２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法およびこれに使用される新規な中間体化合物

专利摘要:
本発明は抗ヒスタミン活性を示す２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体をより単純化された方法で製造することができる製造方法、これに使用される中間体化合物、およびこの製造方法に関するものである。本発明によれば、薬学的に有用な２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体を高収率、高純度、および産業的規模で製造することができる。
公开号:JP2011511788A
申请号:JP2010545812
申请日:2009-02-12
公开日:2011-04-14
发明作者:クー，ジャホウク；クォン，キュンチャン；ジュ，ヒュン；リ，チュンホ
申请人:ユーハン・コーポレイションＹＵＨＡＮ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；
IPC主号:C07D401-04

专利说明:

[0001] 本発明は、２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法、これに使用される新規な中間体化合物およびその製造方法に関するものである。]
背景技術

[0002] 下記の化学式１の２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体は優れた抗ヒスタミン活性および抗アレルギー活性を示すため、薬学的に幅広く使用されている。]
[0003] ]
[0004] 上記の式で、Ａは酸素または窒素であり、Ａが酸素である場合、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ａが窒素である場合、Ｒ１はＡと共に５−７の員環を形成し、前記環は、非置換のものかまたはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキルに置換されることができ、Ｒ２は水素または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２′であり（但し、Ａが窒素であれば、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２′である。）、Ｒ２′は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルである。]
[0005] 特に、前記２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体はＨ１抗ヒスタミン薬理学的活性のみを提供する。したがって、多量投与する場合でも他の薬学的受容物質に作用せず、高い選択性を示す。したがって、前記２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体はアレルギー性疾患を有する患者に有用に使用することができ、特に、他の薬物を同時に投与される患者、例えば、心臓循環系疾患の患者に有用に用いられることができる（下記特許文献１）。]
[0006] 下記特許文献２には、化学式１に属する２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法が開示されている。しかし、開示された製造方法は大きく２つの側面で短所を有する。]
[0007] まず、オキサゾール基が導入された化合物の製造段階およびオキサゾール基の加水分解段階がやむをえず含まれるため、全体的な製造段階が複雑になる。また、ピペリジニル基にだけでなく、イミダゾール基にもＮ−アルキル化が可能なＮ−Ｈ結合が存在するため、副産物が多量発生することがある。したがって、このような製造方法は、化学式１の２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体を産業的規模で大量生産することにおいて非常に非効率的であった。]
[0008] 一方、下記の非特許文献１および２には、ピペリジニルベンゾイミダゾール誘導体の製造方法が開示されている。しかし、ニトロ基をアミン基に還元させる過程で、高引火性の亜鉛粉を使用しなければならず、収率もまた３０％程度で非常に低いため、依然として産業的規模の生産には不適合であり、非効率的であった。]
[0009] 上記の理由により、薬学的に有用な前記２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の収率や純度が向上した、その産業的生産に適合した製造方法の開発が要求されてきた。]
[0010] 米国特許公報第５８７７１８７号
ヨーロッパ特許公報第０８１８４５４号]
先行技術

[0011] Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８６，２９，１１７８−１１８３）
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．（１９８７，２４，３１−３７）]
発明が解決しようとする課題

[0012] したがって、本発明は、薬学的に有用な２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体をより高い収率で、産業的規模で生産することに適合した２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法を提供するためのものである。]
[0013] また、本発明は、前記２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造に使用することができる新規な中間体化合物を提供するためのものである。]
[0014] 本発明はまた、前記中間体化合物の製造方法を提供するためのものである。]
課題を解決するための手段

[0015] 本発明は、化学式２の化合物および化学式３の化合物を反応させる段階を含む化学式１の２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法を提供する：]
[0016] ]
[0017] ]
[0018] ]
[0019] 上記の式で、Ａは酸素または窒素であり、Ａが酸素である場合、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ａが窒素である場合、Ｒ１はＡと共に５−７の員環を形成し、前記環は、非置換のものかまたはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキルに置換され、Ｒ２は水素または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２′であり（但し、Ａが窒素であれば、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２′である。）、Ｒ２′は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは離脱基である。]
[0020] また、本発明は、前記２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造のために中間体として使用可能な下記の化学式１ａの化合物を提供する：]
[0021] ]
