縮合複素環誘導体およびその用途

专利摘要:
優れたＳｍｏ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供すること。式〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい５ないし７員環を示し、置換基同士が結合して環を形成してもよく；ＸはＯ、ＳまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示し；Ｒ２は置換基を有していてもよいカルバモイルを示し；Ｒ３は置換基を有していてもよいヒドロキシを示す。〕で表される化合物またはその塩。なし
公开号:JP2011513199A
申请号:JP2010533355
申请日:2009-02-25
公开日:2011-04-28
发明作者:聡 佐々木；裕哉 大黒；伸寛 藤井；滋 近藤
申请人:武田薬品工業株式会社；
IPC主号:C07D471-04

专利说明:

[0001] 本発明は、縮合複素環誘導体およびその用途に関し、より詳細には、強力なＳｍｏ阻害活性を有し、癌の予防または治療等に有用な化合物ならびにその用途に関する。]
[0002] （発明の背景）
発生期における形態形成の研究は、ショウジョウバエ（Drosophila）を用いた変異体のスクリーニングにより行われてきた。Hedgehog遺伝子(hh)は、その変異によりショウジョウバエのEmbryoにおいて形態異常を呈する遺伝子の一つとして見出された。Hedgehog遺伝子産物（Hh）は分泌タンパク質であり、約45 kDaの前駆体として産生された後、自己分解を生じて活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインと25 kDaのC-末端側ドメインとに分けられる。活性本体である20 kDaのN-末端側ドメインは、そのN-末端が脂肪酸により、またそのC-末端がコレステロールにより、それぞれ修飾されている。Hedgehogシグナル伝達系は、以下に述べるタンパク質群で形成されている。Hhの受容体は、12回膜貫通型膜タンパク質であるPatched（Ptch）である。Ptchは7回膜貫通型タンパク質であるSmoothened（Smo）に作用し、Hh非存在下ではSmoの機能を抑制している。Hhが受容体のPtchに結合することによりSmoに対する抑制は解除され、Smoが活性化する。Smoが活性化することによって生じるシグナルは、転写因子Ciを活性化し、形態形成に関与する遺伝子群の発現調節が行われる（非特許文献１）。
ショウジョウバエHedgehogシグナル伝達系に相当するパスウェイは、哺乳動物においても確認されている。例えば、ヒトにおいては、ショウジョウバエのHhに相当する遺伝子産物としてsonic hedgehog(Shh)、indian hedgehog (Ihh)およびdeseart hedgehog(Dhh)の3種類が知られており、ショウジョウバエHhと同様の翻訳後修飾を受ける（非特許文献２）。ヒトShhにおいては45 kDaの前駆体蛋白質から自己分解により19 kDaの活性本体が切り出され、そのN-末端に脂肪酸およびそのC-末端にコレステロールがそれぞれ付加される（非特許文献３）。これらの修飾はShhの活性の維持に必要な修飾と考えられており、例えば、N-末端脂肪酸修飾のない大腸菌組み換え型ヒトShhにパルミチン酸を付加すると活性が40倍に、ミリスチン酸を付加すると活性が160倍に増強された（非特許文献４）。一方、ショウジョウバエSmoに相当するヒト遺伝子としてはヒトSmo、またショウジョウバエPtchに相当するヒト遺伝子としてはPtch1およびPtch2の2種類が知られている。さらに、ショウジョウバエCiに相当する転写因子は、ヒトではGliと考えられており、Gli1、Gli2およびGli3の3種類が知られている（非特許文献５）。Shh/Ihh/Dhhは、それぞれPtch1に結合してPtch1とSmoとの結合を阻害することでSmoを活性化する。Shh/Ihh/Dhhは、Ptch1のほかPtch2、Hip1、Gas1およびCdo/Bocに結合してSmoの活性化を制御する。Smoからのシグナル伝達は、Gli1およびGli2の核移行を引き起こし、Gli1の転写を活性化する（非特許文献６）。
Hedgehogシグナルは、哺乳動物においても発生期における形態形成に働いている。例えば、ヒトでは、先天的な発生異常である全前脳胞症（Holoprosencephaly）の患者にShhの変異が見出された（非特許文献７）。また、ヒツジにおいて単眼症（Cyclopus）を引き起こす化合物として知られているバケイソウ（white hellebore）由来天然化合物Cyclopamine（非特許文献８）は、その作用機序としてSmoを阻害する化合物であることが確認された（非特許文献９）。さらにShhのノックアウトマウスが作製され、その表現系として単眼症、四肢形成異常（非特許文献１０）、ならびに神経板形成異常（非特許文献１１）が認められた。
本来発生シグナルであるHedgehogシグナルは、腫瘍組織において亢進しており、癌細胞の増殖、生存シグナルとして機能している。Hedgehogシグナルは、腫瘍組織において、Autocrine modeで癌細胞の増殖、生存に機能している場合と、癌細胞と癌間質細胞との間でParacrine modeに機能している場合が考えられている（非特許文献１２）。Autocrine modeでは、Gli-1の転写活性化を介して、Cyclin Dの発現増加、p21の発現減少による細胞周期制御の異常、EGFRパスウェイの活性化による増殖シグナルの亢進等で癌細胞の増殖、維持に働く。一方Paracrine modeでは、癌細胞で発現されたShhが癌間質細胞のSmoに作用することにより癌間質細胞から、例えば、インスリン様増殖因子-1、繊維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子をはじめとする増殖因子が癌細胞へ伝達し、癌細胞の増殖、生存に機能している。さらにはGli-1によりVEGF、PDGFパスウェイ等の亢進により、腫瘍血管新生を亢進するとも考えられている（非特許文献１３）。Hedgehogシグナルの亢進のメカニズムについては、Ptch1の変異によりHedgehogシグナルが亢進されている癌と、リガンドの一つであるShhの過剰発現により亢進されている癌がそれぞれ報告されている（非特許文献１４）。変異によりHedgehogシグナルが亢進される癌として、基底細胞癌および髄芽細胞腫が知られており、これらの癌で認められるPtch1の変異は、それによりリガンド非依存的にHedgehogシグナルが活性化される（非特許文献１５）。一方、Shhの過剰発現によりHedgehogシグナルが亢進される癌として膵癌（非特許文献１６）等が報告されている。一方、Shhを膵臓で強制発現したトランスジェニックマウスでは、膵臓に癌の進行初期段階であるPanIN類似病変が認められたことから、Hedgehogシグナルは癌の増殖、維持のみならず発癌過程にも関与していることが示唆されている（非特許文献１７）。さらに癌幹細胞の増殖、生存にHedgehogシグナルが機能し、腫瘍の転移あるいは術後の再発等に重要な働きをしていると考えられている（非特許文献１８）。
Hedgehogシグナル阻害薬としては以下のものが知られている。Smoの天然物阻害化合物であるCyclopamineは、神経膠腫（非特許文献１９）等に対して腫瘍増殖抑制効果を有すると報告されている。また、Smoを阻害する合成低分子化合物として、CUR-61414（非特許文献２０）、SANT-1, 2, 3, 4（非特許文献２１）が報告されている。Hedgohogシグナル阻害抗体については、抗Shh抗体を、大腸癌細胞株HT-29を移植した担癌ヌードマウスに投与すると、癌の退縮が認められたことが報告されている（特許文献１）。]
[0003] 本明細書記載の化合物と類似する化合物として、特許文献２には、抗菌活性を有する化合物として下記化合物が記載されている。]
[0004] ]
[0005] また、特許文献３には、抗菌活性を有する化合物として、下記化合物が記載されている。]
[0006] ]
[0007] 国際公開第ＷＯ２００４／０２０５９９号公報
特開平３−２２３２８９号公報
国際公開第ＷＯ９３／１３６６４号公報]
先行技術

[0008] Curr. Opin. Genet. Dev., 12巻, 503-511頁, 2002年
Cell, 103巻, 371-374頁, 2000年
J. Biol. Chem., 273巻, 14037-14045頁, 1998年
Biochemistry, 40巻, 4359-4371頁, 2001年
Nature Rev. Cancer, 2巻, 361-372頁, 2002年
Curr. Opin. Cell Biol., 19巻, 159-165頁, 2007年
Nat. Genet., 14巻, 357-360頁, 1996年
Am. J. Vet. Res., 24巻, 1164-1175頁, 1963年
Development, 125巻, 3553-3562頁, 1998年
Nature, 383巻, 407-413頁, 1996年
Cell, 111巻, 63-75頁, 2002年
Nat. Rev. Drug Discov., 5巻, 1026-1033頁, 2006年
Clin Cancer Res., 12巻, 5924-5928頁, 2006年
Nature Rev. Cancer, 3巻, 903-911頁, 2003年
Am. J. Med. Gen., 123A巻, 5-28頁, 2003年
Nature, 425巻, 846-851頁, 2003年
Nature, 425巻, 851-856頁, 2003年
TrendsCell Biol., 17巻, 438-227頁, 2007年
Development, 128巻, 5201-5212頁, 2001年
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100巻, 4616-4621頁, 2003年
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 99巻, 14071-14076頁, 2002年]
発明が解決しようとする課題

[0009] 本発明の目的は、優れたＳｍｏ阻害活性を有し、低毒性であり、かつ医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。]
[0010] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物またはその塩が優れたＳｍｏ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
〔１〕式]
[0011] ]
[0012] 〔式中、
環Ａは、置換基を有していてもよい５ないし７員環を示し、置換基同士が結合して環を形成してもよく；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示し；
Ｒ２は、置換基を有していてもよいカルバモイルを示し；
Ｒ３は、置換基を有していてもよいヒドロキシを示す。〕
で表される化合物［但し、下記化合物を除く；]
[0013] ]
[0014] 。］（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）またはその塩；
〔２〕式]
[0015] ]
[0016] 〔式中、
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、上記〔１〕と同意義を示し、
ＲＡＡ１およびＲＡＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示すか、あるいはＲＡＡ１とＲＡＡ２が結合して置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成してもよく、
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕
で表される、上記〔１〕記載の化合物（以下、化合物（Ｉ’’’）と略記することがある）；
〔３〕式]
[0017] ]
[0018] 〔式中、
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、上記〔１〕と同意義を示し、
ＲＡ１およびＲＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示し、
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕
で表される、上記〔２〕記載の化合物（以下、化合物（Ｉ’’）と略記することがある）；
〔４〕Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
ＲＡ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである、
上記〔３〕記載の化合物；
〔５〕式]
[0019] ]
[0020] 〔式中、
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、上記〔１〕と同意義を示し、
環Ｂは、置換基を有していてもよい６員環を示し；
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される上記〔１〕記載の化合物（以下、化合物（Ｉ’）と略記することがある）；
〔６〕環Ｂが、置換基を有していてもよい６員環であり、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである、
上記〔５〕記載の化合物；
〔７〕N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドまたはその塩；
〔８〕N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドまたはその塩；
〔９〕3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
〔１０〕N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
〔１１〕6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩；
〔１２〕上記〔１〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔１３〕上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
〔１４〕Ｓｍｏ阻害剤である上記〔１３〕記載の医薬；
〔１５〕癌の予防または治療剤である上記〔１３〕記載の医薬；
〔１６〕哺乳動物に対し、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＳｍｏ阻害方法；
〔１７〕哺乳動物に対し、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法；
〔１８〕Ｓｍｏ阻害剤を製造するための、上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；および
〔１９〕癌の予防または治療剤を製造するための上記〔１〕記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
本明細書中、化合物（Ｉ）は、化合物（Ｉ’）、化合物（Ｉ’’）および化合物（Ｉ’’’）を包含する。]
[0021] （発明の効果）
本発明化合物は、Ｓｍｏ阻害作用が強いため、癌の臨床上有用な予防または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。]
[0022] （発明の詳細な説明）
以下に、本発明を詳細に説明する。
化合物（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示す。
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリールなどが挙げられる。]
[0023] 上記の「置換基を有していてもよいアルキル」の「アルキル」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）等が挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、以下の「置換基Ａ群」等が挙げられ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい：
（置換基Ａ群）
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(2)シアノ、
(3)(1')Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
(2')アミノ、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ）、
(4')ヒドロキシ、
(5')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、および
(6')複素環基（例、ピロリジニル、ベンゾジオキソリル）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル）、
(4)Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル）、
(5)Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル）、
