エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７のアクチベーター

专利摘要:
本発明は、プロカスパーゼ３、６および／または７のアクチベーターとしての化合物および関連誘導体、その医薬上許容される塩、それらの使用方法、ならびにこれらの化合物の製造方法を提供する。一の態様では、当該化合物は、癌および腫瘍性疾患の治療に有用である。
公开号:JP2011509939A
申请号:JP2010542395
申请日:2009-01-09
公开日:2011-03-31
发明作者:アダム・アール・レンスロ；ジム・ウェルズ；ジュリー・ゾーン；デニス・ウォラン
申请人:ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；
IPC主号:C07D311-12

专利说明:

[0001] 連邦支援の研究開発の下に行われた発明の権利に関する陳述
本願は、出典明示によりあらゆる目的に対して全体として本明細書の一部を構成する２００８年１月１１日に提出された米国仮特許出願番号第６１／０２０，６０８号の優先権を主張する。]
[0002] 本発明は、一部、国立衛生研究所（ＮＩＨ）認可番号Ｒ２１ ＮＳ０５７０２２の下に政府支援によって行われた。]
背景技術

[0003] プログラム細胞死、すなわちアポトーシスは、発生、ホメオスタシスおよび全生存を脅かす生理学的に多岐にわたる細胞を根絶するために多細胞生物によって利用される。アポトーシスサイクルの破壊によって、癌、免疫不全、自己免疫疾患および神経変性疾患を包含する多くの重篤なヒト障害が引き起こされ得る。歴史的には、癌の研究努力の１つの焦点は、正常細胞およびトランスフォーム細胞におけるプログラム細胞死の原因となるタンパク質の調節メカニズムの解明および該タンパク質の同定に集められてきた。比較分析によって、様々な疾患および癌性腫瘍のアポトーシス機能障害に与える影響が説明されてきており、故に、治療的介入の標的タンパク質が見出されてきた。]
[0004] プログラム細胞死を惹起することができる様々な経路がある。２つの主要経路は、ｉ）細胞外シグナルによる細胞表面死受容体の活性化に依存する外来経路、およびｉｉ）細胞ＤＮＡ損傷または生存シグナル消失の結果としてのミトコンドリアからのサイトクロムｃの放出に依存する内在経路である。どちらの経路も、核膜およびＤＮＡ断片化、クロマチン凝縮ならびに最終的な細胞死のために重要な細胞タンパク質を特異的に標的として分解する、カスパーゼとして知られているシステインプロテアーゼのファミリーを活性化する。カスパーゼは、不適切な活性化が生物に対して壊滅的な影響を及ぼすので、それらの活性が非常に重大であるために厳しく規制されているタンパク質である。したがって、全てのカスパーゼが不活性プロカスパーゼとして合成され、この不活性プロカスパーゼの活性は、それらの成熟切断部位のタンパク質分解により誘導され、特異的な細胞外タンパク質阻害剤によって調節される。多くの癌はカスパーゼ機能の欠損と関連しており、結果として、抗悪性腫瘍薬設計の重要な薬物ターゲットとなる。加えて、他の病態は、このクラスの薬物の標的とされ得る。]
[0005] アポトーシス性カスパーゼは、「イニシエーター」と「エクセキューショナー（executioner）」に分けられる。外来アポトーシス経路および内在アポトーシス経路は、それぞれ、非依存的イニシエーター・カスパーゼ８および９を利用する。該イニシエーター・カスパーゼ８および９は、一旦活性化されると、エクセキューショナー・カスパーゼ３、６および７を活性化するために集まる。該エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７は、もっぱら、アクチン、核ラミンおよび種々の調節タンパク質を包含する多くのタンパク質を切断することによる細胞アポトーシスカスケードの最終段階に関与すると考えられる一群のプロテアーゼである。癌組織は、高レベルのエクセキューショナー・プロカスパーゼを発現することが示されており、かくして、抗悪性腫瘍薬介在の重要な標的である。詳しくは、小分子アゴニストによるエクセキューショナー・プロカスパーゼの活性化は、上流シグナル伝達カスケードおよび細胞アポトーシス阻害剤に代わって細胞死を促進する。]
[0006] しかながら、カスパーゼに向けて行われる治療が全くないことから明らかなように、治療薬設計のためのカスパーゼファミリーのメンバーを標的とすることは困難な試みであった。創薬努力は、基質求電子カルボニルおよびアスパルチル官能基に関する全てカスパーゼ活性部位のストリンジェントな選択性およびそれによる薬物投与の間の細胞膜を横断する小分子阻害剤の拡散の防止によって妨げられてきた。]
発明が解決しようとする課題

[0007] したがって、インビトロで生理学的濃度にてエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７を特異的に活性化することができ、かつ、インビボで細胞アポトーシスを促進することができ、癌および腫瘍性疾患を包含する様々な疾患の治療に対する活性を提示することができる小分子化合物および方法の開発が必要とされている。]
課題を解決するための手段

[0008] 本発明は、プロカスパーゼ３、６および７の新規アクチベーターとしての化合物および関連誘導体、その医薬組成物、それらの使用方法、ならびにこれらの化合物の製造方法を提供する。これらの化合物は、腫瘍性の癌および疾患の治療に有用であり、エクセキューショナー・カスパーゼ活性化によって決まる他の薬効薬理を調節する。この系のためのアゴニストを見出す利点は、活性カスパーゼがフィードバックし、アポトーシスのためにより多くのカスパーゼを触媒的に生じさせることである。プロカスパーゼ構造の小分子活性化によるアポトーシスの調節方法に対して潜在的な有益は、腫瘍細胞におけるアポトーシスを活性化するための新規薬物の研究におけるだけではなく、アロステリック創薬のためのタンパク質を標的とするための新規方法の開発においても有意な報酬をもたらす。]
[0009] 一の態様では、本発明は、式Ｉ'：



