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    • 专利摘要:
    本発明は、1つの態様において、PAPP-AのLNR3を含む領域に結合して、IGFBP-4のタンパク質分解を効率的に阻害するがIGFBP-5のタンパク質分解を阻害しない抗体などの、PAPP-Aエキソサイト相互作用物質に関する。LNR3を含む領域は、選択的タンパク質分解阻害に関して標的化されうる基質結合エキソサイトを表す。したがって、本発明は1つの態様において、エキソサイト標的化による天然のプロテアーゼ基質の識別的阻害に関する。
    公开号:JP2011510619A
    申请号:JP2010543511
    申请日:2009-01-23
    公开日:2011-04-07
    发明作者:クラウス オクスビグ；クラウス；ギラップ ニールセン；ヤコブ；ホーグ ミッケルセン
    申请人:オーフス ユニバーシテ；
    IPC主号:C12N15-09
    专利说明:

    [0001] 本出願は、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる、2008年1月25日に提出された米国特許仮出願第61/023,631号および2008年2月1日に提出された第61/025,545号の正規出願である。米国特許仮出願第61/023,631号および第61/025,545号においてまたは本出願において引用された全ての特許および非特許参考文献も同様に、その全内容物が参照により本明細書に組み入れられる。]
    [0002] 発明の分野
    本発明は、1つまたは複数の基質結合エキソサイトを標的とすることによってプロテアーゼの2つまたはそれより多くの生理的基質の全般的阻害または識別的阻害を引き起こす1つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤に関する。1つの態様において、本発明は、具体的にPAPP-Aにおけるエキソサイトの標的化に関する。]
    背景技術

    [0003] 発明の背景
    インスリン様増殖因子（IGF-IおよびIGF-II）は、細胞の増殖、遊走、および分化に対してオートクラインおよびパラクライン効果を有するおよそ70残基のポリペプチドである。IGFはIGF-1受容体（IGFR）に結合するが、一連の6個の結合タンパク質、IGFBP-1〜-6は、IGF-Iおよび-IIに対するより高い親和性のためにIGFRからIGFを分離することができる。しかし、生物活性IGFは、結合タンパク質のタンパク質分解による切断によってそのような複合体から放出されて、IGFに対して低下した親和性を有するIGFBP断片の生成を引き起こすことができる。特異的な限定的タンパク質分解は、IGF活性化の主な機序を表す。]
    [0004] いくつかの系列の証拠から、メタロプロテイナーゼ妊娠関連血漿タンパク質A（PAPP-A、パパリシン-1、EC 3.4.24.79）がIGF系において機能することが証明されている。PAPP-AはIGFBP-4およびIGFBP-5を特異的に切断して、それによって分離されたIGFを放出するかまたは結合タンパク質の不活化を引き起こす。PAPP-Aノックアウトマウスは、比例的に矮小であり、体の大きさは野生型の同腹子と比較して60％に低減される。この表現型は、IGF-IIノックアウトマウスの表現型と類似であり、このことは、IGF-II活性が初期胎児発達においてPAPP-An活性を必要とし、IGFBP-4の切断が受容体に対するIGFの最終的な送達の原因であるという仮説を支持する。生後、PAPP-AおよびIGFBP-4は、創傷治癒、卵胞選択、移植、筋芽細胞増殖および分化、ならびにインビボでの骨形成などの細胞増殖の多くの異なるプロセスに関係するように思われる。PAPP-Aは、血管形成術後に血管平滑筋細胞によって産生され、このことはPAPP-Aが新生内膜細胞増殖を促進することを示唆しており、しかもおそらくPAPP-Aは不安定なアテローム性動脈硬化症プラークにおいて豊富に合成されることから、急性冠動脈症候群の血清マーカーであることが示されている。]
    [0005] 400 kDaPAPP-Aは、1547残基の2つのサブユニットを有し、これはメタロプロテイナーゼのメトジンシンスーパーファミリーに属する。機能不明のラミニンG-様モジュールが、タンパク質分解ドメインに対してN-末端に存在し、PAPP-Aを細胞表面に結合させることができる5つの補体制御タンパク質（CCP）モジュールがサブユニットのC-末端端部に位置する（図1）。加えて、PAPP-Aは、3つのLin12-Notchリピート（LNR）モジュールを含有し、これはPAPP-A、その相同なPAPP-A2、およびNotch受容体ファミリーに対して独自である。PAPP-AおよびPAPP-A2において、2つのLNRモジュール（LNR1および2）は、タンパク質分解ドメインに挿入され、一方第三のモジュール（LNR3）はCCPモジュールのC-末端に位置する（図1）。PAPP-A二量体内で、LNRモジュールはおそらく、1つのサブユニットからのLNR1および2と、他のサブユニットからのLNR3とで構成される三量体単位を形成する。LNR機能性が損なわれることにより、PAPP-AはIGFBP-4を切断することができなくなるが、IGFBP-5の切断は影響を受けない。]
    [0006] IGFは、正常な生理学およびヒト疾患、たとえば癌および心血管疾患の双方に関係しており、ゆえにIGFシグナル伝達を直接阻害するという戦略が開発されている。しかし、生育促進タンパク質分解活性の特異的阻害は、特にそのようなIGF受容体刺激の阻害がインスリンシグナル伝達および正常な生理学の他の局面に干渉する可能性が低いことから、貴重な代替案を表す可能性がある。]
    [0007] エキソサイト阻害の原理は、ヒト疾患に関係する多くのタンパク質分解酵素、特にマトリクスメタロプロテイナーゼ（MMP）および関連酵素の大きいグループなどのマルチドメイン酵素にとって非常に適切である。基質結合エキソサイトの標的化による阻害は、直接の活性部位阻害と比較して少なくとも2つの長所を有する：特異性および選択性。第一に、エキソサイトに対して向けられる阻害剤は、類似の活性部位構築を有する他の関連するプロテナーゼの活性に影響を及ぼす可能性がより低い。第二に、所定のプロテナーゼの異なる基質の切断は、同じエキソサイトを用いない可能性があり、ゆえに識別的に阻害されうる。]
    [0008] 文献は、エキソサイト標的化によるタンパク質分解による阻害の多くの例を含有する。たとえば、I型ゼラチンおよびIV型コラーゲンのMMP-2による切断は、合成ペプチドを用いてコラーゲン結合ドメインを標的とすることによって阻害されており、β-APP切断酵素の触媒部位とは異なる基質結合ポケットが合成ペプチドによって標的とされている。同様に、凝固因子酵素である第VIIa因子に対する多くのエキソサイト阻害剤が開発されており、そのいくつかの生物学的基質は、このプロテナーゼに対して特異的であるが、全てそのような阻害剤によって標的化される。ゆえに、本発明者らが知る限り、PAPP-AによるIGFBP-4タンパク質分解の阻害は、エキソサイト標的化による1つの天然のプロテナーゼ基質の選択的阻害の最初の例を表す。]
    [0009] 本発明は、1つの態様において、PAPP-AのLNR3を含む領域に結合して、IGFBP-4のタンパク質分解を効率よく阻害し、より少ない程度であるがIGFBP-5のタンパク質分解を阻害するモノクローナルscFv抗体などの抗体の生成に関する。LNR3を含む領域は、基質結合エキソサイトを表し、これを選択的タンパク質分解的阻害に関する標的とすることができる。したがって、本発明は、1つの態様において、エキソサイト標的化による天然のプロテアーゼ基質の識別的阻害に関する。]
    [0010] もう1つの態様において、本発明は、SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3のいずれか1つを含むもしくはいずれか1つからなるポリペプチド、またはSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3のいずれか1つのポリペプチド断片に関し、ポリペプチドまたはその断片は、それによってポリペプチドまたはその断片の活性を阻害する分子に結合することができる。]
    [0011] 本発明はまた、SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3と少なくとも70％の配列同一性を有するSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3のポリペプチド変種、またはSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3の断片のポリペプチド変種にも関する。]
    [0012] 本発明はまた、前述のPAPP-A由来ポリペプチドと相互作用することができる分子にも関する。]
    [0013] 本発明のもう1つの局面は、SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、もしくはSEQ ID NO:3からなる群より選択されるアミノ酸配列、またはその天然に存在する変種に特異的に結合する抗体またはその結合断片に関する。]
    [0014] 本発明はまた、SEQID NO:5もしくはSEQ ID NO:6を含むもしくはそれからなる抗体、またはSEQ ID NO:5もしくはSEQ ID NO:6の結合断片に関し、抗体またはその断片は、PAPP-Aエキソサイトと相互作用することができる。本発明はまた、SEQ ID NO:5またはSEQ ID NO:6の変種にも関する。]
    [0015] さらに、本発明は、SEQID NO:7を含むもしくはそれからなる抗体、またはSEQ ID NO:7の結合断片に関し、抗体またはその断片はエキソサイト外でPAPP-Aと相互作用することができる。本発明はまた、SEQ ID NO:7の変種にも関する。]
    [0016] 本発明のもう1つの好ましい態様は、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する段階、およびインビトロまたは適した宿主生物においてインビボでポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生する段階を含む、前述のポリペプチドを産生するための方法に関する。]
    [0017] 本発明はさらに、前述のポリペプチドまたはその変種のいずれかをコードするポリヌクレオチドに関する。加えて、本発明は、前述のポリペプチドまたはその断片をコードするポリヌクレオチドと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列に関する。さらに、本発明は、ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの部分が、SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6およびSEQ ID NO:7のヌクレオチド配列の少なくとも10連続ヌクレオチドに対応するヌクレオチドプローブと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズする、前述のヌクレオチドに関する。]
    [0018] もう1つの態様において、本発明は、エキソサイトSEQID NO:2を含むPAPP-Aの断片に関する。]
    [0019] さらなる態様において、本発明は、SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、および／またはSEQ ID NO:3などのPAPP-Aエキソサイトを含むポリペプチド配列と、エキソサイトに対して親和性を有する結合パートナーとを含む複合体に関し、エキソサイトに結合パートナーが結合すると、PAPP-Aの活性を変化させる。]
    [0020] 加えて、本発明は、1つまたは複数の前述のポリヌクレオチドを含む発現ベクターに関し、ポリヌクレオチドは、適した宿主細胞においてポリヌクレオチドの発現を制御する調節配列に任意で連結している。]
    [0021] 本発明のもう1つの局面は、1つまたは複数の前述のポリペプチドおよび／または前述の発現ベクターを含む単離された組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞に関する。]
    [0022] 本発明はまた、前述のポリペプチドの1つをコードするポリヌクレオチドを提供する段階、組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞にポリヌクレオチドを導入する段階、および任意でトランスジェニック哺乳動物宿主細胞においてポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生するトランスジェニック哺乳動物宿主細胞を生成する段階を含む、トランスジェニック哺乳動物宿主細胞を生成するための方法に関する。]
    [0023] さらに、本発明は、1つまたは複数の前述のポリペプチド、および／または1つまたは複数の前述のポリヌクレオチド、および／または前述のベクターを含む、組み換え型細菌宿主細胞に関する。]
    [0024] 本発明はまた、1つまたは複数の前述のポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを提供する段階、ポリヌクレオチドを細菌細胞に導入する段階、および任意で細菌細胞においてポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生する組み換え型細菌細胞を生成する段階を含む、組み換え型細菌細胞を生成するための方法にも関する。]
    [0025] なおもう1つの態様において、本発明は、1つまたは複数の前述のポリペプチドおよび／または1つまたは複数の前述のポリヌクレオチド、および／または前述のベクターを含む、組み換え型酵母細胞に関する。]
    [0026] 本発明はまた、1つまたは複数の前述のポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを提供する段階、ポリヌクレオチドを組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞に導入する段階、および任意で組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞においてポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生する組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞を生成する段階を含む、組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞を生成するための方法にも関する。]
    [0027] もう1つの好ましい態様において、本発明は、前述の宿主細胞を含むトランスジェニック哺乳動物生物体に関する。]
    [0028] 本発明はさらに、1つまたは複数の前述のポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを提供する段階、ポリヌクレオチドを酵母細胞に導入する段階、および任意で酵母細胞においてポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生する組み換え型酵母細胞を生成する段階を含む、組み換え型酵母細胞を生成するための方法に関する。]
    [0029] 本発明はまた、1つまたは複数の前述のポリペプチドおよび／または1つまたは複数の前述のポリヌクレオチドおよび／または前述のベクターを含む組み換え型真菌宿主細胞にも関する。]
    [0030] 本発明はまた、1つまたは複数の前述のポリペプチドをコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドを提供する段階、ポリヌクレオチドを真菌細胞に導入する段階、および任意で真菌細胞においてポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生する組み換え型細菌細胞を生成する段階を含む、組み換え型真菌細胞を生成するための方法に関する。]
    [0031] 加えて、本発明は、選択されたファージを大腸菌に感染させる段階、発現されたタンパク質を産生および精製するように培養物を誘導する段階を含む、PAPP-Aのエキソサイトに対して特異的なモノクローナルファージ由来scFv抗体を生成するための方法に関する。]
    [0032] もう1つの好ましい態様において、本発明は、抗体応答を誘発する条件下で哺乳動物被験体をポリペプチドによって免疫する段階、ポリペプチドに対して特異的に結合する抗体を同定する段階、および任意で哺乳動物被験体から抗体またはその結合断片を単離する段階を含む、1つまたは複数の前述のポリペプチドに対して特異的なポリクローナル抗体またはその結合断片を生成するための方法に関する。]
    [0033] 本発明はまた、抗体応答を誘発する条件下で哺乳動物被験体を免疫する段階、ポリペプチドに対して特異的なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを調製する段階、およびポリペプチドに対して特異的に結合する抗体を同定する段階を含む、1つまたは複数の前述のポリペプチドに対して特異的なモノクローナル抗体を生成するための方法に関する。]
    [0034] 本発明はさらに、前述の抗体によって認識されうるポリペプチドに関する。]
    [0035] もう1つの好ましい態様において、本発明は、生理的に許容される担体と併用した1つまたは複数の前述のポリペプチドを含む組成物に関する。]
    [0036] 加えて、本発明は、薬学的に許容される担体と併用した1つまたは複数の前述のポリペプチドと、任意で1つまたは複数の追加の生物活性物質とを含む薬学的組成物に関する。]
    [0037] 加えて、本発明は、抗血小板剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、心血管疾患を処置するための薬物、骨粗鬆症を処置するための薬物、および医学的に用いるための抗癌剤の群から選択される1つまたは複数の追加の生物活性物質と併用した、1つまたは複数の前述のポリペプチドを含む薬学的組成物に関する。]
    [0038] 本発明はまた、1つもしくは複数の前述のポリペプチドまたは前述の薬学的組成物と、たとえば1つもしくは複数のタイプの癌、1つもしくは複数のタイプの心血管疾患および骨粗鬆症を処置するための薬物などの少なくとも追加の成分とを含むパーツのキットにも関する。]
    [0039] 本発明はまた、ポリペプチドを抽出する段階および結合パートナーを単離する段階を含む、1つまたは複数の前述のポリペプチドの結合パートナーを同定するための方法に関する。]
    [0040] もう1つの態様において、本発明は、薬剤として用いるための1つもしくは複数の前述のポリペプチドまたは薬学的組成物に関する。]
    [0041] 本発明はまた、1つまたは複数のPAPP-Aの基質のタンパク質分解を阻害するためにPAC1および／またはPAC2などのPAPP-Aエキソサイト相互作用物質などのエキソサイト相互作用物質によってそれを必要とする個体を処置するための方法にも関する。]
    [0042] 本発明はさらに、基質結合エキソサイトを標的とすることによってエキソサイトを含むプロテナーゼの1つまたは複数の生理的基質の全般的阻害を引き起こすエキソサイト相互作用物質に関する。]
    [0043] 本発明はまた、基質結合エキソサイトを標的とすることによってエキソサイトを含むプロテナーゼの2つまたはそれより多い生理的基質の識別的阻害を引き起こすエキソサイト相互作用物質にも関する。]
    [0044] 定義／略語
    PAPP-A：妊娠関連血漿タンパク質-A。本文書におけるPAPP-Aに関する全ての開示はまた、本文書において記述される任意のPAPP-A変種にも関する。]
    [0045] PAC1：PAPP-Aエキソサイト抗体。本文書におけるPAC1に関する全ての開示はまた、本文書において記述される任意のPAC1変種にも関する。]
    [0046] PAC2：PAPP-Aエキソサイト抗体。本文書におけるPAC2に関する全ての開示はまた、本文書において記述される任意のPAC2変種にも関する。]
    [0047] PAC5：PAPP-A非エキソサイト抗体。本文書におけるPAC5に関する全ての開示はまた、本文書において記述される任意のPAC5変種にも関する。]
    [0048] 本明細書において用いられる「処置する」、「処置」および「治療」という用語は、等しく治癒的治療、予防的または予防治療、および改善的治療を指す。この用語には、臨床的に確立される可能性がある有益なまたは望ましい生理的結果を得るためのアプローチが含まれる。本発明の目的に関して、有益なまたは望ましい臨床結果には、症状の緩和、疾患の程度の低下、安定化された（すなわち、悪化していない）状態、状態／症状の進行または悪化の遅延または遅れ、状態または症状の改善または一時的抑制、および検出可能または検出不可能である寛解（部分的または完全）が含まれるがこれらに限定されるわけではない。本明細書において用いられる「一時的抑制」という用語およびその変化形は、生理的状態または症状の程度および／または望ましくない症状発現が、本発明の組成物を投与しない場合と比較して弱められる、および／または進行の時間経過が遅くなるまたは長くなることを意味する。]
    [0049] 「二次的予防」という用語は、心筋梗塞、虚血性発作、狭心症、および末梢動脈疾患などの病的状態が最初に発生した後の予防的治療を指す。]
    [0050] 「処置の効果」または「治療効果」は、「処置する」および「処置」という用語の定義を構成する基準によって測定した場合に、処置される状態に変化が存在する場合に現れる。少なくとも5％の改善、好ましくは10％の改善、より好ましくは少なくとも25％の改善、さらにより好ましくは少なくとも50％の改善、少なくとも75％などの改善、および最も好ましくは少なくとも100％の改善が存在する場合、処置される状態の「変化」が存在する。変化は、個体における処置される状態の重症度の改善に、または生物活性物質もしくは本発明の薬学的組成物と併用した生物活性物質による処置を行ったおよび処置を行わない個体集団における改善された状態の発生率の差に基づくことができる。]
    [0051] 「生物活性物質」の「薬理学的有効量」、「薬学的有効量」、または「生理的有効量」は、処置される個体における血流においてまたは作用部位（たとえば、肺、胃のシステム、結腸直腸システム、前立腺等）で、そのような組成物が投与された場合に期待される生理的応答を生じるために活性物質の望ましいレベルを提供するために必要である、本明細書において記述される薬学的組成物に存在する活性物質の量である。正確な量は多数の要因、たとえば活性物質、組成物の活性、使用される送達デバイス、組成物の物理的特徴、意図される患者の使用（すなわち、1日あたり投与される投与回数）、患者の考慮等に依存して、本明細書において提供される情報に基づいて当業者によって容易に決定されうる。生物活性物質の「有効量」は、1回投与で投与されうる、また好ましくは24時間以内で有効量を総計する量の多数回投与を通して投与されうる。これは、適切な量および投与時期を決定するために標準的な臨床技法を用いて決定されうる。「有効量」は、処置を行う健康管理の専門家および／または個人の側の経験および／または個々の（ケースバイケースの）決定の結果でありうると理解される。]
    [0052] 本明細書において用いられる有益な効果を「増強する」および「改善する」という用語およびその変化形は、プラセボに対する生物活性物質の治療効果、または本発明の生物活性物質を含まない薬学的組成物を投与した場合に通常得られる上記の技術の現状の医学的処置の治療効果の増加を指す。「治療効果の増加」は、生物活性物質の投与の結果として得られた治療効果の強度および／または程度の加速および／または増加が存在する場合に現れる。これにはまた、治療的恩典の持続の延長が含まれる。これはまた、生物活性物質の非存在下でより高い量の薬学的組成物において投与した場合と比較して、本発明によって提供される生物活性物質と同時投与した場合に同じ恩典および／または効果を得るために必要な薬学的組成物の量がより低い場合にも現れうる。増強効果によって、好ましくは薬学的組成物が単独では有効でない、または治療的にあまり有効でない急性の症状の処置が得られるが、必ずしもその必要はない。増強は、薬学的組成物単独の投与と比較して、本発明の生物活性物質を薬学的組成物と同時投与した場合に、治療効果の少なくとも10％増加などの、治療効果の少なくとも5％増加が存在する場合に達成される。好ましくは、増加は少なくとも25％、より好ましくは少なくとも50％、さらにより好ましくは少なくとも75％、最も好ましくは少なくとも100％である。]
    [0053] 本明細書において用いられるように、生物活性物質、または生物活性物質と技術の現状の薬剤の「同時投与する」または「同時投与」とは、本発明の1つもしくは複数の生物活性物質の投与、または本発明の1つもしくは複数の生物活性物質と技術の現状の薬学的組成物とが一定期間内で投与されることを指す。期間は、好ましくは72時間未満、48時間などの、たとえば24時間未満、12時間未満などの、たとえば6時間未満、3時間未満などの期間である。しかし、これらの用語はまた、生物活性物質と治療組成物とが共に投与されうることも意味する。]
    [0054] 「個体」という用語は、脊椎動物、特に哺乳動物種の特定のメンバーを指し、これにはウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ミンク、イヌ、ネコ、マウス、モルモット、ウサギ、ラットなどの家畜動物；ウシ、ポリポニー（poly ponies）、イヌ、ラクダなどの運動用動物、およびヒトが含まれる霊長類が含まれるがこれらに限定されるわけではない。]
    [0055] 「ポリペプチド」は、天然または合成によって産生されるか否かによらず、好ましくはペプチド結合によってのみ接合されたアミノ酸残基のポリマーである。非宿主DNA分子の発現によって産生されたポリペプチドは、「異種」ペプチドまたはポリペプチドである。本明細書において用いられる「ポリペプチド」という用語は、タンパク質、ペプチド、およびポリペプチドを範囲に含み、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドは、翻訳後修飾されてもされていなくてもよい。翻訳後修飾は、たとえばリン酸化、メチル化、およびグルコシル化であってもよい。]
    [0056] 本明細書において用いられる骨粗鬆症という用語は、脆弱な骨に至る正常な骨密度および弾性の喪失を特色とする状態を指す。]
    [0057] 「たとえばSEQID NO:1に対する相同体」という用語は、たとえばSEQ ID NO:1と類似であるが、それがたとえばSEQ ID NO:1またはその断片を含むまたはそれらからなるポリペプチドであるという点においてたとえばSEQ ID NO:1とは異なる配列を有するポリペプチドを指す。]
    [0058] 「たとえば、SEQID NO:1の変種」という用語は、たとえばSEQ ID NO:1と類似であるが、たとえばSEQ ID NO:1のポリペプチド変種またはその断片であるという点においてたとえばSEQ ID NO:1とは異なる配列を有するポリペプチドを指す。変種ポリペプチドは、本発明に従うポリペプチドの改変であるアミノ酸配列を有する。改変には、1つもしくは複数の保存的置換、またはたとえばSEQ ID NO:1のポリペプチドの配列を変化させるが生物活性を変化させない1つもしくは複数のアミノ酸の1つもしくは複数の同等の置換が含まれる。]
    [0059] 本発明はまた、置換がタンパク質機能に影響を及ぼすか否かを予測するために配列相同性を用いるコンピューター分析によって置換が設計されている、ポリペプチドSEQID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、およびSEQ ID NO:7の変種またはその断片に関する（たとえば、Pauline C. Ng and Steven Henikoff, Genome Research, Vol. 11, Issue 5, 863-874, May 2001を参照されたい）。]
    [0060] 「単離ポリペプチド」は、天然のポリペプチドに会合する炭水化物、脂質、または他のタンパク質様不純物などの混入する細胞成分を本質的に含まないポリペプチドである。典型的に、単離されたポリペプチドの調製物は、高度に精製型のポリペプチド、すなわち少なくとも約80％純粋、少なくとも約90％純粋、少なくとも約95％純粋、95％より多く純粋、または99％より多く純粋であるポリペプチドを含有する。特定のタンパク質調製物が単離ポリペプチドを含有することを示す1つの方法は、タンパク質調製物のドデシル硫酸ナトリウム（SDS）-ポリアクリルアミドゲル電気泳動およびゲルのクーマシーブリリアントブルー染色後に1つのバンドが出現することによる。しかし、「単離された」という用語は、二量体またはグリコシル化もしくは誘導体型などのもう1つの物理的型で同じポリペプチドが存在することを除外しない。]
    [0061] 「オルトログ」という用語は、異なる種からのポリペプチドまたはタンパク質の機能的相対物である1つの種から得られたポリペプチドまたはタンパク質を指す。オルトログにおける配列の差は種分化の結果である。]
    [0062] 「パラログ」は、生物によって作出された別個であるが構造的に関連するタンパク質である。パラログは、遺伝子の複製を通して生じると考えられている。たとえば、α-グロビン、β-グロビン、およびミオグロビンは互いにパラログである。]
    [0063] 本明細書において用いられるように、「核酸」または「核酸分子」は、デオキシリボ核酸（DNA）またはリボ核酸（RNA）、オリゴヌクレオチド、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によって生成された断片、ならびに任意のライゲーション、分離、エンドヌクレアーゼ作用、およびエキソヌクレアーゼ作用によって生成された断片などのポリヌクレオチドを指す。核酸分子は、天然に存在するヌクレオチド（DNAおよびRNAなどの）である単量体、もしくは天然に存在するヌクレオチドの類似体（たとえば、天然に存在するヌクレオチドのα-エナンチオマー型）、または双方の組み合わせで構成されうる。改変ヌクレオチドは、糖部分および／またはピリミジンまたはプリン塩基部分に変化を有しうる。糖の改変には、たとえば、1つまたは複数のヒドロキシル基のハロゲン、アルキル基、アミン、およびアジド基との交換が含まれ、または糖をエーテルもしくはエステルとして官能化することができる。その上、糖部分全体を、アザ糖および炭素環糖類似体などの立体的および電子的に類似の構造に交換することができる。塩基部分における改変の例には、アルキル化プリンおよびピリミジン、アシル化プリンまたはピリミジン、または他の周知の複素環置換体が含まれる。核酸単量体は、ホスホジエステル結合またはそのような連結の類似体によって連結されうる。ホスホジエステル連結の類似体には、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロセレノエート、ホスホロジセレノエート、ホスホロアニロチオエート、ホスホロアニリデート、ホスホラミデート等が含まれる。「核酸分子」という用語にはまた、ポリアミド骨格に付着した天然に存在するまたは改変核酸塩基を含むいわゆる「ペプチド核酸」が含まれる。核酸は、一本鎖または二本鎖のいずれかでありうる。]
    [0064] 「天然のヌクレオチド」という用語は、4つのデオキシリボヌクレオチドdA、dG、dT、およびdC（DNAの構成成分）のいずれかを指し、ならびに4つのリボヌクレオチドA、G、U、およびC（RNAの構成成分）は天然のヌクレオチドである。各々の天然のヌクレオチドは、糖部分（リボースまたはデオキシリボース）、リン酸塩部分、および天然／標準的な塩基部分を含む、または本質的にそれらからなる。天然のヌクレオチドは、周知の塩基対形成規則（ワトソンおよびクリック）に従って相補的ヌクレオチドに結合し、アデニン（A）はチミン（T）またはウラシル（U）と対を形成し、グアニン（G）はシトシン（C）と対を形成し、対応する塩基対は相補的な逆平行ヌクレオチド鎖の一部である。塩基対形成によって、既定のヌクレオチドと相補的ヌクレオチドのあいだに特異的ハイブリダイゼーションが起こる。塩基対形成は、それによって酵素が、鋳型オリゴヌクレオチドに対して相補的なオリゴヌクレオチドの合成を触媒することができる基礎である。この合成において、構築ブロック（通常、A、T、U、C、またはGのリボまたはデオキシリボ誘導体の三リン酸塩）は、正しい相補的配列を有する相補的オリゴヌクレオチドを形成するように鋳型オリゴヌクレオチドによって指示される。その相補的配列によるオリゴヌクレオチド配列の認識は、対応するおよび相互作用する塩基対形成塩基によって媒介される。本質的に、塩基対形成に至る特異的相互作用は、塩基の大きさ、ならびに塩基の水素結合のドナーおよびアクセプターのパターンによって支配される。大きいプリン塩基（AまたはG）は、小さいピリミジン塩基（T、U、またはC）と対を形成する。加えて、塩基間の塩基対認識は、塩基間で形成された水素結合によって影響を受ける。ワトソン-クリックの塩基対の幾何学において、6員環（天然のオリゴヌクレオチドにおけるピリミジン）は、縮合した6員環と5員環（天然のオリゴヌクレオチドにおけるプリン）とで構成される環系に近接し、中央の水素結合は2つの環原子を連結して、いずれかの側面上の水素結合は環の各々に付属する官能基を接合させ、ドナー基はアクセプター基と対を形成する。]
    [0065] 「本発明に従うポリヌクレオチド」または「本発明に従う核酸」は、本特許出願の特許請求の範囲、または本特許出願の特許請求の範囲に基づいて許可された特許において引用される任意のポリペプチドが含まれる、「本発明に従うポリペプチド」をコードする任意のポリヌクレオチドである。]
    [0066] 「核酸分子の相補体」という用語は、参照ヌクレオチド配列と比較して相補的ヌクレオチド配列および逆方向を有する核酸分子を指す。たとえば、配列5' ATGCACGGG 3'は5' CCCGTGCAT 3'と相補的である。]
    [0067] 「縮重ヌクレオチド配列」という用語は、ポリペプチドをコードする参照核酸分子と比較して、1つまたは複数の縮重コドンが含まれるヌクレオチドの配列を指す。縮重コドンは、異なるトリプレットのヌクレオチドを含有するが、同じアミノ酸残基をコードする（すなわち、GAUおよびGACトリプレットは、各々がAspをコードする）。]
    [0068] 「構造遺伝子」という用語は、メッセンジャーRNA（mRNA）に転写されて、次に特異的ポリペプチドの特徴であるアミノ酸の配列に翻訳される核酸分子を指す。]
    [0069] 「単離された核酸分子」は、生物のゲノムDNAに組み込まれていない核酸分子である。たとえば、細胞のゲノムDNAから分離されている増殖因子をコードするDNA分子は、単離されたDNA分子である。単離された核酸分子のもう1つの例は、生物のゲノムに組み込まれていない化学合成された核酸分子である。特定の種から単離されている核酸分子は、その種からの染色体の完全なDNA分子より小さい。]
    [0070] 「核酸分子構築物」は、ヒトの介入を通して、天然に存在しない整列で組み合わせられて近接される核酸のセグメントを含有するように改変されている、一本鎖または二本鎖のいずれかである核酸分子である。]
    [0071] 「直線状DNA」は、5'および3'自由端を有する非環状DNA分子を指す。直線状のDNAは、酵素消化または物理的破壊によって、プラスミドなどの閉鎖環状DNA分子から調製されうる。]
    [0072] 「相補的DNA（cDNA）」は、酵素逆転写酵素によってmRNA鋳型から形成される一本鎖DNA分子である。典型的に、逆転写の開始のためにmRNAの部分に対して相補的であるプライマーを使用する。当業者はまた、そのような一本鎖DNA分子およびその相補的DNA鎖からなる二本鎖DNA分子を指すために「cDNA」という用語も用いる。「cDNA」という用語はまた、RNA鋳型から合成されたcDNA分子のクローンも指す。]
    [0073] 「プロモーター」は、構造遺伝子の転写を指示するヌクレオチド配列である。典型的に、プロモーターは、構造遺伝子の転写開始部位に対して近位の、遺伝子の5'非コード領域に位置する。転写の開始において機能するプロモーター内の配列エレメントはしばしば、コンセンサスヌクレオチド配列によって特徴付けがなされている。これらのプロモーターエレメントには、RNAポリメラーゼ結合部位、TATA配列、CAAT配列、分化特異的エレメント（DSEs；McGehee et al., Mol. Endocrinol. 7:551 (1993)）、環状AMP応答エレメント（CREs）、血清応答エレメント（SREs；Treisman, Seminars in Cancer Biol. 1 :47 (1990)）、グルココルチコイド応答エレメント（GREs）、ならびにCRE/ATF（O'Reilly et al., J. Biol. Chem. 267:19938 (1992)）、AP2 (Ye et al., J. Biol. Chem. 269:25728 (1994)）、SP1、cAMP応答エレメント結合タンパク質（CREB；Loeken, Gene Expr. 3:253 (1993)）、および八量体因子（全般的にWatson et al., eds., Molecular Biology of the Gene, 4th ed. (The Benjamin/Cummings Publishing Company, Inc. 1987)およびLemaigre and Rousseau, Biochem. J. 303:1 (1994)を参照されたい）などの他の転写因子の結合部位が含まれる。プロモーターが誘導型プロモーターである場合、転写速度は誘導物質に応答して増加する。対照的に、プロモーターが構成的プロモーターである場合、転写速度は誘導物質によって調節されない。抑制可能なプロモーターも同様に公知である。]
    [0074] 「コア」プロモーターは、TATAボックスおよび転写開始が含まれる、プロモーター機能に関する本質的なヌクレオチド配列を含有する。この定義によって、コアプロモーターは、活性を増強するまたは組織特異的活性を付与する可能性がある特異的配列の非存在下で検出可能な活性を有してもよく、有しなくてもよい。]
    [0075] 「調節エレメント」は、コアプロモーターの活性をモジュレートするヌクレオチド配列である。たとえば、調節エレメントは、特定の細胞、組織、またはオルガネラにおいて排他的にまたは優先的に転写を行うことができる細胞因子に結合するヌクレオチド配列を含有してもよい。これらのタイプの調節エレメントは通常、「細胞特異的」、「組織特異的」、または「オルガネラ特異的」に発現される遺伝子に会合している。]
    [0076] 「エンハンサー」は、転写開始部位に対するエンハンサーの距離または方向によらず、転写効率を増加させることができるタイプの調節エレメントである。]
    [0077] 「異種DNA」は、所定の宿主細胞内で天然に存在しないDNA分子またはDNA分子の集団を指す。特定の宿主細胞に対して異種であるDNA分子は、宿主DNAが非宿主DNA（すなわち外因性DNA）と組み合わされる限り、宿主細胞種に由来するDNA（すなわち、内因性DNA）を含有してもよい。たとえば、転写プロモーターを含む宿主DNAセグメントに連結したポリペプチドをコードする非宿主DNAセグメントを含有するDNA分子は、異種DNA分子であると見なされる。逆に、異種DNA分子は、外因性のプロモーターに連結した内因性の遺伝子を含みうる。もう1つの例証として、野生型細胞に由来する遺伝子を含むDNA分子は、野生型遺伝子を欠損する変異体細胞にそのDNA分子が導入されている場合、異種DNAであると見なされる。]
