安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシン及びその製造方法、並びにそれを含む医薬組成物

专利摘要:
安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンであって、その含水量は６％〜３０％（重量比）である。含水量６％（重量比）以下の６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンを低温下で放置して一定湿度の環境中で吸水させ、又は含水量３０％（重量比）以上の６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンを乾燥脱水して作られたものである。前記安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンを活性成分として、医薬品組成物に作ることができ、かつ、Ｂ型肝炎ウイルスとHIVウイルスに対する抗ウイルス剤を作るのに用いられる。
公开号:JP2011509946A
申请号:JP2010542498
申请日:2008-10-10
公开日:2011-03-31
发明作者:▲劉▼彩▲連▼；姜力▲勳▼；李▲戦▼；黄海燕
申请人:南京▲長▼澳医▲薬▼科技有限公司；
IPC主号:C07D473-18

专利说明:

[0001] 本発明は一種の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシン及びその製造方法、並びにそれを含む医薬組成物に関し、化学医薬品分野に属するものである。]
背景技術

[0002] Ｂ型肝炎（hepatitisB）はＢ型肝炎ウイルス（HBV）による、肝疾患を中心に、複数の臓器障害を起こす感染症である。Ｂ型肝炎は、既知のウイルス性肝炎の様々なタイプのうち、その被害が最も深刻なものであり、急性ウイルス性肝炎のうち、Ｂ型肝炎が25％位占め、慢性肝炎のうち、Ｂ型肝炎が80％〜90％占めている。Ｂ型肝炎コースの長期化から慢性肝炎、肝硬変及び肝癌に変わり易い。この病気の流行地域が世界中に及ぼしている。現在、大幅なＢ型肝炎ワクチンの予防接種を通してHBV感染を予防しているが、しかし、従来のＢ型肝炎患者及びHbsAgキャリアーへの予防と治療は今後数十年にわたってやはりかなり厳しい課題である。]
[0003] 中国特許CN1493301Aには、６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンが抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を有するヌクレオシドの類似物であり、Ｂ型肝炎ウイルスに対抗でき、耐性株の発生を防ぎ、肝癌を予防し、ラミブジン耐性ウイルスのミュータントに対抗することもできることが開示された。そのほか、発明者は試験研究を通してIIIVウイルス（エーズウイルス）への抵抗作用も有することを発見している。６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンは下記の構造式を有する。]
[0004] ]
[0005] ６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンは血漿において、すぐ２’、３’ ‐ ジデオキシグアノシン（ddG）に代謝され、ddGのプロドラッグである。ddGが細胞内でリン酸にて活性化され三リン酸塩ddGTPとなり、ポリメラーゼとの組み合わせでDNAコピーを抑制し、それによってDNA鎖の合成を中止させる。６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンはDNAコピーを抑制することができるにもかかわらず、DNAポリメラーゼ及び逆転写酵素のポリメラーゼ活性がやはり存在している。同時にddGTPがジデオキシシチジン三リン酸(ddCTP)と比べてDNA コピーへのチエーン中止に有効であるが、しかし、実験結果ではddGTPはddCTPと選択的に競合可能であり、DIIBV DNAコピーを抑制できることを明らかにしている。]
[0006] 中国特許CN1415622A及びRobins M.J.(J. Org. Chem.1995,60(24), 7902-7908)等に６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシン及びその製造方法が開示されている。前記文献で開示された方法で作られた６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンは、最終的には、一般的な再結晶の方法で薬物の所望の純度を満たす最終製品が得られるのである。従来の公知文献で製造された6‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシン製品の含水量は4％（重量比）超えることはない。しかし、本願発明者は各種溶剤及び様々な条件（例えば温度、結晶速度）の下で得られる再結晶６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンの含水量が6%（重量比）以下となった場合、一般的な条件下では水分を吸収してとても粘結になりやすく、その性状を変えてしまうため、輸送、製造及び医薬品に大きな不便をもたらすことを発見した。]
発明が解決しようとする課題

[0007] 本発明が解決しようとする技術課題は、従来の再結晶で得た6‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの含水量が6%（重量比）以下となった場合、一般的な条件下では水分を吸収してとても粘結になりやすく、その性状を変えてしまい、輸送、製造及び医薬品に大きな不便をもたらすことから、安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシン及びその製造方法、並びに医薬組成物及びそれらが抗Ｂ型肝炎薬物と抗IIIV薬物の製造における応用を提供することである。]
課題を解決するための手段