［式中、
下付のｍは、０または１であり；
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または、２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；
Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：



からなる群から選択される構造であり；
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；
ここで、



は、単結合または二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；
ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。]
[0010] 別の態様では、本発明は、式Ｉ：



［式中、
Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または、２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；
Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；
Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；
Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：



からなる群から選択される構造であり；
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；
ここで、



は、単結合または二重結合であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；
ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。一の実施態様では、当該化合物は、式Ｉａ：



を有する。]
[0011] さらに別の態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。]
[0012] さらに別の態様では、本発明は、必要とする対象体においてエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を活性化する方法を提供する。該方法は、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を活性化するのに十分な条件下で式Ｉで示される化合物をエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７受容体と接触させることを含む。一の実施態様では、本発明は、癌および腫瘍性疾患を包含するがこれらに限定されない、哺乳動物における疾患の治療方法および／または予防方法を提供する。該方法は、哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む。]
図面の簡単な説明

[0013] プロカスパーゼ−７の精製。Ａ．プロカスパーゼ−７のＨｉＴｒａｐ Ｑアニオン交換カラムからの溶出であり、対応するピークがＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上に標示されている。ピーク２は、単量体プロカスパーゼ−７を含有しており、ゲル濾過のために引かれた。Ｂ．ピーク２のＱカラムからのゲル濾過であり、対応するピークフラクションがＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上を移動した。単量体プロカスパーゼ−７はピーク１４で溶出し、純度約９５％である。Ｃ．一夜インキュベートした単量体プロカスパーゼ−７は、４℃でのプロドメイン残基（１−２３）の損失、２５℃での活性カスパーゼ−７の大ドメインおよび小ドメインへの少しの自己切断、および３７℃での約５０％の自己触媒を表している。
活性カスパーゼ−７のＺ’決定。アゴニストについてのプロカスパーゼ−７ＨＴＳアッセイで同様の結果が予想される。
プロカスパーゼ−７に対するＨＴＳアゴニストヒットについてのトリアージパイプライン。評価を通過し、さらなる研究から外されるヒットは、それぞれ、青および赤で標示される。
ＨＴＳアッセイに用いたプロカスパーゼ−３の純度の例。４〜１２％ＳＤＳ ＰＡＧＥゲルおよびエレクトロスプレイイオン化質量スペクトルを示す。
プロカスパーゼ−３活性化についてスクリーンした化合物の全ての図表。Ｚ’は、全てのアッセイについて０.８５〜０.９５の範囲であった。]
[0014] Ｉ．イントロダクション
エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７は、もっぱら、アクチン、核ラミンおよび種々の調節タンパク質を包含する多くのタンパク質を切断することによる細胞アポトーシスカスケードの最終段階に関与すると考えられる一群のプロテアーゼである。癌組織は、高レベルのエクセキューショナー・プロカスパーゼを発現することが示されており、かくして、抗悪性腫瘍薬介在の重要な標的である。詳しくは、小分子アゴニストによるエクセキューショナー・プロカスパーゼの活性化は、上流シグナル伝達カスケードおよび細胞アポトーシス阻害剤に代わって細胞死を促進する。式Ｉで示される新規化合物は、インビトロおよびインビボの両方でエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７を特異的に活性化することが示された。この新規化合物群は、抗癌剤としての反復的開発および他の疾患の治療に重要な基盤となる。]
[0015] 現行メカニズムに制限されることなく、活性化のためにエクセキューショナー・カスパーゼにおいて２つのプロセシング部位が切断される。１つはプロ配列と大サブユニットとの間であり、もう１つは大サブユニットと小サブユニットとの間である。プロカスパーゼ３および６の場合、本発明の化合物によって一旦いくつかの成熟カスパーゼ−３または−６を生じると、それらは、他のプロカスパーゼ−３および−６の分子を自動切断することができ、爆発的な活性化を引き起こす。低濃度では、プロカスパーゼ−７がプロ配列と大サブユニットとの間の接合部を自動切断することができるだけである。しかしながら、それは、より高濃度では自己活性化する。癌性細胞中では、より高濃度のカスパーゼ−７が生じることができ、かくして、自己活性化が可能である。]
[0016] ＩＩ．定義
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ1-8またはＣ1〜Ｃ8は、１〜８個の炭素を意味する）を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族基をいう。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、iso−プロピル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書の定義（例えば、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキレン、ハロアルキル）の各々について、アルキル部分において主鎖炭素原子の数を示す接頭語が含まれていない場合、その基または部分は、１２個以下の主鎖炭素原子を有する。例えば、Ｃ1-8アルキルは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素基をいい、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-6アルキル、Ｃ2-4アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-8アルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキルおよびＣ3-8アルキルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。]
[0017] 本明細書で用いる場合、「アルキレン」なる用語は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−によって例示されるようなアルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本発明では、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が好ましい。]
[0018] 本明細書で用いる場合、「アルケニル」なる用語は、接頭語において示された炭素原子数を有しており、かつ、少なくとも１つの二重結合を含有する、一価の直鎖炭化水素基または二価の分枝鎖炭化水素基をいう。例えば、(Ｃ2〜Ｃ6)アルケニルは、エテニル、プロペニルおよびそれらに類するものを含むことが意図される。]
[0019] 本明細書で用いる場合、「アルキニル」なる用語は、少なくとも１つの三重結合を含有し、かつ、接頭語において示された炭素原子数を有する、一価の直鎖炭化水素基または二価の分枝鎖炭化水素基をいう。このような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペンタジエニル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級のホモログおよび異性体が挙げられる。]
[0020] 本明細書で用いる場合、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）なる用語は、それらの慣用的な意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合しているこれらのアルキル基をいう。加えて、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれが結合している窒素原子と一緒になって３〜７員環を形成することができる。したがって、ＮＲ'Ｒ''と表されている基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルおよびそれらに類するものを含むことが意図される。]
[0021] 本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」なる用語は、指定された環原子数を有し、かつ、完全に飽和しているかまたは環の頂点の間に１つしか二重結合を有していない、炭化水素環（例えば、Ｃ3-6シクロアルキル）をいう。１または２個のＣ原子をカルボニルに置き換えることができる。]
[0022] 本明細書で用いる場合、「シクロアルキル−アルキル」なる用語は、Ｒ'がアルキレン基（指定された炭素原子数を有するか、または特定されていない場合には６個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒ''が本明細書で定義されるシクロアルキル基である、−Ｒ'Ｒ''基をいう。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロヘキシルメチル、ペンチルエチルおよびそれらに類するものが挙げられる。]