    [0078] 「組み込まれた遺伝子エレメント」は、ヒトの操作を通して細胞にエレメントが導入された後に、宿主細胞の染色体に組み入れられているDNAのセグメントである。本発明において、組み込まれた遺伝子エレメントは最も一般的に、電気穿孔または他の技術によって細胞に導入される直線状のプラスミドに由来する。組み込まれた遺伝子エレメントは、当初の宿主細胞からその子孫に伝えられる。]
    [0079] 「クローニングベクター」は、宿主細胞において自立的複製能を有するプラスミド、コスミド、またはバクテリオファージなどの核酸分子である。クローニングベクターは典型的に、ベクターの本質的な生物学的機能を失うことなく決定可能な様式で核酸分子の挿入を許容する1つまたは少数の制限エンドヌクレアーゼ認識部位のみならず、クローニングベクターによって形質転換された細胞の同定および選択において用いるために適したマーカー遺伝子をコードするヌクレオチド配列を含有する。マーカー遺伝子には典型的に、テトラサイクリン抵抗性またはアンピシリン抵抗性を提供する遺伝子が含まれる。]
    [0080] 「発現ベクター」は、宿主細胞において発現される遺伝子をコードする核酸分子である。典型的に、発現ベクターは、転写プロモーター、遺伝子、および転写ターミネーターを含む。遺伝子発現は通常、プロモーターの制御下に置かれ、そのような遺伝子はプロモーターに「機能的に連結された」と言われる。同様に、調節エレメントおよびコアプロモーターは、調節エレメントがコアプロモーターの活性をモジュレートする場合に機能的に連結している。]
    [0081] 「組み換え型宿主」は、クローニングベクターまたは発現ベクターなどの異種核酸分子を含有する細胞である。]
    [0082] 「組み込み形質転換体」は、その中で異種DNAが細胞のゲノムDNAに組み込まれるようになる組み換え型宿主細胞である。]
    [0083] 「分泌シグナル配列」という用語は、より大きいポリペプチドの一成分として、より大きいポリペプチドをそれが合成される細胞の分泌経路の中へ誘導するペプチド（「分泌ペプチド」）をコードするDNA配列を指す。より大きいポリペプチドは、一般的に分泌経路中を通過する際に切断され、分泌ペプチドは除去される。]
    [0084] 「スプライス変種」という用語は、本明細書において遺伝子から転写されたRNAのもう1つの型を指すために用いられる。スプライス変種は、転写されたRNA分子内で選択的スプライシング部位を用いることを通して天然に生じるか、またはより一般的ではないが、個別に転写されたRNA分子間で生じ、それによって同じ遺伝子から転写されたいくつかのmRNAが起こる可能性がある。スプライス変種は、変化したアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードしてもよい。スプライス変種はまた、本明細書において遺伝子から転写されたmRNAのスプライス変種によってコードされるポリペプチドを指すためにも用いられる。]
    [0085] 「補欠分子／抗補欠分子対」という用語は、適切な条件下で非共有的に会合した安定な対を形成する非同一部分を指す。例として、ビオチンおよびアビジン（またはストレプトアビジン）は、補欠分子／抗補欠分子対の基本型メンバーである。他の例示的な補体／抗補体対には、受容体／リガンド対、抗体／抗原（またはハプテンもしくはエピトープ）対、センス／アンチセンスポリヌクレオチド対等が含まれる。補欠分子／抗補欠分子対のその後の解離が望ましい場合、補欠分子／抗補欠分子対は好ましくは109 M-1未満の結合親和性を有する。]
    [0086] 「ストリンジェントな条件でのハイブリダイゼーション」という用語は、Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, Laboratory Press (1989), 1.101-1.104に従って定義される。好ましくは、ストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーションは、50℃、好ましくは55℃、より好ましくは62℃、および最も好ましくは68℃で1×SSCおよび0.1％SDSで1時間の洗浄、特に50℃、好ましくは55℃、より好ましくは62℃、および最も好ましくは68℃で0.2×SSCおよび0.1％SDSで1時間後に、正のハイブリダイゼーションシグナルが観察されることを意味する。上記の洗浄条件でたとえばSEQID NO:1のヌクレオチド配列または遺伝子コードの縮重性の範囲でそれに対応するヌクレオチド配列とハイブリダイズするヌクレオチド配列は、本発明に包含される。]
    [0087] 本明細書において参照される「抗体」という用語には、全抗体および任意の抗原結合断片（すなわち、「抗原結合部分」）またはその一本鎖が含まれる。「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続された少なくとも2つの重（H）鎖と2つの軽（L）鎖とを含む糖タンパク質、またはその抗原結合部分を指す。各々の重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてVHと省略される）および重鎖定常領域（本明細書においてCHと省略される）を含む。各々の軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてVLと省略される）および軽鎖定常領域（本明細書においてCLと省略される）を含む。VHおよびVL領域はさらに、より保存された「フレームワーク領域」（FR）と呼ばれる領域がそのあいだに介在する「相補性決定領域」（CDR）と呼ばれる超可変領域に細分類されうる。各々のVHおよびVLは、3つのCDRと4つのFRとからなり、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で整列する：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（たとえば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第一成分（C1q）が含まれる宿主組織または因子に対する免疫グロブリンの結合を媒介する可能性がある。]
    [0088] 本明細書において用いられる抗体の「抗原結合部分」という用語は、抗原に対する特異的結合能を保持する抗体の1つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長の抗体の断片によって行われうることが示されている。抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含される結合断片の例には、（i）Fab断片、VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価の断片；（ii）F(ab')2断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された2つのFab断片を含む二価の断片；（iii）VHおよびCH1ドメインからなるFd断片；（iv）抗体の1つのアームのVLおよびVHドメインからなるFv断片、（v）VHドメインからなるdAb断片；（vi）単離された相補性決定領域（CDR）；ならびに（vii）合成リンカーによって任意で接合されてもよい2つまたはそれより多い単離されたCDRの組み合わせ、が含まれる。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VLおよびVHは、異なる遺伝子によってコードされるが、それらを、組み換え法を用いて、VLおよびVH領域が対を形成して一価の分子を形成する1つのタンパク質としてそれらを作出することができる合成リンカーによって、接合することができる（一本鎖Fv（scFv）として知られる；たとえば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426；およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad Sci USA 85:5879-5883を参照されたい）。そのような一本鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されると意図される。さらなる例は、（i）免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドに融合した結合ドメインポリペプチド、（ii）ヒンジ領域に融合した免疫グロブリン重鎖CH2定常領域、および（iii）CH2定常領域に融合した免疫グロブリン重鎖CH3定常領域、を含む結合ドメイン免疫グロブリン融合タンパク質である。結合ドメインポリペプチドは、重鎖可変領域または軽鎖可変領域でありうる。これらの抗体断片は、当業者に公知の慣例的な技術を用いて得られ、断片は、無傷の抗体と同様に有用性に関してスクリーニングされる。]
    [0089] 「抗体断片」は、F(ab')2、F(ab)2、Fab'、Fab等などの抗体の部分である。構造によらず、抗体断片は、無傷の抗体によって認識される同じ抗原に結合する。たとえば、抗（本発明に従うポリペプチド）モノクローナル抗体断片は、本発明に従うポリペプチドのエピトープに結合する。「抗体断片」という用語にはまた、軽鎖可変領域からなるポリペプチドなどの特異的抗原に結合する合成のまたは遺伝子工学操作されたポリペプチド、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Fv」断片、軽鎖および重鎖可変領域がペプチドリンカーによって接続されている組み換え型一本鎖ポリペプチド分子（「scFvタンパク質」）、および超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が含まれる。]
    [0090] 「エピトープ」という用語は、抗体に対して特異的に結合することができるタンパク質決定基を意味する。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学活性表面群からなり、通常、特異的な三次元構造特徴のみならず、特異的電荷特徴を有する。コンフォメーショナルおよび非コンフォメーショナルエピトープは、変性溶媒の存在下で前者に対する結合が失われるが、後者に対する結合は失われないという点において区別される。]
    [0091] 本明細書において用いられる「不連続エピトープ」という用語は、タンパク質の一次配列における少なくとも2つの個別の領域から形成されるタンパク質抗原上のコンフォメーショナルエピトープを意味する。]
    [0092] 「検出可能な標識」は、診断にとって有用な分子を産生するために抗体部分にコンジュゲートさせることができる分子または原子である。検出可能な標識の例には、キレート剤、光活性物質、放射性同位元素、蛍光物質、常磁性イオン、または他のマーカー部分が含まれる。]
    [0093] 「裸の抗体」は、抗体断片とは対照的に、治療物質にコンジュゲートしていない抗体全体である。裸の抗体には、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の双方が含まれるのみならず、キメラおよびヒト化抗体などの一定の組み換え型抗体が含まれる。]
    [0094] 本明細書において用いられる「抗体成分」という用語には、全抗体および抗体断片の双方が含まれる。]
    [0095] CDR（相補性決定領域）：相補性決定領域は、抗原を相補して、ゆえに特定の抗原に対するその特異性を受容体に提供する抗原受容体（たとえば、免疫グロブリン／抗体およびT細胞受容体）タンパク質の可変ドメインにおいて見いだされる短いアミノ酸配列である。免疫グロブリンおよびT細胞受容体に関連するほとんどの配列変種はCDRにおいて見いだされることから、これらの領域は、時に超可変ドメインと呼ばれる。]
    [0096] 本明細書において用いられる「阻害」という用語は、完全な阻害または部分的阻害のいずれかでありうる。本明細書において用いられる「完全な阻害」は、90％より大きい阻害などの完全なまたはほぼ完全な阻害を指す。「部分的阻害」は、90％未満などの完全ではない阻害より少ない阻害を指す。]
    [0097] 「標的ポリペプチド」または「標的ペプチド」は、少なくとも1つのエピトープを含み、腫瘍細胞または感染物質抗原を担持する細胞などの標的細胞上において発現されるアミノ酸配列である。T細胞は、標的ポリペプチドまたは標的ペプチドに対する主要組織適合性抗原複合体分子によって提示されるペプチドエピトープを認識して、典型的に標的細胞を溶解するか、または標的細胞部位に他の免疫細胞を動員してそれによって標的細胞を殺す。]
    [0098] 「抗原性ペプチド」は、主要組織適合性抗原複合体分子に結合して、T細胞によって認識されるMHC-ペプチド複合体を形成し、それによってT細胞に提示された際に細胞障害性リンパ球応答を誘導するペプチドである。このように、抗原性ペプチドは、適切な主要組織適合性抗原複合体分子に結合して、抗原に結合するまたは抗原を発現する標的細胞に対する細胞溶解または特異的サイトカイン放出などの、細胞障害性T細胞応答を誘導することができる。抗原性ペプチドは、抗原提示細胞上または標的細胞上のクラスIまたはクラスII主要組織適合性抗原複合体分子の状況において結合されうる。]
    [0099] 「抗イディオタイプ抗体」は、免疫グロブリンの可変領域ドメインに結合する抗体である。本発明の状況において、抗イディオタイプ抗体は、抗抗体の可変領域に結合し、このように、抗イディオタイプ抗体は、本発明に従うポリペプチドのエピトープを模倣する。]
    [0100] 「二重特異性分子」という用語には、2つの異なる結合特異性を有する任意の物質、たとえばタンパク質、ペプチド、またはタンパク質もしくはペプチド複合体が含まれると意図される。たとえば、分子は、（a）細胞表面抗原、および（b）エフェクター細胞の表面上のFc受容体、に結合してもよくまたは相互作用してもよい。「多重特異性分子」または「ヘテロ特異性分子」という用語には、2つより多い異なる結合特異性を有する任意の物質、たとえばタンパク質、ペプチド、またはタンパク質もしくはペプチド複合体が含まれると意図される。たとえば、分子は、（a）細胞表面抗原、（b）エフェクター細胞の表面上のFc受容体、および（c）少なくとも1つの他の成分、に結合してもよくまたは相互作用してもよい。ゆえに、本発明には、PAPP-Aに向けられる二重特異性、三重特異性、四重特異性、および他の多重特異性分子、ならびにエフェクター細胞上のFc受容体などの他の細胞表面抗原または標的が含まれるがこれらに限定されるわけではない。]
    [0101] 本明細書において用いられるように、ヒト抗体は、たとえばヒト免疫グロブリン遺伝子を担持するトランスジェニックマウスを免疫することによって、またはヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリをスクリーニングすることによって、抗体がヒト免疫グロブリン配列を用いる系から得られる場合、特定の生殖系列配列に「由来」して、および選択されたヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも90％、より好ましくは少なくとも95％、さらにより好ましくは少なくとも96％、97％、98％、または99％同一である。典型的に、特定のヒト生殖系列配列に由来するヒト抗体は、生殖系列免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列とは、わずか10個のアミノ酸の差、より好ましくはわずか5個の差、またはさらにより好ましくはわずか4、3、2、または1個に過ぎないアミノ酸の差を示すであろう。]
    [0102] 本明細書において用いられるように、「ヒト化抗体」という用語には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体が含まれると意図される。本発明のヒト抗体には、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（たとえば、インビトロにおけるランダムもしくは部位特異的変異誘発によって導入された変異、またはインビボでの体細胞変異）が含まれてもよい。しかし、本明細書において用いられる「ヒト抗体」という用語には、マウスなどのもう1つの哺乳動物種の生殖系列に由来するCDR配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体が含まれないと意図される。]
    [0103] 「ヒト化抗体」は、モノクローナル抗体のネズミ相補性決定領域がネズミ免疫グロブリンの重鎖および軽鎖可変鎖からヒト可変ドメインに移入されている組み換え型タンパク質である。]
    [0104] 本明細書において用いられる「組み換え型ヒト抗体」という用語には、（a）ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックであるかもしくはトランスクロモゾーマルである動物（たとえば、マウス）から単離された、またはそこから調製されたハイブリドーマ（以下のI章において詳しく記述される）から単離された抗体、（b）抗体を発現するように形質転換された宿主細胞、たとえばトランスフェクトーマから単離された抗体、（c）組み換え型コンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離された抗体、および（d）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のDNA配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、作製、または単離された抗体などの、組み換え手段によって調製、発現、作製、または単離された全てのヒト抗体が含まれる。そのような組み換え型ヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、一定の態様において、そのような組み換え型ヒト抗体を、インビトロ変異誘発（または、ヒトIg配列に関してトランスジェニックである動物を用いる場合には、インビボ体細胞変異誘発）に供することができ、このように、組み換え型抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VHおよびVL配列に由来して関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在しなくてもよい配列である。本明細書において用いられるように、「異種抗体」は、そのような抗体を産生するトランスジェニック非ヒト生物に関連して定義される。この用語は、トランスジェニック非ヒト動物から成らず、一般的にトランスジェニック非ヒト動物の種以外の種からの生物において見いだされる配列に対応するアミノ酸配列またはコード核酸配列を有する抗体を指す。]
    [0105] 本明細書において用いられる「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体（たとえば、PAPP-Aに特異的に結合する単離抗体は、PAPP-A以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）を指すと意図される。しかし、ヒトPAPP-Aのエピトープ、イソ型、または変種に特異的に結合する単離抗体は、他の関連する抗原、たとえば他の種からの抗原（たとえば、PAPP-Aの種相同体）に対して交叉反応性を有してもよい。その上、単離抗体は、他の細胞材料および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。本発明の1つの態様において、異なる特異性を有する「単離された」モノクローナル抗体の組み合わせは、良好に定義された組成物において組み合わせられる。]
    [0106] 本明細書において用いられるように、「特異的に結合する」とは、既定の抗原に対する抗体結合を指す。典型的に、抗体は、FACSにおけるIC50値に基づく見かけの親和性として測定した場合に、約10-7 Mもしくはそれ未満、約10-8 Mもしくはそれ未満などの、約10-9 Mもしくはそれ未満などの、約10-10 Mもしくはそれ未満、または約10-11 Mもしくはそれ未満のKDに対応する親和性で結合し、既定の抗原または近縁の抗原以外の非特異的な抗原（たとえば、BSA、カゼイン）に対する結合のその親和性より少なくとも100倍低いなどの少なくとも10倍低いKDに対応する親和性で既定の抗原に結合する。]
    [0107] 親和性：受容体とそのリガンドのあいだの、たとえば抗体とその抗原のあいだの結合の強度。]
    [0108] アビディティ：エピトープとパラトープのあいだの反応の親和性と、抗体と抗原の価数の双方に関連する、抗体のその抗原との機能的結合強度。]
    [0109] 抗体クラス：その重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは異なるクラスに割付されうる。少なくとも5つの主要なクラスの免疫グロブリン：IgA、IgD、IgE、IgG、およびIgMが存在し、ならびにこれらのいくつかはさらにサブクラス（アイソタイプ）、たとえばIgG-1 、IgG-2、IgG-3、およびIgG-4；IgA-1およびIgA-2に分けられることがある。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれ、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、およびミュー（μ）と呼ばれる。抗体の軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいてカッパ（κ）およびラムダ（λ）と呼ばれる2つの明らかに別個のタイプの1つに割付されうる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。]
    [0110] 抗体結合部位：抗体結合部位は、抗原に特異的に結合する（免疫反応する）重鎖および軽鎖可変および超可変領域を含む抗体分子の構造部分である。その様々な型における免疫反応という用語は、抗原決定基含有分子と、全抗体分子またはその一部などの抗体結合部位を含有する分子とのあいだの特異的結合を意味する。または、抗体結合部位は抗原結合部位としても知られる。]
    [0111] キメラ抗体：可変領域が1つの種の動物に由来し、定常領域がもう1つの種の動物に由来する抗体。たとえば、キメラ抗体は、マウスモノクローナル抗体に由来する可変領域と、ヒトである定常領域とを有する抗体でありうる。]
    [0112] 相補性決定領域またはCDR：共に抗体認識および結合ドメインを形成する抗体のV-ドメインにおける領域。]
    [0113] 定常領域、定常ドメイン、またはC-ドメイン：定常領域は、その中に保存的置換を含有してもよい所定のアイソタイプ内のアミノ酸残基配列を含む抗体分子の構造部分である。例示的な重鎖免疫グロブリン定常領域は、CH1、CH2、CH3、CH4、およびCH5として当技術分野において公知である免疫グロブリン分子の部分である。例示的な軽鎖免疫グロブリン定常領域は、CLとして当技術分野において公知の免疫グロブリン分子のその部分である。]
    [0114] ディアボディ：この用語は、断片が、同じポリペプチド鎖において軽鎖可変ドメイン（VL）に接続された重鎖可変ドメイン（VH）を含む（VH-VL）、2つの抗原結合部位を有する低分子抗体断片を指す。同じ鎖上の2つのドメインのあいだで対を形成するには短すぎるリンカーを用いることによって、ドメインは、もう1つの鎖の相補的ドメインと対を形成させられて、2つの抗原結合部位を作製する。]
    [0115] Fv：VHおよびVLの双方を含有する二本鎖抗体断片。]
    [0116] ヒト抗体フレームワーク：ヒト免疫グロブリンに由来する分子の抗原結合部位と、本質的に全ての残りの免疫グロブリン由来部分とを有する分子。]
    [0117] ヒト化抗体フレームワーク：非ヒト種からの免疫グロブリンに由来する抗原結合部位を有するが、分子の残りの免疫グロブリン由来部分のいくつかまたは全てがヒト免疫グロブリンに由来する分子。抗原結合部位は、1つもしくは複数のヒト定常ドメインに融合された非ヒト免疫グロブリンからの完全な可変ドメイン、または可変ドメインにおける適切なヒトフレームワーク領域に移植された1つもしくは複数の相補性決定領域（CDR）、のいずれかを含んでもよい。ヒト化抗体において、CDRはマウスモノクローナル抗体に由来しえて、抗体の他の領域はヒトである。]
    [0118] Affibody：抗体ではないタンパク質、好ましくは58残基のブドウ球菌（Staphylococcal）タンパク質A（SPA）のFc結合表面の複合的多様化によって構築されたライブラリから選択された組み換え型の免疫学的活性分子。]
    [0119] 免疫グロブリン：IgG、IgM、IgA、IgEおよびIgDが含まれる血清抗体。]
    [0120] 免疫グロブリンアイソタイプ：異なるH鎖を有するIgに与えられた名称であり、名称はIgG（IgG1,2,3,4）、IgM、IgA（IgA1,2）、sIgA、IgE、IgDである。]
    [0121] 「免疫学的に別個である」という句は、抗体がポリペプチドの1つに特異的に結合することができるが、他のポリペプチドには特異的に結合しないことに基づく、2つのポリペプチドの識別能を指す。]
    [0122] その様々な文法的な型における「モノクローナル抗体」という句は、特定の抗原と免疫反応することができる抗体結合部位の唯一の種を含有する抗体分子の集団を指す。このように、モノクローナル抗体は典型的に、それが免疫反応する任意の抗原に対して1つの結合親和性を示す。モノクローナル抗体は、各々が異なる抗原に対して免疫特異的である複数の抗体結合部位を有する抗体分子を含有してもよく、たとえば二重特異性モノクローナル抗体であってもよい。]
    [0123] 「ポリクローナル抗体」は、特異的な所定の抗原を認識する抗体分子の混合物であり、よってポリクローナル抗体は抗原内の異なるエピトープを認識する可能性がある。]
    [0124] 一本鎖抗体またはscFvは、1つまたは複数の抗原結合部位を含む単一のポリペプチドを指す。さらに、Fv断片のHおよびL鎖は、個別の遺伝子によってコードされるが、それらを直接またはペプチドによって連結させてもよく、たとえば組み換え法によって1つのタンパク質鎖（一本鎖抗体、sAbとして知られる；Bird et al. 1988 Science 242:423-426；およびHuston et al. 1988 PNAS 85:5879-5883）としてそれらを作出することができる合成リンカーを作出することができる。そのような一本鎖抗体はまた、「抗体」という用語内に包含され、多重特異性結合分子の設計および工学操作における結合決定基として利用されてもよい。]
    [0125] 価数：価数という用語は、ポリペプチドにおける可能性がある抗原結合部位、すなわち結合ドメインの数を指す。ポリペプチドは一価であって、1つの抗原結合部位を含有してもよく、またはポリペプチドは二価であって2つの抗原結合部位を含有してもよい。加えてポリペプチドは四価であって、4つの抗原結合部位を含有してもよい。各々の抗原結合部位は1つの抗原に特異的に結合する。ポリペプチドが1つより多い結合部位を含む場合、各々の抗原結合部位は同じまたは異なる抗原に特異的に結合してもよい。このように、ポリペプチドは、複数の抗原結合部位を含有して、ゆえに多価性であってもよく、ポリペプチドは同じまたは異なる抗原に特異的に結合してもよい。]
    [0126] V-ドメイン：可変ドメインは、抗原結合部位を形成するアミノ酸残基配列を含む抗体分子の構造部分である。例示的な軽鎖免疫グロブリン可変領域は、当技術分野においてVLとして知られる免疫グロブリン分子の部分である。]
    [0127] VL：軽鎖の可変ドメイン。]
    [0128] VH：重鎖の可変ドメイン。]
    [0129] 「変種遺伝子」という用語は、本発明に従うポリペプチドの改変であるアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする核酸分子を指す。そのような変種には、本発明に従う遺伝子の天然に存在する多形のみならず、本発明に従うポリペプチドのアミノ酸配列の保存的アミノ酸置換を含有する合成遺伝子が含まれる。遺伝子の追加の変種型は、本明細書において記述されるヌクレオチド配列の挿入または欠失を含有する核酸分子である。本発明に従う変種遺伝子は、遺伝子が、ストリンジェントな条件で、本発明に従うポリペプチドのヌクレオチド配列またはその相補体を有する核酸分子とハイブリダイズするか否かを決定することによって同定されうる。]
    [0130] または、変種遺伝子は、配列比較によって同定されうる。2つのアミノ酸配列は、最大に対応するように整列させた場合に2つのアミノ酸配列のアミノ酸残基が同じである場合に「100％アミノ酸配列同一性」を有する。同様に、2つのヌクレオチド配列は、最大に対応するように整列させた場合に、2つのヌクレオチド配列のヌクレオチド残基が同じである場合に、「100％ヌクレオチド配列同一性」を有する。配列比較は、DNASTAR（Madison, Wis.）によって製作されるLASERGENEバイオインフォマティクス計算スイートに含まれるプログラムなどの標準的なソフトウェアプログラムを用いて実行されうる。最適なアラインメントを決定することによる2つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列を比較するための他の方法は、当業者に周知である（たとえば、Peruski and Peruski, The Internet and the New Biology: Tools for Genomic and Molecular Research (ASMPress, Inc. 1997)、Wu et al. (編), "Information Superhighway and Computer Databases of Nucleic Acidsand Proteins," in Methods in Gene Biotechnology, pages 123 151 (CRCPress, Inc. 1997)、およびBishop (編), Guide to Human Genome Computing, 2nd Edition (Academic Press, Inc. 1998)を参照されたい）。配列同一性を決定するための特定の方法を以下に記述する。]
    [0131] 変種遺伝子を同定するために用いられる特定の方法によらず、変種遺伝子は、抗（本発明に従うポリペプチド）抗体に対するその特異的結合能を特徴としうるポリペプチドをコードする。]
    [0132] 「対立遺伝子変種」という用語は、本明細書において同じ染色体座を占める遺伝子の2つまたはそれより多い任意のもう1つの型を指すために用いられる。対立遺伝子変種は変異を通して天然に生じ、それによって集団内での表現型多形が起こる可能性がある。遺伝子変異はサイレント（コードされるポリペプチドに変化がない）でありえて、または変化したアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードしてもよい。対立遺伝子変種という用語はまた、本明細書において遺伝子の対立遺伝子変種によってコードされるタンパク質を指すために用いられる。]
    [0133] 「アミノ酸残基」は、ペプチド結合によって、またはペプチド結合とは異なる結合によって連結された天然または非天然のアミノ酸残基でありうる。アミノ酸残基は、D-立体配置またはL-立体配置でありうる。アミノ酸残基は、その少なくとも1つが少なくとも1つの側鎖または官能基を含む、炭素原子、または炭素原子の鎖を含む中心部分によって離れたアミノ末端部分（NH2）とカルボキシ末端部分（COOH）とを含む。NH2は、アミノ酸またはペプチドのアミノ末端端部に存在するアミノ基を指し、COOHは、アミノ酸またはペプチドのカルボキシ末端端部に存在するカルボキシ基を指す。アミノ酸という一般的な用語は、天然および非天然のアミノ酸の双方を含む。J. Biol. Chem., 243:3552-59 (1969)において記載され、および37 C.F.R.、1.822(b)(2)項において採用される標準的な命名法の天然のアミノ酸は、本明細書における以下の表1に記載されるアミノ酸の群に属する。非天然のアミノ酸は表1に記載されないアミノ酸である。非天然アミノ酸の例は、その全てが参照により本明細書に組み入れられる37 C.F.R. 1.822(b)(4)項において記載されるアミノ酸である。同様に、非天然アミノ酸残基には、改変アミノ酸残基、L-アミノ酸残基、およびD-アミノ酸残基の立体異性体が含まれるがこれらに限定されるわけではない。]
    [0134] （表1）天然のアミノ酸およびそのそれぞれのコード]
    [0135] 「等価のアミノ酸残基」は、ポリペプチドの構造および／または機能を実質的に変化させることなく、ポリペプチドにおけるもう1つのアミノ酸残基を交換することができるアミノ酸残基を指す。このように、等価のアミノ酸は、側鎖のかさ高さ、側鎖の極性（極性または非極性）、疎水性（疎水性または親水性）、pH（酸性、中性、または塩基性）、および炭素分子の側鎖構築（芳香族／脂肪族）などの類似の特性を有する。そのため、「等価のアミノ酸残基」は、「保存的アミノ酸置換」として見なされうる。]
    [0136] 等価のアミノ酸の分類は、1つの態様において以下のクラスを指す：1）HRK、2）DENQ、3）C、4）STPAG、5）MILV、および6）FYW。]
    [0137] 本明細書において適用される「等価のアミノ酸置換」という用語の意味において、1つのアミノ酸は、1つの態様において、本明細書において以下に示されるアミノ酸の群内のもう1つのアミノ酸に置換されてもよい：
    i）極性側鎖を有するアミノ酸（Asp、Glu、Lys、Arg、His、Asn、Gln、Ser、Thr、Tyr、およびCys）
    ii）非極性側鎖を有するアミノ酸（Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Pro、およびMet）
    iii）脂肪族側鎖を有するアミノ酸（Gly、Ala、Val、Leu、Ile）
    iv）環状側鎖を有するアミノ酸（Phe、Tyr、Trp、His、Pro）
    v）芳香族側鎖を有するアミノ酸（Phe、Tyr、Trp）
    vi）酸性側鎖を有するアミノ酸（Asp、Glu）
    vii）塩基性側鎖を有するアミノ酸（Lys、Arg、His）
    viii）アミド側鎖を有するアミノ酸（Asn、Gln）
    ix）ヒドロキシ側鎖を有するアミノ酸（Ser、Thr）
    x）イオウ含有側鎖を有するアミノ酸（Cys、Met)
    xi）中性の弱い疎水性アミノ酸（Pro、Ala、Gly、Ser、Thr）
    xii）親水性の酸性アミノ酸（Gln、Asn、Glu、Asp)、ならびに
    xiii）疎水性アミノ酸（Leu、Ile、Val）。]
    [0138] ベン図は、その特性に従ってアミノ酸を群分けするためのもう1つの方法である（Livingstone & Barton, CABIOS, 9, 745-756, 1993）。もう1つの好ましい態様において、1つまたは複数のアミノ酸を同じベン図の群内のもう1つのアミノ酸に置換してもよい。]
    [0139] 「アミノ末端」および「カルボキシル末端」という用語は、本明細書においてポリペプチド内の位置を指すために用いられる。状況が許す限り、これらの用語は、近位性または相対的な位置を指すために、特定の配列またはポリペプチドの一部を参照して用いられる。たとえば、ポリペプチド内の参照配列に対してカルボキシ末端に配置される一定の配列は、参照配列のカルボキシル末端に対して近位に位置するが、必ずしも完全なポリペプチドのカルボキシル末端である必要はない。]
    [0140] 「融合タンパク質」は、少なくとも2つの遺伝子のヌクレオチド配列を含む核酸分子によって発現されるハイブリッドタンパク質である。たとえば、融合タンパク質は、アフィニティマトリクスに結合するポリペプチドと融合した本発明に従うポリペプチドの少なくとも一部を含みうる。そのような融合タンパク質は、アフィニティクロマトグラフィーを用いて大量の本発明に従うポリペプチドを単離する手段を提供する。]
    [0141] 「発現」という用語は、遺伝子産物の生合成を指す。たとえば、構造遺伝子の場合、発現は、構造遺伝子のmRNAへの転写、および1つまたは複数のポリペプチドへのmRNAの翻訳を伴う。]
    [0142] 「アフィニティタグ」という用語は、本明細書において、第二のポリペプチドの精製もしくは検出を提供するために、または第二のポリペプチドの基質に対する付着部位を提供するために第二のポリペプチドに付着させることができるポリペプチドセグメントを指すために用いられる。主に、それに対する抗体または他の特異的結合物質が利用可能である任意のペプチドまたはタンパク質を、アフィニティタグとして用いることができる。アフィニティタグには、ポリヒスチジン路、プロテインA（Nilsson et al.,EMBO J. 4:1075(1985)；Nilsson et al., MethodsEnzymol. 198:3(1991)）、グルタチオンSトランスフェラーゼ（Smith and Johnson, Gene 67:31(1988)）、Glu-Gluアフィニティタグ（Grussenmeyer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:7952(1985)）、サブスタンスP、FLAGペプチド（Hopp et al., Biotechnology 6:1204(1988)）、ストレプトアビジン結合ペプチドまたは他の抗原性エピトープもしくは結合ドメインが含まれる。一般的にFord et al., Protein Expression and Purification 2:95(1991)を参照されたい。アフィニティタグをコードするDNAは、市販品の供給元（たとえば、Pharmacia Biotech, Piscataway, N.J.）から入手可能である。]
    [0143] 「インスリン様増殖因子」またはIGFは、インスリンに対して高い配列類似性を有するポリペプチドである。IGFは、細胞がその生理的環境と情報伝達するために用いる複雑な系の一部である。この複雑な系（しばしば、IGF「軸」と呼ばれる）は、2つの細胞表面受容体（IGF1RおよびIGF2R）、2つのリガンド（IGF-1、およびIGF-2）、6個の高親和性IGF結合タンパク質ファミリー（IGFBP-1〜-6）のみならず、集合的にプロテアーゼと呼ばれる関連するIGFBP分解酵素からなる。インスリン様増殖因子1（IGF-1）は、成長ホルモン（GH）による刺激の結果として主に肝臓によって分泌される。IGF-1は、正常な生理学の調節のみならず、癌が含まれる多数の病的状態にとって重要である。IGF軸は、細胞増殖の促進および細胞死（アポトーシス）の阻害において役割を果たすことが示されている。インスリン様増殖因子2（IGF-2）は、初期発達にとって必要な一次増殖因子であると考えられているが、IGF-1発現は最大の生育を達成するために必要である。IGF-2は作用が主に胎児性である可能性があるが、これも同様に脳、肝臓、および腎臓などの臓器の発達および機能にとって必須である。]
    [0144] 「IGF結合タンパク質」またはIGFBPは、複雑な方法でIGF作用をモジュレートするために役立つ。これらは、IGF-1受容体に対する結合を防止することによるIGF作用の阻害のみならず、おそらく受容体への送達を助けてIGFの半減期を増加させることによるIGF作用の促進の双方を伴う。現在、6個の特徴付けされたIGF結合タンパク質（IGFBP-1〜6）が存在する。現在、IGFBPがIGFの調節能に加えて他の機能を有することを示唆する有意なデータが存在する。]