[0022] 上記の式で、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルである。]
[0023] 本発明はまた、前記２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造のために中間体として使用可能な下記の化学式２ａの化合物およびその製造方法を提供する：]
[0024] ]
[0025] 上記の式で、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｘは離脱基である。]
[0026] また、本発明は、前記２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造のために中間体として使用可能な下記の化学式６の化合物およびその製造方法を提供する：]
[0027] ]
[0028] 上記の式で、Ｒ３はＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｂは水素またはシリル保護基である。]
[0029] 本発明はまた、前記２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造のために中間体として使用可能な下記の化学式３ａの化合物の新規製造方法を提供する。]
[0030] ]
[0031] 上記の式で、Ｒ２′は水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルである。]
発明の効果

[0032] 前述のように本発明によれば、優れた抗ヒスタミン活性を示し、薬学的に有用な２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体をより単純化された方法によって高収率かつ高純度で製造することができる。]
[0033] したがって、本発明の方法は、上記薬学的に有用な２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の産業的規模での生産に極めて適切かつ効果的であり、該２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の薬学的、産業的有用性を高めることができる。]
[0034] 以下、発明の実施形態による２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法、およびこれに使用される中間体化合物とその製造方法についてより詳しく説明する。]
[0035] 本発明の一実施形態によれば、化学式２の化合物および化学式３の化合物を反応させる段階を含む化学式１の２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法が提供される：]
[0036] ]
[0037] ]
[0038] ]
[0039] 上記の式で、Ａは酸素または窒素であり、Ａが酸素である場合、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ａが窒素である場合、Ｒ１はＡと共に５−７の員環を形成し、前記環は、非置換のものかまたはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキルに置換でき、Ｒ２は水素または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２′であり（但し、Ａが窒素であれば、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２′である。）、Ｒ２′は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは離脱基である。]
[0040] 上記の式で、Ｘは、前記化学式２の化合物および化学式３の化合物の間の反応に適合な離脱基、例えば、ハロゲン、スルフィニルオキシ基およびスルホニルオキシ基であることができるが、これに限定されるわけではない。]
[0041] 前記化学式２および３の化合物は、有機溶媒内で塩基の存在下で反応することができる。この時の塩基としては、例えば、ナトリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの無機塩基を使用したり、１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、１,４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンのような有機塩基を使用することができ、ナトリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの無機塩基を使用するのが好ましい。これにより、前記化学式２および３の化合物の間の反応が好ましく行われ、前記化学式１の化合物を生成することができる。]
[0042] 前記化学式１でＲ１がアルキルである場合、前記化学式２および３の化合物を反応させた後で、その反応生成物をエステル加水分解する段階をさらに行うことによって、酸形態の２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体を製造することができる。]
[0043] 前記化学式２および３の化合物を反応させて得られる生成物のＲ２が水素である場合（例えば、化学式１ａの化合物である場合）、必要に応じて反応生成物を化学式９の化合物と反応させる段階をさらに行うことによって、前記化学式１の２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体を製造することができる。]
[0044] ]
[0045] ]
[0046] 上記の式で、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｒ２′は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｙは離脱基である。]
[0047] 本発明の一実施形態にかかる製造方法において、出発物質である化学式２の化合物は、好ましくはＡが酸素である場合、Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、下記の化学式２ａで示される化合物であったり、Ａが窒素である場合、Ｒ１がＡと共に５−７の員環を形成し、このような環が非置換またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルに置換されて下記の化学式２ｂなどで示される化合物であることができる：]
[0048] ]
[0049] ]
[0050] 上記の式で、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｘは離脱基である。]
[0051] 前記化学式２ｂの化合物は公知の方法によって容易に製造することができる（前記特許文献２）。前記化学式２ａの化合物は、２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造に有用な新規な中間体であり、該新規な中間体を用いればより単純化された製造工程により、かつ、高い収率で化学式１の化合物を製造することが可能である。]
[0052] 本発明の一実施形態にかかる製造方法において、化学式２ａの化合物は、新規な中間体である化学式６の化合物の−ＯＢ基を離脱基Ｘに置換させて製造することができる：]
[0053] ]