[0023] 本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語は、特に明記しない限り、１個の環であっても、一緒に縮合されているかまたは共有結合されている複数の（３個までの）環であってもよい、多飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素基をいう。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。]
[0024] 本明細書で用いる場合、「アリールアルキル」なる用語は、Ｒ'がアルキレン基（指定された炭素原子数を有するか、または特定されていない場合には６個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒ''が本明細書で定義されるアリール基である、−Ｒ'Ｒ''基をいう。アリールアルキルの例としては、ベンジル、フェネチルおよびそれらに類するものが挙げられる。]
[0025] 本明細書で用いる場合、「ヘテロアルキル」なる用語は、それ自体または別の用語と組み合わせた場合、特に明記しない限り、指定された数の炭素原子、ならびに、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、例えば、Ｓｉ、Ｓ、−Ｎ、−Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｏ、−Ｏ−、Ｏ＝、−Ｓ−、−ＳＯ−および−Ｓ(Ｏ)2−からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子（ここで、該窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい）からなる安定な直鎖または分枝鎖をいう。該ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれかの内部位置にも位置することができる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が該分子の残部と結合する位置を含むヘテロアルキル基のいずれの位置にも位置することができる。例えば、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ(Ｏ)−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ3が挙げられる。−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3および−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ3)3のように、ヘテロ原子は２個まで連続することができる。]
[0026] 本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子（ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい）を含有し、かつ、残りの環原子がＣである（ここで、１または２個のＣ原子をカルボニルと置き換えることができる）、シクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルキルは、単環式環系、二環式環系または多環式環系であり得る。ヘテロシクロアルキルはまた、アリールまたはヘテロアリール環と縮合したヘテロサイクリックアルキル環であり得る。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１,４−ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、ピペラジニル、ピラニル、チオピラニル、ピロン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、キヌクリジニル、およびそれらに類するものが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残部と結合することができる。]
[0027] 本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」なる用語は、Ｒ'がアルキレン基（指定された炭素原子数を有するか、または特定されていない場合には６個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒ''が本明細書で定義されるヘテロシクロアルキル基である、−Ｒ'Ｒ''基をいう。ヘテロシクロアルキルアルキルの例としては、ピペリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチルおよびそれらに類するものが挙げられる。]
[0028] 本明細書で用いる場合、「ヘテロサイクリック」または「ヘテロシクリル」なる用語は、１または２個の環原子がＯ、ＮＲ（ここで、Ｒは、独立して、水素またはアルキルである）またはＳ(Ｏ)n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１または２個のＣ原子をカルボニルと置き換えることができる）、３〜８個の環原子を有する飽和または不飽和の非芳香族環基をいう。ヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、３−ピロリニル、２−ピロリドン−１−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１,１−ジオキシド、ピロリジニルおよびそれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。]
[0029] 本明細書で用いる場合、「ヘテロシクリルアルキル」なる用語は、Ｒ'がアルキレン基（指定された炭素原子数を有するか、または特定されていない場合には６個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒ''が本明細書で定義されるヘテロシクリルである、−Ｒ'Ｒ''基をいう。ヘテロシクリルアルキルの例としては、ピペリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピロニルメチル、３−ピロリニルメチルおよびそれらに類するものが挙げられる。]
[0030] 本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜５個のヘテロ原子（ここで、窒素原子および硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい）を含有する、アリール基（または環）をいう。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部と結合することができる。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが挙げられ、一方、ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルおよびそれらに類するものが挙げられる。簡潔さのために、アリールなる用語は、他の基と組み合わせて用いる場合（例えば、アリールオキシ、アリールアルキル）、上記のようなアリール基およびヘテロアリール基のどちらも含むことが意図される。]
[0031] 本明細書で用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」なる用語は、Ｒ'がアルキレン基（指定された炭素原子数を有するか、または特定されていない場合には６個以下の主鎖炭素原子を有する）であり、Ｒ''が本明細書で定義されるヘテロアリール基である、−Ｒ'Ｒ''基をいう。ヘテロアリールアルキルの例としては、ピリジルメチル、ピラゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチルおよびそれらに類するものが挙げられる。]
[0032] 本明細書で用いる場合、「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子または要素原子を意味する。]
[0033] 本明細書で用いる場合、「ハロアルキル」なる用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルをいう。例えば、「Ｃ1-4ハロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルおよびそれらに類するものを含むことが意図される。]
[0034] 本明細書で用いる場合、アリール基およびヘテロアリール基についての置換基は、指定されない限り、様々であるが、一般に、０から芳香環系上のオープンバランスの総数までの範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯ2Ｒ'、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ''Ｃ(Ｏ)2Ｒ'、−ＮＲ'−Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ2)＝ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)2ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｓ(Ｏ)2Ｒ''、−Ｎ3、パーフルオロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルコキシ、およびパーフルオロ(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルから選択される；ここで、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''は、独立して、水素、Ｃ1-8アルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、(非置換アリール)−Ｃ1-4アルキル、ならびに非置換アリールオキシ−Ｃ1-4アルキルから選択される。]
[0035] 本明細書で用いる場合、「保護基」または「その保護形態」なる用語は、分子中の反応基に結合した場合、その反応性を遮蔽するか、低下させるか、または防止する原子団をいう。保護基の例は、T.W. Greene and P.G. Wuts, PROTECTIVEGROUPSIN ORGANIC CHEMISTRY, (Wiley, 4th ed. 2006)、Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48:2223-2311 (1992)、およびHarrison and Harrison et al., COMPENDIUM OFSYNTHETIC ORGANIC METHODS, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons. 1971-1996)に見ることができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル,トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）およびそれらに類するものが挙げられる(Boyle, A. L. (Editor), CURRENTPROTOCOLS IN NUCLEIC ACID CHEMISTRY, John Wiley and Sons, New York, Volume 1, 2000も参照）。]