(6)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(7)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(b)ヒドロキシ、
(c)シアノ、
(d)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、および
(e)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
(8)(1')ヒドロキシ、
(2')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ）、
(5')Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、および
(6')Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル）、
(9)(a)ハロゲン原子（例、塩素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、ナフトイル）、
(10)カルバモイル、
(11)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、
(12)ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル）、
(13)Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル）、
(14)５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１—ピペラジニルカルボニル、４−モルホリニルカルボニル、４−チオモルホリニルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）、
(15)カルボキシル、
(16)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、
(17)Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル）、
(18)(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(b)ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいアミノ、
(19)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ）、
(20)ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、
(21)(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル−オキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、
(22)ジ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、ジ（アセチル）アミノ、ジ（エチルカルボニル）アミノ、ジ（プロピルカルボニル）アミノ）、
(23)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
(24)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(25)ウレイド、
(26)Ｃ１−６アルキル−ウレイド（例、メチルウレイド、エチルウレイド）、
(27)ヒドロキシ、
(28)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ）、
(29)Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
(30)(1’)(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、
(2’)ヒドロキシ、
(3’)オキソ、
(4’)シアノ、
(5’)カルバモイル、
(6’)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(7’)Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル）、
(8’)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(9’)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
(c)アミノ、
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ）、
(e)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
(f)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）
から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよい複素環基（例、１−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−ピラジニル、２−フリル、２−チアゾリル、４−ピリミジニル等の５または６員の芳香族複素環基；３−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、モルホリノ、２−テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−アゼパニル、４−アゼパニル等の３ないし８員の非芳香族複素環基；１，３−ベンゾジオキソール−５−イル等の非芳香族複素環基とベンゼン環が縮合してなる基）、
(31)オキソ、
(32)チオキソ、
(33)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、
(34)複素環−カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル）。]
[0024] 上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」の「アルケニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（例、ビニル、アリル）等が挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルケニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群などが挙げられ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。]
[0025] 上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」の「アルキニル」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル、プロパルギル）等が挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアルキニル」が有していてもよい置換基としては、例えば、上記置換基Ａ群などが挙げられ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。]
[0026] 上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の「シクロアルキル」としては、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）等が挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいシクロアルキル」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(1)上記置換基Ａ群、
(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
などが挙げられ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。
さらに、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」は、Ｃ３−６シクロアルキルとベンゼン環が縮合してなる基（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）であってもよい。]
[0027] 上記の「置換基を有していてもよいアリール」の「アリール」としては、例えば、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、ナフチル）等が挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよいアリール」が有していてもよい置換基としては、例えば、
(1)上記置換基Ａ群（ただし、オキソおよびチオキソを除く）、
(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
などが挙げられ、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。]
[0028] Ｘとしては、Ｏ、ＳまたはＮＲ１’（Ｒ１’は置換基を有していてもよいアルキルを示す）が好ましく、なかでもＯ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特に、Ｎ（メチル））が好ましい。]
[0029] Ｒ２は置換基を有していてもよいカルバモイルを示す。Ｒ２で表される「置換基を有していてもよいカルバモイル」としては、
(1)「置換基を有していもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」から選ばれる置換基を１または２個有していていもよいカルバモイル、
(2)置換基を有していてもよい環状カルバモイル
等が挙げられる。
上記の「置換基を有していもよい炭化水素基」としては、前記のＲ１で表される「置換基を有していもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。 上記の「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」、および上記の「置換基を有していてもよいアルキル」が有していてもよい置換基の例示などにおいて言及した「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を、少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられ、なかでも炭素原子に結合手を有する基などが用いられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、
(1)フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの５ないし６員の単環式芳香族複素環基、および、
(2)ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナントリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニルなどの８ないし１２員の縮合多環式芳香族複素環基
などが挙げられる。]
[0030] 該「非芳香族複素環基」としては、例えば、
(1)オキシラニル、アゼパニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルなどの３ないし８員（好ましくは５ないし６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）、
(2) １，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリルなどの上記した単環式芳香族複素環基又は縮合多環式芳香族複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基、および
(3)ベンゾジオキソリルなどの非芳香族複素環基とベンゼン環が縮合してなる基
などが挙げられる。
上記の「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば、
(1)上記置換基Ａ群、
(2)上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの（好ましくは、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル）
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
該「置換基を有していてもよい環状カルバモイル」の環状カルバモイルとしては、５ないし７員の環状カルバモイルが用いられ、例えば、ピロリジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、チオモルホリン−４−イルカルボニル、ホモピペラジン−１−イルカルボニル等が挙げられる。
該「置換基を有していてもよい環状カルバモイル」の「置換基」としては、例えば、上記置換基Ａ群などが挙げられ、置換可能な位置に１ないし３個有していてもよい。
また、該置換基を有していてもよい環状カルバモイルの置換基同士が結合して５ないし７員環を形成していてもよく、すなわち、該５ないし７員環と環状カルバモイルとが縮合環系を形成していてもよい。なお、該縮合環系にはスピロ縮合環系も含まれる。
該５ないし７員環としては、
(1)５ないし７員の同素環（例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、シクロヘプタン、ベンゼン）、および
(2)５ないし７員の複素環（例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキソール）
が挙げられる。なかでも、シクロヘキサン環、ベンゼン環、１，３−ジオキソール環が好ましい。]
[0031] Ｒ２としては、
(A)(1)(1')ハロゲン原子、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル、
(10')(a)ヒドロキシ、
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(c)オキソ、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシおよびヒドロキシから選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよい複素環基、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(12')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル、
(13')Ｃ１−６アルコキシ、
(14')Ｃ２−６アルキニル、
(15')Ｃ１−６アルコキシを１個ないし３個（好ましくは１または２個）有していてもよいＣ６−１０アリール、
(16')カルバモイル、および
(17')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル−アミノ
から選ばれる置換基を１または２個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)(1')(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、および
(b)ヒドロキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルオキシから選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル
から選ばれる置換基を１個有していてもよいアミノ、
(2')ヒドロキシ、
(3')カルボキシ、
(4')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル、
(6')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、および
(7')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、
(3)Ｃ６−１０アリール、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール、
(b)ヒドロキシ、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ、
(d)Ｃ１−６アルキル−スルホニル、および
(e)アミノ
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、および
(4')(a)１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル、
(b)シアノ、
(c)カルバモイル、
(d)Ｃ１−６アルコキシ、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルバモイル
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよい５または６員の芳香族複素環基、
(5')オキソ、