[0008] 本願発明の前記安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの含水量は6〜30%（重量比）の水分で、好ましくは15〜25%（重量比）である。]
[0009] 一般的に、水分が6%（重量比）以下の場合、６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンは一般的な条件下では吸湿しやすく、その性状を変えてしまい、薬物製剤の開発に不利である。水分が30％（重量比）以上の場合、製品自身が粉砕過程において固まりやすいため、この場合も薬物の開発に不利である。]
[0010] 本願発明の前記安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの製造方法は下記の2種類がある。]
[0011] その一は、水分が6%（重量比）以下の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの固体を吸水させることによって得る方法である。]
[0012] その二は、水分が30%（重量比）以上の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシン固体を乾燥剤存在の条件下で真空乾燥することによって得る方法である。]
[0013] 一番目の方法を用いる場合、吸水時の環境温度は30℃以下であり、好ましくは０〜10℃である。環境湿度は20〜100%で、好ましくは40%〜90%である。吸水過程において６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンに対して、水分が6〜30%（重量比）に達するまで含水量の測定を行い、含水量は15〜25%（重量比）が好ましい。]
[0014] 二番目の方法を用いる場合、真空乾燥時の温度は60℃以下であり、好ましくは20〜35℃である。前記乾燥剤としては、シリカゲル、無水硫酸ナトリウム、無水塩化カルシウム、五酸化リンなど常用の乾燥剤が含まれ、好ましくは無水塩化カルシウムである。乾燥過程において、６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンに対し、水分が6〜30%（重量比）に達するまで、含水量の測定を行い、含水量は15〜25%（重量比）が好ましい。]
[0015] 本発明に基づいて安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンを製造する方法においては、いかなる方法で得られた６‐-メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンでも使用することができ、例えば、CN1415622Aに記載された製造方法で得られた６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンを使用することもできる。]
[0016] 表１は含水量6%（重量比）以下の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンを5℃で湿度の異なる環境下に置いて吸水試験及び相応時間帯の製品を、30℃で湿度90%の環境の下に置いて加速試験観察を行い、15日目、30日目、60日目の時点にサンプリング観察を行った対照表であり、インデックスは性状、水分が含まれる。]
[0017] ]
[0018] 表１から見て分かるように、水分が6%（重量比）以下の場合、製品が吸水しやすいことから性状を変えてしまうが、6%（重量比）以上の場合、基本的に性状を維持することができるのである。]
[0019] 従って、本願発明の前記安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンは、一般的な条件下では吸湿し難く、室温下では非常に安定し、良好な物理的性質を保ち、医薬品製造と医薬品に品質良好な原料を提供するものである。]
[0020] 本願発明は医薬組成物をも提供し、前記医薬組成物とは活性成分としての上述した安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシン、及び一種又は多種の薬学上受け入れられる添加剤が含まれる。本願発明の前記医薬組成物は、従来の製薬工程で製造して、経口で服用し、又は胃腸外（静脈や皮下）に適用する錠剤或いはシュガーコ—テイング錠剤、カプセル、トローチ、注射可能な製剤、飲用可能な懸濁液など様々な剤型に製造することができる。]
[0021] 本願発明の前記医薬組成物はＢ型肝炎及びエーズの治療に用いられる。使用可能な用量は病気の性質と程度や、投与経路と患者の年齢と体重によって異なる。用量は一日当たり1〜400mgの範囲で変化し、一回又は数回に分けて薬を投与してよい。]
[0022] 本願発明は従来の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンが吸湿しやすい欠点を克服し、室温下では非常に安定しているため、良好な物理的性質を保ち、医薬品製造と医薬品に極めて大きな利便をもたらすことができる。]
図面の簡単な説明