[0036] 本明細書で用いる場合、「組成物」なる用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせにより直接的または間接的に得られる生成物を包含することを意図する。]
[0037] 本明細書で用いる場合、「投与」なる用語は、対象体への、経口投与、坐剤としての投与、局所接触投与、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、鼻腔内投与または皮下投与、クモ膜下腔内投与、または徐放性デバイス（例えば、ミニ浸透圧ポンプ）の植え込みをいう。]
[0038] 本明細書で用いる場合、「阻害」なる用語は、特異的な作用または機能を部分的もしくは完全に禁止する化合物または部分的または完全に禁止する方法についていう。「活性化」とは、機能性分子または作用を部分的または完全に誘発または促進する化合物についていう。]
[0039] 本明細書で用いる場合、「塩」なる用語は、本発明の方法で用いられる化合物の酸性または塩基性塩をいう。医薬上許容される塩の例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸およびそれらに類するもの）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸およびそれらに類するもの）塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルおよびそれらに類するもの）塩である。当然のことながら、医薬上許容される塩は無毒性である。好適な医薬上許容される塩についてのさらなる情報は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Easton PA, 2005（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に見ることができる。]
[0040] 本明細書で用いる場合、本発明の塩基性化合物の医薬上許容される塩は、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸（例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸）のような酸で形成された塩であり、ピリジルのような塩基性基を供与することもでき、また、該構造の一部を構成する。]
[0041] 本明細書で用いる場合、「脱離基」なる用語は、有機合成化学において慣用的に付随する意味を有し、すなわち、求核試薬によって置換され得る原子または基を意味し、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステル、またはアミノ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノおよびそれらに類するもの）が挙げられる。]
[0042] 当業者に周知の略語（例えば、フェニルについての「Ｐｈ」、メチルについての「Ｍｅ」、エチルについての「Ｅｔ」、時間についての「ｈ」、そして、室温についての「ｒｔ」）を使用することもある。]
[0043] 本明細書で用いる場合、「医薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合しなければならず、かつ、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。「医薬上許容される担体」なる用語は、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましい医薬組成物を調製するのに有用であり、獣医学的使用およびヒト医薬用途に許容される担体を含む。本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、「医薬上許容される担体」は、１種類の担体および２種類以上の担体のどちらも含む。]
[0044] 当該化合物の中性形態は、該塩を塩基または酸と接触させ、慣用的な方法で親化合物を単離することによって再生され得る。当該化合物の親形態と種々の塩形態とは、極性溶媒中での溶解度のようなある種の物理学的特性において異なるが、他の点では、本発明の目的のためには、塩は、当該化合物の親形態と同じである。]
[0045] 本明細書で用いる場合、「治療上有効な量または投与量」または「治療上十分な量または投与量」または「有効なまたは十分な量または投与量」なる用語は、投与の目的である治療効果を生じる投与量をいう。正確な投与量は、治療の目的によって異なり、公知技術を用いて当業者が確かめることができる（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992)；Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999)；Pickar, Dosage Calculations (1999)；およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照）。感作血球において、治療上有効な投与量は、しばしば、非感作血球に対する慣用の治療上有効な量よりも少なくすることができる。]
[0046] 本明細書で用いる場合、「治療する」、「治療すること」および「治療」なる用語は、損傷、病状、状態または症状（例えば、疼痛）の治療または寛解における成功の兆候をいい、主観的または客観的パラメーター、例えば、寛解；緩解；症状の減弱、または症状、損傷、病状または状態を患者にとって許容されるものにすること；症状または状態の頻度または期間を減少させること；または、ある場合には、症状または状態の発症を防止することを含む。症状の治療または寛解は、例えば理学的検査の結果を含む主観的または客観的パラメーターに基づくことができる。]
[0047] 本明細書で用いる場合、「哺乳動物」なる用語は、ヒト、または家畜およびペットを包含する温血動物をいう。]
[0048] 本明細書で用いる場合、「腫瘍」なる用語は、悪性または良性に関係なく全ての腫瘍性細胞成長および増殖ならびに全ての前癌性および癌性の細胞および組織をいう。]
[0049] 本明細書で用いる場合、「癌」または「腫瘍性疾患」なる用語は、遠位部位へ転移する能力および非癌細胞のものとは異なる表現型形質を呈する能力を有する細胞を含む疾患をいう。癌細胞は、様々なメカニズムを介するにもかかわらず、それらの発達の間に特徴的な機能を獲得する。かかる機能としては、アポトーシスの回避、増殖シグナルの自給自足、抗増殖シグナルに対する非感受性、組織浸潤／移転、無制限の複製能、および持続性血管新生が挙げられる。「癌細胞」なる用語は、前悪性および悪性癌細胞の両方を包含することが意図される。腫瘍性疾患としては、上皮内腫瘍、子宮頸部異形成、日光角化症を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。]
[0050] したがって、「癌」とは、ヒトの癌および細胞腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病などをいい、固形癌およびリンパ球系癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、頭頸部癌、皮膚癌、子宮癌、精巣癌、食道癌、および肝臓癌を包含し、肝細胞癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メラノーマ、リンパ腫を包含し、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞リンパ腫、および大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、白血病、および多発性骨髄腫を包含する。]
[0051] 本明細書で用いる場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」なる用語は、予防剤または治療剤の投与により生じる対象体における疾患の再発、悪化または伝播の予防をいう。]
[0052] 本明細書で用いる場合、「随意に」なる用語は、該用語の次に続いて記載される事象または状況が、必ずではないけれども、生じ得ること、その記載が、事象または状況が生じる場合と生じない場合とを含むことを意味する。]
[0053] 実施例および本発明の記載において以下の略語が使用される：
ｂｍ ＝ 広い多重線
ＢＯＣ ＝ tert−ブトキシカルボニル
ｂｄ ＝ 広い二重線
ｂｓ ＝ 広い一重線
ＣＤＩ ＝ １,１−Ｏ−カルボジイミダゾール
ＤＩＥＡ ＝ジイソプロピルエチルアミン
ｄ ＝ 二重線
ｄｄ ＝ 二重の二重線
ｄｑ ＝ 二重の四重線
ｄｔ ＝ 二重の三重線
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ． ＝当量
ｇ ＝グラム
ｈ ＝ 時間
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ ＝ Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３−トリアゾロ−[４,５−ｂ]ピリジン−１−イル−メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＬＧ ＝脱離基
ｍ ＝ 多重線
ｍ ＝モル
Ｍ％ ＝モルパーセント
ｍａｘ ＝ 最大
ｍｅｑ ＝ミリ当量
ｍｇ ＝ミリグラム
ｍＬ ＝ミリリットル
ｍｍ ＝ ミリメートル
ｍｍｏｌ ＝ミリモル
ｑ ＝ 四重線
ｓ ＝ 一重線
ｔまたはｔｒ ＝ 三重線
ＴＢＳ＝トリブチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ ＝分取薄層クロマトグラフィー
μＬ ＝マイクロリットル
Ｎ ＝規定度
ＭｅＯＨ ＝メタノール
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ ＝塩酸
ＡＣＮ ＝アセトニトリル
ＭＳ ＝質量分析
ｒｔ ＝ 室温
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ＥｔＯ ＝エトキシ
Ａｃ ＝アセテート
ＮＭＰ ＝ １−メチル−２−ピロリジノン
μＬ ＝ マイクロリットル
Ｊ ＝結合定数
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ ＝メガヘルツ
Ｈｚ ＝ヘルツ
ｍ／ｚ ＝質量対電荷比
ｍｉｎ ＝ 分
Ｂｏｃ ＝ tert−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ ＝ １,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート]
[0054] ＩＩＩ．化合物
一の態様では、本発明は、式（Ｉ'）：



