メトキシポリエチレングリコールを用いる難溶性活性物質の水溶解度増強方法

专利摘要:
活性化合物の溶解度の増大方法は、約１０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以下の水溶解度を有する活性化合物と、前記活性化合物の水溶解度を増大させるのに充分な量のメトキシポリエチレングリコールとを組み合わせることを含んでなる。この組合せの場合の水溶解度の増強は、等量のポリエチレングリコールと組み合わされた活性化合物の水溶解度の増強よりも著しく大きくすることができる。少量の水が含まれる場合にも、特に増強された溶解度が示される。本発明は、医薬品、農業用製品、抗菌製品及びパーソナルケア製品のような様々な用途に使用できる。
公开号:JP2011510005A
申请号:JP2010543153
申请日:2009-01-05
公开日:2011-03-31
发明作者:エー． ウィルソン，デイビッド；ブラッドリー ウーム，デイビッド；ジェイ． ジョンソン，マイケル；エー． バーナー，ブル−ス；ディー． ミラー，マシュー；エル． ランド，シンシア
申请人:ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド；
IPC主号:A61K45-00

专利说明:

[0001] 先行出願の相互参照
本出願は、２００８年１月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／０２１，９３５号の利益を請求する。]
[0002] 発明の分野
本発明は、水難溶性（poorly water soluble）及び水不溶性活性物質の水溶解度の改善に関する。より具体的には、本発明は、医薬産業、農業、パーソナルケア産業及び同様の産業に向けて製造される種々の物質の水溶解度の改善に関する。]
背景技術

[0003] 医薬産業、農業、パーソナルケア産業及び同様の産業において使用される活性化合物の多くは、目的とする機能を果たすのにある程度の溶解度を必要とする。このような活性化合物には、例えばある種の鎮痛薬（例えばイブプロフェン）；農業用化合物（例えばケトコナゾール）；及びパーソナケア用化合物（例えばサリチル酸）がある。その活性化合物が特定環境において有効となるためには、このような溶解が必要と考えられる。活性化合物が、その機能が要求される環境に不溶であるか、或いはわずかしか溶解しない(only slightly soluble)又は極めて溶けにくい(very slightly soluble)場合には、このような必要性が課題となると考えられる。こういった場合には、活性化合物を、その溶解度の増強に役立つ別の物質と何らかの方法で組み合せることが望ましいか必要なことがわかっている。]
[0004] 活性化合物の溶解度を改善するためにこれまで様々な手法が追求されてきた。本明細書中で使用する「溶解度」は、飽和溶液中の溶質濃度と定義されるので、例えば温度、溶媒、溶液のｐH及び圧力のような要因に左右される。特に医薬品に関しては、活性化合物の溶解度は、溶質（活性化合物）１ｇが溶解する溶媒のｍｌ数として表すことができる。例えば薬物を経口投与するには、必要な用量が、胃腸管に一般的に含まれる流体の容量である１００〜４００ｍLの水中に溶解できなければならない。特定の活性物質に関しては溶解度の正確な値を得るのが難しい場合があるので、溶解度は特定の範囲内に含まれるものとして一般分類されることがある。このような範囲は、「溶けにくい(slightly soluble)」、「やや溶けにくい(sparingly soluble)」などのような用語を用いて定義される。]
[0005] 種々の活性化合物の溶解度を改善するために、当業者はこれまで一般に、ｐH調整、補助溶媒（co-solvent）の使用、ミセル及びリポソーム系の生成、ミクロエマルジョンの形成、並びに錯体形成、ミクロ化（超微粉砕）及びナノ化（nanoization）を含む方法の使用などの対策を講じてきた。これらの方法はいずれも有効に利用されているが、それらのほとんどは、所定の製品の製造に必要なコスト及び／又は工程数を増加させる。]