    [0145] LNR：Lin12-Notchリピート。PAPP-Aは、PAPP-A、その相同体PAPP-A2、およびNotch受容体ファミリーに対して独自の3つのLNRモジュールを含有する。PAPP-AおよびPAPP-A2において、2つのLNRモジュール（LNR1および2）は、タンパク質分解ドメインに挿入されるが、第3のモジュール（LNR3）は、CCPモジュールに対してC-末端に位置する。PAPP-A二量体において、LNRモジュールはおそらく、1つのサブユニットからのLNR1および2、ならびに他のサブユニットからのLNR3で構成される三量体単位を形成する。LNR機能が損なわれると、PAPP-AはIGFBP-4を切断することができなくなるが、IGFBP-5の切断は影響を受けない。]
    [0146] 「補体系」は、生物から病原体を一掃するために役立つ生化学カスケードである。これは、個体の一生のあいだ、適応可能でなく変化しないより大きい免疫系の一部である；そのため、補体系は生得の免疫系に属する。しかし、これは適応免疫系によって動員されて、作用を生じるようになりうる。補体系は、通常、不活性なチモーゲンとして循環する、血液において見いだされる多数の低分子タンパク質からなる。いくつかの誘因の1つによって刺激された場合に、系におけるプロテアーゼは、特異的タンパク質を切断して、サイトカインを放出して、さらなる切断の増幅カスケードを開始する。この活性化カスケードの最終結果は、殺細胞膜攻撃複合体の応答および活性化の大量の増幅である。血清タンパク質、血漿タンパク質、および細胞膜受容体が含まれる20個より多いタンパク質およびタンパク質断片が補体系を構成している。]
    [0147] 「補体制御タンパク質」または「CCP」は、細胞表面上に存在し、補体系の調節に関係している。そのような調節物質は、活性化カスケードの初期において形成される二分子複合体である変換酵素の形成を破壊するように作用する。それらが自己表面上に存在して外来粒子の表面には存在しないことは、これらの調節因子が、宿主組織における活性化を防止しながらそれが必要とされる場所（細菌、ウイルス、細胞破片、および抗体抗原複合体）に補体を標的化するという重要な作業を行うことを意味する。「補体活性化の調節物質（RAC）」は、CCPという用語と同義である。]
    [0148] 「酵素免疫測定法」またはELISAは、試料中の抗体または抗原の存在を検出するために免疫学において主に用いられる生化学技術である。ELISAの実施は、特定の抗原に対して特異性を有する少なくとも1つの抗体を伴う。未知量の抗原を有する試料を、固相支持体（通常ポリスチレンマイクロタイタープレート）上に非特異的に（表面への吸着によって）または特異的に（「サンドイッチ」ELISAにおける同じ抗原に対して特異的なもう1つの抗体による捕捉によって）固定する。抗原を固定した後、検出抗体を加えて、このように抗原と複合体を形成する。検出抗体を酵素に共有的に連結させることができ、またはバイオコンジュゲーションを通して酵素に連結する二次抗体によって自身を検出することができる。各々の段階のあいだに、プレートを典型的に弱力洗浄剤溶液によって洗浄して、特異的に結合していない任意のタンパク質または抗体を除去する。最終洗浄段階の後、酵素基質を加えることによってプレートを発色させて、試料中の抗原の量を示す可視シグナルを産生させる。以前のELISAは色素形成基質を利用しているが、より新しいアッセイはかなり高い感度を有する蛍光形成基質を使用する。「酵素イムノアッセイ」またはEIAはELISAの同義語である。]
    [0149] MMP＝マトリクスメタロプロテイナーゼは、亜鉛依存的エンドペプチダーゼであり；他のファミリーメンバーは、アダマリシン、セラリシン、およびアスタシンである。MMPは、メトジシンスーパーファミリーとして知られるより大きいプロテアーゼファミリーに属する。集合的に、それらは全ての種類の細胞外マトリクスタンパク質を分解することができるが、同様に多くの生物活性分子を処理することができる。それらは、細胞表面受容体の切断、アポトーシスリガンド（FASリガンドなどの）の放出、およびケモカインの活性化/不活化に関係することが知られている。MMPはまた、細胞増殖、遊走（接着／分散）、分化、血管新生、アポトーシス、および宿主防御などの細胞挙動において主要な役割を果たすと考えられている。]
    [0150] エキソサイトは、触媒コアとは別個のプロテアーゼ上の「追加の基質結合部位」として定義される。MMPによる基質結合およびその後の切断を容易にするための戦略は、不連続な基質結合ドメイン上の特殊な二次基質結合部位を通して、または活性部位外部に位置するより小さい機能的モジュールを通して行う。タンパク質結合ドメインおよびモジュールの付加は、特定の基質に関するプロテナーゼの親和性を増加させて、切断しやすい結合を切断することであるMMP触媒ドメインの主な機能の特異性を改変することができる。これらの二次特異性部位は、「エクトドメイン」または「エキソサイト」と呼ばれる。1つのドメインまたはモジュールは、同じまたは異なる基質に関して多数の結合部位を示すことができる。エキソサイトとの基質の相互作用は、多数の様式でプロテナーゼの挙動に影響を及ぼすことができる。エキソサイトは、一次特異性サブサイトによって影響を受けない追加の接触領域を提供することによって、MMPの基質特異性プロフィールをモジュレートして広げる。これらのモジュールまたはドメインの基質結合特性の変動は、MMPの基質選択性を変化させることができ、MMP分解系の一部として、特定の基質を分解するためにプロテナーゼに対して競合的長所を高める可能性がある。このようにして、プロテナーゼの機能を精密化して、一般的により特異的またはより効率的にすることができる。基質結合はしばしば特殊化されたモジュールの主な機能である。このように、モジュール設計が単純であることは、モジュールおよびドメインをプロテナーゼ触媒ドメインに付加することによって、基質選択性に新しい多様性が得られるという魅力的な概念である。切断を増強するために基質を酵素に繋ぐことのほかに、エキソサイトは、切断前の本質的な「基質調製物」に関係する可能性がある。たとえば、MMPによる本来のコラーゲン基質の局所「巻き戻し」は、トリプルヘリカーゼ活性と呼ばれている。エキソサイトはまた、組織における基質にまたは細胞会合基質に酵素を標的化することができる。このように、基質エキソサイトの同定、ならびにこれらの部位に結合および遮断するように設計された特異的薬物の開発はおそらく、そのMMPによる特異的基質の分解に対して選択的である非常に選択的な抗MMP治療物質に対する新しい経路を提供する。これは低減された副作用を有する新規治療アプローチを約束する。エキソサイトは、多くの重要な様式でMMPの挙動に影響を及ぼすことができる。第一に、基質に対するMMPの親和性を増加させることによって、エキソサイトは、組織におけるまたは細胞上の線維などの基質の高分子アセンブリにプロテナーゼを標的化することができる非常に効率的な適応である。MMPを基質に対して空間的に標的化することに加えて、エキソサイト結合はまた、他の方面でプロテナーゼの速度論特性にも強い影響を及ぼす。]
    [0151] 標準的な分析法の不正確さのために、ポリマーの分子量および長さは、概算値であると理解される。そのような値が「約」Xまたは「およそ」Xとして表記される場合、記載されるXの値は、正確には±20％、±10％などの、たとえば±5％であると理解されるであろう。]
    図面の簡単な説明

    [0152] PAPP-Aサブユニットの模式図である。
    ポリクローナル抗体によるPAPP-Aタンパク質分解活性の識別的阻害。
    PAPP-AのC-末端に対して特異的なscFv抗体によるIGFBP-4切断の阻害。
    IGFBP-5のタンパク質分解は、IGFBP-4タンパク質分解の阻害剤によって部分的に阻害される。
    PAC1は、合成ペプチド基質に対して阻害活性を示さない。
    IGFBP-4および-5のタンパク質分解は、PA-1Aによって不完全に阻害される。
    PAC1は、PAPP-A2のタンパク質分解活性を阻害しない。
    PAPP-Aのカルシウムイオン依存的エピトープに対するPAC1およびPAC2のマッピング。]
    [0153] 図面の詳細な説明
    図1．PAPP-Aサブユニットの模式図である。1547残基のPAPP-Aサブユニットの同定されたタンパク質モジュールには、N-末端ラミニンG-様モジュール（LamG）、タンパク質分解ドメイン（PD）、3つのLin12-Notchリピートモジュール（LNR1〜3）、および5つの補体制御タンパク質モジュール（CCP1〜5）が含まれる。免疫（ネズミPAPP-Aの残基1129〜1545位）およびファージの選択（ヒトPAPP-Aの残基1133〜1547位）のために用いられるC-末端組み換え型断片の位置を強調する。]
    [0154] 図2．ポリクローナル抗体によるPAPP-Aタンパク質分解活性の識別的阻害。A）放射標識IGFBP-4または-5（10 nM）を、ポリクローナル抗PAPP-A（20μg/ml）の非存在下（レーン1および3）または存在下（レーン2および4）でヒトPAPP-A（0.1 nM）と共にインキュベートした（37℃で1時間）。タンパク質分解による切断を、SDS-PAGEの後にホスホイメージャーを用いるオートラジオグラフィーによって可視化した。無傷の基質（i）および同時移動する切断産物（c）の位置を示す。B）残基1129〜1545位を表すネズミPAPP-Aの精製C-末端断片のクーマシー染色SDS-PAGE。タンパク質を293T細胞において発現させて、ニッケルアフィニティクロマトグラフィーおよびヘパリンアフィニティクロマトグラフィーの連続段階によって精製した。C）放射標識IGFBP-4または-5（10 nM）を、Bにおいて示されるPAPP-AのC-末端断片に対して作製されたポリクローナルニワトリ抗体（80μg/ml、IgY）の非存在下（レーン1および3）または存在下（レーン2および4）でネズミPAPP-A（0.1 nM）と共に消化した（37℃で1時間）。]
    [0155] 図3．PAPP-AのC-末端に対して特異的なscFv抗体によるIGFBP-4切断の阻害。A）PAC1（1.5μM）の存在下でのヒトPAPP-A（0.1 nM）によるIGFBP-4（10 nM）の切断。切断反応をインキュベートして（37℃）、試料を各レーンの上に示すように0〜60分の間隔で採取した。切断をSDS-PAGEの後オートラジオグラフィーによって可視化した。60分では、かすかなバンドが切断産物（c）の位置で見える。B）各レーンの上に示すように、0〜750 nM PAC1の存在下で37℃で1時間のネズミPAPP-A（0.1 nM）によるIGFBP-4（10 nM）の切断。C）PAPP-A（0.1 nM）によるIGFBP-4（10 nM）の切断を異なる濃度のPAC1で分析した。独立して決定された相対的初速度を、PAC1濃度の関数としてプロットする。濃度は全てアミノ酸分析（IGFBP-4およびPAC1）またはELISA（PAPP-A）によって決定した。競合的阻害を仮定して、阻害定数を計算した（Ki＝1.2 nM±0.1）。D）固定されたヒトPAPP-Aに対するPAC1の結合を示すセンサーグラム。精製PAC1（0.35、0.7、1.4、2.8、5.5および11 nM）をチップ上に37℃で120秒間注入した後300秒間解離させた。1：1結合モデルを用いて、速度論パラメータをグローバルフィッティングに基づいて計算した：ka＝4.36×106 M-1s-1；kd＝1.09×10-3 s-1；KD＝0.25 nM（X2＝0.23）。]
    [0156] 図4．IGFBP-5のタンパク質分解は、IGFBP-4タンパク質分解の阻害剤によって部分的に阻害される。A）IGFBP-4およびIGFBP-5のPAPP-A切断に及ぼすPAC1の効果の比較。放射標識IGFBP-4または-5（10 nM）を20 nM PAC1の非存在下（レーン1および3）または存在下（レーン2および4）でヒトPAPP-A（0.1 nM）と共にインキュベートした（37℃で1時間）。タンパク質分解による切断をSDS-PAGEの後のオートラジオグラフィーによって可視化した。B）PAPP-A（0.1 nM）によるIGFBP-5（10 nM）の切断を、異なる濃度のPAC1で分析した。相対的初速度をPAC1濃度の関数としてプロットする。PAC1の飽和濃度でのIGFBP-5に対するPAPP-Aの活性は、およそ45％である。シグモイド用量反応曲線をデータに適合させた。濃度は全て、アミノ酸分析（IGFBP-5およびPAC1）またはELISA（PAPP-A）によって決定した。]
    [0157] 図5．PAC1は、合成ペプチド基質に対して阻害活性を示さない。A）IGFBP-4に由来する合成ペプチド（5μM）のヒトPAPP-A（5 nM）による切断。ペプチドは蛍光ドナー／クエンチャー対に由来し、これによって420 nmで放射された光の増加によってPAPP-A活性を検出することができ、この後にペプチドのタンパク質分解による切断が起こる。B）PAC1（1μM）の存在下で行われる類似の実験。C）示される量のmAb PA-1A（0.39〜50 nM）の存在下でのペプチド基質（10μM）のPAPP-A（5 nM）媒介切断に関する進行曲線。D）進行曲線から決定された相対的初速度（V/V0％）をmAb PA-1A濃度の関数としてプロットする。プロットは、PAPP-Aに対するmAb PA-1Aの堅固な結合によってペプチド切断が有効に阻害されるが、mAb PA-1Aの飽和濃度では完全な阻害は観察されないことを証明する。]
    [0158] 図6．IGFBP-4および-5のタンパク質分解は、PA-1Aによって不完全に阻害される。A）ヒトPAPP-A（0.1 nM）によるIGFBP-4（10 nM）の切断をmAb PA-1Aの異なる濃度で分析して、相対的初速度をPA-1A濃度の関数としてプロットする。シグモイド用量反応曲線をデータに適合させた。B）IGFBP-5による類似の分析。]
    [0159] 図7．PAC1は、PAPP-A2のタンパク質分解活性を阻害しない。A、各レーンの上に示した0〜750 nM PAC1の存在下でのネズミPAPP-A（0.1 nM）による37℃で1時間のIGFBP-4（10 nM）の切断。B、各レーンの上に示した0〜1500 nM PAC1の存在下でのヒトPAPP-A2（およそ0.1 nM）による37℃で1時間のIGFBP-5（10 nM）の切断。タンパク質分解による切断をSDS-PAGEの後にオートラジオグラフィーによって可視化した。]
    [0160] 図8．PAPP-Aのカルシウムイオン依存的エピトープに対するPAC1およびPAC2のマッピング。A、ELISAによって分析したヒトPAPP-A/PAPP-A2キメラまたは切断型ヒトPAPP-A変種に対するPAC1結合。PAPP-Aに由来する配列を白い棒グラフで示し、結合の非存在（−）または結合（＋）を示す。B、表面プラズモン共鳴によって証明された固定PAPP-Aに対するPAC1（175 nM）のカルシウムイオン依存的結合。EDTA（10 mM）の存在下または非存在下で試料を注入（120秒間）した後、解離させた（180秒間）（実線）。破線は、カルシウムイオン含有泳動緩衝液によるフローセルの再平衡後のPAC1の結合を示し、PAPP-A LNR3がカルシウムに可逆的に結合することを証明している。C、ELISAによって分析したPAPP-A LNR3の変異体に対するPAC1、PAC2、およびPAC5の結合、PAPP-A LNR3では、カルシウムイオンと配位結合すると予想される残基Asp-1484、Asp-1499、およびAsp-1502が個々にアラニンに置換されている。結合の非存在（−）、または結合（＋）を示す。陽性対照として用いたPAC5は、CCP1に対してN-末端に位置するPAPP-Aのエピトープに結合する。]
    [0161] 発明の詳細な説明
    エキソサイト相互作用物質
    1つの態様において、本発明は、1つまたは複数のエキソサイト相互作用物質に関する。エキソサイト相互作用は、任意のタンパク質においてエキソサイトと相互作用することができる任意の物質でありうる。相互作用はカルシウムイオンに依存的でありうる。1つの態様において、タンパク質は酵素である。]
    [0162] 1つまたは複数のエキソサイト相互作用物質は、1つまたは複数のエキソサイトアンタゴニストおよび／または1つまたは複数のエキソサイトアゴニストでありうる。したがって、1つまたは複数のエキソサイト相互作用物質は、1つまたは複数のエキソサイト阻害剤および／または1つまたは複数のエキソサイト刺激剤でありうる。]
    [0163] 1つの好ましい態様において、エキソサイト阻害剤によって、公知または未知の基質の基質タンパク質分解の全般的阻害が起こる。もう1つの好ましい態様において、エキソサイト阻害剤によって、IGFBP-4のタンパク質分解が起こる。なおもう1つの好ましい態様において、エキソサイト阻害剤によって、IGF放出の刺激が起こる。]
    [0164] 本発明は、基質結合エキソサイトを標的とすることによってプロテアーゼの1つまたは複数の生理的基質の全般的阻害を引き起こす1つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤に関する。本発明はまた、基質結合エキソサイトを標的とすることによってプロテアーゼの2つまたはそれより多い生理的基質の識別的阻害を引き起こす1つまたは複数のプロテアーゼ阻害剤にも関する。]
    [0165] 1つの態様において、1つまたは複数のエキソサイト相互作用物質は、1つまたは複数の抗体を含む。]
    [0166] 1つの態様において、1つまたは複数のエキソサイト相互作用物質は、1つまたは複数の低分子薬を含む。]
    [0167] なおもう1つの態様において、エキソサイト相互作用物質は1つまたは複数のタンパク質を含む。1つまたは複数のタンパク質は、合成および／または天然タンパク質のいずれかでありうる。もう1つの態様において、エキソサイト相互作用物質は1つまたは複数のポリペプチドを含む。1つまたは複数のペプチドは合成および／または天然ポリペプチドのいずれかでありうる。]
    [0168] 本発明はさらに、薬剤として用いるための前述のエキソサイト相互作用物質のいずれかを用いることに関する。]
    [0169] 本発明はまた、前述の任意のエキソサイト相互作用物質の生成法にも関する。エキソサイト相互作用物質の生成法は、以下の1つまたは複数の段階を含みうる：1）PCR、2）クローニング、3）たとえばタグを含むプラスミド構築物の生成、4）たとえば哺乳動物、細菌、または酵母細胞におけるタンパク質の発現、5）タンパク質の発現および精製。]
    [0170] 本発明はまた、エキソサイトおよび／またはエキソサイト相互作用物質の同定法にも関する。エキソサイト相互作用物質は、エキソサイトアゴニストまたはアンタゴニストでありうる。1つの態様において、エキソサイト相互作用物質の同定は、半合成ファージライブラリのスクリーニングを含む。選択ライブラリはファージ抗体／ペプチドライブラリのみならず、アプタマーに基づくライブラリまたは有機化学化合物に基づくライブラリであってもよい。]
    [0171] 本発明はまた、1つまたは複数のエキソサイト相互作用物質を用いるIGF放出のモジュレーション（刺激または阻害）にも関する。加えて、本発明は、1つまたは複数のエキソサイト相互作用物質を用いるIGFBP-4タンパク質分解のモジュレーション（刺激または阻害）に関する。]
    [0172] 好ましい態様において、本発明に従うエキソサイト相互作用物質は、たとえば100 Da〜500 Da、たとえば500 Da〜1,000 Da、たとえば1,000 Da〜1,500 Da、たとえば1,500 Da〜2,000 Da、たとえば2,000 Da〜2,500 Da、たとえば2,500 Da〜3,000 Da、たとえば3,000 Da〜3,500 Da、たとえば3,500 Da〜4,000 Da、たとえば4,000 Da〜4,500 Da、たとえば4,500 Da〜5,000 Da、たとえば5,000 Da〜5,500 Da、たとえば5,500 Da〜6,000 Da、たとえば6,000 Da〜6,500 Da、たとえば6,500 Da〜7,000 Da、たとえば7,000 Da〜7,500 Da、たとえば7,500 Da〜8,000 Da、たとえば8,000 Da〜8,500 Da、たとえば8,500 Da〜9,000 Da、たとえば9,000 Da〜9,500 Da、たとえば9,500 Da〜10,000 Da、たとえば10,000 Da〜20,000 Da、たとえば20,000 Da〜30,000 Da、たとえば30,000 Da〜40,000 Da、たとえば40,000 Da〜50,000 Da、たとえば50,000 Da〜60,000 Da、たとえば60,000 Da〜70,000 Da、たとえば70,000 Da〜80,000 Da、たとえば80,000 Da〜90,000 Da、たとえば90,000 Da〜100,000 Da、たとえば100,000 Da〜150,000 Da、たとえば150,000 Da〜200,000 Da、たとえば200,000 Da〜250,000 Da、たとえば250,000 Da〜300,000 Da、たとえば300,000 Da〜350,000 Da、たとえば350,000 Da〜400,000 Da、たとえば400,000 Da〜450,000 Da、たとえば450,000 Da〜500,000 Da、たとえば500,000 Da〜550,000 Da、たとえば550,000 Da〜600,000 Da、たとえば600,000 Da〜650,000 Da、たとえば650,000 Da〜700,000 Da、たとえば700,000 Da〜750,000 Da、たとえば750,000 Da〜800,000 Da、たとえば800,000 Da〜850,000 Da、たとえば850,000 Da〜900,000 Da、たとえば900,000 Da〜950,000 Da、たとえば950,000 Da〜1,000,000 Daなどの、100 Da〜1,000,000 Daの範囲の分子量を有する。]
    [0173] PAPP-A
    本発明はまた、PAPP-Aの天然のエキソサイト、または本文書において他所で記述されているPAPP-Aエキソサイトの任意の変種を含むPAPP-Aタンパク質またはDNA配列にも関する。]
    [0174] PAPP-Aのヒト配列はSEQID NO:1と呼ばれる。]
    [0175] PAPP-A（SEQID NO:1）のヒト配列は：

    である。]
    [0176] SEQID NO:1の変種は、本文書において他所で記述される。]
    [0177] もう1つの態様において、本発明は、損なわれたLNR機能性を有するPAPP-Aに関する。損なわれたLNR機能性は損なわれたLNR3機能性を含む。]
    [0178] 本発明はまた、1つまたは複数の抗体を生成するために先に言及したPAPP-Aエキソサイト配列変種のいずれかの存在下または非存在下でPAPP-A配列を用いることにも関する。]
    [0179] 本発明はまた、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト相互作用分子を生成するために先に言及したPAPP-Aエキソサイト配列変種のいずれかの存在下または非存在下でPAPP-A配列を用いることにも関する。]
    [0180] 本発明はまた、PAPP-Aエキソサイトと相互作用することができる1つまたは複数の合成ペプチドを生成するために、PAPP-A配列と、先に言及したPAPP-Aエキソサイト配列変種のいずれかとを用いることにも関する。]
    [0181] PAPP-Aのエキソサイト
    本発明は、PAPP-AエキソサイトをコードするDNA配列に関する。]
    [0182] 本発明はまた、PAPP-Aエキソサイトのタンパク質配列にも関する。]
    [0183] ヒトPAPP-AエキソサイトはSEQID NO:2と呼ばれる。SEQ ID NO:2はSEQ ID NO:1の一部である。PAPP-Aエキソサイトのヒト配列（SEQ ID NO:2）は：

    である。
    番号は、Kristensen et al.(1994), Biochemistry 33:1592-8（PMID：7508748）に従う。]
    [0184] SEQID NO:2の変種は、本文書において他所で記述されている。]
    [0185] 本発明はまた、1つまたは複数の抗体を生成するために、PAPP-Aエキソサイト配列と、先に言及したPAPP-Aエキソサイト配列変種のいずれかとを用いることにも関する。]
    [0186] 本発明はまた、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト相互作用分子を生成するために、PAPP-Aエキソサイト配列と、先に言及したPAPP-Aエキソサイト配列変種のいずれかとを用いることにも関する。]
    [0187] 本発明はまた、PAPP-Aエキソサイトと相互作用することができる1つまたは複数の合成ペプチドを生成するために、PAPP-Aエキソサイト配列と、先に言及したPAPP-Aエキソサイト配列変種のいずれかとを用いることにも関する。]
    [0188] 本発明はさらに、SEQID NO:2を含むSEQ ID NO:1の断片に関する。この断片は、SEQ ID NO:1の1547個未満の連続アミノ酸残基、たとえばSEQ ID NO:1の1530個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1510個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1490個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1470個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1450個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1430個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1410個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1390個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1370個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1350個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1330個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1310個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1290個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1270個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1250個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1230個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1210個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1190個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1170個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1150個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1130個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1110個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1090個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1070個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1050個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1030個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1010個未満の連続アミノ酸残基、たとえば990個未満の連続アミノ酸残基、たとえば970個未満、たとえば950個未満の連続アミノ酸残基、たとえば930個未満の連続アミノ酸残基、たとえば910個未満の連続アミノ酸残基、たとえば890個未満の連続アミノ酸残基、たとえば870個未満の連続アミノ酸残基、たとえば850個未満の連続アミノ酸残基、たとえば830個未満の連続アミノ酸残基、たとえば810個未満の連続アミノ酸残基、たとえば790個未満の連続アミノ酸残基、たとえば770個未満の連続アミノ酸残基、たとえば750個未満の連続アミノ酸残基、たとえば730個未満の連続アミノ酸残基、たとえば710個未満の連続アミノ酸残基、たとえば690個未満の連続アミノ酸残基、たとえば670個未満の連続アミノ酸残基、たとえば650個未満の連続アミノ酸残基、たとえば630個未満の連続アミノ酸残基、たとえば610個未満の連続アミノ酸残基、たとえば590個未満の連続アミノ酸残基、たとえば570個未満の連続アミノ酸残基、たとえば550個未満の連続アミノ酸残基、たとえば530個未満の連続アミノ酸残基、たとえば510個未満の連続アミノ酸残基、たとえば490個未満の連続アミノ酸残基、たとえば470個未満の連続アミノ酸残基、たとえば450個未満の連続アミノ酸残基、たとえば430個未満の連続アミノ酸残基、たとえば410個未満の連続アミノ酸残基、たとえば390個未満の連続アミノ酸残基、たとえば370個未満の連続アミノ酸残基、たとえば350個未満の連続アミノ酸残基、たとえば330個未満、たとえば310個未満の連続アミノ酸残基、たとえば290個未満のアミノ酸残基、たとえば270個未満の連続アミノ酸残基、たとえば250個未満の連続アミノ酸残基、たとえば230個未満の連続アミノ酸残基、たとえば210個未満の連続アミノ酸残基、たとえば190個未満の連続アミノ酸残基、たとえば170個未満の連続アミノ酸残基、たとえば150個未満の連続アミノ酸残基、たとえば130個未満の連続アミノ酸残基、たとえば110個未満の連続アミノ酸残基、たとえば90個未満の連続アミノ酸残基、たとえば70個未満の連続アミノ酸残基、5たとえば0個未満の連続アミノ酸残基、たとえば30個未満の連続アミノ酸残基を含む。]
    [0189] PAPP-Aエキソサイト相互作用物質
    1つの態様において、本発明は、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト相互作用物質に関する。PAPP-Aエキソサイト相互作用物質は、PAPP-Aエキソサイトと相互作用することができる任意の物質でありうる。この相互作用はカルシウムイオン依存的でありうる。]
    [0190] 1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト相互作用物質は、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイトアンタゴニストおよび／または1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイトアゴニストでありうる。したがって、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト相互作用物質は、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト阻害剤および／または1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト刺激剤でありうる。]
    [0191] 1つの好ましい態様において、PAPP-Aエキソサイト阻害剤によって、公知または未知の基質の基質タンパク質分解の全般的阻害が起こる。もう1つの好ましい態様において、PAPP-Aエキソサイト阻害剤によって、IGFBP-4のタンパク質分解の阻害が起こる。なおもう1つの好ましい態様において、エキソサイト阻害剤によってIGF放出の刺激が起こる。]
    [0192] 本発明はまた、基質結合PAPP-Aエキソサイトを標的とすることによって、PAPP-Aの1つまたは複数の生理的基質の全般的阻害を引き起こす1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト阻害剤にも関する。本発明はまた、基質結合PAPP-Aエキソサイトを標的とすることによって、PAPP-Aの2つまたはそれより多い生理的基質の識別的阻害を引き起こす1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト阻害剤にも関する。]
    [0193] 1つの態様において、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト相互作用物質は、1つまたは複数の抗体を含む。1つまたは複数の抗体はPAPP-Aに対して阻害または刺激効果を有しうる。]
    [0194] 1つの態様において、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト相互作用物質は、1つまたは複数の低分子薬を含む。]
    [0195] 1つの態様において、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト相互作用物質は、1つもしくは複数の抗体またはその断片を含む。]
    [0196] なおもう1つの態様において、PAPP-Aエキソサイト相互作用物質は、1つまたは複数のタンパク質を含む。1つまたは複数のタンパク質は、合成および／または天然のタンパク質のいずれかでありうる。もう1つの態様において、PAPP-Aエキソサイト相互作用物質は、1つまたは複数のペプチドを含む。1つまたは複数のペプチドは合成および／または天然のペプチドのいずれかでありうる。]
    [0197] 1つの好ましい態様において、PAPP-Aエキソサイト相互作用物質によって、公知または未知の基質に対するPAPP-Aの活性の部分的または完全な阻害が起こる。もう1つの好ましい態様において、PAPP-Aエキソサイト相互作用物質によって、その基質IGFBP-4に対するPAPP-Aの活性の阻害が起こる。なおもう1つの好ましい態様において、PAPP-Aエキソサイト相互作用物質によって、IGFBP-4に対するPAPP-Aの活性の阻害（完全な阻害）が起こり、より程度は低いもののIGFBP-5に対する活性の阻害（部分的阻害）が起こる。]
    [0198] 本発明はさらに、薬剤として用いるための前述のPAPP-Aエキソサイト相互作用物質のいずれかを用いることに関する。]
    [0199] 本発明はまた、前述のPAPP-Aエキソサイト相互作用物質の生成法にも関する。PAPP-Aエキソサイト相互作用物質の生成法は、以下の1つまたは複数の段階を含みうる：1）PCR、2）クローニング、3）たとえばタグを含むプラスミド構築物の生成、4）たとえば哺乳動物、細菌、または酵母細胞におけるタンパク質の発現、5）タンパク質の発現および精製。]
    [0200] 本発明はまた、PAPP-Aエキソサイトおよび／またはPAPP-Aエキソサイト相互作用物質の同定法にも関する。PAPP-Aエキソサイト相互作用物質は、エキソサイトアゴニストまたはアンタゴニストでありうる。1つの態様において、エキソサイト相互作用物質の同定は、半合成ファージライブラリのスクリーニングを含む。]
    [0201] 本発明のもう1つの態様は、PAPP-Aの阻害または刺激などのPAPP-A活性をモジュレートする方法に関する。本発明はまた、たとえばmiRNA（マイクロRNA）またはsiRNA（低分子干渉RNA）を用いることによるPAPP-A産生のモジュレーションにも関する。]
    [0202] 好ましい態様において、本発明に従うPAPP-Aエキソサイト相互作用物質は、たとえば100 Da〜500 Da、たとえば500 Da〜1,000 Da、たとえば1,000 Da〜1,500 Da、たとえば1,500 Da〜2,000 Da、たとえば2,000 Da〜2,500 Da、たとえば2,500 Da〜3,000 Da、たとえば3,000 Da〜3,500 Da、たとえば3,500 Da〜4,000 Da、たとえば4,000 Da〜4,500 Da、たとえば4,500 Da〜5,000 Da、たとえば5,000 Da〜5,500 Da、たとえば5,500 Da〜6,000 Da、たとえば6,000 Da〜6,500 Da、たとえば6,500 Da〜7,000 Da、たとえば7,000 Da〜7,500 Da、たとえば7,500 Da〜8,000 Da、たとえば8,000 Da〜8,500 Da、たとえば8,500 Da〜9,000 Da、たとえば9,000 Da〜9,500 Da、たとえば9,500 Da〜10,000 Da、たとえば10,000 Da〜20,000 Da、たとえば20,000 Da〜30,000 Da、たとえば30,000 Da〜40,000 Da、たとえば40,000 Da〜50,000 Da、たとえば50,000 Da〜60,000 Da、たとえば60,000 Da〜70,000 Da、たとえば70,000 Da〜80,000 Da、たとえば80,000 Da〜90,000 Da、たとえば90,000 Da〜100,000 Da、たとえば100,000 Da〜150,000 Da、たとえば150,000 Da〜200,000 Da、たとえば200,000 Da〜250,000 Da、たとえば250,000 Da〜300,000 Da、たとえば300,000 Da〜350,000 Da、たとえば350,000 Da〜400,000 Da、たとえば400,000 Da〜450,000 たとえばDa、450,000 Da〜500,000 Da、たとえば500,000 Da〜550,000 Da、たとえば550,000 Da〜600,000 Da、たとえば600,000 Da〜650,000 Da、たとえば650,000 Da〜700,000 Da、たとえば700,000 Da〜750,000 Da、たとえば750,000 Da〜800,000 Da、たとえば800,000 Da〜850,000 Da、たとえば850,000 Da〜900,000 Da、たとえば900,000 Da〜950,000 Da、たとえば950,000 Da〜1,000,000 Daなどの、100 Da〜1,000,000 Daの範囲の分子量を有する。]