［式中、



は、単結合または二重結合である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。一の実施態様では、



は、二重結合であり、ｍは０である。置換基Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｗ、Ｑ、Ｒ1、ＸおよびＡは、上記定義と同じである。いくつかの実施態様では、ｍは０であり、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は−ＣＨ＝であり、Ｙ1は−Ｃ(ＯＣ1-4アルキル)＝であり、ＱはＯであり、Ａはヘテロアリールである。]
[0055] 別の態様では、本発明は、式Ｉ：



［式中、



は、単結合または二重結合である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。一の実施態様では、



は、二重結合である。]
[0056] 式Ｉにおいて、Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：



［式中、ｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数である］
からなる群から選択される構造である。一の実施態様では、Ａは、式（ｉ）を有する構造である。一の実施態様では、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、ＣＲ2またはＮである。別の実施態様では、Ｙ5はＣＲ2であり、Ｙ6はＮである。さらに別の実施態様では、Ｙ5およびＹ6はＣＨまたはＮである。場合によっては、Ｒ2は−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである。]
[0057] 式Ｉを有する化合物の一群の実施態様では、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーによって置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数である。２つの隣接するＲk置換基によって形成される５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環は、Ｒc基で、好ましくは、Ｃ1-8アルキルで置換されていてもよい。場合によっては、Ｒbは、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ5、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルから選択される１〜３個のメンバーで置換されているヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。]
[0058] いくつかの実施態様では、Ｒ3は、−Ｈまたはヘテロアリールである。場合によっては、Ｒ3は、ヘテロ(Ｃ3-8)アリールである。別の場合によっては、Ｒ3は、縮合二環式ヘテロアリールである。Ｒ3置換基の非限定的な例としては、ベンゾイミダゾリルおよびイミダゾ[１,２−ａ]ピリジニルが挙げられる。]
[0059] 式Ｉにおいて、Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、Ｒaは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または２つのＲa基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成し、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲhで置換されていてもよく、ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい。一の実施態様では、Ｗは＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＯＣ1-6アルキルである。別の実施態様では、Ｗは＝Ｏである。]
[0060] 式Ｉを有する化合物の一群の実施態様では、Ｒhは、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−ＯＲe、−Ｏ(Ｃ1-6アルキル)、−ＳＲe、−Ｓ(Ｃ1-6アルキル)、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲeＲe、−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)２、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される。]
[0061] 式Ｉにおいて、Ｒ1は、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり、ここで、Ｒ1の脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい。一の実施態様では、Ｒ1は−ＨまたはＣ1-6アルキルである。]
[0062] 式Ｉにおいて、Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲhで置換されていてもよい。一の実施態様では、Ｑは−Ｏ−である。]
[0063] 式Ｉにおいて、Ｘは、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、Ｗ1は、各々独立して、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になって、ＣＲaＲaを形成し、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲhで置換されていてもよい。一の実施態様群では、Ｗ1は＝Ｏである。別の実施態様群では、Ｘは−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である。]
[0064] 式Ｉにおいて、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮである。一の実施態様では、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4はＣＲ2である。一の場合には、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は−Ｈである。別の場合には、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は−Ｈであり、Ｙ1は−ＯＨ、Ｃ1-6ハロアルコキシまたはＣ1-6アルコキシである。さらに別の場合には、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4は−Ｈであり、Ｙ1は−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ3である。]
[0065] 式Ｉを有する化合物の一群の実施態様では、Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され、Ｒ2の脂肪族部分は、１〜３個のＲhで置換されていてもよい。一の場合には、Ｒ2は−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＨＣ1-6アルキル、ベンジルまたはベンジルアミノである。別の場合には、Ｒ2は−ＨまたはＣ1-6アルコキシである。]
[0066] ある実施態様では、ヘテロサイクリック（ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリル）環としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１,２,３−トリアゾール、１,３,４−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,３−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン（チアモルホリンともいう）、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびそれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。]
[0067] ある種の別の実施態様では、ヘテロアリールとしては、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１,２,３−オキサチアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１,２,３,−オキサチアゾール−１−オキシド、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−イル、１,２,５−チアジアゾール−３−イル、１,２,４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１,３,４−チアジアゾール−５−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−３−イル、１,２,４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、１,２,３,４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１,３,４,−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニル、または５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル、チアゾールジオン、１,２,３,４−チアトリアゾール、または１,２,４−ジチアゾロンおよびそれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。]
[0068] さらにある種の別の実施態様では、ヘテロアリールとしては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピリミジノピリジニル、ピリダジノピリジニル、ピラジノピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、ピリダジノピリミジニル、ピラジノピリミジニル、ピリジノピリダジニル、ピリミジノピリダジニル、ピリダジノピリダジニル、ピラジノピリダジニル、ピリジノピラジニル、ピリミジノピラジニル、ピリダジノピラジニル、ピラジノピラジニル、ピリジノイミダゾリル、プリニル、ピリダジノイミダゾリル、ピラジノイミダゾリル、ピリジノオキサゾリル、ピリミジノオキサゾリル、ピリダジノオキサゾリル、ピラジノオキサゾリル、ピリジノイソオキサゾリル、ピリミジノイソオキサゾリル、ピリダジノイソオキサゾリル、ピラジノイソオキサゾリル、ピリジノオキサチアジアゾリル、ピリミジノオキサチアジアゾリル、ピリダジノオキサチアジアゾリル、ピラジノオキサチアジアゾリル、ピリジノオキサチアゾリル、ピリミジノオキサチアゾリル、ピリダジノオキサチアゾリル、ピラジノオキサチアゾリル、ピリジノチアゾリル、ピリミジノチアゾリル、ピリダジノチアゾリル、ピラジノチアゾリル、ピリジノピラゾリル、ピリミジノピラゾリル、ピリダジノピラゾリル、ピラジノピラゾリル、ピリジノピロリル、ピリミジノピロリル、ピリダジノピロリル、ピラジノピロリル、イソベンゾフラニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、フタラジニル、シンノリニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル、それらの異性体およびそれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。]
[0069] 式Ｉを有する化合物の一群の実施態様では、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲb以外のものであり、下付のｎは０以外である。]
[0070] 一の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉａ：



［式中、置換基は上記定義と同じである］
を有する。]
[0071] 第二の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｂ：



［式中、置換基は上記定義と同じである］
を有する。]
[0072] 第三の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｂ−１：



［式中、置換基は上記定義と同じである］
を有する。]
[0073] 第四の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｂ−２：



［式中、置換基は上記定義と同じである］
を有する。]
[0074] 第五の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｂ−３：



［式中、置換基は、式（Ｉ）における上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯEt、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ3、４−モルホリニルまたは



から選択される。]
[0075] 第六の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｃ：



［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、式（Ｉ）における定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロおよび−ＮＨＣ1-6アルキルであり、Ｙ5およびＹ6は、上記定義と同じである。]
[0076] 第七の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｄ：



［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＮＨＣ1-6アルキルであり、Ｙ5、Ｙ6およびＲ3は、上記定義と同じである］
を有する。]
[0077] 第八の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｄ−１：



［式中、Ｒ2およびＲ3は、式Ｉにおける上記定義と同じである］
を有する。]
[0078] 第九の実施態様群では、当該化合物は、式Ｉｅ：



［式中、置換基は上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、水素、−ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8ハロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される。場合によっては、Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯEt、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ3、４−モルホリニルまたは



から選択される。いくつかの実施態様では、そして、上記実施態様の範囲内では、Ｒ2aは、水素、ハロゲン、Ｃ1-8アルコキシまたは−ＯＨである。場合によっては、Ｒ2aは、水素、−ＯＭｅ、−ＯＨである。いくつかの実施態様では、そして、上記実施態様の範囲内では、Ｒ2bは、−Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-8である。場合によっては、Ｒ2bは、−Ｈ、Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ3である。]
[0079] 第十の実施態様群では、当該化合物は、式（Ｉｆ）：