[0054] 上記の式で、Ｒ３はＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｂは水素またはシリル保護基である。]
[0055] 本発明の一実施形態にかかる製造方法において、前記化学式６の化合物は、化学式４の化合物および化学式５の化合物を反応させて製造することができる：]
[0056] ]
[0057] ]
[0058] 上記の式で、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｂは水素またはシリル保護基である。]
[0059] 前記製造方法で、前記化学式４および５の化合物は商業的に入手することができる。]
[0060] 前記化学式４および５の化合物は、有機溶媒内でパラジウム（Ｐｄ）触媒の存在下で反応させることができる。このようなパラジウム触媒としてはＰｄ（ｄｂａ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２などのＰｄ（０）触媒が使用でき、この中でもＰｄ（ｄｂａ）２を使用するのが好ましい。]
[0061] 前記化学式４の化合物のＢが水素である場合、必要に応じて前記化学式４および５の化合物の反応段階の前に、化学式４の化合物に対してシリル保護基を導入する反応段階を行って、このようなシリル保護基が導入された形態に反応させることができる。]
[0062] この時に使用可能なシリル保護基としては、ヘキサメチルジシリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルからなる群より選択することができるが、好ましくはヘキサメチルジシリル、トリメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルが導入できる。]
[0063] また、シリル保護基が導入された形態の化学式４の化合物と化学式５の化合物を反応させて製造された化学式６の化合物は、必要に応じて脱保護反応を経た後で、次の反応段階に使用できる。]
[0064] 前述の方法によって化学式６の化合物を生成した後には、化学式６の化合物の−ＯＢ基を離脱基Ｘに置き換えて前記化学式２ａの化合物を生成する。]
[0065] この時に使用可能な離脱基Ｘとしては、以降の化学式３の化合物との反応に適した離脱基、例えば、ハロゲン、スルフィニルオキシ基またはスルホニルオキシ基が挙げられる。このような離脱基の種類による一般的な置換反応条件によって、前記化学式６の化合物の−ＯＢ基を離脱基Ｘに置き換えて前記化学式２ａの化合物を得ることができる。例えば、前記離脱基Ｘがハロゲンである場合、前記化学式６の化合物と通常のハロゲン化試薬を反応させて化学式２ａの化合物を得ることができ、前記離脱基Ｘがスルフィニルオキシ基またはスルホニルオキシ基である場合、前記化学式６の化合物と通常のスルフィニル化試薬またはスルホニル化試薬（例えば、スルフィニルハロゲン化合物またはスルホニルハロゲン化合物）を反応させて、化学式２ａの化合物を得ることができる。]
[0066] 前記化学式２ａの化合物の製造方法において、Ｒ１およびＲ３が互いに異なる場合には、必要に応じて前記化学式６の化合物のＲ３をＲ１に置き換えた後、前記離脱基Ｘへの置換反応を行うことによって化学式２ａの化合物を得ることができる。]
[0067] 例えば、前記Ｒ１が水素である場合には、前記化学式６の化合物をエステル加水分解する段階を経た後、前記離脱基Ｘへの置換反応を行うことによって化学式２ａの化合物を得ることができる。]
[0068] また、前記Ｒ１およびＲ３が互いに異なるＣ１−Ｃ６アルキルである場合には、前記化学式６の化合物をアルキル化してＲ３をＲ１に置き換える段階を経た後、前記離脱基Ｘへの置換反応を行うことによって化学式２ａの化合物を得ることができ、また他の例として、前記化学式６の化合物をエステル加水分解し、これを再びアルキル化してＲ３をＲ１に置き換えた後で、前記離脱基Ｘへの置換反応を行うことによって化学式２ａの化合物を得ることもできる。]
[0069] 本発明の一実施形態にかかる製造方法において、また他の出発物質である化学式３の化合物は、好ましくはＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２′になり、下記の化学式３ａで示される化合物であってもよい：]
[0070] ]
[0071] 上記の式で、Ｒ２′は水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルである。]
[0072] 本発明の一実施形態にかかる製造方法において、前記化学式３ａの化合物はより単純化された工程によって製造することができる。より具体的には、前記化学式３ａの化合物は、前記化学式７の化合物のピペリジン環のアミン基を保護基で保護して化学式８の化合物を生成し、これを化合物９の化合物とＮ−アルキル化反応させて化学式１０の化合物を生成した後、化学式１０の化合物を脱保護反応させる方法によって製造することができる：]
[0073] ]
[0074] ]
[0075] ]
[0076] ]
[0077] 上記の式で、Ｐはアミン保護基であり、Ｒ２′は水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｙは離脱基である。]
[0078] 上記の式で、離脱基ＹはＮ−アルキル化反応に適した通常の離脱基、例えば、ハロゲン、スルフィニルオキシ基またはスルホニルオキシ基であることができる。]
[0079] 前記製造方法で、前記化学式７の化合物は商業的に入手することができる。]
[0080] 有機溶媒または水溶媒中で、前記化学式７の化合物にアミン保護基（Ｐ）を導入し、化学式８の化合物を生成することができ、この時に使用可能なアミン保護基Ｐにはカルバメート、アミド、およびシリル基などが挙げられるが、これらに限定されず、カルバメートを使用することがより好ましい。]
[0081] 前記化学式８の化合物および化学式９の化合物は、有機溶媒中、塩基の存在下でＮ−アルキル化反応させることができる。この時、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの無機塩基を使用したり、１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、１,４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１,５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基を使用することができ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたはリン酸カリウムなどの無機塩基を使用するのが好ましい。]
[0082] 前述の方法によって化学式１０の化合物を生成した後には、これを脱保護して化学式３ａの化合物を形成する。このような脱保護反応の方法および条件は、通常のアミン保護基の脱保護反応方法および条件に従う。]
[0083] 本発明の一実施形態にかかる製造方法によって製造される前記化学式１の２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体は、２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸であることが薬学的に好ましい。]
[0084] 以下、具体的な実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。]
