz), 7.07(m, 2H),4.32(q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.23(t, 3H, J = 7.1 Hz).MS計算値C17H14ClFNO2S(M+H+) 350.0、実測値350.0.]
[0079] 工程BMCPBA(70-75%、943 mg、3.82 mmol)を、CHCl3(22 mL)中のエチル3-(4-クロロフェニルチオ)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(446 mg、1.27 mmol)の冷却(氷浴)溶液に添加し、そして室温で2.5時間撹拌する。飽和水性NaHCO3を添加し、そして該混合物をCHCl3(3 x 20 mL)で抽出する。該有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)し、そして濃縮して、粗エチル 3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレートを得る。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 8.02(m, 2H), 7.92(dd、1H, J = 2.6、10.1 Hz), 7.67(m, 2H), 7.62(dd、1H, J = 4.6、9.1 Hz), 7.33(td、1H, J = 2.6、9.2 Hz), 4.36(q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.30(t, 3H, J = 7.1 Hz).MS計算値C17H14ClFNO4S(M+H+) 382.0、実測値382.0.]
[0080] 工程C 粗エチル3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(約1.2 mmol)を、THF/MeOH １：１(12 mL)中に溶解させ、次いで2N NaOH(6 mL、12 mmol)を添加する。該混合物を、室温で一夜撹拌し、次いで真空濃縮する。H2Oを添加し、そして該溶液を濾過する。該濾液を1N HClで酸性化し、そして該沈澱した3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸を濾過し、H2Oで洗浄し、そして高真空下で乾燥する。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 12.22(bs, 1H), 8.20(m, 2H), 7.71(dd、1H, J = 2.6、10.5 Hz), 7.54(m, 2H), 7.39(dd、1H, J = 4.8、8.9 Hz), 7.03(td、1H, J = 2.6、9.1 Hz).MS計算値C15H10ClFNO4S(M+H+) 354.0、実測値354.0.]
[0081] 工程DDMF(0.4 mL)中の3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸(17.7 mg、0.05 mmol)および4-ベンジルピペリジン(10.5 mg、0.06 mmol)の溶液に、HATU(22.8 mg、0.06 mmol)およびDIEA(26 μL、0.15 mmol)を添加する。該混合物を室温で一夜撹拌する。標題化合物を、逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)により精製して得る。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 8.05(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.66(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.28(m, 2H), 7.17(m, 4H), 4.53(d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.25(m, 1H), 3.03(m, 1H),2.81(m, 1H), 2.52(m, 2H), 1.84(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.15-1-40(m, 2H).MS計算値C27H25ClFN2O3S(M+H+) 511.1、実測値511.1.]
[0082] 実施例A29：(3-(4-クロロフェニルスルホニル)ベンゾフラン-2-イル)(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン]
[0083] 工程A'：ポリリン酸(7 g)を、4-クロロベンゼンチオール(289 mg、2 mmol)およびエチル3-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-カルボキシレート(495 mg、2.4 mmol)の混合物に添加し、そして95℃で1.5時間撹拌する。氷水(75 mL)を該反応混合物に添加し、そして該生成物をEtOAc(3 x 30 mL)で抽出する。該有機層を合わせ、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮する。該混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)により精製して、エチル 3-(4-クロロフェニルチオ)ベンゾフラン-2-カルボキシレートを得る。MS計算値C17H14ClO3S(M+H+) 332.0、実測値332.0.]
[0084] 工程BないしD：工程BないしDを、例えばA1の工程BないしDを行い、(3-(4-クロロフェニルスルホニル)ベンゾフラン-2-イル)(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)A29を得る。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 8.15(m, 2H), 7.90(m, 1H), 7.81(d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.76(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.55(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.21(m, 2H), 4.89(m, 1H), 4.04(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.38(m, 1H), 2.07(m, 2H), 1.75(m, 2H).MS計算値C27H22ClF3NO5S(M+H+) 564.1、実測値564.0.]
[0085] 適切な出発物質を用い、上記の実施例A1ないしA29中に記載の手順を繰り返すことによって、表１中に同定されている通りの以下の式Ｉで示される化合物を得る。]
[0086] ]
[0087] 実施例B1：(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン]
[0088] 工程A 7-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸および4ベンジルピペリジンを、実施例A1の工程Dに記載の手順に従って、カップリング反応剤としてHATUを使用して反応させて、(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(7-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンを得る：MS計算値C21H22FN2O(M+H+) 337.2、実測値337.1.]