［式中、置換基Ｒ2およびＲ3は、上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、−ＯＨ、Ｃ1-8アルコキシおよびＣ1-8ハロアルコキシからなる群から選択される。場合によっては、Ｒ2は、−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＦ3である。いくつかの実施態様では、そして、上記実施態様の範囲内では、Ｒ3は、−Ｈ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、Ｒ3基のアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーによって置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、該縮合５員または６員環は、Ｒgで置換されていてもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数である。場合によっては、該アリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のメンバーで置換されていてもよく、ここで、該メンバーは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ1-8ハロアルコキシ、−ＣＮ、Ｃ1-8アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ヘテロシクロアルキル−ＳＯ2−、Ｃ1-8ジアルキルアミノ、−ＯＨ、ハロゲン、アリール−Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-8アルキル−Ｏ−(Ｃ＝Ｏ)−から独立して選択されるか；または、該アリールまたはヘテロアリールの２つの隣接するメンバーが、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５員または６員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、該ヘテロサイクリック環は、Ｒgで置換されていてもよい。いくつかの実施態様では、Ｒ3は、１〜３個のメンバーで置換されていてもよいフェニルであり、該メンバーは、−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯEt、−ＯＣＦ3、ＣＨ3ＣＯＮＨ−、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＭｅ2、



、−Ｆ、−Ｆおよび−Ｂｒからなる群から選択されるか、またはアリールもしくはヘテロアリール置換基の２つの隣接するメンバーが、それらが結合している原子と一緒になって、縮合１,３−ジオキソラン、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、ピロール、イミダゾリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、１,２,５−オキサジアゾールまたは４Ｈ−ピラン−４−オン環を形成していてもよい。]
[0080] 第十一の実施態様群では、当該化合物は、式（Ｉｇ）：



［式中、Ｒ2は、式Ｉにおける上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2はＣ1-8アルコキシである。]
[0081] 第十二の実施態様群では、当該化合物は、式（Ｉｈ）：



［式中、Ｒ2bは、は、式Ｉにおける上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2bは、ハロゲンである。]
[0082] 第十三の実施態様群では、当該化合物は、式（Ｉｉ）：