[0085] ＜実施例１＞ ２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製造
反応容器に４−ブロモフェネチルアルコール（２．０ｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．１１ｇ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（０．０８ｇ）、ＺｎＦ２（０．５２ｇ）、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（２．６ｇ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入し、８０℃で１８時間反応させた。蒸溜水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水処理した後、濾過濃縮し、精製して、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．４ｇ、収率１００％）を得た。]
[0086] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、２．８２−２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．８６（ｔ、２Ｈ）、７．１８−７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．２７−７．２９（ｄ、２Ｈ）]
[0087] ＜実施例２＞ ２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製造
反応容器に４−ブロモフェネチルアルコール（２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８ｇ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（０．１６ｇ）、ＺｎＦ２（０．５１ｇ）、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（２．６ｇ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入し、８０℃で１８時間反応させた。蒸溜水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水処理した後、濾過濃縮し、精製して、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．２ｇ、収率９４％）を得た。]
[0088] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、２．８２−２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．８６（ｔ、２Ｈ）、７．１８−７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．２７−７．２９（ｄ、２Ｈ）]
[0089] ＜実施例３＞ ２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製造
反応容器に４−ブロモフェネチルアルコール（５．０ｇ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ；３．０ｇ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）、および塩化アンモニウム（０．０１ｇ）を投入し、室温で１時間以上攪拌した。その混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と蒸溜水（２０ｍｌ）を投入して層分離した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水処理した後に濾過濃縮し、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．２９ｇ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（０．２０ｇ）、ＺｎＦ２（１．２８ｇ）、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（２．２ｇ）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を投入し、８０℃で１８時間反応させた。蒸溜水（７５ｍＬ）、酢酸エチル（７５ｍＬ）、および１Ｎ塩酸水溶液（９ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水処理した後、濾過濃縮し、精製して、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５．２ｇ、収率８８％）を得た。]
[0090] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、２．８２−２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８３−３．８６（ｔ、２Ｈ）、７．１８−７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．２７−７．２９（ｄ、２Ｈ）]
[0091] ＜実施例４＞ ２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの製造
反応容器に４−ブロモフェネチルアルコール（２．０ｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．１１ｇ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（０．０８ｇ）、ＺｎＦ２（０．５２ｇ）、エチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（２．７ｇ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を投入し、８０℃で１８時間反応させた。蒸溜水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水処理した後、濾過濃縮し、精製して、２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．３ｇ、収率９２％）を得た。]
[0092] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）、２．８２−２．８４（ｔ、２Ｈ）、４．１０−４．４５（ｑ、２Ｈ）、３．８３−３．８６（ｔ、２Ｈ）、７．１８−７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．２７−７．２９（ｄ、２Ｈ）]
[0093] ＜実施例５＞ ２−［４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製造
反応容器に前記実施例１−３で製造された２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．２ｇ）、トリエチルアミン（１．２ｇ）、塩化メタンスルホニル（１．２５ｇ）、およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を反応容器に投入し、室温で２時間反応させた。蒸溜水（５０ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水処理した後に濾過濃縮して、２−［４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３．２ｇ、収率１００％）を得た。]