[0006] 例えば特許文献１は、分子量６００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を溶媒系の一成分として使用する経口薬物送達系を開示している。特許文献２は、ＰＥＧ、水、水酸化カリウム及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む溶媒系を開示している。特許文献３は、ＰＥＧ、プロピレングリコール、水、ＰＶＰ及び酢酸カリウム又はナトリウムを含むゼラチンカプセル剤用の溶媒系を開示している。特許文献４は、溶媒系の一部としてエチレンオキシド／プロピレンオキシド（ＥＯ／ＰＯ）ブロックコポリマー、界面活性剤及び／又はＰＥＧを用いるイブプロフェン充填ゼラチン軟カプセル剤の製造方法を記載している。特許文献５は、塩型のイブプロフェンを用いることによって製剤中へのイブプロフェン溶解度を増強させることを記載している。特許文献６は、塩型の活性化合物を水とメチルセルロールの溶液に溶解させることによる、風味の良い（palatable）イブプロフェン組成物の製造方法を開示している。特許文献７は、ＰＥＧ脂肪酸エステルを含む種々のノニオン界面活性剤を使用する薬物送達系を開示している。特許文献８は、ＰＥＧ、ＰＶＰ及び低級アルコールを用いる溶媒系を開示している。特許文献９は、界面活性剤として液体ＰＥＧ及び誘導体化メトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）を含む、水にやや溶けにくい(sparingly water soluble)薬物を溶解させるための配合物を開示している。特許文献１０は、ＭＰＥＧを含む創傷被覆及び経皮薬物送達系を記載している。特許文献１１は、非ステロイド系抗炎症薬のような活性物質の送達のための、ＭＰＥＧ及びメチルセルロースを含む経皮薬物送達系を開示している。]
先行技術

[0007] 米国特許第３，７８４，６８４号
米国特許第５，０７１，６４３号
国際出願公開第ＷＯ９５／０４５２７号
米国特許第４，６９０，８２３号
米国特許第４，８５９，７０４号
米国特許第４，８６１，７９７号
米国特許第４，９４４，９４９号
米国特許第５，１４１，９６１号
国際出願公開第ＷＯ２００３／０４５３５７号
国際出願公開第ＷＯ０１３９７２５号
国際出願公開第ＷＯ９８３４５９２号]
発明が解決しようとする課題

[0008] 活性物質の溶解度を増強させるための方法は実際に多数あることが明らかであるが、溶解度に限界があることが確認される活性物質の数は増加の一途をたどっている。更に、種々の既知の系の使い易さ、利便性及びコストは必ずしも最適ではない。従って、特定の活性化合物を目的とする機能を果たすのに使用できるようにその溶解度を増強させる低コストで効果的な手段が依然として必要とされている。]
課題を解決するための手段

[0009] 従って、本発明は一面において、約１０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以下の水溶解度を有する活性化合物と、前記活性化合物の水溶解度を増大させるのに充分な量のメトキシポリエチレングリコールを組み合わせることを含んでなる、活性化合物の水溶解度の増大方法を提供する。]
[0010] 別の面において、本発明は、約１０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以下の水溶解度を有する活性化合物、前記活性化合物の水溶解度を増大させるのに充分な量のメトキシポリエチレングリコール、及び水を、メトキシポリエチレングリコール：水の比が重量％に基づき約７０：３０〜約９９：１となるように組み合せることを含んでなる、活性化合物の水溶解度の増大方法を提供する。]
[0011] 更に別の面において、本発明は、約１０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以下の水溶解度を有する活性化合物と、前記活性化合物の水溶解度を増大させるのに充分な量のメトキシポリエチレングリコールを含んでなる組成物を提供する。]