(6')Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、
(7')Ｃ１−６アルキル−スルホニル、
(8')(a)ヒドロキシ、
(b)シアノ、および
(c)Ｃ１−６アルキル−スルホニル
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ６−１０アリール、
(9')複素環−カルボニル、および
(10')Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１ないし４個（好ましくは１個）有していてもよい複素環基
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、
(B)(1)(a)複素環基、
(b)アミノ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ、および
(d)Ｃ６−１０アリール
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)Ｃ１−６アルキル−カルボニルを１個有していてもよいアミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ、
(4)複素環基、
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ、
(c)アミノ、
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ、
(e)ジＣ１−６アルキルアミノ、および
(f)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、
(6)Ｃ６−１０アリール、および
(7)オキソ
から選ばれる置換基を１ないし３個（好ましくは１個）有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル、または
(C)５ないし７員環と縮合した５ないし７員の環状カルバモイル
が好ましい。]
[0032] Ｒ３は、置換基を有していてもよいヒドロキシを示す。Ｒ３で示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ」の「置換基」としては、前記のＲ１で表される「置換基を有していもよい炭化水素基」および前記の「置換基を有していてもよい複素環基」等が挙げられる。
Ｒ３としては、置換基を有していてもよいアルキルを有していてもよいヒドロキシが好ましく、
(1)Ｃ１−６アルコキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)ハロゲン原子を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ６−１０アリールを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(4)複素環基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル
を有していてもよいヒドロキシ
がより好ましく、
(1)Ｃ１−６アルコキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(2)ハロゲン原子を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)Ｃ６−１０アリールを１個有していてもよいＣ１−６アルキル、または
(4)複素環基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル
で置換されたヒドロキシがさらに好ましい。]
[0033] 環Ａは、置換基を有していてもよい５ないし７員環を示す。環Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」としては、
(1)５ないし７員の同素環（例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、シクロヘプタン、ベンゼン）、および
(2)５ないし７員の複素環（例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキソール）
が挙げられる。
環Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」が有していてもよい「置換基」としては、例えば、
(1)上記置換基Ａ群、
(2)上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの（好ましくは、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル）
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
また、環Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」が有していてもよい「置換基」は、２個の置換基同士が結合して環を形成してもよい。該「置換基」同士が結合して形成される環としては、
(1)５ないし７員の同素環（例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、シクロヘプタン、ベンゼン）、および
(2)５ないし７員の複素環（例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキソール）
が挙げられる。
環Ａの置換基同士が結合して形成される環は、置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば、
(1)上記置換基Ａ群、
(2)上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のもの（好ましくは、上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル）
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
化合物（Ｉ）は、具体的には、下記式で表される構造を有する。]
[0034] ]
[0035] 〔式中、環Ａ１〜環Ａ２０は、さらに置換基を有していてもよく、また、該置換基同士が結合して環を形成していてもよい。環Ａ１、環Ａ７、環Ａ８、環Ａ９、環Ａ１０、環Ａ１１、環Ａ１２、環Ａ１４、環Ａ１５、環Ａ１６、環Ａ１７、環Ａ１８、環Ａ１９および環Ａ２０において、環を構成する−ＣＨ２−ＣＨ２−部分は−ＣＨ＝ＣＨ−に変換されていてもよいし、また環Ａ２、環Ａ５、環Ａ８、環Ａ１１、環Ａ１３、環Ａ１５、環Ａ１８および環Ａ２０において、環を構成する−ＮＨ−ＣＨ２−部分は−Ｎ＝ＣＨ−に変換されていてもよい。その他の記号は前記と同意義を示す。〕]
[0036] 環Ａ１〜環Ａ２０が有していてもよい置換基としては、環Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員環」の「５ないし７員環」が有していてもよい「置換基」と同様のものが挙げられる。]
[0037] 化合物（Ｉ）としては、式]
[0038] ]
[0039] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物が好ましい。]
[0040] 上記化合物の中でも、式]
[0041] ]
[0042] 〔式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３は、前記と同意義を示し、ＲＡＡ１およびＲＡＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示すか、あるいはＲＡＡ１とＲＡＡ２が結合して置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成してもよく、Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物（Ｉ’’’）が好ましい。]
[0043] 以下、化合物（Ｉ’’’）について詳説する。
Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、前記と同意義を示す。
Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。Ｒ４で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記のＲ１で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ４としては、水素原子または置換基を有していてもよいアルキルが好ましい。とりわけ、
(1)水素原子、
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル、
(2')(i)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシを１個または２個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル、
(4')ハロゲン原子またはＣ１−６アルコキシを１個有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル、
(7')ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキルを１または２個有していてもよい複素環基、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ、
(9')カルボキシ、
(10’)シアノ、および
(11’)Ｃ６−１０アリールを１個有していてもよいＣ１−６アルコキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル、
(3)ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
などが好ましい。]
[0044] （１）ＲＡＡ１およびＲＡＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示す。該置換基としては、前記環Ａの置換基と同様のものが挙げられる。
ＲＡＡ１としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
ＲＡＡ２としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
あるいは、
（２）ＲＡＡ１とＲＡＡ２とは結合して、置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成する。該「置換基を有していてもよい５ないし７員環」としては、上記環Ａで表される「置換基を有していてもよい５ないし７員環」と同様のものが挙げられる。該５ないし７員環は、置換可能な位置に置換可能な数の置換基を有していてもよい。]
[0045] １つの実施形態では、上記化合物（Ｉ’’’）のうち、ＲＡＡ１とＲＡＡ２とが結合して、置換基を有していてもよい６員環を形成した、式]
[0046] ]
[0047] 〔式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義を示し、環Ｂは、置換基を有していてもよい６員環を示し、Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される化合物（Ｉ’）が好ましい。]
[0048] 以下、化合物(Ｉ’)について詳説する。]
[0049] Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義を示す。]
[0050] 式（Ｉ’）において、Ｒ２の好適な例は、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(c)オキソ、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、または
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、モルホリノ、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−フリル、２−テトラヒドロフリル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(12')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(13')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、ｉ−プロポキシ）、
(14')Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）、
(15')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(16')カルバモイル、および
(17')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル−オキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル−アミノ（例、メチルカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル）、
(2)(1')(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(b)ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいアミノ、
(2')ヒドロキシ、
(3')カルボキシ、
(4')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
(6')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、および
(7')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(b)ヒドロキシ、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、および
(e)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔert−ブトキシカルボニル）、
(4')(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(b)シアノ、
(c)カルバモイル、
(d)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−ピリミジニル）、
(5')オキソ、
(6')Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
(7')Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、
(8')(a)ヒドロキシ、
(b)シアノ、および
(c)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(9')複素環−カルボニル（例、２−ピロリジニルカルボニル、２−テトラヒドロフリルカルボニル）、および
(10')Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい複素環基（例、３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、４−ピペリジル、２−テトラヒドロフリル、３−アゼパニル、４−アゼパニル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、
(b)アミノ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(d)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）を１個有していてもよいアミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピリジル）、
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(c)アミノ、
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(e)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
(f)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、
(6)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(7)オキソ
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル）、または
(C)５ないし７員環（例、シクロヘキサン環、ベンゼン環、１，３−ジオキソール環）と縮合した５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピペリジルカルボニル）である。]
[0051] 式（Ｉ’）において、Ｒ３の好適な例は、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）、
(b)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または
(c)複素環基（例、４−ピリジル、モルホリノ、２−テトラヒドロフリル）