[0089] 工程B (4-ベンジルピペリジン-1-イル)(7-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンを、実施例A1の工程Aに記載の手順に従ってスルフェニル化して、(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルチオ)-7-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンを得る：MS計算値C27H25ClFN2OS(M+H+) 479.1、実測値479.1.]
[0090] 工程C (4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルチオ)-7-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンの酸化を、実施例A1の工程Bに従って行い、(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノンB1を得る：１H-NMR(600MHz,DMSO-d6) δ = 8.03(m, 2H), 7.65(m, 3H), 7.28(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.17(m, 4H), 4.54(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.04(m, 1H),2.81(m, 1H), 2.52(m, 2H), 1.83(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.52(m, 1H), 1.17-1-42(m, 2H).MS計算値C27H25ClFN2O3S(M+H+) 511.1、実測値511.1.]
[0091] 実施例B2：(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-ベンジルスルホニル-1H-インドール-2-イル)メタノン]
[0092] 工程A 1H-インドール-2-カルボン酸および4-ベンジルピペリジンを、実施例A1の工程Dに記載された手順に従って、カップリング反応剤としてHATUを使用して反応させて、(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノンを得る：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 11.54 9(s, 1H), 7.59(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.29(m, 2H), 7.19(m, 3H), 7.03(m, 1H), 6.74(m, 1H), 4.43(m, 2H), 2.96(m, 2H), 2.56(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.67(m, 2H), 1.19(m, 2H).MS計算値C21H23N2O(M+H+) 319.2、実測値319.4.]
[0093] 工程B'(R3 =アルキル)：乾燥DCM(2 mL)中のNCS(32 mg、0.32 mmol)の溶液を、-78℃に冷却する。BnSH(30 mg、28 μL、0.24 mmol)を添加し、そして該反応混合物を0℃まで加温し、そして15分間撹拌する。次いで、(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(64 mg、0.2 mmol)の溶液を添加する。該反応混合物を、0℃で１時間撹拌する。H2O(10 mL)を添加し、そして該混合物をDCM(3 x 10mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、濃縮する。該混合物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc勾配)により精製して、(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(ベンジルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノンを得る。MS計算値C28H29N2OS(M+H+) 441.2、実測値441.2.]
[0094] 工程C 4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(ベンジルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノンの酸化を、実施例A1の工程Bに記載のように行い、標題化合物B2を得る：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 12.65(s, 1H), 7.44(d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.39(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.28(m, 2H), 7.19(m 9H), 7.05(t, 1H, J = 7.4 Hz), 4.54(s, 2H), 4.51(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.52(m, 2H), 1.82(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.22(m, 2H).MS計算値C28H29N2O3S(M+H+) 473.2、実測値473.2.]
[0095] 実施例B3およびB4：(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(シクロヘキシルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノンおよび(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-ベンジルスルホニル-1H-インドール-2-イル)メタノン]
[0096] 工程A：工程Aを、例えばB1の工程Aに従って行う。]
[0097] 工程B''(R3 =立体的に込み入ったアルキル)：DMA(0.5 mL)中の(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(64 mg、0.2 mmol)の溶液を、窒素で脱気する。次いで、N-(シクロヘキシルチオ)フタルイミド(98 mg、0.32 mmol)、MgBr2(18 mg、0.1 mmol)、およびEt3N(19.5 μL、0.14 mmol)を添加し、そして該反応混合物を、窒素下、90℃で19時間撹拌する。H2O(10mL)を該冷反応混合物に添加し、そして該生成物をDCM(3x 10 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、そして濃縮し、逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)により精製後、標題化合物B3を得る。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 11.83、(s、1H), 7.85(d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.37(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.28(m, 2H), 7.18(m, 4H), 7.12(m, 1H), 4.51(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.78(m, 2H), 2.53(m, 2H), 1.43-1.84(m, 8H), 1.17(m, 7H).MS計算値C27H33N2OS(M+H+) 433.2、実測値433.2.]
[0098] 工程C：工程Cを、例えばB1の工程Aに従って行い、標題化合物B4を得る。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 12.68、(s、1H), 7.79(d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.49(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.27(m, 4H), 7.18(m, 3H), 4.47(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.02(m, 2H), 2.73(m, 1H), 2.52(m, 2H), 1.03-2.03(m, 15H).MS計算値C27H33N2O3S(M+H+) 465.2、実測値465.2.]