［式中、Ｒ2は、式Ｉにおける上記定義と同じである］
を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、アルコキシであり、例えば、−ＯＭｅである。]
[0083] 化合物の製造
下記実施例にて示されるように、当業者が本発明の化合物および中間体を製造することができる種々の合成経路がある。スキームＩ〜ＶＩＩは、本発明のある種のカスパーゼ−３アクチベーターのいくつかの製造方法を例示する。当該化合物はすべて、該合成スキームに記載される方法によって製造することができる。表Ｉの化合物は、スキームＩ〜ＶＩＩに記載される方法に従って製造することができる。これらのスキームのそれぞれにおいて、Ｘ'は、ハロゲン原子のような脱離基であり；非干渉置換基は、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''として設けられる。]
[0084] 下記スキームは、本発明のある種のカスパーゼ−３アクチベーターにアクセスさせることができるある種の合成経路を提供する。下記経路以外の経路、または下記経路の変更は、当業者にとって明らかであり、本発明の範囲内である。出発物質は、すべて、市販のものであるか、または、有機化学における当業者に周知の手順によって製造することができる。]
[0085] ]
[0086] スキームＩは、各種のものが市販されている置換サリチルアルデヒドからの３−カルボキシクマリン環系の構築を例示する。まず、２５〜１５０℃の温度で、有機溶媒または水性溶液中にて、随意にはナトリウムエトキシドまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下で、サリチルアルデヒド（１）をメルドラム酸（２）または関連するマロン酸誘導体と反応させて、３−カルボキシクマリン３を得る。該反応はまた、プロモーターとして種々の無機粘度を使用して、不均一状態で行うこともできる（J. Org. Chem.1999, 64, 1033-5およびその引用文献）。有利には、該反応は、従前に記載されているように（Synth. Commun. 2003, 33, 3299-3303）、約５０〜１００℃で加熱しながら、溶媒としての水の中でメルドラム酸を用いて行われる。次いで、該カルボン酸を、例えば酸塩化物への変換およびアミンとの反応または酸−アミン・カップリングをもたらすことが知られているカルボジイミドまたは他の試薬を用いる該酸とアミンとの直接カップリングを含む周知のカップリング反応を用いて種々のアミド誘導体に変換することができる。該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。]
[0087] ]
[0088] スキームＩＩは、式Ｉで示される化合物上の特有のＸ基の構築を例示する。まず、２５〜１００℃の温度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下、有機溶媒中にて３−カルボキシクマリン（３）環系をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）またはアジ化ナトリウムと反応させる。この反応によってアシルアジド誘導体が形成され、イソシアナート（５）に分解される。有利には、該反応は、従前に記載されているように（Tetrahedron 2005, 61, 3637-3649）、約７０〜１００℃で加熱しながら、溶媒としてＤＰＰＡ、トリエチルアミンおよびベンゼンを用いて行われる。次いで、周知の反応を用いて、該イソシアナート（５）を種々のカルバマート誘導体（６）、尿素誘導体（７）およびアミド誘導体（９）に変換することができる。該イソシアナート（５）は、有機溶媒中でのアルコールまたはフェノールとの反応によってカルバマート類似体（６）に変換される。尿素類似体（７）は、置換アミンまたはアニリンとの反応によって形成される。最後に、アミンまたはアニリン（８）は、イソシアナート（５）から加水分解によって形成され、さらに、スキームＩで提示された標準カップリング条件によって誘導体化して、市販のカルボン酸を使用してアミド（９）結合を形成することができる。該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。]
[0089] ]
[0090] スキームＩＩＩは、スルホニルクロリド置換クマリン環の構築を例示するものであり、市販のアニリンまたはアミンと反応させて、式Ｉで示される化合物においてスルホンアミド結合（ここで、Ｘ ＝ −ＳＯ2ＮＨ−）を形成させることができる。まず、既に記載されているように（Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 31-40）、−２０〜２５℃の温度で、水中にて３−アミノクマリン（８）環を亜硝酸（亜硝酸ナトリウムおよび強酸から得られる）と反応させる。これにより、ジアゾニウム塩（１０）が形成される。次いで、アルキルキサントゲン酸カリウムの存在下で３−ジアゾニウム−クマリン（１０）をロイカート・チオフェノール反応処理してクマリン置換キサントゲン酸エステルを形成させる。塩基性条件下で、該キサントゲン酸エステルは、クマリン環の３位で遊離チオールを形成する。次いで、０〜５０℃の温度で、有機溶媒中、酸性条件下にて３−チオクマリン（１１）をＮ−クロロスクシンイミドと反応させる。従前に記載されているように（Synthesis 2006, 24, 4131-4134）、これらの条件下でスルホニルクロリド官能基（１２）が形成される。一旦形成されると、該スルホニルクロリドを、スキームＩで提示された標準カップリング条件を用いて市販のアニリンおよびアミンと反応させて、スルホンアミド誘導体（１３）を形成させる。該生成物は、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を用いて精製することができる。]
[0091] ]