[0094] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．３９−４．４３（ｔ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｄ、２Ｈ）]
[0095] ＜実施例６＞ ２−メチル−２−{４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−フェニル}−プロピオン酸メチルエステルの製造
反応容器に前記実施例１−３で製造された２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２ｇ）、トリエチルアミン（１．１ｇ）、ｐ−塩化トルエンスルホニル（１．９ｇ）、およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を投入し、室温で１時間反応させた。蒸溜水（５０ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水処理した後に濾過濃縮して、２−メチル−２−{４−［２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−エチル］−フェニル}−プロピオン酸メチルエステル（３．０ｇ、収率９１％）を得た。]
[0096] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、７．０５−７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．２７−７．３０（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）]
[0097] ＜実施例７＞ ２−［４−（２−クロロ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製造
反応容器に前記実施例１−３で製造された２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１ｇ）、塩化チオニール（２．７ｇ）、およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を投入し、室温で２時間反応させた。トルエン（３０ｍＬ）を投入して減圧濃縮し、溶媒を除去した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水処理した後、濾過濃縮して、２−［４−（２−クロロ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１．０ｇ、収率９２％）を得た。]
[0098] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、３．０３−３．０６（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．７２（ｔ、２Ｈ）、７．１７−７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｄ、２Ｈ）]
[0099] ＜実施例８＞ ２−［４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの製造
反応容器に前記実施例４で製造された２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．２ｇ）、トリエチルアミン（１．２ｇ）、塩化メタンスルホニル（１．２５ｇ）、およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を投入し、室温で２時間反応させた。蒸溜水（５０ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水処理した後、濾過濃縮して、２−［４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３．２ｇ、収率１００％）を得た。]
[0100] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．５７（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｔ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、４．３９−４．４３（ｔ、２Ｈ）、７．１９−７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．２８−７．３０（ｄ、２Ｈ）]
[0101] ＜実施例９＞ ２−{１−［４−（２−クロロ−エチル）−フェニル］−１−メチル−エチル}−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾールの製造
反応容器に前記実施例４で製造された２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２５ｇ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を投入した後、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１０．６ｍＬ）を投入し、カリウムｔ−ブトキシド（１１．９ｇ）を徐々に投入した。反応完了後、蒸溜水（１００ｍＬ）を投入して層分離し、有機層を減圧濃縮した。濃縮した有機層にアセトニトリル（１５０ｍＬ）を投入し、塩化チオニル（１６ｍＬ）を滴下した後攪拌して、反応を完了した。反応完了後冷却し、カセイソーダ水溶液を徐々に投入して、ｐＨを５〜７に調節した。その後、濃縮して有機溶媒を除去し、蒸溜水（１５０ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）を投入して層分離した。分離した有機層を減圧濃縮して、２−{１−［４−（２−クロロ−エチル）−フェニル］−１−メチル−エチル}−４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−オキサゾール（２２．５ｇ、収率８０％）を得た。]
[0102] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：１．２７（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）、３．０７（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）]
[0103] ＜実施例１０＞ ４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
反応容器にベンゾイミダゾール（１．１ｇ）およびメチルアルコール（８ｍＬ）を投入し、ジｔｅｒｔ−ブチルダイカーボネート（１．２ｇ）を投入した。反応液を室温で３時間程度攪拌した後、反応液を濃縮して、４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、収率９１％）を得た。]