    [0203] さらなる態様において、本発明は、SEQID NO:1、SEQ ID NO:2および／またはSEQ ID NO:3などのPAPP-Aエキソサイトを含むポリペプチド配列と、エキソサイトに対して親和性を有する結合パートナーとを含む複合体にも関し、エキソサイトに結合パートナーが結合すると、PAPP-Aの活性を変化させる。この結合パートナーは、1つの好ましい態様において、たとえば100 Da〜500 Da、たとえば500 Da〜1,000 Da、たとえば1,000 Da〜1,500 Da、たとえば1,500 Da〜2,000 Da、たとえば2,000 Da〜2,500 Da、たとえば2,500 Da〜3,000 Da、たとえば3,000 Da〜3,500 Da、たとえば3,500 Da〜4,000 Da、たとえば4,000 Da〜4,500 Da、たとえば4,500 Da〜5,000 Da、たとえば5,000 Da〜5,500 Da、たとえば5,500 Da〜6,000 Da、たとえば6,000 Da〜6,500 Da、たとえば6,500 Da〜7,000 Da、たとえば7,000 Da〜7,500 Da、たとえば7,500 Da〜8,000 Da、たとえば8,000 Da〜8,500 Da、たとえば8,500 Da〜9,000 Da、たとえば9,000 Da〜9,500 Da、たとえば9,500 Da〜10,000 Da、たとえば10,000 Da〜20,000 Da、たとえば20,000 Da〜30,000 Da、たとえば30,000 Da〜40,000 Da、たとえば40,000 Da〜50,000 Da、たとえば50,000 Da〜60,000 Da、たとえば60,000 Da〜70,000 Da、たとえば70,000 Da〜80,000 Da、たとえば80,000 Da〜90,000 Da、たとえば90,000 Da〜100,000 Da、たとえば100,000 Da〜150,000 Da、たとえば150,000 Da〜200,000 Da、たとえば200,000 Da〜250,000 Da、たとえば250,000 Da〜300,000 Da、たとえば300,000 Da〜350,000 Da、たとえば350,000 Da〜400,000 Da、たとえば400,000 Da〜450,000 Da、たとえば450,000 Da〜500,000 Da、たとえば500,000 Da〜550,000 Da、たとえば550,000 Da〜600,000 Da、たとえば600,000 Da〜650,000 Da、たとえば650,000 Da〜700,000 Da、たとえば700,000 Da〜750,000 Da、たとえば750,000 Da〜800,000 Da、たとえば800,000 Da〜850,000 Da、たとえば850,000 Da〜900,000 Da、たとえば900,000 Da〜950,000 Da、たとえば950,000 Da〜1,000,000 Daなどの、100 Da〜1,000,000 Daの範囲の分子量を有する。]
    [0204] PAPP-Aエキソサイトとの低分子薬の相互作用
    本発明は、PAPP-Aエキソサイトと相互作用することができる1つまたは複数の低分子薬に関する。1つの態様において、低分子薬はLNR3を含むPAPP-AのC-末端部分に向けられる。C-末端部分は、図1において示され、CCP1〜5およびLNR3を含む。これらはSEQID NO:2に含まれる。1つの態様において、低分子薬はPAPP-AのLNR3に向けられる。もう1つの態様において、低分子薬は、PAPP-Aのエキソサイト（SEQ ID NO:2）または本文書において他所で記述される任意のその変種と相互作用する。これらの相互作用はカルシウムイオンに対して依存的でありうる。]
    [0205] 本発明はさらに、PAPP-Aのエキソサイト（SEQID NO:2）もしくは本文書において他所で記述される任意のその変種と、PAPP-AのLNR3と、またはPAPP-Aのもう1つの断片と相互作用する1つまたは複数の低分子薬の開発法にも関する。この方法は、カルシウムイオンの存在を必要とする相互作用パートナーの選択を含みうる。]
    [0206] 本発明はまた、PAPP-Aのエキソサイト（SEQID NO:2）もしくは本文書において他所で記述される任意のその変種と、PAPP-AのLNR3と、またはPAPP-Aのもう1つの断片と相互作用する1つまたは複数の低分子薬を薬剤として用いることにも関する。]
    [0207] 本発明はさらに、PAPP-A、PAPP-Aエキソサイト、および／またはPAPP-AにおけるPAC1およびPAC2エピトープに対する結合物質の選択に関する。阻害剤などのPAPP-A相互作用物質を得るための選択戦略は、1つの態様において、カルシウム結合の破壊による特異的溶出に基づく。PAPP-AのC-末端断片は1つの好ましい態様において、直接固定されるか、またはPAPP-A特異的抗体によって固定されるであろう。次に、化合物のコンビナトリアルライブラリを、固定したPAPP-A上に通過させて、その後十分に洗浄する。結合している化合物は、たとえばLNR3モジュールの構造を破壊するもしくはこのモジュールのカルシウムイオン結合を破壊するEDTAまたは他のカルシウム結合化合物を加えることによって溶出されるであろう。特異的溶出によって、PAPP-Aの特異的領域に対する結合物質が選択されるであろう。選択ライブラリは、ファージ抗体／ペプチドライブラリのみならず、アプタマーに基づくライブラリまたは有機化学化合物に基づくライブラリであってもよい。この選択戦略は、低分子薬または他の任意のPAPP-Aエキソサイト相互作用物質の同定のために用いられてもよい。]
    [0208] 「低分子」：本明細書において用いられるように、「低分子」という用語は、天然に存在するまたは人工的に（たとえば、化学合成によって）作製された、比較的低分子量を有する分子を指す。典型的に、低分子は単量体であり、それらは好ましくは、分子量約1500 g/mol未満を有する。好ましい低分子は、それらが動物において、好ましくは哺乳動物において、より好ましくはヒトにおいて局所または全身効果を生じるという点において生物活性である。一定の好ましい態様において、低分子は薬物である。好ましくは、薬物は、適切な政府当局または体によって用いられるために安全かつ有効であると既に思われている薬物であるが、必ずしもその必要はない。たとえば、参照により本明細書に組み入れられる、21 C.F.R. 330.5、331〜361および440〜460項の下でFDAによって記載されるヒトにおいて用いるための薬物；21 C.F.R. 500〜589項の下でFDAによって記載される獣医学において用いるための薬物は、全て、本発明に従って用いるために許容されると見なされる。]
    [0209] 好ましい態様において、PAPP-Aのエキソサイト（SEQID NO:2）もしくは本文書において他所で記述される任意のその変種、PAPP-AのLNR3、または本発明に従うPAPP-Aのもう1つの断片と相互作用する低分子薬は、たとえば10 Da〜50 Da、たとえば50 Da〜100 Da、たとえば100 Da〜150 Da、たとえば150 Da〜200 Da、たとえば200 Da〜250 Da、たとえば2500 Da〜300 Da、たとえば300 Da〜350 Da、たとえば350 Da〜400 Da、たとえば400 Da〜450 Da、たとえば450 Da〜500 Da、たとえば500 Da〜550 Da、たとえば550 Da〜600 Da、たとえば600 Da〜650 Da、たとえば650 Da〜700 Da、たとえば700 Da〜750 Da、たとえば750 Da〜800 Da、たとえば800 Da〜850 Da、たとえば850 Da〜900 Da、たとえば900 Da〜950 Da、たとえば950 Da〜1,000 Da、たとえば1,000 Da〜2,000 Da、たとえば2,000 Da〜3,000 Da、たとえば3,000 Da〜4,000 Da、たとえば4,000 Da〜5,000 Da、たとえば5,000 Da〜6,000 Da、たとえば6,000 Da〜7,000 Da、たとえば7,000 Da〜8,000 Da、たとえば8,000 Da〜9,000 Da、たとえば9,000 Da〜10,000 Daなどの、10 Da〜10,000 Daの範囲の分子量を有する。]
    [0210] 特異的PAPP-Aエキソサイト抗体
    1つの態様において、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト阻害剤は、PAPP-A特異的抗体を含む。好ましくは、これらの抗体は、関連するプロテナーゼPAPP-A2に結合せず、阻害しない。]
    [0211] 好ましい態様において、PAPP-A特異的抗体はPAC1である。もう1つの好ましい態様において、PAPP-A特異的抗体はPAC2である。これらの相互作用は、カルシウムイオンに依存的でありうる。]
    [0212] ヒトPAPP-AにおいてPAC1およびPAC2によって認識されるエピトープはSEQID NO:3と呼ばれる。]
    [0213] SEQID NO:3の配列は、

    である。]
    [0214] マウスPAPP-AにおいてPAC1およびPAC2によって認識されるエピトープはSEQID NO:4と呼ばれる。]
    [0215] SEQID NO:4の配列は、

    である。]
    [0216] SEQID NO:3およびSEQ ID NO:4の変種は、本文書において他所で記述される。]
    [0217] PAC1およびPAC2はそれぞれ、SEQID NO:5およびSEQ ID NO:6と呼ばれる。阻害剤PAC1およびPAC2のアミノ酸配列を以下に示す。配列はscFv PAC1およびPAC2の完全長の配列であり、cDNAに由来する。配列には、His-およびc-mycタグが含まれる（いずれも下線で示す）。このHisおよび／またはc-mycタグは、精製にとって適した任意の他のタグに置換されうる。または、Hisおよび／またはc-mycタグは、配列から省略することができる。配列にはさらに、CDR（相補性決定領域）（太字で印す）が含まれる。]
    [0218] PAC1配列（SEQID NO:5）：]
    [0219] PAC2配列（SEQID NO:6）：]
    [0220] SEQID NO:5およびSEQ ID NO:6の変種は、本文書において他所で記述されている。]
    [0221] 抗体のCDR領域は高度に可変性である。本発明において、CDR領域の多様化された残基を太字で示す。全体で18残基が多様化されている：H50、H52、H52a、H53、H55、H56、H58、H95、H96、H97、H98、L50、L53、L91、L92、L93、L94およびL96（H＝重鎖、L＝軽鎖）。数字は、そこからPAC抗体が選択されているTomlinson I and Jライブラリの製造元に従うアミノ酸の位置を示す。]
    [0222] 1つの態様において、PAC1、PAC2、およびPAC5（後に記述する）、または他の任意のPAPP-A抗体もしくは他の任意のエキソサイト抗体などの抗体のCDR領域は、CDRの少なくとも18アミノ酸残基、または抗体の超可変CDR領域の少なくとも17アミノ酸残基、たとえば少なくとも16アミノ酸残基、または少なくとも15アミノ酸残基、たとえば少なくとも14アミノ酸残基、または少なくとも13アミノ酸残基、たとえば少なくとも12アミノ酸残基、または少なくとも11アミノ酸残基、たとえば少なくとも10アミノ酸残基において保存されている。]
    [0223] 1つの態様において、CDR領域の少なくとも18アミノ酸残基が保存されている場合、PAC1、PAC2、およびPAC5（後に記述する）、または他の任意のPAPP-A抗体もしくは他の任意のエキソサイト抗体などの抗体の残りのアミノ酸配列は、該抗体に対して少なくとも99.9％のアミノ酸配列同一性、または該抗体もしくはそのオルトログに対して少なくとも99％、たとえば少なくとも98％、または少なくとも97％、たとえば少なくとも96％、または少なくとも95％、たとえば少なくとも94％、または少なくとも93％、たとえば少なくとも92％、または少なくとも91％、たとえば少なくとも90％、または少なくとも89％、たとえば少なくとも88％、または少なくとも87％、たとえば少なくとも86％、または少なくとも85％、たとえば少なくとも84％、または少なくとも83％、たとえば少なくとも82％、または少なくとも81％、たとえば少なくとも80％、または少なくとも79％、たとえば少なくとも78％、または少なくとも77％、たとえば少なくとも76％、または少なくとも75％、たとえば少なくとも74％、または少なくとも73％、たとえば少なくとも72％、または少なくとも71％、たとえば少なくとも70％、または少なくとも69％、たとえば少なくとも68％、または少なくとも67％、たとえば少なくとも66％、または少なくとも65％、たとえば少なくとも64％、または少なくとも63％、たとえば少なくとも62％、または少なくとも61％、たとえば少なくとも60％、または少なくとも58％、たとえば少なくとも56％、または少なくとも54％、たとえば少なくとも52％、または少なくとも50％、たとえば少なくとも48％、または少なくとも46％、たとえば少なくとも44％、または少なくとも42％、たとえば少なくとも40％、または少なくとも38％、たとえば少なくとも36％、または少なくとも34％、たとえば少なくとも32％、または少なくとも30％、たとえば少なくとも28％、または少なくとも26％、たとえば少なくとも24％、または少なくとも22％、たとえば少なくとも20％、または少なくとも18％、たとえば少なくとも16％、または少なくとも14％、たとえば少なくとも12％、または少なくとも10％、たとえば少なくとも8％、または少なくとも6％、たとえば少なくとも4％、または少なくとも2％、または少なくとも0.5 ％の配列同一性を有してもよい。]
    [0224] 1つの局面において、本発明は、PAC1、PAC2、またはそのオルトログなどの本発明に従う抗体に対して実質的に類似の配列同一性を有する単離ポリペプチドを提供する。]
    [0225] 「実質的に類似の配列同一性」という用語は、本明細書において、SEQID NO:5、SEQ ID NO:6、またはそのオルトログに対して、少なくとも70％、少なくとも72％などの、たとえば少なくとも74％、少なくとも76％などの、たとえば少なくとも78％、少なくとも80％などの、たとえば少なくとも82％、少なくとも84％などの、たとえば少なくとも86％、少なくとも88％などの、たとえば少なくとも90％、少なくとも91％などの、たとえば少なくとも92％、少なくとも93％などの、たとえば少なくとも94％、少なくとも95％などの、たとえば少なくとも96％、少なくとも97％などの、たとえば少なくとも98％、少なくとも99％などの、または99％より大きい配列同一性を有するポリペプチドを指すために用いられる。]
    [0226] 本発明はさらに、薬剤として用いるためのPAPP-A特異的抗体を用いることに関する。]
    [0227] 本発明はまた、薬剤として用いるためのPAC1の使用にも関する。本発明はさらに、薬剤として用いるためのPAC2の使用にも関する。本発明はまた、PAC1および／またはPAC2を生成するための方法にも関する。PAC1および／またはPAC2を生成するための方法は、以下の1つまたは複数の段階を含みうる：1）PCR、2）クローニング、3）たとえばタグを含むプラスミド構築物の生成、4）たとえば哺乳動物、細菌、または酵母細胞におけるタンパク質の発現、5）タンパク質の発現および精製。]
    [0228] なおもう1つの好ましい態様において、PAPP-Aに対するPAC1およびPAC2結合は、C-末端のPAPP-Aエキソサイト配列LNR3、またはLNR3モジュールのC-末端側、およびカルシウムイオンの存在に絶対的に依存する。このように、PAC1およびPAC2によって認識されるエピトープは、少なくとも部分的に26残基のLNR3モジュール内のアミノ酸を含む。]
    [0229] 本発明はまた、それによって公知または未知の基質の基質タンパク質分解の全般的阻害が起こるPAPP-Aエキソサイトに対するPAC1およびPAC2結合にも関する。1つの好ましい態様において、阻害は完全または部分的である。]
    [0230] もう1つの好ましい態様において、PAC1またはPAC2によってIGFBP-4タンパク質分解の阻害が起こる。なおもう1つの好ましい態様において、エキソサイト阻害剤によってIGF放出の刺激が起こる。]
    [0231] なおもう1つの好ましい態様において、本発明はまた、基質結合PAPP-Aエキソサイトを標的とすることによってPAPP-Aの1つまたは複数の生理的基質の全般的阻害を引き起こすPAPP-Aエキソサイトに対するPAC1またはPAC2結合にも関する。]
    [0232] 本発明はまた、基質結合PAPP-Aエキソサイトを標的とすることによって、PAPP-Aの2つまたはそれより多い生理的基質の識別的阻害を引き起こすPAPP-Aエキソサイトに対するPAC1およびPAC2結合にも関する。]
    [0233] なおもう1つの好ましい態様において、PAPP-Aに対するPAC1およびPAC2結合は、IGFBP-4のPAPP-A媒介切断の完全な阻害およびIGFBP-5の部分的阻害を引き起こし、このように、PAPP-A基質に対して部分的に識別的な阻害効果を引き起こす。1つの態様において、PAC1およびPAC2抗体は、その切断が同じエキソサイトに対する結合に依存しない可能性がある、他のまだ知られていないPAPP-A基質の阻害を引き起こさないであろう。]
    [0234] 特異的PAPP-A非エキソサイト抗体
    1つの態様において、1つまたは複数のPAPP-A非エキソサイト阻害剤は、PAPP-A特異的抗体を含む。好ましくは、これらの抗体は関連するプロテナーゼPAPP-A2に結合せず、阻害しない。]
    [0235] 好ましい態様において、PAPP-A特異的抗体はPAC5である。]
    [0236] ヒトPAPP-AにおいてPAC5によって認識されるエピトープのマッピングにより、PAC5の結合部位が残基600〜937位を含む一定範囲のPAPP-Aに位置することが示されている。境界を正確に与えることはできないが、結合部位は1）タンパク質分解ドメイン内には存在しない、2）残基1133〜1547位を含むエキソサイト含有断片（SEQID NO:2と同一）内に存在しない。「PA 1〜950」は、アミノ酸残基1〜950位を含むPAPP-Aの断片である。「PA 937〜1547」は、アミノ酸残基937〜1547位を含むPAPP-Aの断片である。「PA 1〜599」は、アミノ酸残基1〜599位を含むPAPP-Aの断片である。]
    [0237] PAPP-Aに対するPAC5結合のマッピング
    PA 1-950 結合
    PA 937-1547 結合なし
    PA 1-599 結合なし]
    [0238] PAC5はSEQID NO:7と呼ばれる。阻害剤PAC5のアミノ酸配列を以下に与える。配列はscFv PAC5の完全長の配列であり、cDNAに由来する。配列には、Hisおよびc-mycタグ（いずれも下線で示す）が含まれる。このHisおよび／またはc-mycタグを、精製にとって適した任意の他のタグに置換することができる。または、Hisおよび／またはc-mycタグを、配列から省略することができる。配列にはさらにCDR（相補性決定領域）（太字で印す）が含まれる。]
    [0239] PAC5配列（SEQID NO:7）：]
    [0240] SEQID NO:7の変種は、本文書において他所で記述されている。]
    [0241] 1つの局面において、本発明は、PAC5またはそのオルトログなどの、本発明に従う抗体に対して実質的に類似の配列同一性を有する単離ポリペプチドを提供する。]
    [0242] 「実質的に類似の配列同一性」という用語は、本明細書において、SEQID NO:7またはそのオルトログに対して、少なくとも70％、少なくとも72％などの、たとえば少なくとも74％、少なくとも76％などの、たとえば少なくとも78％、少なくとも80％などの、たとえば少なくとも82％、少なくとも84％などの、たとえば少なくとも86％、少なくとも88％などの、たとえば少なくとも90％、少なくとも91％などの、たとえば少なくとも92％、少なくとも93％などの、たとえば少なくとも94％、少なくとも95％などの、たとえば少なくとも96％、少なくとも97％などの、たとえば少なくとも98％、少なくとも99％などの、または99％より高い配列同一性を有するポリペプチドを指すために用いられる。]
    [0243] 本発明はさらに、薬剤として用いるためにPAPP-A特異的抗体を用いることに関する。]
    [0244] 本発明はまた、薬剤として用いるためのPAC5を用いることにも関する。本発明はまた、PAC5を生成するための方法にも関する。PAC5を生成するための方法は、以下の1つまたは複数の段階を含みうる：1）PCR、2）クローニング、3）たとえばタグを含むプラスミド構築物の生成、4）たとえば哺乳動物、細菌、または酵母細胞におけるタンパク質の発現、5）タンパク質の発現および精製。]
    [0245] PAC5の結合部位は、PAC1およびPAC2の結合部位とは異なり、基質結合PAPP-Aエキソサイトとして特徴付けすることができない。しかし、PAC5のデータは、タンパク質分解ドメインとCCP1のあいだの一定範囲の配列に位置するエピトープを標的とすることによってPAPP-Aの阻害を得ることができることを証明している。阻害の機序はおそらく立体妨害である。]
    [0246] 本発明はまた、公知のまたは未知の基質の基質タンパク質分解の全般的阻害が起こるPAPP-Aに対するPAC5結合にも関する。1つの好ましい態様において、阻害は完全または部分的である。]
    [0247] もう1つの好ましい態様において、本発明はまた、PAPP-Aの1つまたは複数の生理的基質の全般的阻害を引き起こすPAPP-Aに対するPAC5結合にも関する。]
    [0248] もう1つの好ましい態様において、PAC5によってIGFBP-4およびIGFBP-5のタンパク質分解の阻害が起こる。なおもう1つの好ましい態様において、エキソサイト阻害剤によって、IGF放出の刺激が起こる。]
    [0249] パーツのキット
    1つの好ましい態様において、本発明は、1つまたは複数のエキソサイト相互作用物質を含むパーツのキットに関する。]
    [0250] もう1つの態様において、本発明は、1つまたは複数のエキソサイト阻害剤を含むパーツのキットに関する。]
    [0251] もう1つの態様において、本発明は、1つまたは複数のエキソサイト刺激剤を含むパーツのキットに関する。]
    [0252] 1つの好ましい態様において、本発明は、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト相互作用物質を含むパーツのキットに関する。]
    [0253] 1つの好ましい態様において、本発明は、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト阻害剤を含むパーツのキットに関する。]
    [0254] 1つの好ましい態様において、本発明は、1つまたは複数のPAPP-Aエキソサイト刺激剤を含むパーツのキットに関する。]
    [0255] もう1つの態様において、本発明は、PAC1および／またはPAC2を含むパーツのキットに関する。]
    [0256] なおもう1つの態様において、本発明は、PAC1および／またはPAC2の1つまたは複数の変種を含むパーツのキットに関する。]
    [0257] 本発明において用いられる「パーツのキット」という用語は、本発明に従う1つまたは複数のエキソサイト相互作用物質および併用して投与するための第二の生物活性物質を提供する。併用される活性物質は、同時の、連続の、または個別の投与のために用いられてもよい。全ての場合において、本明細書において言及された任意の薬剤および生物活性物質は、薬学的有効量で投与され、すなわち意味がある患者の利益を示すために十分である薬剤または薬学的組成物または方法の各活性成分の全量を伴う投与であることが好ましい。製剤は、当業者に公知である方法によって単位投与剤形で簡便に提示されてもよい。キットは、たとえば投与のための投与剤形で活性化合物を含有してもよいことが好ましい。投与剤形は、被験体に投与した場合に所望の効果を得ることができるように、1つまたは複数の活性化合物の十分量を含有する。このように、医学的パッケージは、関連する投与養生法に対応する投与単位の量を含むことが好ましい。したがって1つの態様において、医学的パッケージは、前述の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体、ビヒクル、および／または賦形剤を含む薬学的組成物を含む。医学的パッケージは、任意の適した剤形、たとえば経腸投与（消化管によって）または非経口投与（消化管以外の経路）であってもよい。もう1つの好ましい態様において、パッケージは、インスリン処置のために知られている注入ペンなどの、注入ペンのためのカートリッジなどのカートリッジの剤形である。好ましくは、パーツのキットは、所望の効果を達成するための投与剤形の使用、および明記された期間、投与剤形の量を服薬することを示す説明書を含有する。したがって、1つの態様において、医学的パッケージは、薬学的組成物を投与するための説明書を含む。恒常性に対して、または恒常性もしくはそのリスクの基礎となる原因に対する処置に対して作用する少なくとも1つ（2つまたは3つなどの）の追加の薬剤、および本発明に従う少なくとも1つの（2つまたは3つなどの）ポリペプチドを、それを必要とする個体に投与するために、本明細書において記述される「パーツのキット」のいずれかを製造するために用いてもよいと想像される。]
    [0258] 抗体
    本発明の1つの局面は、SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、もしくはSEQ ID NO:4におけるエピトープ、またはその機能的相同体を特異的に認識して結合する抗体またはその機能的同等物を提供することである。エピトープは、本明細書において以下に言及される任意のエピトープであってもよい。]
    [0259] 抗体またはその機能的同等物は、当技術分野において公知の任意の抗体であってもよく、たとえば哺乳動物に由来するポリクローナルもしくはモノクローナル抗体であってもよく、または一本鎖抗体などの合成抗体、または抗体断片を含むハイブリッドであってもよい。さらに、抗体は、モノクローナル抗体または人工のポリクローナル抗体の混合物であってもよい。加えて、抗体の機能的同等物は、抗体断片、特にエピトープ結合断片であってもよい。さらに、抗体またはその機能的同等物は、抗体を模倣する低分子模倣体であってもよい。天然に存在する抗体は、重鎖および軽鎖からなる免疫グロブリン分子である。本発明の好ましい態様において、抗体はモノクローナル抗体である。]
    [0260] モノクローナル抗体（Mab）は、あらゆる抗体分子が類似で、このように同じエピトープを認識する抗体である。モノクローナル抗体は、一般的にハイブリドーマ細胞株から産生される。モノクローナル抗体および抗体合成ハイブリドーマ細胞を作出する方法は、当業者に周知である。抗体産生ハイブリドーマはたとえば、抗体産生Bリンパ球と不死化B-リンパ球細胞株との融合によって調製されてもよい。本発明に従うモノクローナル抗体は、たとえばAntibodies: A Laboratory Manual, By Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988において記述されるように調製されてもよい。該モノクローナル抗体は、任意の適した哺乳動物種に由来してもよいが、しばしばモノクローナル抗体は齧歯類抗体、たとえばネズミまたはラットモノクローナル抗体であろう。本発明に従う抗体は、モノクローナル抗体であるか、またはモノクローナル抗体に由来することが好ましい。]
    [0261] ポリクローナル抗体は、特異的な所定の抗原を認識する抗体分子の混合物であり、ゆえにポリクローナル抗体は抗原内の異なるエピトープを認識する可能性がある。一般的に、ポリクローナル抗体は、抗原によって既に免疫されている哺乳動物の血清から精製される。ポリクローナル抗体は、たとえばAntibodies: A Laboratory Manual, By Ed Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988において記述される任意の方法によって調製されてもよい。ポリクローナル抗体は、任意の適した哺乳動物種、たとえばマウス、ラット、ウサギ、ロバ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、またはラクダに由来してもよい。抗体は好ましくは、非哺乳動物種に由来せず、すなわち抗体はたとえば好ましくはニワトリ抗体ではない。抗体はまた、たとえばその双方の特許明細書が参照により本明細書においてその全内容物が本出願に組み入れられる、US 5,789,208またはUS 6,335,163において記述される人工のポリクローナル抗体であってもよい。]
    [0262] 本発明に従う抗体はまた、組み換え型抗体であってもよい。組み換え型抗体は、組み換え技術によって産生された抗体またはその断片もしくはその機能的同等物である。たとえば、組み換え型抗体は、合成ライブラリを用いてまたはファージディスプレイによって産生されてもよい。組み換え型抗体は、任意の慣例的な方法、たとえば"Recombinant Antibodies", Frank Breitling, Stefan Dubel, Jossey-Bass, September 1999において概要される方法に従って産生されてもよい。]
    [0263] 本発明に従う抗体はまた、二重特異性抗体、すなわち2つの異なるエピトープを特異的に認識する抗体であってもよい。二重特異性抗体は一般的に、モノクローナル抗体または組み換え型抗体から開始して、たとえばその特異性を組み合わせるために2つのハイブリドーマを融合することによって、化学的クロスリンクによってまたは他の組み換え技術を用いて調製されてもよい。本発明に従う抗体はまた、三重特異性抗体であってもよい。]
    权利要求:

    請求項1
    SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3のいずれか1つを含むもしくはいずれか1つからなるポリペプチド、またはSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3のいずれか1つのポリペプチド断片であって、該ポリペプチドまたはその断片が、該ポリペプチドまたはその断片の活性をそれによって阻害する分子に結合することができる、ポリペプチドまたはその断片。
    請求項2
    SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3と少なくとも70％の配列同一性を有するSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3のポリペプチド変種、またはSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3の断片のポリペプチド変種。
    請求項3
    SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3に対して、またはSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2およびSEQ ID NO:3の断片に対して、少なくとも80％の配列同一性、たとえば少なくとも81％の配列同一性、たとえば少なくとも82％の配列同一性、たとえば少なくとも83％の配列同一性、たとえば少なくとも84％の配列同一性、たとえば少なくとも85％の配列同一性、たとえば少なくとも86％の配列同一性、たとえば少なくとも87％の配列同一性、たとえば少なくとも88％の配列同一性、たとえば少なくとも89％の配列同一性、たとえば少なくとも90％の配列同一性、たとえば少なくとも91％の配列同一性、たとえば少なくとも92％の配列同一性、たとえば少なくとも93％の配列同一性、たとえば少なくとも94％の配列同一性、たとえば少なくとも95％の配列同一性、たとえば少なくとも96％の配列同一性、たとえば少なくとも97％の配列同一性、たとえば少なくとも98％の配列同一性、たとえば少なくとも99％の配列同一性、たとえば少なくとも99.5％の配列同一性を有する、請求項1記載のポリペプチド。
    請求項4
    ポリペプチド断片が、SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、およびSEQ ID NO:3のアミノ酸残基の99.5％未満、たとえば98％未満、たとえば97％未満、たとえば96％未満、たとえば95％未満、たとえば94％未満、たとえば93％未満、たとえば92％未満、たとえば91％未満、たとえば90％未満、たとえば88％未満、たとえば86％未満、たとえば84％未満、たとえば82％未満、たとえば80％未満、たとえば75％未満、たとえば70％未満、たとえば65％未満、たとえば60％未満、たとえば55％未満、たとえば50％未満、たとえば45％未満、たとえば40％未満、たとえば35％未満、たとえば30％未満、たとえば25％未満、たとえば20％未満、たとえば15％未満、たとえば10％未満を含有する、請求項1記載のポリペプチド。
    請求項5
    断片が、SEQID NO:1の1547個未満の連続アミノ酸残基、たとえばSEQ ID NO:1の1530個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1510個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1490個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1470個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1450個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1430個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1410個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1390個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1370個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1350個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1330個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1310個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1290個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1270個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1250個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1230個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1210個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1190個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1170個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1150個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1130個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1110個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1090個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1070個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1050個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1030個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1010個未満の連続アミノ酸残基、たとえば990個未満の連続アミノ酸残基、たとえば970個未満、たとえば950個未満の連続アミノ酸残基、たとえば930個未満の連続アミノ酸残基、たとえば910個未満の連続アミノ酸残基、たとえば890個未満の連続アミノ酸残基、たとえば870個未満の連続アミノ酸残基、たとえば850個未満の連続アミノ酸残基、たとえば830個未満の連続アミノ酸残基、たとえば810個未満の連続アミノ酸残基、たとえば790個未満の連続アミノ酸残基、たとえば770個未満の連続アミノ酸残基、たとえば750個未満の連続アミノ酸残基、たとえば730個未満の連続アミノ酸残基、たとえば710個未満の連続アミノ酸残基、たとえば690個未満の連続アミノ酸残基、たとえば670個未満の連続アミノ酸残基、たとえば650個未満の連続アミノ酸残基、たとえば630個未満の連続アミノ酸残基、たとえば610個未満の連続アミノ酸残基、たとえば590個未満の連続アミノ酸残基、たとえば570個未満の連続アミノ酸残基、たとえば550個未満の連続アミノ酸残基、たとえば530個未満の連続アミノ酸残基、たとえば510個未満の連続アミノ酸残基、たとえば490個未満の連続アミノ酸残基、たとえば470個未満の連続アミノ酸残基、たとえば450個未満の連続アミノ酸残基、たとえば430個未満の連続アミノ酸残基、たとえば410個未満の連続アミノ酸残基、たとえば390個未満の連続アミノ酸残基、たとえば370個未満の連続アミノ酸残基、たとえば350個未満の連続アミノ酸残基、たとえば330個未満、たとえば310個未満の連続アミノ酸残基、たとえば290個未満のアミノ酸残基、たとえば270個未満の連続アミノ酸残基、たとえば250個未満の連続アミノ酸残基、たとえば230個未満の連続アミノ酸残基、たとえば210個未満の連続アミノ酸残基、たとえば190個未満の連続アミノ酸残基、たとえば170個未満の連続アミノ酸残基、たとえば150個未満の連続アミノ酸残基、たとえば130個未満の連続アミノ酸残基、たとえば110個未満の連続アミノ酸残基、たとえば90個未満の連続アミノ酸残基、たとえば70個未満の連続アミノ酸残基、たとえば50個未満の連続アミノ酸残基、たとえば30個未満の連続アミノ酸残基を含有する、請求項4記載のポリペプチド。
    請求項6
    断片が、SEQID NO:1の6個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば7個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば8個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば9個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば10個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば12個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば14個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば16個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば18個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば20個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば22個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば24個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば26個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば28個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば30個またはそれより多い連続アミノ酸残基を含有する、請求項5記載のポリペプチド。