を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−ブチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）、
(b)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または
(c)複素環基（例、４−ピリジル、モルホリノ、２−テトラヒドロフリル）
を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−ブチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕である。]
[0052] 式（Ｉ’）において、Ｒ４の好適な例は、
(1)水素原子、
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2')(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）、
(4')Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい複素環基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピロリル、２−イミダゾリル、２−フリル、２−テトラヒドロフリル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(9')カルボキシ、
(10’)シアノ、および
(11’)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、２−エチルブチル）、または
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、エチル）である。]
[0053] 環Ｂは、置換基を有していてもよい６員環を表す。該「置換基を有していてもよい６員環」の「６員環」としては、
(1)同素環（例、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサンジエン、ベンゼン）、および
(2)複素環（例、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン）
が挙げられる。
環Ｂが有していてもよい置換基としては、例えば
(1)上記置換基Ａ群、
(2)上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル
などが挙げられ、置換可能な位置に置換可能な数有していてもよい。
環Ｂとしては、置換基を有していてもよいシクロヘキセン環、置換基を有していてもよいベンゼン環、または置換基を有していてもよいピリジン環が好ましく、シクロヘキセン環、ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１個有していてもよいベンゼン環、またはピリジン環がより好ましい。とりわけ、ベンゼン環およびピリジン環が好ましい。]
[0054] 化合物（Ｉ’）のうち、
環Ｂが、置換基を有していてもよい６員環であり、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、かつ
Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである
化合物が好ましい。]
[0055] 化合物（Ｉ’）の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
［化合物（Ｉ’−１）］
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特にＮ（メチル））であり；
Ｒ２が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル）、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(4)(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、３−ピロリジニル、４−ピペリジル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)アミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル）、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)アミノ、および
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）を有していてもよいヒドロキシであり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(2')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル）、
(4')Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')複素環基（例、２−ピリジル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）であり；かつ
環Ｂがベンゼン環である、化合物（Ｉ’）。]
[0056] ［化合物（Ｉ’−２）］
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特にＮ（メチル））であり；
Ｒ２が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(12')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル）、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(4')５または６員の芳香族複素環基（例、４−ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい複素環基（例、３−ピロリジニル、４−ピペリジル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)アミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル）、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)アミノ、および
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）であり；
Ｒ３が、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕であり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(2')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル）、
(4')Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')複素環基（例、２−ピリジル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）であり；かつ
環Ｂが、シクロヘキセン環またはベンゼン環（特に、ベンゼン環）である、化合物（Ｉ’）。]
[0057] ［化合物（Ｉ’−３）］
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特にＮ（メチル））であり；
Ｒ２が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｉ−プロピルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(c)オキソ、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、または
(e)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）およびヒドロキシから選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、モルホリノ、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−フリル、２−テトラヒドロフリル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(12')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(13')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、ｉ−プロポキシ）、
(14')Ｃ２−６アルキニル（例、エチニル）、
(15')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個または２個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(16')カルバモイル、および
(17')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニル−オキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(c)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル−アミノ（例、メチルカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル）、
(2)(1')(a)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(b)ヒドロキシまたはＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいアミノ、
(2')ヒドロキシ、
(3')カルボキシ、
(4')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
(6')ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、および
(7')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル、）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(b)ヒドロキシ、および
(c)ハロゲン原子
から選ばれる置換基を１ないし５個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、
(b)ヒドロキシ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(d)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、および
(e)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(4')(a)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）を有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(b)シアノ、
(c)カルバモイル、
(d)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(e)Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５または６員の芳香族複素環基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−ピリミジニル）、
(5')オキソ、
(6')Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、エチルカルバモイル）、
(7')Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）、
(8')(a)ヒドロキシ、
(b)シアノ、および
(c)Ｃ１−６アルキル−スルホニル（例、メチルスルホニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(9')複素環−カルボニル（例、２−ピロリジニルカルボニル、２−テトラヒドロフリルカルボニル）、および
(10')Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル）
から選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい複素環基（例、３−アゼチジニル、３−ピロリジニル、４−ピペリジル、２−テトラヒドロフリル、３−アゼパニル、４−アゼパニル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、
(b)アミノ、
(c)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、および
(d)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル）を１個有していてもよいアミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピリジル）、
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
(c)アミノ、
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(e)ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）、および
(f)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、
(6)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(7)オキソ
から選ばれる基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル）、または
(C)５ないし７員環（例、シクロヘキサン環、ベンゼン環、１，３−ジオキソール環）と縮合した５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピペリジルカルボニル）であり；
Ｒ３が、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）、
(b)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または
(c)複素環基（例、４−ピリジル、モルホリノ、２−テトラヒドロフリル）
を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−ブチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)(a)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）、
(b)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、または
(c)複素環基（例、４−ピリジル、モルホリノ、２−テトラヒドロフリル）
を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−ブチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕であり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、
(2')(i)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル）、
(4')Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）を１または２個有していてもよい複素環基（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−ピロリル、２−イミダゾリル、２−フリル、２−テトラヒドロフリル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、
(9')カルボキシ、
(10’)シアノ、および
(11’)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）を１個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、２−エチルブチル）、または
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、エチル）であり；かつ
環Ｂが、シクロヘキセン環、ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１個有していてもよいベンゼン環、またはピリジン環（特に、ベンゼン環およびピリジン環）である、化合物（Ｉ’）。]
[0058] ［化合物（Ｉ’−４）］
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド；
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミド；