[0104] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：１．６３（ｓ、９Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、７．２２〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）]
[0105] ＜実施例１１＞ ４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
反応容器に実施例１０で製造された４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ）、トルエン（１０ｍＬ）および水酸化カリウム（０．８ｇ）を投入し、反応液を５０℃以上に調節した。反応液にエトキシエタノールメタンスルホン酸（１．３ｇ）を投入した後、同一温度で反応が完了するまで攪拌した。反応が完了した後、蒸溜水（１０ｍＬ）を投入して層分離した後、有機層を濃縮して、４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、収率９１％）を得た。]
[0106] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：１．０７（ｔ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ）、７．１２−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）]
[0107] ＜実施例１２＞１−（２−エトキシエチル）−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
反応容器に実施例１１で製造された４−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ）に、蒸溜水（１５ｍＬ）および塩酸（１．５ｇ）を投入した後に攪拌して、脱保護反応を行った後、カセイソーダ水溶液（１０ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）を投入した。有機層を分離した後、濃縮して、１−（２−エトキシエチル）−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．２ｇ、収率１００％）を得た。]
[0108] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：１．０５（ｔ、３Ｈ）、２．０９〜２．２３（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｑ、２Ｈ）、３．２４（ｄ、１Ｈ）、３．３９（ｑ、２Ｈ）、３．５１（ｑ、３Ｈ）、３．７７（ｔ、２Ｈ）、４．５１（ｔ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）]
[0109] ＜実施例１３＞ ２−（４−{２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製造
反応容器に前記実施例５で製造された２−［４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３．０ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ）、２−（４−ピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．０ｇ）、およびメチルアルコール（３０ｍＬ）を反応容器に投入し、還流条件で１４時間反応させた。蒸溜水（５０ｍＬ）を投入して攪拌し、結晶化した。生成された結晶を減圧濾過し、蒸溜水で洗浄した後、乾燥して、２−（４−{２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（３．４ｇ、収率８５％）を得た。]
[0110] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍ：１．４８（ｓ、６Ｈ）、１．８０−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１３（ｔ、２Ｈ）、２．５０−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．７５（ｔ、２Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０４（ｄ、２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２３（ｄ、４Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、１２．１５（ｓ、１Ｈ）]
[0111] ＜実施例１４＞ ２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルの製造
反応容器に前記実施例１３で製造された２−（４−{２−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル}−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．５ｇ）、カリウム−ｔ−ブトキシド（０．１４ｇ）、エトキシエチルメシラート（０．２５ｇ）、およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を反応容器に投入した後、５０℃で３時間反応させた。蒸溜水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。分離した有機層を蒸溜水（５０ｍＬ）で洗浄した後に脱水し、減圧濃縮して、所望の２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．５ｇ、収率８５％、ＨＰＬＣ純度９８．５％以上）を得た。]
[0112] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍ：０．９８（ｔ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．０５−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、２Ｈ）、７．００−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．４０−７．６０（ｄｄ、２Ｈ）]
[0113] ＜実施例１５＞ ２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの製造
反応容器に実施例８で製造された２−［４−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３．２ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ）、実施例１２で製造された１−（２−エトキシエチル）−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（３．０ｇ）、およびメチルアルコール（３０ｍＬ）を投入し、還流条件で１４時間反応させた。蒸溜水（５０ｍＬ）を投入して攪拌し、結晶化した。生成された結晶を減圧濾過し、蒸溜水で洗浄した後、乾燥して、２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４．５ｇ、収率９０％、ＨＰＬＣ純度９８．５％以上）を得た。]