    請求項7
    断片が、SEQID NO:2の415個未満の連続アミノ酸残基、たとえば410個未満の連続アミノ酸残基、たとえば405個未満の連続アミノ酸残基、たとえば400個未満の連続アミノ酸残基、たとえば395個未満の連続アミノ酸残基、たとえば390個未満の連続アミノ酸残基、たとえば385個未満の連続アミノ酸残基、たとえば380個未満の連続アミノ酸残基、たとえば375個未満の連続アミノ酸残基、たとえば370個未満の連続アミノ酸残基、たとえば365個未満の連続アミノ酸残基、たとえば360個未満の連続アミノ酸残基、たとえば355個未満の連続アミノ酸残基、たとえば350個未満の連続アミノ酸残基、たとえば345個未満の連続アミノ酸残基、たとえば340個未満の連続アミノ酸残基、たとえば335個未満の連続アミノ酸残基、たとえば330個未満の連続アミノ酸残基、たとえば325個未満の連続アミノ酸残基、たとえば320個未満の連続アミノ酸残基、たとえば315個未満の連続アミノ酸残基、たとえば310個未満の連続アミノ酸残基、たとえば305個未満の連続アミノ酸残基、たとえば300個未満の連続アミノ酸残基、たとえば295個未満の連続アミノ酸残基、たとえば290個未満の連続アミノ酸残基、たとえば285個未満の連続アミノ酸残基、たとえば280個未満の連続アミノ酸残基、たとえば275個未満の連続アミノ酸残基、たとえば270個未満、たとえば265個未満の連続アミノ酸残基、たとえば260個未満の連続アミノ酸残基、たとえば255個未満の連続アミノ酸残基、たとえば250個未満の連続アミノ酸残基、たとえば245個未満の連続アミノ酸残基、たとえば240個未満の連続アミノ酸残基、たとえば235個未満の連続アミノ酸残基、たとえば230個未満の連続アミノ酸残基、たとえば225個未満の連続アミノ酸残基、たとえば220個未満の連続アミノ酸残基、たとえば215個未満の連続アミノ酸残基、たとえば210個未満の連続アミノ酸残基、たとえば205個未満の連続アミノ酸残基、たとえば200個未満の連続アミノ酸残基、たとえば195個未満の連続アミノ酸残基、たとえば190個未満の連続アミノ酸残基、たとえば185個未満の連続アミノ酸残基、たとえば180個未満の連続アミノ酸残基、たとえば175個未満の連続アミノ酸残基、たとえば170個未満の連続アミノ酸残基、たとえば165個未満の連続アミノ酸残基、たとえば160個未満の連続アミノ酸残基、たとえば155個未満の連続アミノ酸残基、たとえば150個未満の連続アミノ酸残基、たとえば145個未満の連続アミノ酸残基、たとえば140個未満の連続アミノ酸残基、たとえば135個未満の連続アミノ酸残基、たとえば130個未満の連続アミノ酸残基、たとえば125個未満の連続アミノ酸残基、たとえば120個未満の連続アミノ酸残基、たとえば115個未満の連続アミノ酸残基、たとえば110個未満、たとえば105個未満の連続アミノ酸残基、たとえば100個未満の連続アミノ酸残基、たとえば95個未満の連続アミノ酸残基、たとえば90個未満の連続アミノ酸残基、たとえば85個未満の連続アミノ酸残基、たとえば80個未満の連続アミノ酸残基、たとえば75個未満の連続アミノ酸残基、たとえば70個未満の連続アミノ酸残基、たとえば65個未満の連続アミノ酸残基、たとえば60個未満の連続アミノ酸残基、たとえば55個未満の連続アミノ酸残基、たとえば50個未満の連続アミノ酸残基、たとえば45個未満の連続アミノ酸残基、たとえば40個未満の連続アミノ酸残基、たとえば35個未満の連続アミノ酸残基、たとえば30個未満の連続アミノ酸残基などを含有する、請求項4記載のポリペプチド。
    請求項8
    断片が、SEQID NO:2の6個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば7個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば8個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば9個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば10個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば12個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば14個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば16個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば18個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば20個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば22個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば24個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば26個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば28個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば30個またはそれより多い連続アミノ酸残基を含有する、請求項7記載のポリペプチド。
    請求項9
    断片が、SEQID NO:3の70個未満の連続アミノ酸残基、たとえばSEQ ID NO:3の65個未満の連続アミノ酸残基、たとえば60個未満の連続アミノ酸残基、たとえば55個未満の連続アミノ酸残基、たとえば50個未満の連続アミノ酸残基、たとえば45個未満の連続アミノ酸残基、たとえば40個未満の連続アミノ酸残基、たとえば35個未満の連続アミノ酸残基、たとえば30個未満の連続アミノ酸残基、たとえば25個未満の連続アミノ酸残基、たとえば20個未満の連続アミノ酸残基を含有する、請求項4記載のポリペプチド。
    請求項10
    断片が、SEQID NO:3の6個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば7個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば8個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば9個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば10個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば12個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば14個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば16個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば18個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば20個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば22個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば24個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば26個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば28個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば30個またはそれより多い連続アミノ酸残基を含有する、請求項9記載のポリペプチド。
    請求項11
    SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、もしくはSEQ ID NO:3に対して、またはSEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2もしくはSEQ ID NO:3の断片に対して、少なくとも80％の配列同一性、たとえば少なくとも81％の配列同一性、たとえば少なくとも82％の配列同一性、たとえば少なくとも83％の配列同一性、たとえば少なくとも84％の配列同一性、たとえば少なくとも85％の配列同一性、たとえば少なくとも86％の配列同一性、たとえば少なくとも87％の配列同一性、たとえば少なくとも88％の配列同一性、たとえば少なくとも89％の配列同一性、たとえば少なくとも90％の配列同一性、たとえば少なくとも91％の配列同一性、たとえば少なくとも92％の配列同一性、たとえば少なくとも93％の配列同一性、たとえば少なくとも94％の配列同一性、たとえば少なくとも95％の配列同一性、たとえば少なくとも96％の配列同一性、たとえば少なくとも97％の配列同一性、たとえば少なくとも98％の配列同一性、たとえば少なくとも99％の配列同一性、たとえば少なくとも99.5％の配列同一性を有する、請求項2記載のポリペプチド変種。
    請求項12
    ポリペプチド変種断片が、SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、またはSEQ ID NO:3のアミノ酸残基の99.5％未満、たとえば98％未満、たとえば97％未満、たとえば96％未満、たとえば95％未満、たとえば94％未満、たとえば93％未満、たとえば92％未満、たとえば91％未満、たとえば90％未満、たとえば88％未満、たとえば86％未満、たとえば84％未満、たとえば82％未満、たとえば80％未満、たとえば75％未満、たとえば70％未満、たとえば65％未満、たとえば60％未満、たとえば55％未満、たとえば50％未満、たとえば45％未満、たとえば40％未満、たとえば35％未満、たとえば30％未満、たとえば25％未満、たとえば20％未満、たとえば15％未満、たとえば10％未満を含有する、請求項2記載のポリペプチド。
    請求項13
    ポリペプチド変種断片が、SEQID NO:1の1547個未満の連続アミノ酸残基、たとえばSEQ ID NO:1の1530個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1510個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1490個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1470個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1450個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1430個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1410個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1390個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1370個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1350個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1330個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1310個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1290個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1270個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1250個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1230個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1210個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1190個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1170個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1150個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1130個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1110個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1090個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1070個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1050個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1030個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1010個未満の連続アミノ酸残基、たとえば990個未満の連続アミノ酸残基、たとえば970個未満、たとえば950個未満の連続アミノ酸残基、たとえば930個未満の連続アミノ酸残基、たとえば910個未満の連続アミノ酸残基、たとえば890個未満の連続アミノ酸残基、たとえば870個未満の連続アミノ酸残基、たとえば850個未満の連続アミノ酸残基、たとえば830個未満の連続アミノ酸残基、たとえば810個未満の連続アミノ酸残基、たとえば790個未満の連続アミノ酸残基、たとえば770個未満の連続アミノ酸残基、たとえば750個未満の連続アミノ酸残基、たとえば730個未満の連続アミノ酸残基、たとえば710個未満の連続アミノ酸残基、たとえば690個未満の連続アミノ酸残基、たとえば670個未満の連続アミノ酸残基、たとえば650個未満の連続アミノ酸残基、たとえば630個未満の連続アミノ酸残基、たとえば610個未満の連続アミノ酸残基、たとえば590個未満の連続アミノ酸残基、たとえば570個未満の連続アミノ酸残基、たとえば550個未満の連続アミノ酸残基、たとえば530個未満の連続アミノ酸残基、たとえば510個未満の連続アミノ酸残基、たとえば490個未満の連続アミノ酸残基、たとえば470個未満の連続アミノ酸残基、たとえば450個未満の連続アミノ酸残基、たとえば430個未満の連続アミノ酸残基、たとえば410個未満の連続アミノ酸残基、たとえば390個未満の連続アミノ酸残基、たとえば370個未満の連続アミノ酸残基、たとえば350個未満の連続アミノ酸残基、たとえば330個未満、たとえば310個未満の連続アミノ酸残基、たとえば290個未満のアミノ酸残基、たとえば270個未満の連続アミノ酸残基、たとえば250個未満の連続アミノ酸残基、たとえば230個未満の連続アミノ酸残基、たとえば210個未満の連続アミノ酸残基、たとえば190個未満の連続アミノ酸残基、たとえば170個未満の連続アミノ酸残基、たとえば150個未満の連続アミノ酸残基、たとえば130個未満の連続アミノ酸残基、たとえば110個未満の連続アミノ酸残基、たとえば90個未満の連続アミノ酸残基、たとえば70個未満の連続アミノ酸残基、たとえば50個未満の連続アミノ酸残基、たとえば30個未満の連続アミノ酸残基を含有する、請求項12記載のポリペプチド。
    請求項14
    ポリペプチド変種断片が、SEQID NO:1の6個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば7個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば8個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば9個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば10個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば12個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば14個またはそれより多い連続アミノ酸残基、16個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば18個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば20個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば22個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば24個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば26個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば28個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば30個またはそれより多い連続アミノ酸残基を含有する、請求項13記載のポリペプチド。
    請求項15
    ポリペプチド変種断片が、SEQID NO:2の415個未満の連続アミノ酸残基、たとえばSEQ ID NO:2の410個未満の連続アミノ酸残基、たとえば405個未満の連続アミノ酸残基、たとえば400個未満の連続アミノ酸残基、たとえば395個未満の連続アミノ酸残基、たとえば390個未満の連続アミノ酸残基、たとえば385個未満の連続アミノ酸残基、たとえば380個未満の連続アミノ酸残基、たとえば375個未満の連続アミノ酸残基、たとえば370個未満の連続アミノ酸残基、たとえば365個未満の連続アミノ酸残基、たとえば360個未満の連続アミノ酸残基、たとえば355個未満の連続アミノ酸残基、たとえば350個未満の連続アミノ酸残基、たとえば345個未満の連続アミノ酸残基、たとえば340個未満の連続アミノ酸残基、たとえば335個未満の連続アミノ酸残基、たとえば330個未満の連続アミノ酸残基、たとえば325個未満の連続アミノ酸残基、たとえば320個未満の連続アミノ酸残基、たとえば315個未満の連続アミノ酸残基、たとえば310個未満の連続アミノ酸残基、たとえば305個未満の連続アミノ酸残基、たとえば300個未満の連続アミノ酸残基、たとえば295個未満の連続アミノ酸残基、たとえば290個未満の連続アミノ酸残基、たとえば285個未満の連続アミノ酸残基、たとえば280個未満の連続アミノ酸残基、たとえば275個未満の連続アミノ酸残基、たとえば270個未満、たとえば265個未満の連続アミノ酸残基、たとえば260個未満の連続アミノ酸残基、たとえば255個未満の連続アミノ酸残基、たとえば250個未満の連続アミノ酸残基、たとえば245個未満の連続アミノ酸残基、たとえば240個未満の連続アミノ酸残基、たとえば235個未満の連続アミノ酸残基、たとえば230個未満の連続アミノ酸残基、たとえば225個未満の連続アミノ酸残基、たとえば220個未満の連続アミノ酸残基、たとえば215個未満の連続アミノ酸残基、たとえば210個未満の連続アミノ酸残基、たとえば205個未満の連続アミノ酸残基、たとえば200個未満の連続アミノ酸残基、たとえば195個未満の連続アミノ酸残基、たとえば190個未満の連続アミノ酸残基、たとえば185個未満の連続アミノ酸残基、たとえば180個未満の連続アミノ酸残基、たとえば175個未満の連続アミノ酸残基、たとえば170個未満の連続アミノ酸残基、たとえば165個未満の連続アミノ酸残基、たとえば160個未満の連続アミノ酸残基、たとえば155個未満の連続アミノ酸残基、たとえば150個未満の連続アミノ酸残基、たとえば145個未満の連続アミノ酸残基、たとえば140個未満の連続アミノ酸残基、たとえば135個未満の連続アミノ酸残基、たとえば130個未満の連続アミノ酸残基、たとえば125個未満の連続アミノ酸残基、たとえば120個未満の連続アミノ酸残基、たとえば115個未満の連続アミノ酸残基、たとえば110個未満、たとえば105個未満の連続アミノ酸残基、たとえば100個未満の連続アミノ酸残基、たとえば95個未満の連続アミノ酸残基、たとえば90個未満の連続アミノ酸残基、たとえば85個未満の連続アミノ酸残基、たとえば80個未満の連続アミノ酸残基、たとえば75個未満の連続アミノ酸残基、たとえば70個未満の連続アミノ酸残基、たとえば65個未満の連続アミノ酸残基、たとえば60個未満の連続アミノ酸残基、たとえば55個未満の連続アミノ酸残基、たとえば50個未満の連続アミノ酸残基、たとえば45個未満の連続アミノ酸残基、たとえば40個未満の連続アミノ酸残基、たとえば35個未満の連続アミノ酸残基、たとえば30個未満の連続アミノ酸残基を含有する、請求項12記載のポリペプチド。
    請求項16
    ポリペプチド変種断片が、SEQID NO:2の6個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば7個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば8個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば9個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば10個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば12個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば14個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば16個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば18個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば20個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば22個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば24個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば26個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば28個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば30個またはそれより多い連続アミノ酸残基を含有する、請求項15記載のポリペプチド。
    請求項17
    ポリペプチド変種断片が、SEQID NO:3の70個未満の連続アミノ酸残基、たとえばSEQ ID NO:3の65個未満の連続アミノ酸残基、たとえば60個未満の連続アミノ酸残基、たとえば55個未満の連続アミノ酸残基、たとえば50個未満の連続アミノ酸残基、たとえば45個未満の連続アミノ酸残基、たとえば40個未満の連続アミノ酸残基、たとえば35個未満の連続アミノ酸残基、たとえば30個未満の連続アミノ酸残基、たとえば25個未満の連続アミノ酸残基、たとえば20個未満の連続アミノ酸残基を含有する、請求項12記載のポリペプチド。
    請求項18
    ポリペプチド変種断片が、SEQID NO:3の6個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば7個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば8個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば9個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば10個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば12個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば14個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば16個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば18個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば20個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば22個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば24個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば26個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば28個またはそれより多い連続アミノ酸残基、たとえば30個またはそれより多い連続アミノ酸残基を含有する、請求項17記載のポリペプチド。
    請求項19
    請求項1記載のPAPP-A由来ポリペプチドと相互作用することができる分子。
    請求項20
    相互作用によって、PAPP-Aの活性のモジュレーションが起こる、請求項19記載の分子。
    請求項21
    相互作用によってIGFBP-4タンパク質分解の阻害が起こる、請求項19記載の分子。
    請求項22
    相互作用によって、基質IGFBP-4に対するPAPP-Aの活性の阻害が起こる、請求項19記載の分子。
    請求項23
    相互作用によって、PAPP-Aの2つまたはそれより多い生理的基質の識別的阻害が起こる、請求項19記載の分子。
    請求項24
    相互作用によって、IGFBP-4に対するPAPP-Aの活性の選択的阻害が起こるが、IGFBP-5に対しては起こらない、請求項19記載の分子。
    請求項25
    相互作用によって、IGF放出の刺激が起こる、請求項19記載の方法。
    請求項26
    相互作用がカルシウムイオンの存在に依存する、請求項19記載の分子。
    請求項27
    アゴニストである、請求項19記載の分子。
    請求項28
    アンタゴニストである、請求項19記載の分子。
    請求項29
    ペプチドである、請求項19記載の分子。
    請求項30
    抗体またはその断片である、請求項19記載の分子。
    請求項31
    SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、もしくはSEQ ID NO:3、または天然に存在するその変種からなる群より選択されるアミノ酸配列に特異的に結合する抗体またはその結合断片。
    請求項32
    SEQID NO:5もしくはSEQ ID NO:6を含む、もしくはそれらからなるポリペプチド、またはSEQ ID NO:5もしくはSEQ ID NO:6の結合断片であって、該ポリペプチドが抗体で、該抗体またはその断片がPAPP-Aエキソサイトと相互作用することができる、ポリペプチド。
    請求項33
    SEQID NO:5もしくはSEQ ID NO:6と少なくとも70％の配列同一性を有するSEQ ID NO:5もしくはSEQ ID NO:6のポリペプチド変種、またはSEQ ID NO:5もしくはSEQ ID NO:6の断片のポリペプチド変種。
    請求項34
    SEQID NO:5もしくはSEQ ID NO:6、またはSEQ ID NO:5もしくはSEQ ID NO:6の断片に対して少なくとも80％の配列同一性、たとえば少なくとも81％の配列同一性、たとえば少なくとも82％の配列同一性、たとえば少なくとも83％の配列同一性、たとえば少なくとも84％の配列同一性、たとえば少なくとも85％の配列同一性、たとえば少なくとも86％の配列同一性、たとえば少なくとも87％の配列同一性、たとえば少なくとも88％の配列同一性、たとえば少なくとも89％の配列同一性、たとえば少なくとも90％の配列同一性、たとえば少なくとも91％の配列同一性、たとえば少なくとも92％の配列同一性、たとえば少なくとも93％の配列同一性、たとえば少なくとも94％の配列同一性、たとえば少なくとも95％の配列同一性、たとえば少なくとも96％の配列同一性、たとえば少なくとも97％の配列同一性、たとえば少なくとも98％の配列同一性、たとえば少なくとも99％の配列同一性、たとえば少なくとも99.5％の配列同一性を有する、請求項32記載のポリペプチド。
    請求項35
    ポリペプチド断片が、SEQID NO:5またはSEQ ID NO:6のアミノ酸残基の99.5％未満、たとえば98％未満、たとえば97％未満、たとえば96％未満、たとえば95％未満、たとえば94％未満、たとえば93％未満、たとえば92％未満、たとえば91％未満、たとえば90％未満、たとえば88％未満、たとえば86％未満、たとえば84％未満、たとえば82％未満、たとえば80％未満、たとえば75％未満、たとえば70％未満、たとえば65％未満、たとえば60％未満、たとえば55％未満、たとえば50％未満、たとえば45％未満、たとえば40％未満、たとえば35％未満、たとえば30％未満、たとえば25％未満、たとえば20％未満、たとえば15％未満、たとえば10％未満を含有する、請求項32記載のポリペプチド。
    請求項36
    ポリペプチド変種が、SEQID NO:5もしくはSEQ ID NO:6、またはSEQ ID NO:5もしくはSEQ ID NO:6の断片に対して少なくとも80％の配列同一性、たとえば少なくとも81％の配列同一性、たとえば少なくとも82％の配列同一性、たとえば少なくとも83％の配列同一性、たとえば少なくとも84％の配列同一性、たとえば少なくとも85％の配列同一性、たとえば少なくとも86％の配列同一性、たとえば少なくとも87％の配列同一性、たとえば少なくとも88％の配列同一性、たとえば少なくとも89％の配列同一性、たとえば少なくとも90％の配列同一性、たとえば少なくとも91％の配列同一性、たとえば少なくとも92％の配列同一性、たとえば少なくとも93％の配列同一性、たとえば少なくとも94％の配列同一性、たとえば少なくとも95％の配列同一性、たとえば少なくとも96％の配列同一性、たとえば少なくとも97％の配列同一性、たとえば少なくとも98％の配列同一性、たとえば少なくとも99％の配列同一性、たとえば少なくとも99.5％の配列同一性を有する、請求項33記載のポリペプチド変種。
    請求項37
    ポリペプチド変種断片が、SEQID NO:5またはSEQ ID NO:6のアミノ酸残基の99.5％未満、たとえば98％未満、たとえば97％未満、たとえば96％未満、たとえば95％未満、たとえば94％未満、たとえば93％未満、たとえば92％未満、たとえば91％未満、たとえば90％未満、たとえば88％未満、たとえば86％未満、たとえば84％未満、たとえば82％未満、たとえば80％未満、たとえば75％未満、たとえば70％未満、たとえば65％未満、たとえば60％未満、たとえば55％未満、たとえば50％未満、たとえば45％未満、たとえば40％未満、たとえば35％未満、たとえば30％未満、たとえば25％未満、たとえば20％未満、たとえば15％未満、たとえば10％未満を含有する、請求項33記載のポリペプチド。
    請求項38
    相互作用によってPAPP-Aの活性のモジュレーションが起こる、請求項32記載の抗体。
    請求項39
    相互作用によって、IGFBP-4タンパク質分解の阻害が起こる、請求項32記載の抗体。
    請求項40
    相互作用によって、基質IGFBP-4に対するPAPP-Aの活性の阻害が起こる、請求項32記載の抗体。
    請求項41
    相互作用によって、PAPP-Aの2つまたはそれより多い生理的基質の識別的阻害が起こる、請求項32記載の抗体。
    請求項42
    相互作用によって、IGFBP-4に対するPAPP-Aの活性の選択的阻害が起こるがIGFBP-5に対するPAPP-Aの活性の阻害は起こらない、請求項32記載の抗体。
    請求項43
    相互作用によって、IGF放出の刺激が起こる、請求項32記載の抗体。
    請求項44
    担体に接続している、請求項19および32のいずれかに記載のポリペプチド。
    請求項45
    担体が、任意でビオチニル化されるストレプトアビジンなどのアビジン部分を含む、請求項44記載のポリペプチド。
    請求項46
    固相支持体または半固相支持体に対して、共有結合などで連結される、請求項19および32のいずれかに記載のポリペプチド。
    請求項47
    His-タグなどのアフィニティタグに機能的に融合される、請求項19および32のいずれかに記載のポリペプチド。
    請求項48
    N-末端隣接配列に機能的に融合した、請求項19および32のいずれかに記載のポリペプチドを含む融合ポリペプチド。
    請求項49
    C-末端隣接配列に機能的に融合した、請求項19および32のいずれかに記載のポリペプチドを含む融合ポリペプチド。
    請求項50
    シグナルペプチドに融合される、請求項19および32のいずれかに記載のポリペプチド。
    請求項51
    プロ領域に融合される、請求項19および32のいずれかに記載のポリペプチド。
    請求項52
    プレプロ領域に融合される、請求項19および32のいずれかに記載のポリペプチド。
    請求項53
    1つまたは複数のアミノ酸残基が改変され、改変が好ましくは、アセチル化もしくはカルボキシル化などのインビボまたはインビトロ化学誘導体化、グリコシル化に影響を及ぼす酵素、たとえば哺乳動物グリコシル化または脱グリコシル化酵素にポリペプチドを曝露することに起因するグリコシル化などのグリコシル化、それによってリン酸化されたアミノ酸残基、たとえばホスホチロシン、ホスホセリン、およびホスホトレオニンが得られるアミノ酸残基の改変などのリン酸化、からなる群より選択される、請求項1、19、および32のいずれかに記載のポリペプチド。
    請求項54
    1つまたは複数のアミノ酸残基が、好ましくはタンパク質分解による分解に対する抵抗性および安定性を改善するために、溶解度特性を最適にするために、またはポリペプチドを治療物質としてより適するようにするために改変される、請求項1、19、および32のいずれかに記載のポリペプチド。
    請求項55
    天然に存在するL-アミノ酸残基以外のアミノ酸残基を含む、請求項54記載のポリペプチド。
    請求項56
    D-アミノ酸残基を含む、請求項55記載のポリペプチド。
    請求項57
    天然に存在しない合成アミノ酸を含む、請求項55記載のポリペプチド。
    請求項58
    ポリペプチドのN-およびC-末端を望ましくない分解から保護および／または安定化するために好ましくは適した化学置換体の形で、1つまたは複数のブロッキング基をさらに含む、請求項19および32のいずれかに記載のポリペプチド。
    請求項59
    1つまたは複数のブロッキング基に、ポリペプチドのインビボ活性に有害な影響を及ぼさない保護基が含まれる、請求項58記載のポリペプチド。
    請求項60
    1つまたは複数のブロッキング基がN-末端のアルキル化またはアシル化によって導入される、請求項58記載のポリペプチド。
    請求項61
    1つまたは複数のブロッキング基が、ホルミル基およびアセチル基などのC1〜C5分岐または非分岐アルキル基およびアシル基のみならず、アセトアミドメチル（Acm）基などのその置換型を含むN-末端ブロッキング基から選択される、請求項58記載のポリペプチド。
    請求項62
    1つまたは複数のブロッキング基が、ペプチドのN-末端にカップリングされるかまたはN-末端アミノ酸残基の代わりに用いられる、アミノ酸のデスアミノ類似体を含むN-末端ブロッキング基から選択される、請求項58記載のポリペプチド。
    請求項63
    1つまたは複数のブロッキング基が、エステル、ケトン、およびアミドのみならず、デスカルボキシル化アミノ酸類似体などの、C-末端のカルボキシル基が組み入れられるまたは組み入れられていないC-末端ブロッキング基から選択される、請求項58記載のポリペプチド。
    請求項64
    1つまたは複数のブロッキング基が、低級（C1〜C6）アルキル基、たとえばメチル、エチル、およびプロピルなどのエステルまたはケトン形成アルキル基、一級アミン（-NH2）などのアミド形成アミノ基、ならびにメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等などのモノおよびジアルキルアミノ基を含むC-末端ブロッキング基から選択される、請求項58記載のポリペプチド。
    請求項65
    N-末端端部の遊離のアミノ基および末端での遊離のカルボキシル基が、ポリペプチドの生物活性に有意に影響を及ぼすことなく、そのデスアミノおよびデスカルボキシル化型を生じるように、ポリペプチドから全く除去されうる、請求項58記載のポリペプチド。
    請求項66
    ポリペプチドの水溶性塩を提供するために、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等などの無機酸、または酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、もしくはサリチル酸などの有機酸によってポリペプチドを処置することによって得ることができる、請求項1、19および32のいずれかに記載のポリペプチドの酸付加塩。
    請求項67
    ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する段階、インビトロまたは適した宿主生物においてインビボのいずれかで該ポリヌクレオチドを発現させて、それによって請求項1、19、および32のいずれかに記載のポリペプチドを産生する段階を含む、請求項1、19、および32のいずれかに記載のポリペプチドを産生するための方法。
    請求項68
    請求項1、19および32のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
    請求項69
    ストリンジェントな条件で、請求項1、19および32のいずれかに記載のポリペプチドまたはその断片をコードするポリヌクレオチドとハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列。
    請求項70
    ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの部分が、SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、またはSEQ ID NO:7のヌクレオチド配列の少なくとも10連続ヌクレオチドに対応するヌクレオチドプローブと、ストリンジェントな条件でハイブリダイズする、請求項69記載のヌクレオチド配列。
    請求項71