[0012] 活性化合物と共にメトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）を含ませると、活性化合物が暴露される環境へのその活性化合物の溶解度が増大に役立ち得ることがわかった。このような環境は、水、アルコール又はそれらの組合せを含む又は水、アルコール又はそれらの組合せからなる環境を含むことができる。このような環境は、ヒト又は動物の経口摂取又は消化（例えば医薬投与の場合）の間に遭遇するような生物環境；農業環境；それらの組合せなどを更に含むことができる。]
[0013] 本発明は、ＭＥＰＧを使用しない場合以上に、活性化合物の水溶解度を増大又は増強するのに充分な任意の量でＭＥＰＧを使用する。本明細書中では、このような量を「有効量」と称する。「活性化合物」は、本明細書中では、その化合物の標的となる環境において望ましい測定可能な効果をもたらすのに使用され、約１０ｍｇ／ｍＬ以下の水溶解度（即ち以下の表Ｉによって「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」又は「ほとんど溶けない」の定義に含まれる水溶解度）を有する任意の化合物と定義する。]
[0014] ]
[0015] 各カテゴリーの外側限界にわずかなオーバーラップがあるのは明らかであるが、この表は、使用する「溶媒」の選択を水に限定しながら、表中で「溶質」とした種々の活性化合物の溶液挙動を定義するのに一般的に有用である。例としては、ヒト又は動物患者が経口摂取するナプロキセン及びイブプロフェンのような医薬品が挙げられる。他の医薬品及び動物用医薬品並びに殺生物剤、除草剤、植物生長促進剤などのような農業用製品にも、ＭＰＥＧの作用が有効であると考えられる。例えば化粧品、洗浄剤及び抗菌剤を含むパーソナルケア製品及び他の製品にも本発明の実施が有効であると考えられる。]
[0016] 本明細書中で使用するＭＰＥＧは補助剤として作用することができる。従って、ＭＰＥＧは、活性化合物の水溶解度を改善する働きのみで、多くの配合物中においてはその他の点では本質的に不活性のままである。ＭＰＥＧは、当該活性化合物のニーズに応じて、本質的に任意の分子量で使用できる。しかし、実際には、ＭＰＥＧは市販製品として入手するのが最も簡便であり、約１００〜約１，０００の範囲の分子量が多くの用途のニーズを満たす。一方、特に医薬用途では超低分子量形の使用が禁止される場合があることに注意する。このような場合、また一部の他の非限定的態様では、約３５０〜約１，０００の範囲の分子量を有するＭＰＥＧが好ましいと考えられる。ＣＡＲＢＯＷＡＸ（登録商標）メトキシポロエチレングリコール３５０（The Dow Chemical Companyから入手可能）のような分子量３５０のＭＰＥＧは、比較的安価であるが、非常に効率的に溶解度を増強する。ＭＰＥＧが周囲条件下で固体又は液体のいずれかの形態による、本発明の実施によって水溶解度を増強することができるが、多くの非限定的態様では、定義された範囲内の比較的低い分子量を有する液体の形態が好ましいと考えられる。当業者ならば、ＭＰＥＧの商業的供給源を容易に特定することができ、或いは当業界で広く公表されている方法又は日常実験後に考案できる方法によってＭＰＥＧを製造することができるであろう。例えば既知の簡便な方法の１つは、塩基性触媒作用によるメタノールのエトキシル化である。]
[0017] ＭＥＰＧは、任意の活性化合物の様々な可能性を実現するために、配合物中に他の改質剤と併用できる。例えば一部の非限定的態様において、ＭＰＥＧは、活性化合物の配合物中に、エトキシル化ヒマシ油、アルコキシル化トリグリセリド、それらの組合せなどのようなノニオン界面活性剤を含む（これらに限定するものではないが）界面活性剤と併用できる。他の非限定的態様においては、ＭＰＥＧは、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド及びこれらの任意の組合せのブロック又はランダムコポリマー；それらの組合せなどのような他の溶解度増強剤と併用することもできる。更に他の非限定的態様において、ＭＰＥＧは、粘度調整剤、ゲル化剤、顔料、着色剤、潤滑剤、発泡剤、それらの組合せなどと併用することができる。このように、ＭＰＥＧは溶解度増強剤として種々の用途に使用できる。]