またはそれらの塩。]
[0059] 別の実施形態では、上記化合物（Ｉ’’’）のうち、式]
[0060] ]
[0061] 〔式中、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義を示し、ＲＡ１およびＲＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示す。〕で表される化合物（Ｉ’’）が好ましい。]
[0062] 以下、化合物（Ｉ’’）について詳説する。]
[0063] Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同意義を示す。]
[0064] 式（Ｉ’’）において、Ｒ２の好適な例は、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−テトラヒドロフリル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(12')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル）、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(4')５または６員の芳香族複素環基（例、４−ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい複素環基（例、３−ピロリジニル、４−ピペリジル、Ｓ−オキシド−テトラヒドロチオピラン−４−イル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)アミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル）、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)アミノ、および
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）である。]
[0065] 式（Ｉ’’）において、Ｒ３の好適な例は、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕である。]
[0066] 式（Ｉ’’）において、Ｒ４の好適な例は、
(1)水素原子、または
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(2')(i)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個または２個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子（例、塩素原子）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル）、
(4')ハロゲン原子（例、塩素原子）またはＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')複素環基（例、２−ピリジル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）である。]
[0067] ＲＡ１およびＲＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示す。該置換基としては、前記環Ａの置換基と同様のものが挙げられる。
ＲＡ１としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。
ＲＡ２としては、水素原子またはＣ１−６アルキル基が好ましい。]
[0068] 化合物（Ｉ’’）のうち、
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、
Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、
Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、
ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）であり、
ＲＡ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、かつ
Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである
化合物が好ましい。]
[0069] 化合物（Ｉ’’）の好適な具体例としては、以下が挙げられる。
［化合物（Ｉ’’−１）］
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特にＮ（メチル））であり；
Ｒ２が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(12')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル）、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）および(b)ヒドロキシから選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(4')５または６員の芳香族複素環基（例、４−ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい複素環基（例、３−ピロリジニル、４−ピペリジル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)アミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル）、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)アミノ、および
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）であり；
Ｒ３が、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕
であり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(2')Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル）、
(4')Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')複素環基（例、２−ピリジル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）であり；かつ
ＲＡ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である、化合物（Ｉ’’）。]
[0070] ［化合物（Ｉ’’−２）］
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）（特にＮ（メチル））であり；
Ｒ２が、
(A)(1)(1')ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(2')シアノ、
(3')アミノ、
(4')Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）、
(5')ヒドロキシを１個有していてもよいジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、
(6')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ（例、tert-ブトキシカルボニルアミノ）、
(7')ヒドロキシ、
(8')ジＣ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジエチルカルバモイル）、
(9')５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル）、
(10')(a)ヒドロキシ、または
(b)ヒドロキシを１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
を１個有していてもよい複素環基（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−ピペラジニル、１−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−テトラヒドロフリル）、
(11')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、および
(12')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルブチル）、
(2)(1')アミノ、および
(2')ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ３−６シクロアルキル（例、シクロヘキシル）、
(3)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(4)(1')(a)Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル）、
(2')(a)Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、メチルカルボニルオキシ）、および
(b)ヒドロキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、メチルカルボニル）、
(3')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および
(4')５または６員の芳香族複素環基（例、４−ピリジル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい複素環基（例、３−ピロリジニル、４−ピペリジル、Ｓ−オキシド−テトラヒドロチオピラン−４−イル）
から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいカルバモイル、または
(B)(1)(a)複素環基（例、１−ピロリジニル、ベンゾジオキソール−５−イル）、および
(b)アミノ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、
(2)アミノ、
(3)Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−エチルアミノ）、
(4)複素環基（例、１−ピロリジニル）、および
(5)(a)ヒドロキシ、
(b)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）、
(c)アミノ、および
(d)Ｃ１−６アルキルアミノ（例、イソプロピルアミノ）
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）
から選ばれる置換基を１個有していてもよい５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジルカルボニル、１−ホモピペラジニルカルボニル）であり；
Ｒ３が、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル）
を有していてもよいヒドロキシ
〔好ましくは、
(1)Ｃ１−６アルコキシ（例、エトキシ）を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）、または
(2)ハロゲン原子（例、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）
で置換されたヒドロキシ〕であり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、または
(2)(1')Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル）、
(2')(i)Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個または２個有していてもよい、あるいは(ii)ハロゲン原子（例、塩素原子）を１ないし３個有していてもよい、Ｃ６−１０アリール（例、フェニル）、
(3')Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、tert-ブチルカルボニル）、
(4')ハロゲン原子（例、塩素原子）またはＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）を１個有していてもよいＣ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル）、
(5')Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、エトキシカルボニル）、
(6')Ｃ６−１０アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル）、
(7')複素環基（例、２−ピリジル）、
(8')Ｃ６−１０アリールオキシ（例、フェノキシ）、および
(9')カルボキシ
から選ばれる置換基を１個有していてもよいＣ１−６アルキル（例、メチル、エチル）であり；
ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル）であり；かつ
ＲＡ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）である、化合物（Ｉ’’）。]
[0071] ［化合物（Ｉ’’−３）］
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミド；
またはそれらの塩。]
[0072] 化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。]
[0073] 本発明化合物の製造法について以下に述べる。
以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応（縮合反応）、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応、アミノ化反応、ハロゲン化反応、酸化反応などを行う場合、これらの反応は、公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、Organic Functional Group Preparations, 第2版，Academic Press, Inc. 1989年刊、Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。保護反応および脱保護反応は、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, 第3版，John Wiley and Sons, Inc. 1999年刊に記載の方法またはこれに準ずる方法により行われる。]
[0074] 以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を以下に示す。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどが用いられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが用いられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸tert-ブチルなどが用いられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタンなどが用いられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどが用いられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロエチレン、クロロベンゼンなどが用いられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、２−ブタノンなどが用いられる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンなどが用いられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
本製造方法において、原料化合物や製造中間体は、塩であってもよい。このような塩としては、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。]
[0075] 化合物（I）は、例えば以下に示す〔Ａ法〕またはこれらに準ずる方法により製造することができる。
〔Ａ法〕
化合物（III）を加水分解し、得られる化合物（II）をアミンと縮合することで化合物（I）を製造する。]
[0076] ]
[0077] 〔式中、Ｒ５はＣ１−６アルキルまたはベンジルを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｒ５で示されるＣ１−６アルキルとしては、例えば、メチル、エチルなどが挙げられ、好ましくはエチルである。
化合物（III）は、以下に示す化合物（IIIa）および化合物（IIIb）の製法に準じて製造することができる。