[0114] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：１．１２（ｔ、３Ｈ）、１．５６（ｓ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．６３（ｑ、２Ｈ）、２．８１（ｑ、２Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、２Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、２Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ、７Ｈ）、７．７７（ｑ、１Ｈ）]
[0115] ＜実施例１６＞ ２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸の製造
反応容器に前記実施例１４で製造された２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．３ｇ）、カセイソーダ（０．６ｇ）、およびエチルアルコール（１３ｍＬ）を投入した後、５０−５５℃で３時間反応させた。蒸溜水（２０ｍＬ）を投入した後、酢酸を投入してｐＨ７に調節した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。有機層を減圧濃縮し、ブタノール（９ｍＬ）を投入して加温溶解した後、冷却して、結晶が析出されれば、減圧濾過して、２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（２．０ｇ、収率９０％、ＨＰＣＬ純度９９％以上）を得た。]
[0116] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．０８（ｔ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ．４Ｈ）、２．６４−２．７９（ｍ、６Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｑ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）]
[0117] ＜実施例１７＞ ２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸の製造
反応容器に実施例１５で製造された２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（２．３ｇ）、カセイソーダ（０．６ｇ）、およびエチルアルコール（１３ｍＬ）を投入した後、５０−５５℃で３時間反応させた。蒸溜水（２０ｍＬ）を投入した後、酢酸を投入してｐＨ７に調節した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を投入して攪拌した後、層分離した。有機層を減圧濃縮し、ブタノール（９ｍＬ）を投入して加温溶解した後、冷却して、結晶が析出されれば、減圧濾過して、２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（１．８４ｇ、収率８５％、ＨＰＬＣ純度９９％以上）を得た。]
[0118] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．０８（ｔ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ．４Ｈ）、２．６４−２．７９（ｍ、６Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｑ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）]
[0119] ＜実施例１８＞ ２−［１−（２−{４−［１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−フェニル}−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの製造
反応容器に実施例９で製造された２−{１−［４−（２−クロロ−エチル）−フェニル］−１−メチル−エチル}−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（１．９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．８ｇ）、実施例１２で製造された１−（２−エトキシエチル）−２−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．０ｇ）、およびメチルアルコール（２０ｍＬ）を投入し、還流条件で１４時間反応させて、２−［１−（２−{４−［１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−フェニル}−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４．４ｇ、収率８７％、ＨＰＬＣ純度９８％以上）を得た。]
[0120] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：１．１０（ｔ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、２Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．３０（ｔ、２Ｈ）、７．１０〜７．３２（ｍ、７Ｈ）、７．８（ｍ、１Ｈ）]
[0121] ＜実施例１９＞ ２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸の製造
反応容器に実施例１８で製造された２−［１−（２−{４−［１−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−１−メチル−エチル］−フェニル}−エチル）−ピペリジン−４−イル］−１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４．４ｇ）および塩酸水溶液（５０ｍＬ）を投入して還流攪拌し、反応が完了した後にカセイソーダ水溶液を投入してｐＨ７に調節した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を投入して層分離した後、有機層を減圧濃縮し、ブタノール（９ｍＬ）を投入して加温溶解させた。その後、冷却して、結晶が析出されれば減圧濾過して、２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（３．４３ｇ、収率８７％、ＨＰＬＣ純度９９％以上）を得た。]
実施例

[0122] １Ｈ−ＮＭＲ、４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ：δ１．０８（ｔ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ．４Ｈ）、２．６４−２．７９（ｍ、６Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｑ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）]