    適した宿主細胞においてポリヌクレオチドの発現を制御する調節配列に任意で機能的に連結している請求項68記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
    請求項72
    請求項1、19、および32のいずれか記載のポリペプチド、および／または請求項68記載のポリヌクレオチドおよび／または請求項71記載の発現ベクターを含む、単離された組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞。
    請求項73
    請求項1、19、および32のいずれか記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する段階、組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞にポリヌクレオチドを導入する段階、ならびに任意で組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞においてポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生する組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞を生成する段階を含む、組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞を生成するための方法。
    請求項74
    請求項72記載の宿主細胞を含むトランスジェニック哺乳動物生物体。
    請求項75
    哺乳動物宿主細胞が、4つの主要な系列：後口動物（Deuterostomes）、脱皮動物（Ecdysozoa）、扁形動物（Platyzoa）および冠輪動物（Lophotrochozoa）のいずれかに属する哺乳動物細胞が含まれる単一起源群の左右相称動物から選択される動物細胞である、請求項74記載のトランスジェニック哺乳動物生物体。
    請求項76
    哺乳動物宿主細胞が、分割球細胞、卵細胞、胚幹細胞、赤血球、線維芽細胞、肝細胞、筋芽細胞、筋管、ニューロン、卵母細胞、骨芽細胞、破骨細胞、精子細胞、T細胞、および接合体からなる群より選択される動物細胞である、請求項74記載のトランスジェニック哺乳動物生物体。
    請求項77
    請求項1、19、および32のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する段階、ポリヌクレオチドを組み換え型またはトランスジェニック宿主細胞に導入する段階、および任意でトランスジェニック哺乳動物宿主細胞においてポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生するトランスジェニック哺乳動物宿主細胞を生成する段階を含む、トランスジェニック哺乳動物宿主細胞を生成するための方法。
    請求項78
    請求項1、19、および32のいずれかに記載のポリペプチド、および／または請求項68記載のポリヌクレオチド、および／または請求項71記載のベクターを含む、組み換え型細菌宿主細胞。
    請求項79
    細菌宿主細胞がグラム陽性細菌宿主細胞およびグラム陰性細菌宿主細胞から選択される、請求項78記載の細菌宿主細胞。
    請求項80
    請求項1、19および32のいずれか記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する段階、ポリヌクレオチドを細菌細胞に導入する段階、および任意で細菌細胞においてポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生する組み換え型細菌細胞を生成する段階を含む、組み換え型細菌細胞を生成するための方法。
    請求項81
    請求項1、19、および32のいずれかに記載のポリペプチド、および／または請求項68記載のポリヌクレオチド、および／または請求項71記載のベクターを含む、組み換え型酵母細胞。
    請求項82
    酵母（Saccharomyces）、分裂酵母（Scizosacchomyces）、またはピキア（Pichia）属に属する、請求項81記載の酵母宿主細胞。
    請求項83
    出芽酵母（Saccharomyces cerevisiae）である、請求項81記載の酵母宿主細胞。
    請求項84
    分裂酵母（Scizosacchomyces pompe）である、請求項81記載の酵母宿主細胞。
    請求項85
    ピキア・パストリス（Pichia pastoris）である、請求項81記載の酵母宿主細胞。
    請求項86
    請求項1、19および32のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する段階、酵母細胞にポリヌクレオチドを導入する段階、および任意で酵母細胞においてポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生する組み換え型酵母細胞を生成する段階を含む、組み換え型酵母細胞を生成するための方法。
    請求項87
    請求項1、19、および32のいずれかに記載のポリペプチド、および／または請求項68記載のポリヌクレオチド、および／または請求項71記載のベクターを含む、組み換え型真菌宿主細胞。
    請求項88
    アスペルギルス（Aspergillus）属に属する、請求項87記載の真菌宿主細胞。
    請求項89
    請求項1、19および32のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する段階、真菌細胞にポリヌクレオチドを導入する段階、および任意で真菌細胞においてポリヌクレオチドを発現させて、それによってポリペプチドを産生する組み換え型細菌細胞を生成する段階を含む、組み換え型真菌細胞を生成するための方法。
    請求項90
    選択されたファージを大腸菌に感染させる段階、培養物を誘導して産生させる段階、および発現されたタンパク質を精製する段階を含む、請求項32記載のモノクローナルファージ由来scFv抗体を生成するための方法。
    請求項91
    ポリクローナルである、請求項31記載の抗体。
    請求項92
    モノクローナルである、請求項31記載の抗体。
    請求項93
    抗体の結合がC-末端PAPP-A LNRモジュールに可逆的に結合したカルシウムイオンに依存する、請求項31記載の抗体。
    請求項94
    抗体断片が、F(ab')2、F(ab)2、Fab'、およびFabからなる群より選択される抗体の部分を含む、請求項31記載の抗体断片。
    請求項95
    特異的抗原に結合する合成または遺伝子工学操作されたポリペプチドである、請求項31記載の抗体断片。
    請求項96
    軽鎖可変領域を含むまたはそれからなる抗体断片、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Fv」断片を含むまたはそれからなる抗体断片、軽鎖および重鎖可変領域がペプチドリンカーを通して接続される組み換え型一本鎖ポリペプチド分子を含むまたはそれからなる抗体断片（「scFvタンパク質」）、および超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位を含むまたはそれからなる抗体断片、からなる群より選択される、請求項31記載の抗体断片。
    請求項97
    齧歯類抗体に由来する可変ドメインおよび相補性決定領域を含有し、抗体分子の残りがヒト抗体に由来する、組み換え型タンパク質の形のキメラ抗体である、請求項31記載の抗体。
    請求項98
    モノクローナル抗体のネズミ相補性決定領域が、ネズミ免疫グロブリンの可変重鎖および可変軽鎖からヒト可変ドメインに移入されている、組み換え型タンパク質の形でのヒト化抗体である、請求項31記載の抗体。
    請求項99
    より容易に検出されうる部分を産生するために抗体分子にコンジュゲートさせることができる分子または原子の形での検出可能な標識をさらに含む、または標識とさらに結合している、請求項31記載の抗体。
    請求項100
    標識が、キレート剤、光活性物質、放射性同位元素、蛍光物質および常磁性イオンからなる群より選択される、請求項99記載の抗体。
    請求項101
    抗体応答を誘発する条件下で、請求項1記載のポリペプチドによって哺乳動物被験体を免疫する段階、ポリペプチドに特異的に結合する抗体を同定する段階、および任意で哺乳動物被験体から抗体またはその結合断片を単離する段階を含む、請求項1記載のポリペプチドに対して特異的なポリクローナル抗体またはその結合断片を生成するための方法。
    請求項102
    抗体応答を誘発する条件下で、請求項1記載のポリペプチドによって哺乳動物被験体を免疫する段階、請求項1記載のポリペプチドに対して特異的なモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを調製する段階、およびポリペプチドに対して特異的に結合する抗体を同定する段階を含む、請求項1記載のポリペプチドに対して特異的なモノクローナル抗体を生成するための方法。
    請求項103
    請求項31、32、および91〜100のいずれかに記載の抗体によって認識されうるポリペプチド。
    請求項104
    生理的に許容される担体と併用された、請求項1、19、31および32のいずれかに記載のポリペプチドを含む組成物。
    請求項105
    薬学的に許容される担体と併用された、請求項1、19、31および32のいずれかに記載のポリペプチドを含む薬学的組成物。
    請求項106
    1つまたは複数の追加の生物活性物質との併用をさらに含む、請求項104および105記載の組成物。
    請求項107
    抗血小板剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、心血管疾患を処置するための薬物、骨粗鬆症を処置するための薬物、および医学的に使用するための抗癌剤の群から選択される1つまたは複数の追加の生物活性物質との併用をさらに含む、請求項104および105記載の組成物。
    請求項108
    請求項1、19、31、および32記載のポリペプチド、または請求項104および105記載の組成物、ならびに少なくとも追加の成分を含むパーツのキット。
    請求項109
    追加の1つまたは複数の成分が望ましい投与および投与養生法の説明パンフレットを含む、請求項108記載のパーツのキット。
    請求項110
    少なくとも1つまたは複数の追加の成分が、抗血小板剤、抗凝固剤、線維素溶解剤、心血管疾患を処置するための薬物、骨粗鬆症を処置するための薬物、および医学的に使用するための抗癌剤の群から選択される生物活性物質である、請求項108記載のパーツのキット。
    請求項111
    少なくとも1つまたは複数の追加の成分が、以下からなる群より選択される抗癌剤である、請求項110記載のパーツのキット：アルデスロイキン／プロロイキン（Chiron Corp）、アレムツズマブ／Campath（Millennium andILEX Partners,LP）、アリトレチノイン／Panretin（Ligand Pharmaceuticals）、アロプリノール／Zyloprim（GlaxoSmithKline）、アルトレタミン／Hexalen（US Bioscience）、アミフォスチン／Ethyol（US Bioscience）、アナストロゾール／Arimidex（AstraZeneca）、三酸化ヒ素／Trisenox（Cell Therapeutic）、アスパラギナーゼ／Elspar（Merck & Co, Inc）、BCG生ワクチン／TICE BCG（Organon Teknika Corp）、ベキサロテンカプセル／Targretin（Ligand Pharmaceuticals）、ブレオマイシン／Blenoxane（Bristol-Myers Squibb）、ブスルファン／Busulfex（GlaxoSmithKline）、カルステロン／Methosarb（Pharmacia & Upjohn Company）、カペシタビン／Xeloda（Roche）、カルボプラチン／Paraplatin（Bristol-Myers Squibb）、カルムスチン／BCNU、BiCNU（Bristol-Myers Squibb）、ポリフェプロザン20カルムスチンインプラント／Gliadel Wafer（Guilford Pharmaceuticals Inc.）、セレコキシブ／Celebrex（Searle）、クロラムブシル／Leukeran （GlaxoSmith-Kline）、シスプラチン／Platinol（Bristol-Myers Squibb）、クラドリビン／Leustatin、2-CdA（R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute）、シクロホスファミドCytoxan／Neosar（Bristol-Myers Squibb）、シタラビン／Cytosar-U（Pharmacia & Upjohn Company）、ダカルバジン／DTIC-Dome（Bayer）、ダクチノマイシン／アクチノマイシンDCosmegen（Merck）、ダルベポエチンα／Aranesp（Amgen, Inc）、ダウノルビシン／ダウノマイシン／Daunorubicin （Bedford Labs）、ダウノルビシン／ダウノマイシン／ Cerubidine（Wyeth Ayerst）、デニロイキン／ディフチトックス（diftitox）／Ontak（Seragen, Inc）、デクスラゾキサン／Zinecard（Pharmacia & Upjohn Company）、ドセタキセル／Taxotere（Aventis Pharmaceutical）、ドキソルビシンアドリアマイシン／Rubex（Pharmacia & Upjohn Company）、プロピオン酸ドロモスタノロン／masterone注射液（Syntex）、エリオットB液（Orphan Medical, Inc）、エピルビシン／Ellence（Pharmacia & Upjohn Company）、リン酸エトポシド（Bristol-Myers Squibb）、エトポシド／VP-16／Vepesid（Bristol-Myers Squibb）、エキセメスタン／Aromasin（Pharmacia & Upjohn Company）、フィルグラスチム／Neupogen（Amgen, Inc）、フロクスリジン／FUDR（Roche）、フルダラビン／Fludara（Berlex Laboratories Inc.）、フルオロウラシル／5-FU／Adrucil（ICN Puerto Rico）、フルベストラント／Faslodex（IPR）、ゲムシタビン／Gemzar（Eli Lilly）、ゲムツズマブ／オゾガマイシン／Mylotarg（Wyeth Ayerst）、酢酸ゴセレリン／Zoladex Implant（AstraZeneca Pharmaceuticals）、ヒドロキシウレア／Hydrea（Bristol-Myers Squibb）、イブリツモマブチウキセタン／Zevalin（IDEC Pharmaceuticals Corp）、イダルビシン／Idamycin（Adria Laboratories）、イフォスファミド／IFEX（Bristol-Myers Squibb）、メシル酸イマチニブ／Gleevec（Novartis）、インターフェロンα-2a／Roferon-A（Hoffmann-La Roche Inc）、インターフェロンα-2b／Intron A（Schering Corp）、イリノテカン／Camptosar（Pharmacia & Upjohn Company）、レトロゾール／Femara（Novartis）、ロイコボリンWellcovorin／Leucovorin（Immunex Corporation）、レバミゾール／Ergamisol（Janssen Research Foundation）、ロムスチン／CCNU／CeeBU（Bristol-Myers Squibb）、メクロレタミン／ナイトロジェンマスタード／Mustargen（Merck）、酢酸メゲストロール／Megace（Bristol-Myers Squibb）、メルファラン／L-PAM／Alkeran（GlaxoSmithKline）、メルカプトプリン／6-MPPurinethol（GlaxoSmithKline）、メスナ／Mesnex（Asta Medica）、メトトレキサート（Lederle Laboratories）、メトキサレン／Uvadex（Therakos）、マイトマイシンC／Mutamycin（Bristol-Myers Squibb）、マイトマイシンC／Mitozytrex（Supergen）、ミトタン／Lysodren（Bristol-Myers Squibb）、ミトキサントロン／Novantrone （Lederle Laboratories）、フェンプロピオン酸ナンドロロン／Durabolin-50（Organon）、ノフェツモマブ（Nofetumomab）／Verluma（Boehringer Ingelheim Pharma KG）、オプレルベキン／Neumega（Genetics Institute）、オキサリプラチン／Eloxatin（Sanofi Synthelabo）、パクリタキセル／Taxol（Bristol-Myers Squibb）、パミドロネート／Aredia（Novartis）、ペグアデマーゼ／Adagen（ウシペグアデマーゼ)（Enzon）、ペグアスパルガーゼ／Oncaspar（Enzon, Inc）、ペグフィルグラスチム／Neulasta（Amgen, Inc）、ペントスタチン／Nipent（Parke-Davis Pharmaceutical Co.）、ピポブロマン／Vercyte（Abbott Labs）、プリカマイシン／ミスラマイシン／Mithracin（Pfizer Labs）、ポルフィマーナトリウム／Photofrin（QLTPhototherapeutics Inc.）、プロカルバジン／Matulane（Sigma Tau Pharms）、キナクリン／Atabrine（Abbott Labs）、ラスブリカーゼ／Elitek（Sanofi-Synthelabo, Inc）、リツキシマブ／Rituxan（Genentech, Inc）、サルグラモスチム／Prokine（Immunex Corp）、ストレプトゾシン／Zanosar（Pharmacia & Upjohn Company）、タルク／Sclerosol（Bryan）、タモキシフェン／Nolvadex（AstraZeneca Pharmaceuticals）、テモゾロミド／Temodar（Schering）、テニポシド／VM-26／Vumon（Bristol-Myers Squibb）、テストラクトン／Teslac（Bristol-Myers Squibb）、チオグアニン／6-TG／Thioguanine（GlaxoSmithKline）、チオテパ／Thioplex（Lederle Laboratories）、トポテカン／Hycamtin （GlaxoSmithKline）、トポテカン／Hycamtin（GlaxoSmithKline）、トレミフェン／Fareston（Orion Corp）、トシツモマブ／Bexxar（Corixa Corporation）、トラスツズマブ／Herceptin（Genentech, Inc）、トレチノイン／ATRA／Vesanoid（Roche）、ウラシルマスタード（Roberts Labs）、バルルビシン／Valstar（Medeva）、ビンブラスチン／Velban（Eli Lilly）、ビンクリスチン／Oncovin（Eli Lilly）、ビノレルビン／Navelbine（GlaxoSmithKline）、およびゾレドロネート／Zometa（Novartis）。
    請求項112
    少なくとも1つまたは複数の追加の成分が、Fosamax（アレンドロン酸ナトリウム）、Boniva（イバンドロン酸ナトリウム）、またはActonel（リセドロン酸ナトリウム）などのビスホスホネート、ラネリック酸ストロンチウム（Protelos）、カルシトニン（Miacalcin）、ラロキシフェン、エストロゲン、副甲状腺ホルモン（PTH）、およびDidronel（エチドロン酸二ナトリウム）からなる群より選択される骨粗鬆症の処置のための薬物である、請求項110記載のパーツのキット。
    請求項113
    少なくとも1つまたは複数の追加の成分が、アスピリン、アロキシプリン、ジタゾール、カルシウムカルバサレート、クロリクロメン、インドブフェン、ピコタミド、トリフルサル、クロピドグレル、ジピリダモール、プラスグレル、チクロピジン、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロスト、トレプロスチニ（treprostini）、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ヘパリン、ベミパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、チンザパリン、スロデキシド、ダナパロイド、ワルファリン／クマリン、アセノクマロール、クロリンジオン、クマテトラリル、ジクマロール、ジフェナジオン、エチルビスクムアセテート、フェンプロクモン、フェニンジオン、チオクロマロール、ダビガトラン、イドラパリヌクス、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、デシルジン、ヒルジン、メラガトラン、キシメラガトラン、アンチトロンビンIII、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、プロテインC、プロテインS、TFPI、デフィブロタイド、デルマタン硫酸、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、アンクロッド、ドロトレコジン、フィブリノリシン、ブリナーゼ、tPA、uPA、ウロキナーゼ、およびストレプトキナーゼからなる群より選択される、心血管疾患の処置のための薬物である、請求項110記載のパーツのキット。
    請求項114
    少なくとも1つまたは複数の追加の成分が、アルミニウム化合物、ムラミルジペプチド、リピッドA、百日咳菌（Bordetella pertussis）、リポ多糖類、フロイント完全アジュバント（FCA）、Titermax、ISCOMS、Quil A、ALUN、リピッドA誘導体、コレラ毒素誘導体、HSP誘導体、LPS誘導体、合成ペプチドマトリクス、GMDP、サポニンなどの植物産物、キチンなどの動物産物、多数の合成化学物質、油性乳剤、リポソーム、合成ポリマー、およびムラミルジペプチドが含まれる、無機質、細菌、植物、合成、または宿主産物アジュバントからなる群より選択されるアジュバントである、請求項110記載のパーツのキット。
    請求項115
    ポリペプチドを抽出する段階、および結合パートナーを単離する段階を含む、請求項1、19、31、および32記載のポリペプチドに対する結合パートナーを同定するための方法。
    請求項116
    結合パートナーが1つまたは複数のアゴニストまたはアンタゴニストを含む、請求項115記載の方法。
    請求項117
    薬剤として用いるための、請求項19、31、および32のいずれかに記載のポリペプチドまたは請求項104および105に記載の組成物。
    請求項118
    請求項116に従うアゴニストまたはアンタゴニストによって、それを必要とする個体を処置するための方法。
    請求項119
    請求項19、31、もしくは32記載のポリペプチドまたは請求項104〜105記載の組成物と組み合わせで、請求項116記載のアゴニストまたはアンタゴニストによって、それを必要とする個体を処置するための方法。
    請求項120
    請求項104〜105記載の組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、心血管疾患／状態を処置するための方法。
    請求項121
    心血管疾患／状態が、以下を含む、請求項120記載の方法：動脈瘤、アンギナ、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心筋症、脳血管偶発症候（卒中）、脳血管疾患、先天性心疾患、うっ血性心不全、心不全、心筋炎、弁疾患、冠動脈疾患、拡張型心筋症、拡張期機能障害、心内膜炎、高血圧（高血圧症）、肥大性心筋症、僧帽弁逸脱、心筋梗塞（心臓発作）、静脈血栓塞栓症、急性冠動脈症候群、たとえば心筋虚血および心筋梗塞、脳血管偶発症候／卒中、心房細動、心不整脈、狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、深部静脈血栓症および肺動脈塞栓症、血栓（血液凝固）、末梢動脈閉塞、原発性または再発性動脈血栓症または塞栓症、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、心臓手術のための心肺バイパスおよび腎不全における血液透析、慣例的な抗血栓療法、凝固因子障害、血友病、血友病A（第VIII因子欠損症）、血友病B（第IX因子欠損症または「クリスマス病」）、および血友病C（第XI因子欠損症、軽度の出血傾向）、フォンヴィレブランド病、出血（bleeding）、血友病、血小板障害（生まれつきまたは後天性）、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（異常な糖タンパク質Ib-IX-V複合体）、灰色血小板症候群（α顆粒欠乏）、δストレージプール欠乏症（濃染顆粒欠乏）、出血（hemorrhage）、血小板数減少、骨髄異形成症候群、骨髄障害、免疫系による破壊、免疫血小板減少性紫斑病／ITP、血栓性血小板減少性紫斑病／TTP、溶血性尿毒症症候群／HUS、発作性夜間血色素尿症／PNH、播種性血管内凝固症候群／DIC、ヘパリン起因性血小板減少症／HIT、血栓症、人工／人工心臓弁、心臓弁膜症、細菌性心内膜炎、リウマチ性僧帽弁疾患、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、僧帽弁輪石灰化、孤立性大動脈弁疾患、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、血栓形成傾向、第V因子ライデン変異、凝固能亢進障害、第V因子をコードする遺伝子の変異、深部静脈血栓症（DVT）、肺動脈塞栓症、卒中、心臓発作、一過性の虚血発作、プロトロンビン変異、第II因子変異、MTHFR変異またはビタミン欠乏（ビタミンB6、B12、および葉酸）による高ホモシステインレベル、抗リン脂質症候群（または抗リン脂質抗体症候群）（APS）、動脈および静脈の双方における血栓症、プラスミノーゲンおよび線維素溶解障害、発作性夜間血色素尿症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、およびアンチトロンビンIII欠乏症。
    請求項122
    処置が予防的であり、予防的処置が一次性または二次性のいずれかである、請求項120記載の方法。
    請求項123
    処置が寛解性である、請求項120記載の方法。
    請求項124
    処置が治癒性である、請求項120記載の方法。
    請求項125
    以下からなる群より選択される心血管疾患／状態を標的とする治療応用のための薬剤を製造するための、請求項104〜105記載の組成物の使用：動脈瘤、アンギナ、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心筋症、脳血管偶発症候（卒中）、脳血管疾患、先天性心疾患、うっ血性心不全、心不全、心筋炎、弁疾患、冠動脈疾患、拡張型心筋症、拡張期機能障害、心内膜炎、高血圧（高血圧症）、肥大性心筋症、僧帽弁逸脱、心筋梗塞（心臓発作）、静脈血栓塞栓症、急性冠動脈症候群、たとえば心筋虚血および心筋梗塞、脳血管偶発症候／卒中、心房細動、心不整脈、狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、深部静脈血栓症および肺動脈塞栓症、血栓（血液凝固）、末梢動脈閉塞、原発性または再発性動脈血栓症または塞栓症、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、心臓手術のための心肺バイパスおよび腎不全における血液透析、慣例的な抗血栓療法、凝固因子障害、血友病、血友病A（第VIII因子欠損症）、血友病B（第IX因子欠損症または「クリスマス病」）、および血友病C（第XI因子欠損症、軽度の出血傾向）、フォンヴィレブランド病、出血、血友病、血小板障害（生まれつきまたは後天性）、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（異常な糖タンパク質Ib-IX-V複合体）、灰色血小板症候群（α顆粒欠乏）、δストレージプール欠乏症（濃染顆粒欠乏）、出血、血小板数減少、骨髄異形成症候群、骨髄障害、免疫系による破壊、免疫血小板減少性紫斑病／ITP、血栓性血小板減少性紫斑病／TTP、溶血性尿毒症症候群／HUS、発作性夜間血色素尿症／PNH、播種性血管内凝固症候群／DIC、ヘパリン起因性血小板減少症／HIT、血栓症、人工／人工心臓弁、心臓弁膜症、細菌性心内膜炎、リウマチ性僧帽弁疾患、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、僧帽弁輪石灰化、孤立性大動脈弁疾患、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、血栓形成傾向、第V因子ライデン変異、凝固能亢進障害、第V因子をコードする遺伝子の変異、深部静脈血栓症（DVT）、肺動脈塞栓症、卒中、心臓発作、一過性の虚血発作、プロトロンビン変異、第II因子変異、MTHFR変異またはビタミン欠乏（ビタミンB6、B12、および葉酸）による高ホモシステインレベル、抗リン脂質症候群（または抗リン脂質抗体症候群）（APS）、動脈および静脈の双方における血栓症、プラスミノーゲンおよび線維素溶解障害、発作性夜間血色素尿症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、およびアンチトロンビンIII欠乏症。
    請求項126
    以下からなる群より選択される心血管疾患／状態を処置するための請求項104〜105記載の組成物：動脈瘤、アンギナ、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心筋症、脳血管偶発症候（卒中）、脳血管疾患、先天性心疾患、うっ血性心不全、心不全、心筋炎、弁疾患、冠動脈疾患、拡張型心筋症、拡張期機能障害、心内膜炎、高血圧（高血圧症）、肥大性心筋症、僧帽弁逸脱、心筋梗塞（心臓発作）、静脈血栓塞栓症、急性冠動脈症候群、たとえば心筋虚血および心筋梗塞、脳血管偶発症候／卒中、心房細動、心不整脈、狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、深部静脈血栓症および肺動脈塞栓症、血栓（血液凝固）、末梢動脈閉塞、原発性または再発性動脈血栓症または塞栓症、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、心臓手術のための心肺バイパスおよび腎不全における血液透析、慣例的な抗血栓療法、凝固因子障害、血友病、血友病A（第VIII因子欠損症）、血友病B（第IX因子欠損症または「クリスマス病」）、および血友病C（第XI因子欠損症、軽度の出血傾向）、フォンヴィレブランド病、出血、血友病、血小板障害（生まれつきまたは後天性）、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（異常な糖タンパク質Ib-IX-V複合体）、灰色血小板症候群（α顆粒欠乏）、δストレージプール欠乏症（濃染顆粒欠乏）、出血、血小板数減少、骨髄異形成症候群、骨髄障害、免疫系による破壊、免疫血小板減少性紫斑病／ITP、血栓性血小板減少性紫斑病／TTP、溶血性尿毒症症候群／HUS、発作性夜間血色素尿症／PNH、播種性血管内凝固症候群／DIC、ヘパリン起因性血小板減少症／HIT、血栓症、人工／人工心臓弁、心臓弁膜症、細菌性心内膜炎、リウマチ性僧帽弁疾患、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、僧帽弁輪石灰化、孤立性大動脈弁疾患、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、血栓形成傾向、第V因子ライデン変異、凝固能亢進障害、第V因子をコードする遺伝子の変異、深部静脈血栓症（DVT）、肺動脈塞栓症、卒中、心臓発作、一過性の虚血発作、プロトロンビン変異、第II因子変異、MTHFR変異またはビタミン欠乏（ビタミンB6、B12、および葉酸）による高ホモシステインレベル、抗リン脂質症候群（または抗リン脂質抗体症候群）（APS）、動脈および静脈の双方における血栓症、プラスミノーゲンおよび線維素溶解障害、発作性夜間血色素尿症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、およびアンチトロンビンIII欠乏症。
    請求項127
    請求項104〜105に記載の組成物を含む、以下からなる群より選択される心血管疾患／状態を処置するための薬学的組成物：動脈瘤、アンギナ、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心筋症、脳血管偶発症候（卒中）、脳血管疾患、先天性心疾患、うっ血性心不全、心不全、心筋炎、弁疾患、冠動脈疾患、拡張型心筋症、拡張期機能障害、心内膜炎、高血圧（高血圧症）、肥大性心筋症、僧帽弁逸脱、心筋梗塞（心臓発作）、静脈血栓塞栓症、急性冠動脈症候群、たとえば心筋虚血および心筋梗塞、脳血管偶発症候／卒中、心房細動、心不整脈、狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、深部静脈血栓症および肺動脈塞栓症、血栓（血液凝固）、末梢動脈閉塞、原発性または再発性動脈血栓症または塞栓症、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、心臓手術のための心肺バイパスおよび腎不全における血液透析、慣例的な抗血栓療法、凝固因子障害、血友病、血友病A（第VIII因子欠損症）、血友病B（第IX因子欠損症または「クリスマス病」）、および血友病C（第XI因子欠損症、軽度の出血傾向）、フォンヴィレブランド病、出血、血友病、血小板障害（生まれつきまたは後天性）、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（異常な糖タンパク質Ib-IX-V複合体）、灰色血小板症候群（α顆粒欠乏）、δストレージプール欠乏症（濃染顆粒欠乏）、出血、血小板数減少、骨髄異形成症候群、骨髄障害、免疫系による破壊、免疫血小板減少性紫斑病／ITP、血栓性血小板減少性紫斑病／TTP、溶血性尿毒症症候群／HUS、発作性夜間血色素尿症／PNH、播種性血管内凝固症候群／DIC、ヘパリン起因性血小板減少症／HIT、血栓症、人工／人工心臓弁、心臓弁膜症、細菌性心内膜炎、リウマチ性僧帽弁疾患、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、僧帽弁輪石灰化、孤立性大動脈弁疾患、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、血栓形成傾向、第V因子ライデン変異、凝固能亢進障害、第V因子をコードする遺伝子の変異、深部静脈血栓症（DVT）、肺動脈塞栓症、卒中、心臓発作、一過性の虚血発作、プロトロンビン変異、第II因子変異、MTHFR変異またはビタミン欠乏（ビタミンB6、B12、および葉酸）による高ホモシステインレベル、抗リン脂質症候群（または抗リン脂質抗体症候群）（APS）、動脈および静脈の双方における血栓症、プラスミノーゲンおよび線維素溶解障害、発作性夜間血色素尿症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、およびアンチトロンビンIII欠乏症。
    請求項128
    請求項104〜105記載の組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、癌を処置するための方法。
    請求項129
    癌が、以下を含む、請求項128記載の方法：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫（たとえば、小児小脳性または小児大脳性）、基底細胞癌、肝臓外胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、男性乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経原発リンパ腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頚癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫（小児上衣腫などの）、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児頭蓋外胚細胞腫瘍などの）、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌（眼内黒色腫または網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部視路神経膠腫（小児視床下部視路神経膠腫などの）、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎（腎細胞）癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肺癌（非小細胞または小細胞）、リンパ腫（AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの）、マクログロブリン血症（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症などの）、骨の悪性線維性組織球症／骨肉腫、髄芽細胞腫（小児髄芽細胞腫などの）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性中皮腫または小児中皮腫などの）、原発不明転移性扁平上皮性頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群（小児において起こる腫瘍症候群などの）、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖疾患、骨髄腫（多発性骨髄腫などの）、慢性骨髄増殖障害、鼻腔副鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌（小児鼻咽頭癌などの）、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（小児卵巣癌などの）、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣境界悪性腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、副鼻腔鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児横紋筋肉腫などの）、唾液腺癌、成人発症型軟組織肉腫、軟組織肉腫（小児軟組織肉腫などの）、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫皮膚癌などの）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児において起こる腫瘍などの）、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、栄養膜腫瘍（妊娠性栄養膜腫瘍などの）、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視路視床下部神経膠腫（小児視路視床下部神経膠腫などの）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍。