[0099] 実施例B5：(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン]
[0100] 工程D THF(0.5 mL)中の(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(1H-インドール-2-イル)メタノン(21 mg、0.043 mmol)の溶液に、N2雰囲気下、オイル中の60% NaH(8 mg 0.2 mmol)を添加し、そして該混合物を、室温で15分間撹拌する。MeI(28 mg、12.5 μL、0.2 mmol)を添加し、そして該反応混合物を、室温でさらに2.5時間撹拌する。H2O(10 mL)を添加し、そして該混合物をDCM(3x10 mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)させ、そして濃縮する。逆相HPLC(H2O/MeCN勾配)により精製後、標題化合物B5を分離する。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)、54：46の比率の回転異性体、δ = 8.04(m, 1.08H), 7.96(m, 0.92H), 7.85(d, 0.54H, J = 8.0 Hz), 7.83(d, 0.46 H, J = 8.0 Hz), 7.65(m, 3H), 7.37(m, 1H), 7.29(m, 3H), 7.18(m, 3H), 4.58(m, 1H), 3.75(s, 1.38H), 3.68(s, 1.62H), 3.27(m, 1H), 3.14(m, 1.08H), 3.04(m, 0.92H), 2.87(m, 1H), 2.57(dd、0.92H, J = 3.1、7.2 Hz), 2.53(m, 1.08H), 1.84(m, 1H), 1.12-1.78(m, 4H).MS計算値C28H28ClN2O3S(M+H+) 507.1、実測値507.1.]
[0101] 適切な出発物質を用い、上記の実施例B1ないしB5中に記載の手順を繰り返すことによって、表２中に同定されている通りの以下の式Ｉで示される化合物を得る。]
[0102] ]
[0103] 実施例C1：(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(フェニルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン]
[0104] 工程A(X = CHまたはN)：THF(15 mL)中のインドール-2-カルボン酸(994 mg、6.17 mmol)の溶液を、CDI(1.50 g、9.25 mmol)で処理し、そして室温で１時間撹拌する。4-ベンジルピペリジン(3.25 mL、0.0185 mol)を導入し、そして該反応物を、一夜撹拌を続ける。該反応物をH2O中に注ぎ、EtOAcで抽出し、そして飽和水性NaHCO3で洗浄する。該有機相を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、そして濃縮する。粗残渣を、ヘキサン中の0-100% EtOAcの溶媒直線勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)により精製し、所望の(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(1H)-インドール-2-イル)メタノンを得る。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ = 9.94(s, 1H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.15(m, 3H), 6.77(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.75(d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.99(m, 1H), 2.61(d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.89(m, 1H), 1.81(m, 3H), 1.34(dddd, J = 12.7、12.7、12.7、4.1 Hz, 2H)；MS計算値C21H23N2O(M+H+) 319.4、実測値319.6.]
[0105] 工程B(X = CHまたはN)：DMF(0.5 mL)中の(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(1H)-インドール-2-イル)メタノン(67 mg、0.21 mmol)の溶液を、炭酸セシウム(89 mg、0.25 mmol)、続いてフェニルジスルフィド(69 mg、0.31 mmol)で処理し、そして100℃に加熱する。該反応混合物を、この温度で2.5時間維持し、次いで室温に冷却し、そしてH2Oに注ぐ。該反応物をEtOAcで抽出する。該有機層を分離し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、そして濃縮する。粗残渣を、ヘキサン中の0 - 65% EtOAcの直線溶媒溶出系を使用してカラムクロマトグラフィー(SiO2)により精製して、所望の(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(フェニルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノンC1を得る。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ = 12.13(s, 1H), 7.47(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22(m, 6H), 7.10(m, 4H), 7.04(m, 2H), 4.46(d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.48(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.73(m, 1H), 2.45(m, 2H), 1.75(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.32(m, 1H), 1.07(m, 2H)；MS計算値C27H27N2OS(M+H+) 427.6、実測値427.2.]