[0018] ＭＰＥＧを特定の活性化合物と共に組み入れる場合には、温度は一般に上昇させる必要がない。多くの非限定的態様において、温度及び圧力の周囲条件は、追加の溶媒（例えば水、アルコール又はそれらの組合せ）を用いて又は用いずに、ＭＰＥＧ中への活性化合物の適切な溶解を可能にするのに充分なものである。本発明は、水への溶解度が低いことを特徴とする活性化合物に対処するものであるが、本発明は、その活性化合物からなるか又はその活性化合物を含む製品の製造に水自体の使用を必要としないと理解されるべきである。例えば最終用途がゲル剤又は液剤である配合物の場合には、一部の非限定的態様においては、ＭＰＥＧは、水、アルコールまたはそれらの組合せのような１種又はそれ以上の二次溶媒と共に、一次溶媒として働くことができる。これは、ＭＰＥＧが分子量約７５０未満では一般に透明な比較的粘度の低い液体の形態であり、分子量約７５０超ではペースト状稠度を有する白色固体の形態であることが、ＭＰＥＧ使用の特有の利点の１つであるためである。いずれの形態においても、ＭＰＥＧは、活性化合物と共に種々の配合物中に混和してから、例えばゲル剤、軟質ゲル剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、液剤、フォーム剤(foam)などの製造に使用できる。]
[0019] しかし、特定の非限定的態様においては、水とＭＰＥＧの間に特定の相乗作用が存在し、このような態様においては、重量％に基づき、約７０：３０〜約９９：１のＭＰＥＧ：水の比が特に有用と考えられる。この比は、他の非限定的態様では約８０：２０〜約９８：２であり、更に他の非限定的態様では約８５：１５〜約９７：３であることができる。１つの特定の態様においては、約９５：５の比を使用できる。一部の非限定的態様においては、モルベースで約０．８：１〜約１．２：１のＭＰＥＧ：水の比を使用できる。他の非限定的態様では約０．９：１〜約１．１のモル比を使用でき、更に別の非限定的態様では約１：１のモル比を選択できる。この相乗作用は、それ自体が配合物中に含まれる特定の活性化合物の溶解度の著しい増大として現れることがある。]
[0020] ＭＰＥＧを含む配合物は、かなり大きい安定性（貯蔵寿命とも称される）を示すこともできる。ＭＰＥＧはそれほど揮発性でなく、このことは、特定の配合物中における活性化合物の濃度がかなり長期間、ほぼ同一であり続けることを意味する。これは、用量の均一性が極めて望ましい医薬用途において特に重要と考えられる。更に、ＭＰＥＧを用いる場合、溶解度の増強は活性化合物を加水分解させることによって行うのではないので、活性化合物の本質的な化学的性質は保たれる。活性化合物が本質的に酸性である場合には、ＭＰＥＧはまた、例えば相当する量のＰＥＧを同じ目的で使用する場合に起こり得るエステル化よりも、活性化合物のエステル化を起こしにくい。最後に、既に前述したように、ＭＰＥＧは加熱を行わずに多くの配合物中に含めることができるので、活性化合物又はＭＰＥＧ自体の分解を回避できる。]
[0021] 前記説明は、一般的なものであり、本発明の可能な態様を全て含んでいるわけではない。同様に、以下の実施例は、説明のみを目的として記載するのであって、本発明を限定又は制限するものではない。当業者ならば、特許請求の範囲の範囲内の他の態様も、本明細書の検討及び／又は本明細書中に開示した本発明の実施により明らかになることを充分承知しているであろう。このような他の態様には、具体的な活性化合物及び具体的な分子量範囲のＭＰＥＧ製品の選択；各プロセス工程における出発化合物及び得られる化合物の確認及び比率；混合及び他の配合条件、容器並びにプロトコール；性能及び選択性；最終生成物の用途などがある。当業者ならば、これらが本明細書に添付した特許請求の範囲の範囲内で変動し得ることがわかるであろう。]
[0022] 例１（比較）
室温（約２０℃）でイブプロフェン約１．７９ｇをＭＰＥＧ３５０約４．８ｇに溶解させることによって、イブプロフェンの溶液を調製する。次いで、この溶液を、ボルテックスミキサーを用いて約１〜２分間撹拌した後、自動振盪機を用いて約４５分間振盪する。サンプルは透明である。次に、サンプルを約２９℃の水浴中に一晩放置する。この２７．２重量％の溶液は透明であることが観察される。室温におけるイブプロフェンの最大配合量を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、約２６．８±０．５重量％であることがわかる。]