    請求項130
    処置が予防的であり、予防的処置が一次性または二次性のいずれかである、請求項128記載の方法。
    請求項131
    処置が寛解性である、請求項128記載の方法。
    請求項132
    処置が治癒性である、請求項128記載の方法。
    請求項133
    以下からなる群より選択される癌に対して標的化される治療応用のための薬剤を製造するための請求項104〜105記載の組成物の使用：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫（たとえば、小児小脳性または小児大脳性）、基底細胞癌、肝臓外胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、男性乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経原発リンパ腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頚癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫（小児上衣腫などの）、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児頭蓋外胚細胞腫瘍などの）、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌（眼内黒色腫または網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部視路神経膠腫（小児視床下部視路神経膠腫などの）、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎（腎細胞）癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肺癌（非小細胞または小細胞）、リンパ腫（AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの）、マクログロブリン血症（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症などの）、骨の悪性線維性組織球症／骨肉腫、髄芽細胞腫（小児髄芽細胞腫などの）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性中皮腫または小児中皮腫などの）、原発不明転移性扁平上皮性頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群（小児において起こる腫瘍症候群などの）、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖疾患、骨髄腫（多発性骨髄腫などの）、慢性骨髄増殖障害、鼻腔副鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌（小児鼻咽頭癌などの）、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（小児卵巣癌などの）、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣境界悪性腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、副鼻腔鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児横紋筋肉腫などの）、唾液腺癌、成人発症型軟組織肉腫、軟組織肉腫（小児軟組織肉腫などの）、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫皮膚癌などの）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児において起こる腫瘍などの）、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、栄養膜腫瘍（妊娠性栄養膜腫瘍などの）、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視路視床下部神経膠腫（小児視路視床下部神経膠腫などの）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍。
    請求項134
    以下からなる群より選択される癌疾患を処置するための請求項104〜105記載の組成物：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫（たとえば、小児小脳性または小児大脳性）、基底細胞癌、肝臓外胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、男性乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経原発リンパ腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頚癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫（小児上衣腫などの）、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児頭蓋外胚細胞腫瘍などの）、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌（眼内黒色腫または網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部視路神経膠腫（小児視床下部視路神経膠腫などの）、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎（腎細胞）癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肺癌（非小細胞または小細胞）、リンパ腫（AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの）、マクログロブリン血症（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症などの）、骨の悪性線維性組織球症／骨肉腫、髄芽細胞腫（小児髄芽細胞腫などの）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性中皮腫または小児中皮腫などの）、原発不明転移性扁平上皮性頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群（小児において起こる腫瘍症候群などの）、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖疾患、骨髄腫（多発性骨髄腫などの）、慢性骨髄増殖障害、鼻腔副鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌（小児鼻咽頭癌などの）、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（小児卵巣癌などの）、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣境界悪性腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、副鼻腔鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児横紋筋肉腫などの）、唾液腺癌、成人発症型軟組織肉腫、軟組織肉腫（小児軟組織肉腫などの）、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫皮膚癌などの）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児において起こる腫瘍などの）、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、栄養膜腫瘍（妊娠性栄養膜腫瘍などの）、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視路視床下部神経膠腫（小児視路視床下部神経膠腫などの）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍。
    請求項135
    請求項104〜105に記載の組成物を含む、以下からなる群より選択される癌疾患を処置するための薬学的組成物：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫（たとえば、小児小脳性または小児大脳性）、基底細胞癌、肝臓外胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、男性乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経原発リンパ腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頚癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫（小児上衣腫などの）、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児頭蓋外胚細胞腫瘍などの）、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌（眼内黒色腫または網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部視路神経膠腫（小児視床下部視路神経膠腫などの）、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎（腎細胞）癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肺癌（非小細胞または小細胞）、リンパ腫（AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの）、マクログロブリン血症（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症などの）、骨の悪性線維性組織球症／骨肉腫、髄芽細胞腫（小児髄芽細胞腫などの）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性中皮腫または小児中皮腫などの）、原発不明転移性扁平上皮性頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群（小児において起こる腫瘍症候群などの）、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖疾患、骨髄腫（多発性骨髄腫などの）、慢性骨髄増殖障害、鼻腔副鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌（小児鼻咽頭癌などの）、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（小児卵巣癌などの）、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣境界悪性腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、副鼻腔鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児横紋筋肉腫などの）、唾液腺癌、成人発症型軟組織肉腫、軟組織肉腫（小児軟組織肉腫などの）、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫皮膚癌などの）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児において起こる腫瘍などの）、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、栄養膜腫瘍（妊娠性栄養膜腫瘍などの）、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視路視床下部神経膠腫（小児視路視床下部神経膠腫などの）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍。
    請求項136
    請求項104〜105記載の組成物をそれを必要とする個体に投与する段階を含む、骨粗鬆症を処置するための方法。
    請求項137
    骨粗鬆症が、閉経、加齢、ホルモン障害、エストロゲン欠乏、テストステロン減少、慢性疾患、タバコの喫煙、遺伝的素因、低い肥満指数、栄養不良、アルコール依存症、身体活動不十分、重金属曝露（たとえば、カドミウムおよび鉛）、過剰なソフトドリンク消費、およびステロイド／グルココルチコイド、バルビツレート、他の酵素誘導抗痙攣剤、プロトンポンプ阻害剤、抗凝固剤、またはチアゾリジンジオン（糖尿病のために用いられる）などの投薬の使用によって引き起こされる、請求項136記載の方法。
    請求項138
    処置が予防的であり、予防的処置が一次性または二次性のいずれかである、請求項136記載の方法。
    請求項139
    閉経、加齢、ホルモン障害、エストロゲン欠乏、テストステロン減少、慢性疾患、タバコの喫煙、遺伝的素因、低い肥満指数、栄養不良、アルコール依存症、身体活動不十分、重金属曝露（たとえば、カドミウムおよび鉛）、過剰なソフトドリンク消費、およびステロイド／グルココルチコイド、バルビツレート、他の酵素誘導抗痙攣剤、プロトンポンプ阻害剤、抗凝固剤、またはチアゾリジンジオン（糖尿病のために用いられる）などの投薬の使用からなる群より選択される危険因子によって引き起こされる骨粗鬆症に対して標的化される治療応用のための薬剤を製造するための請求項104〜105記載の組成物の使用。
    請求項140
    閉経、加齢、ホルモン障害、エストロゲン欠乏、テストステロン減少、慢性疾患、タバコの喫煙、遺伝的素因、低い肥満指数、栄養不良、アルコール依存症、身体活動不十分、重金属曝露（たとえば、カドミウムおよび鉛）、過剰なソフトドリンク消費、およびステロイド／グルココルチコイド、バルビツレート、他の酵素誘導抗痙攣剤、プロトンポンプ阻害剤、抗凝固剤、またはチアゾリジンジオン（糖尿病のために用いられる）などの投薬の使用からなる群より選択される危険因子によって引き起こされる骨粗鬆症を処置するための請求項104〜105記載の組成物。
    請求項141
    請求項104〜105記載の組成物を含む、閉経、加齢、ホルモン障害、エストロゲン欠乏、テストステロン減少、慢性疾患、タバコの喫煙、遺伝的素因、低い肥満指数、栄養不良、アルコール依存症、身体活動不十分、重金属曝露（たとえば、カドミウムおよび鉛）、過剰なソフトドリンク消費、およびステロイド／グルココルチコイド、バルビツレート、他の酵素誘導抗痙攣剤、プロトンポンプ阻害剤、抗凝固剤、またはチアゾリジンジオン（糖尿病のために用いられる）などの投薬の使用からなる群より選択される危険因子によって引き起こされる骨粗鬆症を処置するための薬学的組成物。
    請求項142
    薬剤として用いるためのタンパク質におけるエキソサイトと相互作用することができる分子。
    請求項143
    相互作用によって、タンパク質の活性のモジュレーションが起こる、請求項142記載の分子。
    請求項144
    相互作用によって、IGFBP-4のタンパク質分解の阻害が起こる、請求項142記載の分子。
    請求項145
    相互作用によって、タンパク質の2つまたはそれより多い生理的基質の識別的阻害が起こる、請求項142記載の分子。
    請求項146
    相互作用によって、IGFBP-4に対するタンパク質の活性の選択的阻害が起こるが、IGFBP-5に対するタンパク質の活性の選択的阻害は起こらない、請求項142記載の分子。
    請求項147
    相互作用によって、IGF放出の刺激が起こる、請求項142記載の分子。
    請求項148
    タンパク質のアゴニストである、請求項142記載の分子。
    請求項149
    タンパク質のアンタゴニストである、請求項142記載の分子。
    請求項150
    ペプチドである、請求項142記載の分子。
    請求項151
    抗体またはその断片である、請求項142記載の分子。
    請求項152
    担体に接続している、請求項142記載の分子。
    請求項153
    担体が、任意でビオチニル化されるストレプトアビジンなどのアビジン部分を含む、請求項152記載の分子。
    請求項154
    固相支持体または半固相支持体に、共有結合などで連結される、請求項142記載の分子。
    請求項155
    ポリペプチドである、請求項142記載の分子。
    請求項156
    ポリペプチドがHisタグなどのアフィニティタグに融合している、請求項155記載の分子。
    請求項157
    ポリペプチドがシグナルペプチドに融合している、請求項155記載の分子。
    請求項158
    ポリペプチドがプロ領域に融合している、請求項155記載の分子。
    請求項159
    ポリペプチドがプレプロ領域に融合している、請求項155記載の分子。
    請求項160
    ポリペプチドが1つまたは複数の改変アミノ酸残基を含み、改変が好ましくは、アセチル化もしくはカルボキシル化などのインビボまたはインビトロ化学誘導体化、グリコシル化に影響を及ぼす酵素、たとえば哺乳動物グリコシル化または脱グリコシル化酵素にポリペプチドを曝露することに起因するグリコシル化などのグリコシル化、それによってリン酸化されたアミノ酸残基、たとえばホスホチロシン、ホスホセリン、およびホスホトレオニンが得られるアミノ酸残基の改変などのリン酸化、からなる群より選択される、請求項155記載の分子。
    請求項161
    ポリペプチドが、好ましくはタンパク質分解による分解に対する抵抗性および安定性を改善するために、溶解度特性を最適にするために、またはポリペプチドを治療物質としてより適するようにするために改変された1つまたは複数のアミノ酸残基を含む、請求項155記載の分子。
    請求項162
    ポリペプチドが、天然に存在するL-アミノ酸残基以外のアミノ酸残基を含む、請求項155記載の分子。
    請求項163
    ポリペプチドがD-アミノ酸残基を含む、請求項155記載の分子。
    請求項164
    ポリペプチドが天然に存在しない合成アミノ酸を含む、請求項155記載の分子。
    請求項165
    ポリペプチドが、好ましくはポリペプチドのN-およびC-末端を望ましくない分解から保護および／または安定化するために適した化学置換体の形で、1つまたは複数のブロッキング基をさらに含む、請求項155記載の分子。
    請求項166
    1つまたは複数のブロッキング基に、ポリペプチドのインビボ活性に有害な影響を及ぼさない保護基が含まれる、請求項165記載の分子。
    請求項167
    1つまたは複数のブロッキング基がN-末端のアルキル化またはアシル化によって導入される、請求項165記載の分子。
    請求項168
    1つまたは複数のブロッキング基が、ホルミル基およびアセチル基などのC1〜C5分岐または非分岐アルキル基およびアシル基のみならず、アセトアミドメチル（Acm）基などのその置換型を含むN-末端ブロッキング基から選択される、請求項165記載の分子。
    請求項169
    1つまたは複数のブロッキング基が、ペプチドのN-末端にカップリングされるかまたはN-末端アミノ酸残基の代わりに用いられる、アミノ酸のデスアミノ類似体を含むN-末端ブロッキング基から選択される、請求項165記載の分子。
    請求項170
    1つまたは複数のブロッキング基が、エステル、ケトン、およびアミドのみならず、デスカルボキシル化アミノ酸類似体などの、C-末端のカルボキシル基が組み入れられるまたは組み入れられないC-末端ブロッキング基から選択される、請求項165記載の分子。
    請求項171
    1つまたは複数のブロッキング基が、低級（C1〜C6）アルキル基、たとえばメチル、エチル、およびプロピルなどのエステルまたはケトン形成アルキル基、一級アミン（-NH2）などのアミド形成アミノ基、ならびにメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等などのモノおよびジアルキルアミノ基を含むC-末端ブロッキング基から選択される、請求項165記載の分子。
    請求項172
    N-末端端部の遊離のアミノ基および末端での遊離のカルボキシル基が、ポリペプチドの生物活性に有意に影響を及ぼすことなく、そのデスアミノおよびデスカルボキシル化型を生じるように、ポリペプチドから全く除去されうる、請求項155記載の分子。
    請求項173
    ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する段階、ポリヌクレオチドをインビトロまたは適した宿主生物においてインビボで発現させて、それによってポリペプチドを産生する段階を含む、請求項155記載のポリペプチドを産生するための方法。
    請求項174
    請求項155記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
    請求項175
    請求項155記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドまたはその断片とストリンジェントな条件下でハイブリダイズすることができるヌクレオチド配列。
    請求項176
    ポリクローナルである、請求項151記載の抗体。
    請求項177
    モノクローナルである、請求項151記載の抗体。
    請求項178
    抗体の結合がカルシウムイオンに依存する、請求項151記載の抗体。
    請求項179
    F(ab')2、F(ab)2、Fab'、およびFabからなる群より選択される抗体の部分を含む、請求項151記載の抗体断片。
    請求項180
    特異的抗原に結合する合成または遺伝子工学操作されたポリペプチドである、請求項151記載の抗体断片。
    請求項181
    軽鎖可変領域を含むまたはそれからなる抗体断片、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Fv」断片を含むまたはそれからなる抗体断片、軽鎖および重鎖可変領域がペプチドリンカーによって接続される組み換え型一本鎖ポリペプチド分子を含むまたはそれからなる抗体断片（「scFvタンパク質」）、ならびに超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位を含むまたはそれからなる抗体断片、からなる群より選択される、請求項151記載の抗体断片。
    請求項182
    齧歯類抗体に由来する可変ドメインおよび相補性決定領域を含有するが、抗体分子の残りがヒト抗体に由来する、組み換え型タンパク質の形のキメラ抗体である、請求項151記載の抗体。
    請求項183
    モノクローナル抗体のネズミ相補性決定領域がネズミ免疫グロブリンの可変重鎖および可変軽鎖からヒト可変ドメインに移入されている、組み換え型タンパク質の形でのヒト化抗体である、請求項151記載の抗体。
    請求項184
    より容易に検出されうる部分を産生するために抗体分子にコンジュゲートさせることができる分子または原子の形での検出可能な標識をさらに含む、または標識と結合している、請求項151記載の抗体。
    請求項185
    標識が、キレート剤、光活性物質、放射性同位元素、蛍光物質および常磁性イオンからなる群より選択される、請求項184記載の抗体。
    請求項186
    請求項151記載の抗体によって認識され得るポリペプチド。
    請求項187
    生理的に許容される担体と併用される、請求項155記載のポリペプチドを含む組成物。
    請求項188
    薬学的に許容される担体と併用される、請求項155記載のポリペプチドを含む薬学的組成物。
    請求項189
    1つまたは複数の追加の生物活性物質との併用をさらに含む、請求項187および188記載の組成物。
    請求項190
    抗血小板剤、抗凝固剤、繊維素溶解剤、心血管疾患を処置するための薬物、骨粗鬆症を処置するための薬物、および医学的に使用するための抗癌剤からなる群より選択される1つまたは複数の追加の生物活性物質との併用をさらに含む、請求項187および188記載の組成物。
    請求項191
    請求項155記載のポリペプチドまたは請求項187および188記載の組成物、ならびに少なくとも追加の成分を含むパーツのキット。
    請求項192
    追加の1つまたは複数の成分が望ましい投与および投与養生法に関する説明パンフレットを含む、請求項191記載のパーツのキット。
    請求項193
    少なくとも1つまたは複数の追加の成分が、抗血小板剤、抗凝固剤、繊維素溶解剤、心血管疾患を処置するための薬物、骨粗鬆症を処置するための薬物、および医学的に使用するための抗癌剤からなる群より選択される生物活性物質である、請求項191記載のパーツのキット。
    請求項194
    少なくとも1つまたは複数の追加の成分が、以下からなる群より選択される抗癌剤である、請求項193記載のパーツのキット：アルデスロイキン／プロロイキン（Chiron Corp）、アレムツズマブ／Campath（Millennium andILEX Partners,LP）、アリトレチノイン／Panretin（Ligand Pharmaceuticals）、アロプリノール／Zyloprim（GlaxoSmithKline）、アルトレタミン／Hexalen（US Bioscience）、アミフォスチン／Ethyol（US Bioscience）、アナストロゾール／Arimidex（AstraZeneca）、三酸化ヒ素／Trisenox（Cell Therapeutic）、アスパラギナーゼ／Elspar（Merck & Co, Inc）、BCG生ワクチン／TICE BCG（Organon Teknika Corp）、ベキサロテンカプセル／Targretin（Ligand Pharmaceuticals）、ブレオマイシン／Blenoxane（Bristol-Myers Squibb）、ブスルファン／Busulfex（GlaxoSmithKline）、カルステロン／Methosarb（Pharmacia & Upjohn Company）、カペシタビン／Xeloda（Roche）、カルボプラチン／Paraplatin（Bristol-Myers Squibb）、カルムスチン／BCNU、BiCNU（Bristol-Myers Squibb）、ポリフェプロザン20カルムスチンインプラント／Gliadel Wafer（Guilford Pharmaceuticals Inc.）、セレコキシブ／Celebrex（Searle）、クロラムブシル／Leukeran （GlaxoSmith-Kline）、シスプラチン／Platinol（Bristol-Myers Squibb）、クラドリビン／Leustatin、2-CdA（R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute）、シクロホスファミドCytoxan／Neosar（Bristol-Myers Squibb）、シタラビン／Cytosar-U（Pharmacia & Upjohn Company）、ダカルバジン／DTIC-Dome（Bayer）、ダクチノマイシン／アクチノマイシンDCosmegen（Merck）、ダルベポエチンα／Aranesp（Amgen, Inc）、ダウノルビシン／ダウノマイシン／Daunorubicin （Bedford Labs）、ダウノルビシン／ダウノマイシン／ Cerubidine（Wyeth Ayerst）、デニロイキン／ディフチトックス（diftitox）／Ontak（Seragen, Inc）、デクスラゾキサン／Zinecard（Pharmacia & Upjohn Company）、ドセタキセル／Taxotere（Aventis Pharmaceutical）、ドキソルビシンアドリアマイシン／Rubex（Pharmacia & Upjohn Company）、プロピオン酸ドロモスタノロン／masterone注射液（Syntex）、エリオットB液（Orphan Medical, Inc）、エピルビシン／Ellence（Pharmacia & Upjohn Company）、リン酸エトポシド（Bristol-Myers Squibb）、エトポシド／VP-16／Vepesid（Bristol-Myers Squibb）、エキセメスタン／Aromasin（Pharmacia & Upjohn Company）、フィルグラスチム／Neupogen（Amgen, Inc）、フロクスリジン／FUDR（Roche）、フルダラビン／Fludara（Berlex Laboratories Inc.）、フルオロウラシル／5-FU／Adrucil（ICN Puerto Rico）、フルベストラント／Faslodex（IPR）、ゲムシタビン／Gemzar（Eli Lilly）、ゲムツズマブ／オゾガマイシン／Mylotarg（Wyeth Ayerst）、酢酸ゴセレリン／Zoladex Implant（AstraZeneca Pharmaceuticals）、ヒドロキシウレア／Hydrea（Bristol-Myers Squibb）、イブリツモマブチウキセタン／Zevalin（IDEC Pharmaceuticals Corp）、イダルビシン／Idamycin（Adria Laboratories）、イフォスファミド／IFEX（Bristol-Myers Squibb）、メシル酸イマチニブ／Gleevec（Novartis）、インターフェロンα-2a／Roferon-A（Hoffmann-La Roche Inc）、インターフェロンα-2b／Intron A（Schering Corp）、イリノテカン／Camptosar（Pharmacia & Upjohn Company）、レトロゾール／Femara（Novartis）、ロイコボリンWellcovorin／Leucovorin（Immunex Corporation）、レバミゾール／Ergamisol（Janssen Research Foundation）、ロムスチン／CCNU／CeeBU（Bristol-Myers Squibb）、メクロレタミン／ナイトロジェンマスタード／Mustargen（Merck）、酢酸メゲストロール／Megace（Bristol-Myers Squibb）、メルファラン／L-PAM／Alkeran（GlaxoSmithKline）、メルカプトプリン／6-MPPurinethol（GlaxoSmithKline）、メスナ／Mesnex（Asta Medica）、メトトレキサート（Lederle Laboratories）、メトキサレン／Uvadex（Therakos）、マイトマイシンC／Mutamycin（Bristol-Myers Squibb）、マイトマイシンC／Mitozytrex（Supergen）、ミトタン／Lysodren（Bristol-Myers Squibb）、ミトキサントロン／Novantrone （Lederle Laboratories）、フェンプロピオン酸ナンドロロン／Durabolin-50（Organon）、ノフェツモマブ（Nofetumomab）／Verluma（Boehringer Ingelheim Pharma KG）、オプレルベキン／Neumega（Genetics Institute）、オキサリプラチン／Eloxatin（Sanofi Synthelabo）、パクリタキセル／Taxol（Bristol-Myers Squibb）、パミドロネート／Aredia（Novartis）、ペグアデマーゼ／Adagen（ウシペグアデマーゼ）（Enzon）、ペグアスパルガーゼ／Oncaspar（Enzon, Inc）、ペグフィルグラスチム／Neulasta（Amgen, Inc）、ペントスタチン／Nipent（Parke-Davis Pharmaceutical Co.）、ピポブロマン／Vercyte（Abbott Labs）、プリカマイシン／ミスラマイシン／Mithracin（Pfizer Labs）、ポルフィマーナトリウム／Photofrin（QLTPhototherapeutics Inc.）、プロカルバジン／Matulane（Sigma Tau Pharms）、キナクリン／Atabrine（Abbott Labs）、ラスブリカーゼ／Elitek（Sanofi-Synthelabo, Inc）、リツキシマブ／Rituxan（Genentech, Inc）、サルグラモスチム／Prokine（Immunex Corp）、ストレプトゾシン／Zanosar（Pharmacia & Upjohn Company）、タルク／Sclerosol（Bryan）、タモキシフェン／Nolvadex（AstraZeneca Pharmaceuticals）、テモゾロミド／Temodar（Schering）、テニポシド／VM-26／Vumon（Bristol-Myers Squibb）、テストラクトン／Teslac（Bristol-Myers Squibb）、チオグアニン／6-TG／Thioguanine（GlaxoSmithKline）、チオテパ／Thioplex（Lederle Laboratories）、トポテカン／Hycamtin （GlaxoSmithKline）、トポテカン／Hycamtin（GlaxoSmithKline）、トレミフェン／Fareston（Orion Corp）、トシツモマブ／Bexxar（Corixa Corporation）、トラスツズマブ／Herceptin（Genentech, Inc）、トレチノイン／ATRA／Vesanoid（Roche）、ウラシルマスタード（Roberts Labs）、バルルビシン／Valstar（Medeva）、ビンブラスチン／Velban（Eli Lilly）、ビンクリスチン／Oncovin（Eli Lilly）、ビノレルビン／Navelbine（GlaxoSmithKline）、およびゾレドロネート／Zometa（Novartis）。
    請求項195
    少なくとも1つまたは複数の追加の成分が、Fosamax（アレンドロン酸ナトリウム）、Boniva（イバンドロン酸ナトリウム）、またはActonel（リセドロン酸ナトリウム）などのビスホスホネート、ラネリック酸ストロンチウム（Protelos）、カルシトニン（Miacalcin）、ラロキシフェン、エストロゲン、副甲状腺ホルモン（PTH）、およびDidronel（エチドロン酸二ナトリウム）からなる群より選択される骨粗鬆症を処置するための1つまたは複数の薬物である、請求項193記載のパーツのキット。
    請求項196
    少なくとも1つまたは複数の追加の成分が、以下からなる群より選択される、心血管疾患を処置するための薬物である、請求項193記載のパーツのキット：アスピリン、アロキシプリン、ジタゾール、カルシウムカルバサレート、クロリクロメン、イブプロフェン、ピコタミド、トリフルサル、クロピドグレル、ジピリダモール、プラスグレル、チクロピジン、ベラプロスト、プロスタサイクリン、イロプロスト、トレプロスチニ（treprostini）、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ヘパリン、ベミパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、ナドロパリン、パルナパリン、レビパリン、チンザパリン、スロデキシド、ダナパロイド、ワルファリン／クマリン、アセノクマロール、クロリンジオン、クマテトラリル、ジクマロール、ジフェナジオン、エチルビスクムアセテート、フェンプロクモン、フェニンジオン、チオクロマロール、ダビガトラン、イドラパリヌクス、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、デシルジン、ヒルジン、メラガトラン、キシメラガトラン、アンチトロンビンIII、リバロキサバン、フォンダパリヌクス、プロテインC、プロテインS、TFPI、デフィブロタイド、デルマタン硫酸、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、アンクロッド、ドロトレコジン、フィブリノリシン、ブリナーゼ、tPA、uPA、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、カプトプリル、ゾフェノピル（Zofenopil）、エナラプリル、ラミプリル／Altace、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル／Zestril、ベナゼプリル、フォシノプリル／Monopril、レシナミン、カソキニン、ラクトキニン、カンデサルタン／Atacand、エプロサルタン、イルベサルタン／Avapro、ロサルタン／Cozaar、オルメサルタン、テルミサルタン／Micardis／Pritor、バルサルタン／Diovan、アリスキレン／Tekturna／Rasilez、フロセミド、エタクリン酸、トラセミド、ブメタニド、ヒドロクロロチアジド、クロルチアジド、ベンドロフルメチアジド、アミロライド、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウム、カンレノン、インダパミド、クロルタリドン、キネタゾン、メルサリル、メトラゾン、テオブロミン、シクレタニン、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール／Lopressor／Toprol XL、プロプラノロール、ジゴキシン、ドブタミン、ニフェジピン／Adala／Procardia、アムロジピン／Norvasc、フェロジピン／Plendil、ニカルジピン／Cardene、ニモジピン／Nimotop、ニソルジピン／Sular、ニトレンジピン／Cardiff／Nitrepin、ラシジピン／Motens、レルカニジピン／Zanidip、ジルチアゼム／Cardizem、ベラパミル／Calan／lsoptin、ガロパミル／D600、二硝酸イソソルビド、ヒドララジン、ジアゾキシド、ミノキシジル、ニトロプルシッド、フェントラミン、テオブロミン、クロニジン、グアンファシン、メチルドーパ、モキソニジン、レセルピン、リルメニジン、メカミラミン、トリメタファン、プラゾシン、グアネチジン、インドラミン、ドキサゾシン、テラゾシン、ケタンセリン、ボセンタン、アンブリセンタンおよびシタキセンタン。
    請求項197
    少なくとも1つまたは複数の追加の成分が、アルミニウム化合物、ムラミルジペプチド、リピッドA、百日咳菌（Bordetella pertussis）、リポ多糖類、フロイント完全アジュバント（FCA）、Titermax、ISCOMS、Quil A、ALUN、リピッドA誘導体、コレラ毒素誘導体、HSP誘導体、LPS誘導体、合成ペプチドマトリクス、GMDP、サポニンなどの植物産物、キチンなどの動物産物、多数の合成化学物質、油性乳剤、リポソーム、合成ポリマー、およびムラミルジペプチドが含まれる、無機質、細菌、植物、合成、または宿主産物アジュバントからなる群より選択されるアジュバントである、請求項193記載のパーツのキット。
    請求項198
    請求項142記載の分子または請求項187および188記載の組成物によって、それを必要とする個体を処置するための方法。