[0106] 適切な出発物質を用い、上記の実施例C1中に記載の手順を繰り返すことによって、表３中に同定されている通りの以下の式Ｉで示される化合物を得る。]
[0107] 〔生物学的アッセイ〕
安定な細胞株の作製
Flp-In-CHO細胞(Invitrogen, Cat. ＃ R758-07)を、10％ウシ胎児血清、1％抗生物質混合物および2 mM L-グルタミンを補充したハムF12培地で維持する。この細胞に、製造業者の指示書に従って、pcDNA5/FRTベクターおよびpOG44ベクター(１：９)にヒトGPR119を含んだDNA混合物を、Fugene6(Roche)を用いてトランスフェクトする。48時間後、この培地を、400 μg/mlハイグロマイシンＢを補充した培地に変更し、安定的にトランスフェクトされた細胞の選択を開始する。]
[0108] 安定な細胞株での環状AMPアッセイ
本発明の化合物の活性を試験するために、Flp-In-CHO-hGPR119細胞を集め、DMEM＋3％ 脂質除去化ウシ胎児血清中で再懸濁する。しかるべき(Forth)μｌの細胞を、15,000細胞／ウェルの濃度で、384ウェルプレートにプレーティングする。IBMX(3-イソブチル-1-メチル-キサンチン)を、1 mMの最終濃度まで細胞に加え、引き続いて500 nlの試験化合物を添加する。この細胞を、37℃で30分間インキュベートする。同量(20 μl)のHTRF試薬、抗-cAMP-クリプタートおよびcAMP-XL665を、細胞に加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、製造業者の指示書に従って、HTRFリーダーで読み取る。]
[0109] 遊離形態または薬学的に許容される塩形態での式Ｉで示される化合物は、細胞内cAMPレベルの濃度依存性増加を示す。本発明の化合物は、１×10-5から１×10-10Ｍの、好ましくは500 nM未満、より好ましくは100 nM未満のEC50を示す。例えば、本発明の化合物は下表に従うEC50を示す：]
[0110] ]
実施例

[0111] 本明細書中で述べられている実施例および実施形態は、説明の目的のためのみのものであり、それに照らして様々な修正または変化は、本技術分野の当業者にとって示唆されるであろうし、そしてこの出願の精神および範囲内および付属しているクレームの範囲内に含まれるべきであるということが理解される。本明細書に引用されている公報、特許、および特許出願はすべて、あらゆる目的のために引用により本明細書に包含する。]

权利要求:

請求項1
式Ｉ：〔式中、mは、0、1、2、3および4から選択され；nは、0、1および2から選択され；R1は、ハロ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選択され；R2は、C6-10アリール-C0-4アルキル、C5-10ヘテロアリール-C0-4アルキル、C3-12シクロアルキル-C0-4アルキル、C3-8ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルおよびC1-6アルキルから選択され；ここで、R2のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアルキルのいずれも、所望によりハロ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、C1-6アルキルおよびC6-10アリールから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；R3は、水素およびC1-6アルキルから選択され；R4は、-X1R5および-X1OR5から選択され；ここで、X1は、結合、-C(O)-、-NR6-およびC1-6アルキレンから選択され；R5は、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C3-8ヘテロシクロアルキルおよびC3-12シクロアルキルから選択され；R6は、水素およびC1-6アルキルから選択され；または、R3およびR4は、R3およびR4が結合する窒素原子と一体になってC3-8ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、R4の該アリールまたはシクロアルキル或いはR3およびR4の組合せの該ヘテロシクロアルキルは、所望により-X2R7、-X2C(O)R7、-X2S(O)0-2R7-X2NR8X3R7および-X2OR7から独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、X2およびX3は、結合およびC1-4アルキレンから独立して選択され；R7は、C6-10アリール、C3-12シクロアルキル、C1-10ヘテロアリールおよびC3-8ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、R7の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリールおよび-C(O)R9から独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R8は、水素およびC1-6アルキルから選択され；R9は、水素およびC1-6アルキルから選択され；Y1は、OおよびNR10から選択され；ここで、R10は、水素およびC1-6アルキルから選択される。〕で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
請求項2
式中、mは、0、1および2から選択され；nは、0、1および2から選択され；R1は、ハロ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから選択され；R2は、C6-10アリール-C0-4アルキル、C3-12シクロアルキル-C0-4アルキル、およびC1-6アルキルから選択され；ここで、R2のアリール、シクロアルキルまたはアルキルのいずれも、所望によりハロ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシおよびC1-6アルキルから独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；R3は、水素およびC1-6アルキルから選択され；R4は、-X1R5および-X1OR5から選択され；ここで、X1は、結合、-C(O)-、-NR6-およびC1-6アルキレンから選択され；R5は、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリールおよびC3-12シクロアルキルから選択され；R6は、水素およびC1-6アルキルから選択され；または、R3およびR4は、R3およびR4が結合する窒素原子と一体になってC3-8ヘテロシクロアルキルを形成し；ここで、R4の該アリールまたはシクロアルキル或いはR3およびR4の組合せの該ヘテロシクロアルキルは、所望により-X2R7、-X2C(O)R7、-X2S(O)0-2R7-X2NR8X3R7および-X2OR7から独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、X2およびX3は、結合およびC1-4アルキレンから独立して選択され；R7は、C6-10アリール、C3-12シクロアルキル、C1-10ヘテロアリールおよびC3-8ヘテロシクロアルキルから選択され；ここで、R7の該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、所望によりハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ハロ-置換-C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ-置換-C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリールおよび-C(O)R9から独立して選択される１ないし３個のラジカルによって置換されていてもよく；ここで、R8は、水素およびC1-6アルキルから選択され；R9は、水素およびC1-6アルキルから選択され；そしてY1は、OおよびNR10から選択され；ここで、R10は、水素およびC1-6アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
請求項3
式中、R1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選択され；そしてR2は、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、フェネチルおよびイソペンチルから選択され；ここで、該フェニル、ベンジル、シクロヘキシルおよびフェネチルは、所望によりハロラジカルによって置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
請求項4
式中、R3は、水素およびメチルから選択され；そしてR4は、フェノキシ-エチル、ベンジル、フェネチル、フェニル-ブチル、ビフェニルおよびシクロヘキシル-メチルから選択されるか；またはR3およびR4は、R3およびR4が結合した窒素原子と一体となってピペリジニルまたはピペラジニルを形成し；ここで、該ピペリジニルまたはピペラジニルは、所望によりベンジル、フェノキシ、フェニル-チオ、フェネチル、シクロヘキシル-メチル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル-メチル、フェニル-カルボニル、ベンジル-(メチル)-アミノおよびピリジニル-メチルから選択される基によって置換されていてもよく；ここで、R3およびR4の組合せの該ベンジル、フェノキシ、フェニル-チオ、フェネチル、シクロヘキシル-メチル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル-メチル、フェニル-カルボニル、ベンジル-(メチル)-アミノまたはピリジニル-メチル置換基は、さらに、所望によりクロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、t-ブチル、メトキシおよびホルミルから独立して選択される１ないし３個のラジカルで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