[0023] 比較のために、イブプロフェン約１．５８ｇを、この例１に記載されたのと同一の方法でＰＥＧ４００約４．２３ｇに溶解させて、飽和溶液を得る。ＰＥＧ４００へのイブプロフェンの溶解度（最大配合量）は、ＨＰＬＣによって２１．６±０．８重量％であることがわかる。従って、イブプロフェンのＭＰＥＧ３５０溶液の薬物配合量は、イブプロフェンのＰＥＧ４００溶液の場合よりも約２４％多い。表ＩＩは結果を示す。]
[0024] 例２（比較）
室温（約１９〜２０℃）でナプロキセン約０．８９２９ｇをＭＰＥＧ３５０約４．９１ｇに溶解させることによって、ナプロキセンの溶液を調製する。この溶液を、ボルテックスミキサーを用いて約１〜２分間撹拌した後、自動振盪機を用いて約４５分間振盪する。この時点では乳状の懸濁液が観察される。サンプルを約３０℃の水浴中に一晩放置する。この約１５．４重量％の溶液は若干懸濁した物質を含むことが観察される。ＨＬＰＣにより、最大配合量は約１４．２±０．３重量％であることがわかる。]
[0025] 比較のために、ナプロキセン約０．８８０４ｇを、前記と同一の方法でＰＥＧ４００約４．８２ｇに溶解させて、飽和溶液を得る。この溶液の公称濃度は約１５．５重量％である。この系へのナプロキセンの最大配合量は、ＨＰＬＣにより約１２．５±０．４重量％であることがわかる。ＭＰＥＧ３５０溶液中に溶解されたナプロキセンの量は、ＰＥＧ４００溶液中に溶解された量よりも約１３．６％多い。表ＩＩは結果を示す。]
[0026] 例３（比較）
イブプロフェンをＭＰＥＧ３５０と水の混合物に飽和に達するまで溶解させることによって、イブプロフェンの溶液を作成する。次いで、この溶液をシリンジフィルターに通して濾過し、濃度をＨＰＬＣによって分析する。ＭＰＥＧ溶液中の水の割合（％）は０〜２０％である。最大配合量は、水５％、ＭＰＥＧ溶液３５０ ９５％の場合に達成され、約３０．７重量％であることがわかる。これは、水を含まないＭＰＥＧ３５０溶液と比較した場合に、配合量の１４．６％の増加に相当する。]
[0027] 比較のために、ＭＰＥＧ３５０を含む場合と同様にしてＰＥＧ４００と水の溶液を調製する。前記と同様にして、イブプロフェンをこれらの溶液中に溶解させ、濾過する。どのＰＥＧ４００：水の２成分ブレンドの場合にも達成された最大配合量は２４．３重量％である。従って、ＭＰＥＧ３５０：水の９５：５ブレンドでは、最大配合量を有するＰＥＧ４００：水ブレンドと比較して、２６．３重量％多い配合量が達成される。表ＩＩは結果を示す。]
[0028] 例４（比較）
ナプロキセンをＭＰＥＧ３５０と水の混合物に飽和に達するまで溶解させることによって、ナプロキセンの溶液を作成する。次いで、この溶液をシリンジフィルターに通して濾過し、濃度をＨＰＬＣによって分析する。ＭＰＥＧ中の水の割合（％）は０〜２０％である。最大配合量は、ＭＰＥＧ３５０ ９５％、水５％の場合に達成され、約１７．７重量％であることがわかる。これは、水を含まないＭＰＥＧ３５０溶液と比較した場合に、配合量の２４．４％の増加に相当する。]
[0029] 比較のために、同様にしてＰＥＧ４００と水の溶液を調製する。前記と同様にして、ナプロキセンをこれらの溶液中に溶解させ、濾過する。どのＰＥＧ４００：水の２成分ブレンドの場合にも達成されたナプロキセン最大（「最良」）配合量は約１３．７重量％である。従って、ＭＰＥＧ３５０：水の９５：５ブレンドでは、「最良」ＰＥＧ４００：水ブレンドと比較して、２９．２重量％多い配合量が達成される。表ＩＩは結果を示す。]
[0030] 例５（比較）
アセトアミノフェンを、ＭＰＥＧ３５０：水ブレンド及びＰＥＧ４００：水ブレンド中に溶解させ、次いで例３（比較）及び例４（比較）に記載したのと同一の方法で分析する。アセトアミノフェンの場合には、ＰＥＧ４００ニート溶液は、ＭＰＥＧ３５０ニート溶液よりもアセトアミノフェンをわずかに多く溶解させる。水を加えた場合、ＭＰＥＧ：水ブレンドでは、ＰＥＧ：水ブレンドよりも得られる配合量が多い。ＭＰＥＧ３５０：水ブレンドの最大溶解度は、ＰＥＧ４００：水ブレンドの場合に得られる最大溶解度よりも１０．６％大きい。ＭＰＥＧ３５０：水の相乗作用を示す試験結果を、表ＩＩに示す。]