权利要求:

請求項1
化学式２の化合物および化学式３の化合物を反応させる段階を含む化学式１に記載の２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法：上記の式で、Ａは酸素または窒素であり、Ａが酸素である場合、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ａが窒素である場合、Ｒ１はＡと共に５−７の員環を形成し、前記環は、非置換のものかまたはＣ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキルに置換されることができ、Ｒ２は水素または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２′であり（但し、Ａが窒素であれば、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２′である。）、Ｒ２′は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｘは離脱基である。
請求項2
前記反応段階が、ナトリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、およびトリエチルアミンからなる群より選択される少なくとも１種以上の塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
請求項3
前記反応生成物をエステル加水分解する段階をさらに含む、請求項１に記載の製造方法。
請求項4
前記反応生成物のＲ２が水素である場合、前記反応生成物を化学式９の化合物と反応させる段階をさらに含む、請求項１に記載の製造方法：上記の式で、Ｒ２′は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｙは離脱基である。
請求項5
化学式１の２−メチル−２′−フェニルプロピオン酸誘導体が、２−［４−（２−{４−［１−（２−エトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル}−エチル）−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸である、請求項１に記載の製造方法。
請求項6
前記化学式２の化合物が下記の化学式２ａで示される化合物である、請求項１に記載の製造方法：上記の式で、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｘは離脱基である。
請求項7
化学式４の化合物および化学式５の化合物を反応させて化学式６の化合物を形成する段階、および化学式６の−ＯＢ基を離脱基Ｘに置き換えて化学式２ａの化合物を形成する段階をさらに含む、請求項６に記載の製造方法：上記の式で、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｂは水素またはシリル保護基であり、Ｘは離脱基である。
請求項8
前記Ｒ１とＲ３が互いに異なる場合、化学式６の化合物のＲ３をＲ１に置き換える段階をさらに含む、請求項７に記載の製造方法。
請求項9
前記化学式２の化合物が下記の化学式２ｂで示される化合物である、請求項１に記載の製造方法：上記の式で、Ｘは離脱基である。
請求項10
前記化学式３の化合物が下記の化学式３ａで示される化合物である、請求項１に記載の製造方法：上記の式で、Ｒ２′は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルである。
請求項11
化学式７の化合物のピペリジン環のアミン基を保護基で保護して化学式８の化合物を形成する段階、化学式８の化合物および化学式９の化合物をＮ−アルキル化反応させて化学式１０の化合物を形成する段階、および化学式１０の化合物を脱保護反応させて化学式３ａの化合物を形成する段階をさらに含む、請求項１０に記載の製造方法：上記の式で、Ｐはアミン保護基であり、Ｒ２′は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｙは離脱基である。
請求項12
前記化学式８の化合物と化学式９の化合物を反応させる段階が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１,８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、１,４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、およびトリエチルアミンからなる群より選択される少なくとも１種以上の塩基の存在下で行われる、請求項１１に記載の製造方法。
請求項13
化学式１ａの化合物：上記の式で、Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルである。
請求項14
化学式２ａの化合物：上記の式で、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｘは離脱基である。
請求項15
化学式６の化合物の−ＯＢ基を離脱基Ｘに置き換える段階を含む化学式２ａの化合物の製造方法：上記の式で、Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｂは水素またはシリル保護基であり、Ｘは離脱基である。
請求項16
前記Ｒ１とＲ３が互いに異なる場合、化学式６の化合物のＲ３をＲ１に置き換える段階をさらに含む、請求項１５に記載の製造方法。
請求項17
化学式６の化合物：上記の式で、Ｒ３はＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｂは水素またはシリル保護基である。
請求項18
化学式４の化合物および化学式５の化合物を反応させる段階を含む化学式６の化合物の製造方法：上記の式で、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ６の直鎖または分岐アルキルであり、Ｂは水素またはシリル保護基である。
請求項19
前記反応段階がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項１８に記載の化合物の製造方法。
請求項20
化学式７の化合物のピペリジン環のアミン基を保護基で保護して化学式８の化合物を形成する段階、化学式８の化合物と化学式９の化合物をＮ−アルキル化反応させて化学式１０の化合物を形成する段階、および化学式１０の化合物を脱保護反応させて化学式３ａの化合物を形成する段階を含む化学式３ａの化合物の製造方法：上記の式で、Ｐはアミン保護基であり、Ｒ２′は、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖または分岐アルキル、Ｃ３−Ｃ６環状アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、Ｙは離脱基である。
請求項21
前記化学式８の化合物と化学式９の化合物を反応させる段階が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、カリウムＣ１−Ｃ６アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、およびトリエチルアミンからなる群より選択される少なくとも１種以上の塩基の存在下で行われる、請求項２０に記載の製造方法。