化合物（III）から化合物（II）への変換は、酸性または塩基性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、加水分解反応により行うことができる。特にＲ５がベンジルの場合は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、接触水素化反応を用いることができる。
加水分解反応に用いられる酸としては塩酸、硫酸など、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられる。その使用量は、化合物（III）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。
接触水素化反応の触媒としては、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、または活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウムなどに担持されたパラジウム、ルテニウム、ロジウム、イリジウムなどが用いられる。その使用量は、化合物（III）１モルに対し、通常0.0１ないし１モル当量、好ましくは0.05ないし0.5モル当量である。
水素源としては、水素、シクロヘキセン、ヒドラジン、ぎ酸アンモニウムなどが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、アルコール類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類、水などが挙げられ、好ましくはアルコール類、エーテル類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。]
[0078] 化合物（II）とアミンの縮合反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば縮合剤を用いて行うことができる。
本反応において使用されるアミンは、化合物（II）のカルボキシ基と縮合して、Ｒ２で示される「置換基を有していてもよいカルバモイル」を形成することができるものである。このようなアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
縮合剤としては、例えばカルボジイミド（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＤ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）など）、リン酸エステル（例、シアノホスホン酸ジエチル、クロロホスホン酸ジエチル、ジフェニルホスホロアジドなど）、ＢＯＰ試薬（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ））、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾールなどが挙げられるが、好ましくはＷＳＣＤである。
アミンおよび縮合剤の使用量は、化合物（II）１モルに対し、それぞれ通常１ないし1０モル当量、好ましくは1ないし2モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。]
[0079] 化合物（III）中、Ｒ３がヒドロキシである化合物（IIIa)は、例えば以下に示す〔Ｂ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｂ法〕
化合物（Ｖ）を化合物（１）と反応させ、得られる化合物（IV）を塩基処理することで化合物（IIIa）を製造する。]
[0080] ]
[0081] 〔式中、Ｑは脱離基を示し、Ｒ６はＣ１−６アルキルを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ）、メチルメルカプト、メタンスルホニルなどが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
Ｒ６で示されるＣ１−６アルキルとしては、例えば、メチル、エチルなどが挙げられる。
化合物（Ｖ）は、以下に示す化合物（Va）および化合物（Va-2）の製法に準じて製造することができる。
化合物（Ｖ）と化合物（１）の反応は、必要に応じて塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
化合物（１）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
化合物（１）の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モル当量である。必要に応じて用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、その使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし９０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。]
[0082] 化合物（IV）から化合物（IIIa）への変換は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基を用いて行うことができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどが用いられ、その使用量は、化合物（IV）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし９０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
なお、化合物（IV）を単離することなく化合物（Ｖ）から直接、化合物（IIIa）へ変換することもできる。]
[0083] 化合物（III）中、Ｒ３が置換基を有していてもよいアルコキシである化合物（IIIb)は、例えば以下に示す〔Ｃ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｃ法〕
化合物（IIIa）をハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルなどと反応させることで化合物（IIIb）を製造する。]
[0084] ]
[0085] 〔式中、Ｒ３’は置換基を有していてもよいアルコキシを示し、記号は前記と同意義を示す。〕
Ｒ３’で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」とは、Ｒ３で表される「置換基を有していてもよいヒドロキシ」に包含される、「置換基を有していてもよいアルキルで置換されたヒドロキシ」を意味する。
化合物（IIIa）とハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルなどとの反応は、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
本反応において使用されるハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルは、化合物（IIIa）の水酸基をアルキル化して、Ｒ３’で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ」を形成することができるものである。このようなハロゲン化アルキル、硫酸エステル、ハロゲン原子で置換されていてもよいメタンスルホン酸エステルは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
ハロゲン化アルキルなどの使用量は、化合物（IIIa）１モルに対し、通常１ないし３モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。用いる塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)などが挙げられ、その使用量は、化合物（IIIa）１モルに対し、通常１ないし５モル当量、好ましくは１ないし３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは２０ないし９０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。]
[0086] 化合物（Ｖ）のうち、環Ａがピリジン環または縮合ピリジン環である2-オキソニコチン酸エステル（Va)は、例えば以下に示す〔Ｄ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｄ法〕
化合物（VII）とマロン酸エステル（３）を反応させ、得られる化合物（VI）のヒドロキシを脱離基Ｑに変換することで化合物(Va)を製造する。]
[0087] ]
[0088] 〔式中、Ｒ４’は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｒ４’で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ４で表される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。]
[0089] 化合物（VII）とマロン酸エステル（３）との反応は、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
マロン酸エステル（３）は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法を適用して対応する原料化合物から製造することができる。
マロン酸エステル（３）の使用量は、化合物（VII）１モルに対し、通常１ないし２モル当量、好ましくは１ないし1.5モル当量である。用いる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、DBUなどが挙げられ、その使用量は、化合物（VII）１モルに対し、通常１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、ケトン類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１００℃、好ましくは０ないし８０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。]
[0090] 化合物（VI）のヒドロキシの脱離基Ｑへの変換は、例えばハロゲン化試薬、スルホニル化試薬を用い、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒で、必要に応じて塩基存在下に行うことができる。
ハロゲン化試薬としては、例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化りん、三臭化りんなどを用いることができる。
ハロゲン化試薬の使用量は、化合物（VI）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モル当量である。
反応温度は、通常０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
スルホニル化試薬としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ハロゲン化メタンスルホニル、ハロゲン化ベンゼンスルホニルなどを用いることができ、その使用量は、化合物（VI）１モルに対し、通常１ないし２モル当量、好ましくは１ないし１．５モル当量である。必要に応じて用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、その使用量は、化合物（VI）１モルに対し、通常２ないし５モル当量、好ましくは２ないし３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-１０ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
なお、〔Ｄ法〕の原料となる化合物(VII)は、公知の方法、例えばジャーナルオブヘテロサイクリックケミストリー、12巻、565-572頁、1975年に記載の方法に準じて合成することができる。]
[0091] また、化合物（Va)は、例えば以下に示す〔Ｅ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｅ法〕
化合物（VIII-2）のヒドロキシを脱離基Ｑに変換し、得られる化合物(VIII)を加水分解し、化合物（Va-2)を得る。この化合物（Va-2)とハロゲン化炭化水素などとの反応により化合物(Va)を製造する。]
[0092] ]
[0093] 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕
化合物(VIII)は、前記〔Ｄ法〕の化合物（Va)の合成法に準じて製造することができる。ただし、ハロゲン化試薬、スルホニル化試薬の使用量は必要に応じて増やすことができる。]
[0094] 化合物（VIII）の加水分解反応は、例えば、脱離基Ｑを一旦アセトキシ、アルコキシに置換した後、あるいは、直接アルカリ性条件下または酸性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中に行うことができる。
脱離基Ｑを一旦アセトキシ、アルコキシに置換する場合は、例えば、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができ、その使用量は、化合物（VIII）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量である。
酸性条件での直接の加水分解には、酸として例えば、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などが使用できる。
アルカリ性条件での直接の加水分解には、塩基として例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などが使用できる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１３０℃、好ましくは２０ないし１３０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。]
[0095] 化合物（Va-2）の化合物(Va)への変換は、化合物（Va-2）と、式Ｒ４’−Ｑ’（式中、Ｒ４’は前記と同意義であり、Ｑ’は脱離基を示す。）で表される化合物を、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中あるいは無溶媒で、必要に応じて塩基存在下で反応させることにより、行うことができる。
Ｑ’で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例、ベンゼンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ）、メチルメルカプト、メタンスルホニルなどが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
式Ｒ４’−Ｑ’で表される化合物の使用量は、化合物（Va-2）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは２ないし１０モル当量である。
必要に応じて用いる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert-ブトキシカリウム、tert-ブトキシナトリウムなどが挙げられ、なかでも、tert-ブトキシナトリウムが好ましい。その使用量は、化合物（Va-2）１モルに対し、通常２ないし５モル当量、好ましくは２ないし３モル当量である。
また、本反応には臭化リチウムなどを添加することが好ましい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、アミド類、エステル類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常-１０ないし１００℃、好ましくは０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。]
[0096] 〔Ｅ法〕の原料となる化合物(VIII-2)は、公知の方法、例えばジャーナルオブオルガニックケミストリー、46巻、3040-3048頁、1981年に記載の方法に準じて合成することができる。]
[0097] 化合物(I)中、化合物(Ia)および化合物(Ib)は、例えば以下に示す〔Ｆ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｆ法〕
化合物（Iｃ）から〔Ｅ法〕に準ずる反応により化合物(Ib)および化合物(Ia)を製造する。]
[0098] ]
[0099] 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（Iｃ）から化合物（Ib)への反応は、〔Ｅ法〕の化合物（VIII）から化合物（Va-2)への反応に準じて行うことができる。
化合物（Iｂ）から化合物（Ia)への反応は、〔Ｅ法〕の化合物（Va-2）から化合物（Va)への反応に準じて行うことができる。
化合物（Ic）は、以下に示す化合物（Ica）および化合物（Icb）の製法に準じて製造することができる。]
[0100] 化合物（Ic）中、R3がヒドロキシである化合物（Ica）あるいはR3が置換基を有していてもよいアルコキシ（下式（Icb)中、R3’で示される）である化合物（Icb)は、例えば以下に示す〔Ｇ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｇ法〕