[0023] 図１は、水分が2.7%（重量比）の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの粉末X‐線回折図形である。
図２は、水分2.7%（重量比）の６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンが低温吸水によって得られた含水量23.5%（重量比）の６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンの粉末X‐線回折図形である。
図３は、乾燥によって得られた含水量22.5%の６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンの粉末X‐線回折図形である。] 図１ 図２ 図３
[0024] 以下に実施例をもって本願発明について詳述するが、本願発明は下記の実施例に限定されるものではない。]
[0025] 含水量2.7%の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの粉末を１kg取ってプレートに敷き、5℃で湿度60%の環境の下に置いて、1〜4時間の間隔でサンプルを均一に混合させ、48時間後に所望の製品を得た。
含水量測定（Kal-Fischer法に基づく）：23.55%（重量比）。]
[0026] 含水量1.5%（重量比）の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの粉末を0.5kg取ってプレートに敷き、15℃で湿度40%の環境の下に置いて、3〜5時間の間隔でサンプルを均一に混合させ、36時間後に所望の製品を得た。
含水量測定（Kal-Fischer法に基づく）：12.5%（重量比）。]
[0027] 含水量3.27%（重量比）の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの粉末を0.5kg取ってプレートに敷き、０℃で湿度90%の環境の下に置いて、2時間の間隔でサンプルを均一に混合させ、36時間後に所望の製品が得られた。
含水量測定（Kal-Fischer法に基づく）：23.5%（重量比）。]
[0028] 含水量60.5%（重量比）の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの粉末を1.5kg取ってプレートに敷き、真空オーブンに置いて、無水塩化カルシウムを乾燥剤として25℃下でポンプにて真空にし、減圧乾燥して48時間後に所望の製品が得られた。
含水量測定（Kal-Fischer法に基づく）：22.5%（重量比）。]
[0029] 含水量40.5%（重量比）の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの粉末を1.0kg取ってプレートに敷き、真空乾燥機に置いて、五酸化リンを乾燥剤として15℃下で真空減圧乾燥して38時間後に所望の製品が得られた。
含水量測定（Kal-Fischer法に基づく）：18.5%]
[0030] 医薬組成物
カプセル1000粒の製造に用い、1カプセルに40mgの無水６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンを含有する配合：
実施例４の化合物………………….54.2ｇ
微結晶セルロース…………………… 20g
リン酸水素カルシウム………………20g
微粉末シリカゲル……………………. 1g]
[0031] 図1〜図3を参照に、水分2.7%の６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシン及び水分2.7%（重量比）の６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンが低温吸水によって得られた含水量23.5%（重量比）の６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシン、乾燥によって得られた含水量22.5%（重量比）の６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンがそれぞれ下記試験条件下で粉末を測量した。
X‐線回折図形：XTRA X‐線回折装置、開始角度：３、終了角度：４０、ステップ巾：０,２、走査速度：１０、積分時間：０、ターゲット：Cu、管電流管電圧：４０KV ４０mA、スリット：２/４/０.５/０。]
実施例

[0032] 図形への対比を通して、上記二種類の方法で製造獲得した安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンが非結晶形で存在していることを明らかにしたものである。]

权利要求:

請求項1
含水量が６〜３０％（重量比）であることを特徴とする安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシン。
請求項2
含水量が１５〜２５％（重量比）であることを特徴とする請求項１に記載の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシン。
請求項3
請求項１又は２に記載の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの製造方法であって、水分が６％（重量比）以下の固体６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンを吸水して得られることを特徴とする安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンの製造方法。
請求項4
吸水の際の環境温度を３０℃以下にして、環境湿度が２０〜１００％であることを特徴とする請求項３に記載の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの製造方法。
請求項5
吸水の際の環境温度が０〜１０℃であって、環境湿度が４０〜９０％であることを特徴とする請求項４に記載の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの製造方法。
請求項6
請求項１又は２に記載の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの製造方法であって、水分が３０％（重量比）以上の固体６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンを乾燥剤の存在する条件で真空乾燥により得られることを特徴とする安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ ジデオキシグアノシンの製造方法。
請求項7
真空乾燥の温度が６０℃以下であることを特徴とする請求項６に記載の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの製造方法。
請求項8
真空乾燥の温度が２０〜３５℃であることを特徴とする請求項７に記載の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンの製造方法。
請求項9
医薬品組成物であって、請求項１又は２に記載の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンを含んで活性成分として、及び一種又は多種の薬学上受入れられる医薬品添加剤とすることを特徴とする医薬品組成物。
請求項10
請求項１又は２に記載の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンがＢ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス剤の製造における用途。
請求項11
請求項１又は２に記載の安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシンがHIVウイルスに対する抗ウイルス剤の製造における用途。