請求項5
式中、Y1は、OおよびNR10から選択され；ここで、R10は、水素およびメチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
請求項6
次の化合物から選択される請求項５に記載の化合物：(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)ベンゾフラン-2-イル)(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン；(4-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(p-トリルオキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン；(4-(4-クロロベンジル)ピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(p-トリルチオ)ピペリジン-1-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-フェネチルピペリジン-1-イル)メタノン；(4-(4-tert-ブチルベンジル)ピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)メタノン；(4-ベンジルピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(シクロヘキシルメチル)ピペラジン-1-イル)メタノン；(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(5-クロロ-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンゾイルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5,7-ジフルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン；4-(1-(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)ベンズアルデヒド；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-フェネチルピペラジン-1-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-7-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-(ベンジル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；3-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-メチル-N-(2-フェノキシエチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(5-ブロモ-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)メタノン；3-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-(4-フェニルブチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン；3-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-メチル-N-フェネチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；N-ベンジル-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド；N-(ビフェニル-4-イル)-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；3-(4-クロロフェニルスルホニル)-N-(シクロヘキシルメチル)-1H-インドール-2-カルボキサミド；(4-ベンジルピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)ベンゾフラン-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)ベンゾフラン-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-7-フルオロ-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-ベンジルスルホニル-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(シクロヘキシルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-ベンジルスルホニル-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(7-クロロ-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(5,7-ジクロロ-3-(4-クロロフェニルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-7-メトキシ-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルスルホニル)-5-メチル-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(フェネチルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(イソペンチルスルホニル)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(フェニルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン；(4-ベンジルピペリジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン；および(4-ベンジルピペラジン-1-イル)(3-(4-クロロフェニルチオ)-1H-インドール-2-イル)メタノン。
請求項7
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
請求項8
GPR119活性を調節する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩或いはその医薬組成物を、それを必要とする系または対象に投与し、それによりGPR119活性を調節することを含む、方法。
請求項9
請求項１に記載の化合物をGPR119に直接的に接触させる、請求項８に記載の方法。
請求項10
接触をインビトロまたはインビボで行う、請求項１１に記載の方法。
請求項11
GPR119活性の調節が疾患または状態の病状および／または総合的症状を予防し、阻止しまたは改善することができる疾患または状態を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩或いはその医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
請求項12
前記疾患または状態が、肥満症、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、特発性１型糖尿病、成人における潜在的自己免疫性糖尿病、早発性２型糖尿病、若年性非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連型糖尿病および妊娠糖尿病から選択される、請求項１１に記載の方法。
請求項13
前記疾患または状態が、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後再狭窄、末梢性血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、異脂肪血症、食後脂肪血症、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、高血圧症、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎不全、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、メタボリック症候群、Ｘ症候群、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性虚血性発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、糖代謝異常、耐糖能異常状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満症、勃起不全、皮膚および結合組織疾患、足部潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス障害から選択される、請求項１１に記載の方法。