化合物（VIII）から〔Ａ法〕、〔Ｂ法〕および〔Ｃ法〕に準ずる反応により化合物(Ica)および化合物(Icb)を製造する。]
[0101] ]
[0102] 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（VIII）から化合物（IIIa’）への反応は、〔Ｂ法〕に準じて行うことができる。
化合物（IIIa’）から化合物（Ica)への反応は、〔Ａ法〕に準じて行うことができる。
化合物（Ica）から化合物（Icb)への反応は、〔Ｃ法〕に準じて行うことができる。]
[0103] また、化合物（Iｂ)は、例えば以下に示す〔Ｈ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｈ法〕
化合物(Ib)のうち、R3が置換基を有していてもよいアルコキシ（下式（Ib’)中、R3’で示される）である化合物(Ib’)は、化合物(Ia)のうち、R3が置換基を有していてもよいアルコキシ（下式（Id)中、R3’で示される）であり、かつR4が置換基を有していてもよいフェナシル、メトキシメチル、４-メトキシベンジルまたは2,4-ジメトキシベンジル（下式（Id)中、R4”で示される）である化合物(Id)のＲ４’’を除去することで製造する。]
[0104] ]
[0105] 〔式中、Ｒ４’’は置換基を有していてもよいフェナシル、メトキシメチル、４-メトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジルを示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕]
[0106] Ｒ４’’が置換基を有していてもよいフェナシルの場合、化合物（Iｄ）から化合物（Iｂ’）への変換は、例えば亜鉛などの金属存在下、酸性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。亜鉛の使用量は、化合物（Id）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし１０モル当量である。酸としては塩酸、硫酸などが用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常２０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし２４時間である。]
[0107] Ｒ４’’がメトキシメチルの場合、化合物（Iｄ）から化合物（Iｂ’）への変換は、酸性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。酸としては塩酸、硫酸などを用いることができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし２４時間である。]
[0108] Ｒ４’’が4-メトキシベンジルの場合、化合物（Iｄ）から化合物（Iｂ’）への変換は、強酸性条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。酸としては、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などを用いることができる。このとき、カチオンスカベンジャーとしてアニソールを化合物（Id）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いることができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし２４時間である。]
[0109] Ｒ４’’が2,4-ジメトキシベンジルの場合、化合物（Iｄ）から化合物（Iｂ’）への変換は、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)(CAN)や2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(DDQ)などの酸化剤存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中行うことができる。
酸化剤の使用量は、化合物（Id）１モルに対し、通常１ないし２０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、ニトリル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし６０℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし２４時間である。]
[0110] また、化合物（IIIa)は、例えば以下に示す〔Ｉ法〕またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｉ法〕
化合物（Vb）と化合物（４）との反応により化合物(IIIa)を製造する。]
[0111] ]
[0112] 〔式中、Ｑ’は脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｑ’で示される脱離基としては、例えば、前記Ｑで示される脱離基と同様のものが挙げられ、好ましくはハロゲン原子である。
化合物（４）は、市販の試薬を用いることも、公知の方法に準じて合成したものを用いることもできる。
〔Ｉ法〕の原料となる化合物(Vb)、例えば6-アミノ-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボン酸エステル誘導体などは、公知の方法、例えば日本化学会誌、46卷、3849-3853頁、1973年に記載の方法に準じて合成することができ、例えば2-メルカプト-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エステル誘導体などは、公知の方法、例えばジャーナルオブヘテロサイクリックケミストリー、27巻、839-843頁、1990年に記載の方法に準じて合成することができる。
化合物（Vb）と化合物（４）との反応は、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中に行うことができる。
化合物（４）の使用量は、化合物（Vb）１モルに対し、通常１ないし３モル当量、好ましくは１ないし２モル当量である。塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどが用いられ、その使用量は、化合物（Vb）１モルに対し、通常２ないし５モル当量、好ましくは２ないし３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル類、炭化水素類、アルコール類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、水などが挙げられ、好ましくはエーテル類、アミド類、水である。上記溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常２０ないし１２０℃、好ましくは２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．５ないし１００時間、好ましくは１ないし２４時間である。]
[0113] 化合物（Ｉ）に、自体公知の手段を適用してさらに置換基の導入や官能基変換を行い、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。置換基変換としては、公知の一般的方法が用いられるが、例えばエステルの加水分解によるカルボキシへの変換、カルボキシのアミド化によるカルバモイルへの変換、カルボキシの還元によるヒドロキシメチルへの変換、カルボニルの還元やアルキル化によるアルコール体への変換、カルボニルの還元的アミノ化、カルボニルのオキシム化、アミノのアシル化・ウレア化・スルホニル化・アルキル化、アミンによる活性ハロゲンの置換・アミノ化、ニトロの還元によるアミノ化、ヒドロキシのアルキル化、ヒドロキシの置換・アミノ化が挙げられる。この置換基の導入や官能基変換を行うに際し、目的以外の反応が起きる反応性置換基が存在する場合は、必要に応じて自体公知の手段によりその反応性置換基に事前に保護基を導入し、目的の反応を行った後にその保護基をやはり自体公知の手段により除去して、本発明の範囲に含まれる化合物を製造することもできる。
上記の各製造法において、原料化合物または化合物（Ｉ）が、アミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、該保護基は各反応式の任意の工程において、通常の脱保護法により除去することができる。]
[0114] 化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。]
[0115] 化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。]
[0116] 化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。]
[0117] また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。]
[0118] 化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。]
[0119] 化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、共結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、溶媒和物であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）等に包含される。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。]
[0120] 本発明の化合物（I）またはその塩、あるいはそのプロドラッグ（本明細書中、「本発明化合物」と略記することがある）は、例えばヒトSmo蛋白質に相互作用し、その立体構造を変化させることにより、その細胞質内でのシグナル伝達に関与する蛋白質との複合体形成を阻害してHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは本発明化合物がヒトSmo蛋白質に相互作用し、ヒトSmo蛋白質と細胞質内でのHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質の複合体形成を直接阻害することによりHedgehogシグナル伝達系を阻害する。あるいは本発明化合物がSmo蛋白質のHedgehogシグナル伝達系に関与する蛋白質から受ける修飾部位、例えばリン酸化部位等に相互作用することにより、Smoのリン酸化等の修飾を阻害しHedgehogシグナル伝達系を阻害する。
Hedgehogシグナル伝達系の阻害は、例えば試験例１に準じてGli結合部位の下流に連結したレポーター遺伝子の発現量の減少を蛍光強度で定量することで測定できる。あるいは定量的PCR法等で細胞抽出液のGli-1mRNAの発現を定量することで測定できる。Hedgehogシグナルを阻害する化合物がSmoを標的としていることは、例えば蛍光標識したCyclopamineと試験化合物を、Smoを発現する細胞に結合させた後、細胞の蛍光量を測定し、その値が試験化合物を添加しない場合と比較して減少していることで確認できる。]
[0121] 従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｓｍｏ阻害剤として有用である。本発明化合物は、Ｓｍｏにより影響される可能性のある疾患、例えば、癌［例えば、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍など）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫など）、中皮腫、膵癌（例えば、膵管癌、膵内分泌腫瘍など）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌など）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌など）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍など）、精巣腫瘍、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌など）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌など）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌など）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌など）、子宮癌（例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫など）、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫など）、網膜芽細胞腫、皮膚がん（例えば、基底細胞腫、悪性黒色腫など）、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部肉腫など）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患など）、原発不明癌等］の予防剤または治療剤、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤、アポトーシス促進剤等の医薬として用いられる。なかでも例えば、脳腫瘍、皮膚癌、肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肉腫および乳癌に対して有効である。特に本発明化合物は、神経膠腫、髄芽細胞腫、基底細胞腫、小細胞肺癌、膵癌、胆管癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、横紋筋肉腫および乳癌に有効である。]
[0122] 本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。]
[0123] 本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。]
[0124] 例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。]
[0125] 賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。]
[0126] 更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。]
[0127] 注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。]
[0128] かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。]
[0129] 本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。]
[0130] 本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。]
[0131] 本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。]
[0132] 本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。]
[0133] 本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を併用薬物と略記する。]
[0134] 「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン等）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール等）、甲状腺ホルモン、およびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤等が用いられる。]
[0135] 「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。]
[0136] 「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンおよびそれらのＤＤＳ（Drug Delivery System）製剤等が用いられる。]
[0137] 「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン等）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。]
[0138] 「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。]
[0139] 「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンおよびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。]
[0140] 「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。]