    請求項199
    それを必要とする個体に対する、請求項187および188記載の組成物の投与を含む心血管疾患／状態を処置するための方法。
    請求項200
    心血管疾患／状態が、以下を含む、請求項199記載の方法：動脈瘤、アンギナ、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心筋症、脳血管偶発症候（卒中）、脳血管疾患、先天性心疾患、うっ血性心不全、心不全、心筋炎、弁疾患、冠動脈疾患、拡張型心筋症、拡張期機能障害、心内膜炎、高血圧（高血圧症）、肥大性心筋症、僧帽弁逸脱、心筋梗塞（心臓発作）、静脈血栓塞栓症、急性冠動脈症候群、たとえば心筋虚血および心筋梗塞、脳血管偶発症候／卒中、心房細動、心不整脈、狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、深部静脈血栓症および肺動脈塞栓症、血栓（血液凝固）、末梢動脈閉塞、原発性または再発性動脈血栓症または塞栓症、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、心臓手術のための心肺バイパスおよび腎不全における血液透析、慣例的な抗血栓療法、凝固因子障害、血友病、血友病A（第VIII因子欠損症）、血友病B（第IX因子欠損症または「クリスマス病」）、および血友病C（第XI因子欠損症、軽度の出血傾向）、フォンヴィレブランド病、出血、血友病、血小板障害（生まれつきまたは後天性）、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（異常な糖タンパク質Ib-IX-V複合体）、灰色血小板症候群（α顆粒欠乏）、δストレージプール欠乏症（濃染顆粒欠乏）、出血、血小板数減少、骨髄異形成症候群、骨髄障害、免疫系による破壊、免疫血小板減少性紫斑病／ITP、血栓性血小板減少性紫斑病／TTP、溶血性尿毒症症候群／HUS、発作性夜間血色素尿症／PNH、播種性血管内凝固症候群／DIC、ヘパリン起因性血小板減少症／HIT、血栓症、人工／人工心臓弁、心臓弁膜症、細菌性心内膜炎、リウマチ性僧帽弁疾患、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、僧帽弁輪石灰化、孤立性大動脈弁疾患、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、血栓形成傾向、第V因子ライデン変異、凝固能亢進障害、第V因子をコードする遺伝子の変異、深部静脈血栓症（DVT）、肺動脈塞栓症、卒中、心臓発作、一過性の虚血発作、プロトロンビン変異、第II因子変異、MTHFR変異またはビタミン欠乏（ビタミンB6、B12、および葉酸）による高ホモシステインレベル、抗リン脂質症候群（または抗リン脂質抗体症候群）（APS）、動脈および静脈の双方における血栓症、プラスミノーゲンおよび線維素溶解障害、発作性夜間血色素尿症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、およびアンチトロンビンIII欠乏症。
    請求項201
    処置が予防的であり、予防的処置が一次性または二次性のいずれかである、請求項199記載の方法。
    請求項202
    処置が寛解性である、請求項199記載の方法。
    請求項203
    処置が治癒性である、請求項199記載の方法。
    請求項204
    以下からなる群より選択される疾患／状態を標的とする治療応用のための薬剤を製造するための、請求項187および188記載の組成物の使用：動脈瘤、アンギナ、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心筋症、脳血管偶発症候（卒中）、脳血管疾患、先天性心疾患、うっ血性心不全、心不全、心筋炎、弁疾患、冠動脈疾患、拡張型心筋症、拡張期機能障害、心内膜炎、高血圧（高血圧症）、肥大性心筋症、僧帽弁逸脱、心筋梗塞（心臓発作）、静脈血栓塞栓症、急性冠動脈症候群、たとえば心筋虚血および心筋梗塞、脳血管偶発症候／卒中、心房細動、心不整脈、狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、深部静脈血栓症および肺動脈塞栓症、血栓（血液凝固）、末梢動脈閉塞、原発性または再発性動脈血栓症または塞栓症、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、心臓手術のための心肺バイパスおよび腎不全における血液透析、慣例的な抗血栓療法、凝固因子障害、血友病、血友病A（第VIII因子欠損症）、血友病B（第IX因子欠損症または「クリスマス病」）、および血友病C（第XI因子欠損症、軽度の出血傾向）、フォンヴィレブランド病、出血、血友病、血小板障害（生まれつきまたは後天性）、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（異常な糖タンパク質Ib-IX-V複合体）、灰色血小板症候群（α顆粒欠乏）、δストレージプール欠乏症（濃染顆粒欠乏）、出血、血小板数減少、骨髄異形成症候群、骨髄障害、免疫系による破壊、免疫血小板減少性紫斑病／ITP、血栓性血小板減少性紫斑病／TTP、溶血性尿毒症症候群／HUS、発作性夜間血色素尿症／PNH、播種性血管内凝固症候群／DIC、ヘパリン起因性血小板減少症／HIT、血栓症、人工／人工心臓弁、心臓弁膜症、細菌性心内膜炎、リウマチ性僧帽弁疾患、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、僧帽弁輪石灰化、孤立性大動脈弁疾患、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、血栓形成傾向、第V因子ライデン変異、凝固能亢進障害、第V因子をコードする遺伝子の変異、深部静脈血栓症（DVT）、肺動脈塞栓症、卒中、心臓発作、一過性の虚血発作、プロトロンビン変異、第II因子変異、MTHFR変異またはビタミン欠乏（ビタミンB6、B12、および葉酸）による高ホモシステインレベル、抗リン脂質症候群（または抗リン脂質抗体症候群）（APS）、動脈および静脈の双方における血栓症、プラスミノーゲンおよび線維素溶解障害、発作性夜間血色素尿症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、およびアンチトロンビンIII欠乏症。
    請求項205
    以下からなる群より選択される、心血管疾患／状態を処置するための、請求項187および188記載の組成物：動脈瘤、アンギナ、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心筋症、脳血管偶発症候（卒中）、脳血管疾患、先天性心疾患、うっ血性心不全、心不全、心筋炎、弁疾患、冠動脈疾患、拡張型心筋症、拡張期機能障害、心内膜炎、高血圧（高血圧症）、肥大性心筋症、僧帽弁逸脱、心筋梗塞（心臓発作）、静脈血栓塞栓症、急性冠動脈症候群、たとえば心筋虚血および心筋梗塞、脳血管偶発症候／卒中、心房細動、心不整脈、狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、深部静脈血栓症および肺動脈塞栓症、血栓（血液凝固）、末梢動脈閉塞、原発性または再発性動脈血栓症または塞栓症、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、心臓手術のための心肺バイパスおよび腎不全における血液透析、慣例的な抗血栓療法、凝固因子障害、血友病、血友病A（第VIII因子欠損症）、血友病B（第IX因子欠損症または「クリスマス病」）、および血友病C（第XI因子欠損症、軽度の出血傾向）、フォンヴィレブランド病、出血、血友病、血小板障害（生まれつきまたは後天性）、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（異常な糖タンパク質Ib-IX-V複合体）、灰色血小板症候群（α顆粒欠乏）、δストレージプール欠乏症（濃染顆粒欠乏）、出血、血小板数減少、骨髄異形成症候群、骨髄障害、免疫系による破壊、免疫血小板減少性紫斑病／ITP、血栓性血小板減少性紫斑病／TTP、溶血性尿毒症症候群／HUS、発作性夜間血色素尿症／PNH、播種性血管内凝固症候群／DIC、ヘパリン起因性血小板減少症／HIT、血栓症、人工／人工心臓弁、心臓弁膜症、細菌性心内膜炎、リウマチ性僧帽弁疾患、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、僧帽弁輪石灰化、孤立性大動脈弁疾患、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、血栓形成傾向、第V因子ライデン変異、凝固能亢進障害、第V因子をコードする遺伝子の変異、深部静脈血栓症（DVT）、肺動脈塞栓症、卒中、心臓発作、一過性の虚血発作、プロトロンビン変異、第II因子変異、MTHFR変異またはビタミン欠乏（ビタミンB6、B12、および葉酸）による高ホモシステインレベル、抗リン脂質症候群（または抗リン脂質抗体症候群）（APS）、動脈および静脈の双方における血栓症、プラスミノーゲンおよび線維素溶解障害、発作性夜間血色素尿症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、およびアンチトロンビンIII欠乏症。
    請求項206
    請求項187および188記載の組成物を含む、以下からなる群より選択される心血管疾患／状態を処置するための薬学的組成物：動脈瘤、アンギナ、不整脈、アテローム性動脈硬化症、心筋症、脳血管偶発症候（卒中）、脳血管疾患、先天性心疾患、うっ血性心不全、心不全、心筋炎、弁疾患、冠動脈疾患、拡張型心筋症、拡張期機能障害、心内膜炎、高血圧（高血圧症）、肥大性心筋症、僧帽弁逸脱、心筋梗塞（心臓発作）、静脈血栓塞栓症、急性冠動脈症候群、たとえば心筋虚血および心筋梗塞、脳血管偶発症候／卒中、心房細動、心不整脈、狭心症、安定狭心症、不安定狭心症、深部静脈血栓症および肺動脈塞栓症、血栓（血液凝固）、末梢動脈閉塞、原発性または再発性動脈血栓症または塞栓症、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、心臓手術のための心肺バイパスおよび腎不全における血液透析、慣例的な抗血栓療法、凝固因子障害、血友病、血友病A（第VIII因子欠損症）、血友病B（第IX因子欠損症または「クリスマス病」）、および血友病C（第XI因子欠損症、軽度の出血傾向）、フォンヴィレブランド病、出血、血友病、血小板障害（生まれつきまたは後天性）、グランツマン血小板無力症、ベルナール・スーリエ症候群（異常な糖タンパク質Ib-IX-V複合体）、灰色血小板症候群（α顆粒欠乏）、δストレージプール欠乏症（濃染顆粒欠乏）、出血、血小板数減少、骨髄異形成症候群、骨髄障害、免疫系による破壊、免疫血小板減少性紫斑病／ITP、血栓性血小板減少性紫斑病／TTP、溶血性尿毒症症候群／HUS、発作性夜間血色素尿症／PNH、播種性血管内凝固症候群／DIC、ヘパリン起因性血小板減少症／HIT、血栓症、人工／人工心臓弁、心臓弁膜症、細菌性心内膜炎、リウマチ性僧帽弁疾患、僧帽弁狭窄、僧帽弁逸脱、僧帽弁輪石灰化、孤立性大動脈弁疾患、血栓形成傾向（血栓を発症する傾向）、血栓形成傾向、第V因子ライデン変異、凝固能亢進障害、第V因子をコードする遺伝子の変異、深部静脈血栓症（DVT）、肺動脈塞栓症、卒中、心臓発作、一過性の虚血発作、プロトロンビン変異、第II因子変異、MTHFR変異またはビタミン欠乏（ビタミンB6、B12、および葉酸）による高ホモシステインレベル、抗リン脂質症候群（または抗リン脂質抗体症候群）（APS）、動脈および静脈の双方における血栓症、プラスミノーゲンおよび線維素溶解障害、発作性夜間血色素尿症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、およびアンチトロンビンIII欠乏症。
    請求項207
    請求項187および188記載の組成物を、それを必要とする個体に投与する段階を含む、癌を処置するための方法。
    請求項208
    癌が以下を含む、請求項207記載の方法：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫（たとえば、小児小脳性または小児大脳性）、基底細胞癌、肝臓外胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、男性乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経原発リンパ腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頚癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫（小児上衣腫などの）、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児頭蓋外胚細胞腫瘍などの）、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌（眼内黒色腫または網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部視路神経膠腫（小児視床下部視路神経膠腫などの）、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎（腎細胞）癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肺癌（非小細胞または小細胞）、リンパ腫（AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの）、マクログロブリン血症（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症などの）、骨の悪性線維性組織球症／骨肉腫、髄芽細胞腫（小児髄芽細胞腫などの）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性中皮腫または小児中皮腫などの）、原発不明転移性扁平上皮性頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群（小児において起こる腫瘍症候群などの）、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖疾患、骨髄腫（多発性骨髄腫などの）、慢性骨髄増殖障害、鼻腔副鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌（小児鼻咽頭癌などの）、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（小児卵巣癌などの）、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣境界悪性腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、副鼻腔鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児横紋筋肉腫などの）、唾液腺癌、成人発症型軟組織肉腫、軟組織肉腫（小児軟組織肉腫などの）、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫皮膚癌などの）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児において起こる腫瘍などの）、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、栄養膜腫瘍（妊娠性栄養膜腫瘍などの）、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視路視床下部神経膠腫（小児視路視床下部神経膠腫などの）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍。
    請求項209
    処置が予防的であり、予防的処置が一次性または二次性のいずれかである、請求項207記載の方法。
    請求項210
    処置が寛解性である、請求項207記載の方法。
    請求項211
    処置が治癒性である、請求項207記載の方法。
    請求項212
    以下からなる群より選択される癌に対して標的化される治療応用のための薬剤を製造するための請求項187および188記載の組成物の使用：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫（たとえば、小児小脳性または小児大脳性）、基底細胞癌、肝臓外胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、男性乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経原発リンパ腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頚癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫（小児上衣腫などの）、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児頭蓋外胚細胞腫瘍などの）、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌（眼内黒色腫または網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部視路神経膠腫（小児視床下部視路神経膠腫などの）、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎（腎細胞）癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肺癌（非小細胞または小細胞）、リンパ腫（AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの）、マクログロブリン血症（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症などの）、骨の悪性線維性組織球症／骨肉腫、髄芽細胞腫（小児髄芽細胞腫などの）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性中皮腫または小児中皮腫などの）、原発不明転移性扁平上皮性頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群（小児において起こる腫瘍症候群などの）、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖疾患、骨髄腫（多発性骨髄腫などの）、慢性骨髄増殖障害、鼻腔副鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌（小児鼻咽頭癌などの）、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（小児卵巣癌などの）、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣境界悪性腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、副鼻腔鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児横紋筋肉腫などの）、唾液腺癌、成人発症型軟組織肉腫、軟組織肉腫（小児軟組織肉腫などの）、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫皮膚癌などの）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児において起こる腫瘍などの）、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、栄養膜腫瘍（妊娠性栄養膜腫瘍などの）、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視路視床下部神経膠腫（小児視路視床下部神経膠腫などの）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍。
    請求項213
    以下からなる群より選択される癌疾患を処置するための請求項187および188記載の組成物：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫（たとえば、小児小脳性または小児大脳性）、基底細胞癌、肝臓外胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、男性乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経原発リンパ腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頚癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫（小児上衣腫などの）、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児頭蓋外胚細胞腫瘍などの）、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌（眼内黒色腫または網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部視路神経膠腫（小児視床下部視路神経膠腫などの）、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎（腎細胞）癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肺癌（非小細胞または小細胞）、リンパ腫（AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの）、マクログロブリン血症（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症などの）、骨の悪性線維性組織球症／骨肉腫、髄芽細胞腫（小児髄芽細胞腫などの）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性中皮腫または小児中皮腫などの）、原発不明転移性扁平上皮性頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群（小児において起こる腫瘍症候群などの）、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖疾患、骨髄腫（多発性骨髄腫などの）、慢性骨髄増殖障害、鼻腔副鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌（小児鼻咽頭癌などの）、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（小児卵巣癌などの）、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣境界悪性腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、副鼻腔鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児横紋筋肉腫などの）、唾液腺癌、成人発症型軟組織肉腫、軟組織肉腫（小児軟組織肉腫などの）、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫皮膚癌などの）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児において起こる腫瘍などの）、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、栄養膜腫瘍（妊娠性栄養膜腫瘍などの）、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視路視床下部神経膠腫（小児視路視床下部神経膠腫などの）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍。
    請求項214
    請求項187および188記載の組成物を含む、以下からなる群より選択される癌疾患を処置するための薬学的組成物：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、星状細胞腫（たとえば、小児小脳性または小児大脳性）、基底細胞癌、肝臓外胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、男性乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経原発リンパ腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、子宮頚癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫（小児上衣腫などの）、食道癌、ユーイング腫瘍ファミリー、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児頭蓋外胚細胞腫瘍などの）、性腺外胚細胞腫瘍、眼の癌（眼内黒色腫または網膜芽腫）、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部視路神経膠腫（小児視床下部視路神経膠腫などの）、眼内黒色腫、島細胞癌（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎（腎細胞）癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肺癌（非小細胞または小細胞）、リンパ腫（AIDS関連リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの）、マクログロブリン血症（ヴァルデンストレームマクログロブリン血症などの）、骨の悪性線維性組織球症／骨肉腫、髄芽細胞腫（小児髄芽細胞腫などの）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成人悪性中皮腫または小児中皮腫などの）、原発不明転移性扁平上皮性頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群（小児において起こる腫瘍症候群などの）、多発性骨髄腫／プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖疾患、骨髄腫（多発性骨髄腫などの）、慢性骨髄増殖障害、鼻腔副鼻腔癌、鼻咽頭癌、鼻咽頭癌（小児鼻咽頭癌などの）、神経芽腫、口腔咽頭癌、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（小児卵巣癌などの）、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣境界悪性腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、副鼻腔鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、松果体芽腫テント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫（小児横紋筋肉腫などの）、唾液腺癌、成人発症型軟組織肉腫、軟組織肉腫（小児軟組織肉腫などの）、子宮肉腫、セザリー症候群、皮膚癌（非黒色腫皮膚癌などの）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児において起こる腫瘍などの）、皮膚T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂尿管移行上皮癌、栄養膜腫瘍（妊娠性栄養膜腫瘍などの）、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視路視床下部神経膠腫（小児視路視床下部神経膠腫などの）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍。
    請求項215
    それを必要とする個体に請求項187および188記載の組成物を投与する段階を含む、骨粗鬆症を処置するための方法。
    請求項216
    骨粗鬆症が、閉経、加齢、ホルモン障害、エストロゲン欠乏、テストステロン減少、慢性疾患、タバコの喫煙、遺伝的素因、低い肥満指数、栄養不良、アルコール依存症、身体活動不十分、重金属曝露（たとえば、カドミウムおよび鉛）、過剰なソフトドリンク消費、およびステロイド／グルココルチコイド、バルビツレート、他の酵素誘導抗痙攣剤、プロトンポンプ阻害剤、抗凝固剤、またはチアゾリジンジオン（糖尿病のために用いられる）などの投薬の使用によって引き起こされる、請求項215記載の方法。
    請求項217
    処置が予防的である、請求項215記載の方法。
    請求項218
    閉経、加齢、ホルモン障害、エストロゲン欠乏、テストステロン減少、慢性疾患、タバコの喫煙、遺伝的素因、低い肥満指数、栄養不良、アルコール依存症、身体活動不十分、重金属曝露（たとえば、カドミウムおよび鉛）、過剰なソフトドリンク消費、およびステロイド／グルココルチコイド、バルビツレート、他の酵素誘導抗痙攣剤、プロトンポンプ阻害剤、抗凝固剤、またはチアゾリジンジオン（糖尿病のために用いられる）などの投薬の使用からなる群より選択される危険因子によって引き起こされる骨粗鬆症に対して標的化される治療応用のための薬剤を製造するための請求項187および188記載の組成物の使用。
    請求項219
    閉経、加齢、ホルモン障害、エストロゲン欠乏、テストステロン減少、慢性疾患、タバコの喫煙、遺伝的素因、低い肥満指数、栄養不良、アルコール依存症、身体活動不十分、重金属曝露（たとえば、カドミウムおよび鉛）、過剰なソフトドリンク消費、およびステロイド／グルココルチコイド、バルビツレート、他の酵素誘導抗痙攣剤、プロトンポンプ阻害剤、抗凝固剤、またはチアゾリジンジオン（糖尿病のために用いられる）などの投薬の使用からなる群より選択される危険因子によって引き起こされる骨粗鬆症の処置のための請求項187および188記載の組成物。
    請求項220
    請求項187および188記載の組成物を含む、閉経、加齢、ホルモン障害、エストロゲン欠乏、テストステロン減少、慢性疾患、タバコの喫煙、遺伝的素因、低い肥満指数、栄養不良、アルコール依存症、身体活動不十分、重金属曝露（たとえば、カドミウムおよび鉛）、過剰なソフトドリンク消費、およびステロイド／グルココルチコイド、バルビツレート、他の酵素誘導抗痙攣剤、プロトンポンプ阻害剤、抗凝固剤、またはチアゾリジンジオン（糖尿病のために用いられる）などの投薬の使用からなる群より選択される危険因子によって引き起こされる骨粗鬆症を処置するための薬学的組成物。
    請求項221
    SEQID NO:2またはその断片を含むPAPP-Aの断片。
    請求項222
    SEQID NO:1の1547個未満の連続アミノ酸残基、たとえばSEQ ID NO:1の1530個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1510個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1490個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1470個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1450個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1430個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1410個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1390個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1370個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1350個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1330個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1310個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1290個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1270個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1250個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1230個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1210個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1190個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1170個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1150個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1130個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1110個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1090個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1070個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1050個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1030個未満の連続アミノ酸残基、たとえば1010個未満の連続アミノ酸残基、たとえば990個未満の連続アミノ酸残基、たとえば970個未満、たとえば950個未満の連続アミノ酸残基、たとえば930個未満の連続アミノ酸残基、たとえば910個未満の連続アミノ酸残基、たとえば890個未満の連続アミノ酸残基、たとえば870個未満の連続アミノ酸残基、たとえば850個未満の連続アミノ酸残基、たとえば830個未満の連続アミノ酸残基、たとえば810個未満の連続アミノ酸残基、たとえば790個未満の連続アミノ酸残基、たとえば770個未満の連続アミノ酸残基、たとえば750個未満の連続アミノ酸残基、たとえば730個未満の連続アミノ酸残基、たとえば710個未満の連続アミノ酸残基、たとえば690個未満の連続アミノ酸残基、たとえば670個未満の連続アミノ酸残基、たとえば650個未満の連続アミノ酸残基、たとえば630個未満の連続アミノ酸残基、たとえば610個未満の連続アミノ酸残基、たとえば590個未満の連続アミノ酸残基、たとえば570個未満の連続アミノ酸残基、たとえば550個未満の連続アミノ酸残基、たとえば530個未満の連続アミノ酸残基、たとえば510個未満の連続アミノ酸残基、たとえば490個未満の連続アミノ酸残基、たとえば470個未満の連続アミノ酸残基、たとえば450個未満の連続アミノ酸残基、たとえば430個未満の連続アミノ酸残基、たとえば410個未満の連続アミノ酸残基、たとえば390個未満の連続アミノ酸残基、たとえば370個未満の連続アミノ酸残基、たとえば350個未満の連続アミノ酸残基、たとえば330個未満、たとえば310個未満の連続アミノ酸残基、たとえば290個未満のアミノ酸残基、たとえば270個未満の連続アミノ酸残基、たとえば250個未満の連続アミノ酸残基、たとえば230個未満の連続アミノ酸残基、たとえば210個未満の連続アミノ酸残基、たとえば190個未満の連続アミノ酸残基、たとえば170個未満の連続アミノ酸残基、たとえば150個未満の連続アミノ酸残基、たとえば130個未満の連続アミノ酸残基、たとえば110個未満の連続アミノ酸残基、たとえば90個未満の連続アミノ酸残基、たとえば70個未満の連続アミノ酸残基、たとえば50個未満の連続アミノ酸残基、たとえば30個未満の連続アミノ酸残基を含む、請求項221記載の断片。
    請求項223
    SEQID NO:1、SEQ ID NO:2および／またはSEQ ID NO:3などのPAPP-Aエキソサイトまたはその断片を含むポリペプチド配列と、エキソサイトに対して親和性を有する結合パートナーとを含む複合体であって、結合パートナーのエキソサイトに対する結合がPAPP-Aの活性を変化させる、複合体。
    請求項224
    結合パートナーが、たとえば100 Da〜500 Da、たとえば500 Da〜1,000 Da、たとえば1,000 Da〜1,500 Da、たとえば1,500 Da〜2,000 Da、たとえば2,000 Da〜2,500 Da、たとえば2,500 Da〜3,000 Da、たとえば3,000 Da〜3,500 Da、たとえば3,500 Da〜4,000 Da、たとえば4,000 Da〜4,500 Da、たとえば4,500 Da〜5,000 Da、たとえば5,000 Da〜5,500 Da、たとえば5,500 Da〜6,000 Da、たとえば6,000 Da〜6,500 Da、たとえば6,500 Da〜7,000 Da、たとえば7,000 Da〜7,500 Da、たとえば7,500 Da〜8,000 Da、たとえば8,000 Da〜8,500 Da、たとえば8,500 Da〜9,000 Da、たとえば9,000 Da〜9,500 Da、たとえば9,500 Da〜10,000 Da、たとえば10,000 Da〜20,000 Da、たとえば20,000 Da〜30,000 Da、たとえば30,000 Da〜40,000 Da、たとえば40,000 Da〜50,000 Da、たとえば50,000 Da〜60,000 Da、たとえば60,000 Da〜70,000 Da、たとえば70,000 Da〜80,000 Da、たとえば80,000 Da〜90,000 Da、たとえば90,000 Da〜100,000 Da、たとえば100,000 Da〜150,000 Da、たとえば150,000 Da〜200,000 Da、たとえば200,000 Da〜250,000 Da、たとえば250,000 Da〜300,000 Da、たとえば300,000 Da〜350,000 Da、たとえば350,000 Da〜400,000 Da、たとえば400,000 Da〜450,000 Da、たとえば450,000 Da〜500,000 Da、たとえば500,000 Da〜550,000 Da、たとえば550,000 Da〜600,000 Da、たとえば600,000 Da〜650,000 Da、たとえば650,000 Da〜700,000 Da、たとえば700,000 Da〜750,000 Da、たとえば750,000 Da〜800,000 Da、たとえば800,000 Da〜850,000 Da、たとえば850,000 Da〜900,000 Da、たとえば900,000 Da〜950,000 Da、たとえば950,000 Da〜1,000,000 Daなどの、100 Da〜1,000,000 Daの範囲の分子量を有する、請求項223記載の複合体。
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