実施例

[0031] ]

权利要求:

請求項1
約１０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以下の水溶解度を有する活性化合物と、前記活性化合物の水溶解度を増大させるのに充分な量のメトキシポリエチレングリコールとを組み合わせることを含んでなる活性化合物の水溶解度の増大方法。
請求項2
水、アルコール及びそれらの組合せからなる群から選ばれた溶媒を更に含む請求項１に記載の方法。
請求項3
メトキシポリエチレングリコール対溶媒の比が、重量％に基づき、約７０：３０〜約９９：１である請求項２に記載の方法。
請求項4
メトキシポリエチレングリコール対溶媒の比が、重量％に基づき、約８５：１５〜約９７：３である請求項３に記載の方法。
請求項5
前記水溶解度が約１ｍｇ／ｍＬ又はそれ以下である請求項１に記載の方法。
請求項6
前記メトキシポリエチレングリコールが約１００〜約１，０００の分子量を有する請求項１に記載の方法。
請求項7
前記活性化合物が医薬用化合物、農業用化合物、抗菌用化合物、パーソナルケア用化合物及びそれらの組合せからなる群から選ばれる請求項１に記載の方法。
請求項8
前記活性化合物がアセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン及びそれらの組合せからなる群から選ばれる請求項７に記載の方法。
請求項9
エトキシル化ヒマシ油、アルコキシル化トリグリセリド及びそれらの組合せからなる群から選ばれるノニオン界面活性剤を更に含む請求項１に記載の方法。
請求項10
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；エチレンオキシド、プロピレンオキシド、プロピレンオキシド及びそれらの組合せのブロック又はランダムコポリマー；並びにそれらの組合せを更に含む請求項１に記載の方法。
請求項11
約１０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以下の水溶解度を有する活性化合物、前記活性化合物の水溶解度を増大させるのに充分な量のメトキシポリエチレングリコール、及び水を、メトキシポリエチレングリコール：水の比が、重量％に基づき、約７０：３０〜約９９：１となるように組み合せることを含んでなる活性化合物の水溶解度の増大方法。
請求項12
メトキシポリエチレングリコール：水の比が、モルに基づき、約０．９：１〜約１．１：１である請求項１１に記載の方法。
請求項13
メトキシポリエチレングリコール：水の比が、モルに基づき、約１：１である請求項１２に記載の方法。
請求項14
前記活性化合物、メトキシポリエチレングリコール及び水が、医薬用、農業用、抗菌用又はパーソナルケア用の配合物中に含まれる請求項１１に記載の方法。
請求項15
ゲル剤、軟質ゲル剤、錠剤、カプセル剤、液剤、フォーム剤及び顆粒剤からなる群から選ばれる製品を形成するために前記配合物を処理することを更に含む請求項１４に記載の方法。
請求項16
約１０ｍｇ／ｍＬ又はそれ以下の水溶解度を有する活性化合物と、前記活性化合物の水溶解度を増大させるのに充分な量のメトキシポリエチレングリコールとを含んでなる組成物。
請求項17
メトキシポリエチレングリコール：水の比が、重量％に基づき、約７０：３０〜約９９：１となるような量の水を更に含んでなる請求項１６に記載の組成物。
請求項18
前記活性化合物がアセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン及びそれらの組合せからなる群から選ばれる請求項１６に記載の組成物。
請求項19
前記メトキシポリエチレングリコールが約１００〜約１，０００の範囲の分子量を有する請求項１６に記載の組成物。
請求項20
前記メトキシポリエチレングリコールが約３５０の分子量を有する請求項１９に記載の組成物。