[0141] 「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＴＧＦα等〕、（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２等〕、（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０等〕、（４）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン等〕が用いられる。]
[0142] 「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（HER3等）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（Tie2等）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。]
[0143] 「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ヘレグリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。より具体的に例示すると、抗ＶＥＧＦ抗体（Bevacizumab等）、抗ＨＥＲ２抗体（Trastuzumab、Pertuzumab等）、抗ＥＧＦＲ抗体（Cetuximab、Panitumumab、Matuzumab、Nimotuzumab等）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、抗ＨＧＦ抗体、Imatinib mesylate、Erlotinib、Gefitinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Lapatinib、Vatalanib、4-(4-フルオロ-2-メチル-1H-インドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-[3-(1-ピロリジニル)プロポキシ]キナゾリン（AZD-2171）、Lestaurtinib、Pazopanib、Canertinib、Tandutinib、3-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンジルオキシ)-5-[3-[4-(1-ピロリジニル)ブチル]ウレイド]イソチアゾール-4-カルボキサミド（CP-547632）、Axitinib、N-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-2-(ピリジン-4-イルメチルアミノ)ピリジン-3-カルボキサミド（AMG-706）、Nilotinib、6-[4-(4-エチルピペラジン-1-イルメチル)フェニル]-N-[1(R)-フェニルエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン（AEE-788）、Vandetanib、Temsirolimus、Everolimus、 Enzastaurin、N-[4-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]フェニル]シクロプロパンカルボキサミド（VX-680）、リン酸2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-フルオロフェニル)カルバモイルメチル]-1H-ピラゾール-3-イルアミノ]キナゾリン-7-イルオキシ]プロピル]-N-エチルアミノ]エチルエステル（AZD-1152）、4-[9-クロロ-7-(2,6-ジフルオロフェニル)-5H-ピリミド[5,4-d][2]ベンズアゼピン-2-イルアミノ]安息香酸（MLN-8054）、N-[2-メトキシ-5-[(E)-2-(2,4,6-トリメトキシフェニル)ビニルスルホニルメチル]フェニル]グリシンナトリウム塩（ON-1910Na）、4-[8-シクロペンチル-7(R)-エチル-5-メチル-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-2-イルアミノ]-3-メトキシ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンズアミド（BI-2536）、5-(4-ブロモ-2-クロロフェニルアミノ)-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボヒドロキサム酸2-ヒドロキシエチルエステル（AZD-6244）、N-[2(R),3-ジヒドロキシプロポキシ]-3,4-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミド（PD-0325901）、エベロリムス（RAD001）等が用いられる。]
[0144] 上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例えば、レチノイド、ビタミンＤ類等）、他の血管新生阻害薬（例えば、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ-２阻害薬等）、α−ブロッカー（例えば、塩酸タムスロシン等）、ビスホスホン酸（例えば、パミドロネート、ゾレドロネート等）、サリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、プロテアソーム阻害薬（例えば、ボルテゾミブ等）、抗ＣＤ２０抗体等の抗腫瘍性抗体、毒素標識抗体等も用いることができる。]
[0145] 本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）治療期間を長く設定することができる、
（４）治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。]
[0146] 以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。]
[0147] 本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。]
[0148] 本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放性製剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。]
[0149] 本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。]
[0150] 本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。]
[0151] これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン等）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。]
[0152] また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン等）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００等）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。]
[0153] さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）等〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。また、水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。]
[0154] 上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。]
[0155] 本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。]
[0156] 以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。]
[0157] 〔１〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。]
[0158] 上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。]
[0159] 注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。]
[0160] また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。]
[0161] 注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。]
[0162] 注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。]
[0163] 〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。]
[0164] 被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社製）等のアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業製）等）等の硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。]
[0165] 膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカーボフィル（calcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。]
[0166] 徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。]
[0167] 徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。]
[0168] 徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。]
[0169] Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。]
[0170] 核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。]
[0171] 結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。]
[0172] 核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール等）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。]
[0173] 核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。]
[0174] 防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーすることで被覆することができる。]
[0175] ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びpＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。]
[0176] 被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。]
[0177] 噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液で、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核を被覆することで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。]
[0178] 被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。]
[0179] 速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。]
[0180] 速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。]
[0181] 速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製）、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。]

权利要求:

請求項1
式〔式中、環Ａは、置換基を有していてもよい５ないし７員環を示し、置換基同士が結合して環を形成してもよく；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ１（Ｒ１は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示し；Ｒ２は、置換基を有していてもよいカルバモイルを示し；Ｒ３は、置換基を有していてもよいヒドロキシを示す。〕で表される化合物［但し、下記化合物を除く；。］またはその塩。
請求項2
式〔式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同意義を示し、ＲＡＡ１およびＲＡＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示すか、あるいはＲＡＡ１とＲＡＡ２が結合して置換基を有していてもよい５ないし７員環を形成してもよく、Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される、請求項１記載の化合物。
請求項3
式〔式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同意義を示し、ＲＡ１およびＲＡ２は、同一または異なって、水素原子または置換基を示し、Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される、請求項２記載の化合物。
請求項4
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、ＲＡ１が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、ＲＡ２が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである、請求項３記載の化合物。
請求項5
式〔式中、Ｘ、Ｒ２およびＲ３は、請求項１と同意義を示し、環Ｂは、置換基を有していてもよい６員環を示し；Ｒ４は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕で表される請求項１記載の化合物。
請求項6
環Ｂが、置換基を有していてもよい６員環であり、Ｘが、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｃ１−６アルキル）であり、Ｒ２が、置換基を有していてもよいカルバモイルであり、Ｒ３が、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいヒドロキシであり、Ｒ４が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルである、請求項５記載の化合物。
請求項7
N-[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドまたはその塩。
請求項8
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-3-メトキシ-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]キノリン-2-カルボキサミドまたはその塩。
請求項9
3-エトキシ-6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
請求項10
N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1,6-ジメチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
請求項11
6-エチル-N-[1-(ヒドロキシアセチル)ピペリジン-4-イル]-1-メチル-4-オキソ-5-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-カルボキサミドまたはその塩。
請求項12
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
請求項13
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
請求項14
Ｓｍｏ阻害剤である請求項１３記載の医薬。
請求項15
癌の予防または治療剤である請求項１３記載の医薬。
請求項16
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＳｍｏ阻害方法。
請求項17
哺乳動物に対し、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌の予防または治療方法。
請求項18
Ｓｍｏ阻害剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
請求項19
癌の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。