[0092] スキームＩＶは、式Ｉで示される化合物におけるさらなるＸ連結基の形成を記載する。市販のサリチルアルデヒド（１）を再度使用して、３位でメチル化したクマリンを形成することができる。まず、１０〜５０℃の温度で、有機溶媒中にてサリチルアルデヒド（１）とＰｈ3Ｐ＝ＣＣＨ3ＣＯＯＭｅとの標準ウィッティッヒ反応を行う。次いで、該反応混合物を有機溶媒中にて加熱して、３−メチルクマリン（１４）への環化を促進する。メチル化クマリンの形成のためのこれらの最適な条件は、従前に記載されている（Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42, 2662-2672）。次いで、該クマリン化合物を５０〜１００℃の温度で、無水有機溶媒中にてＮ−ブロモスクシンイミドで処理する。従前に記載されているように（Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 756-760）、これにより３−ブロモメチルクマリン（１５）が形成される。最後に、該ブロモメチルクマリンを、還流条件下で有機溶媒中にてヘキサンメチレンテトラミンと反応させる。次いで、溶媒を除去し、残留物を酸性条件下で加水分解して、第１級アミン（１６）を形成する。加水分解のための最適な条件は、既に記載されているように（Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 756-760）、エタノール中にて濃塩酸と一緒に還流することがである。最後に、得られたアミンを、スキーム１で記載した標準カップリング条件を用いて市販のカルボン酸と反応させることができる。該生成物は、該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。]
[0093] ]
[0094] スキームＶは、式Ｉで示される化合物における連結基Ｘへのさらなる修飾を例示する。還流条件下で、市販のカルボン酸（１７）を塩化チオニルだけで処理して、アシル塩化物（１８）を得る。一旦形成されると、該アシル塩化物を、０〜５０℃の温度で、ピリジンのような塩基の存在下、有機溶媒中にてメルドラム酸（２）と反応させる。次いで、粗反応混合物をエタノール中にて還流させることによって脱カルボキシル化して、β−ケトエステル（１９）を形成する。最後に、従前に示されているように（Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 7592-7603）、還流条件下にて有機溶媒中で市販のサリチルアルデヒド（１）とβ−ケトエステル（１９）とを縮合させることにより、３位にケト官能基を有するクマリン誘導体（２０）が得られる。該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。]
[0095] ]
[0096] スキームＶＩは、上記式Ｉで示される化合物の前駆物質との反応において使用される２−アミノピリミジンおよび誘導体のようなアミノヘテロサイクルの形成を例示する。まず、従前に記載されているように（Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 5570-5579）、低温（−２０〜１０℃）で、有機溶媒中にて２,４−ジクロロピリミジン（２１）に水酸化アンモニウムをゆっくりと添加して、２−アミノ−４−クロロピリミジン（２２）を形成する。次いで、２０〜１２０℃の温度で、水性および／または有機溶媒中にて塩基およびパラジウム触媒の存在下で該クロロピリミジンと市販のボロン酸（２３）とのスズキ・カップリング反応を行う。記載されている有利な反応条件は、ＤＭＦ中での塩基Ｋ2ＣＯ3およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの使用を含む（Tetrahedron 2001, 57, 2787-9；Bioorg Med Chem Lett 2005, 15(16), 3670-4；Bioorg Med Chem Lett 2005, 15(16), 3675-8）。該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。形成された２−アミノピリミジン（２４）を、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩに記載のカップリング反応に使用することができる。]
[0097] ]
[0098] スキームＶＩＩは、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩによる化合物の形成において使用することもできる新規アニリン小分子（２６）の形成のための別法を例示する。上記の市販のボロン酸（２３）とのスズキ反応において市販のハロゲン化アニリン（２５）を使用することができる。再度、スズキ・カップリングの条件は、水性および／または有機溶媒中における塩基およびパラジウム触媒の使用を含む。該生成物は、回収して使用することができるか、または、まず、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化およびそれらに類するもののような慣用技術を使用して精製することができる。]
[0099] ＩＶ．医薬組成物
本発明によると、哺乳動物における腫瘍性疾患の治療に有用な医薬組成物の製造のために式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉで示される化合物の治療上有効な量を使用することができる。]
[0100] 本発明の組成物は、式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈおよびＩｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩、その水和物またはその加水分解性前駆物質を含むことができる。一般に、該化合物の治療上有効量を好適な担体または賦形剤と混合する。「治療上有効な投与量」、「治療上有効な量」、または互換的に、「医薬上許容される投与量」または「医薬上許容される量」とは、所望の結果、例えば腫瘍性疾患の症状または合併症の寛解を達成するために、本発明の化合物の十分量と医薬上許容される担体が存在することを意味する。]
[0101] 本発明の方法で使用される式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉで示される化合物は、治療的投与のための種々の製剤に配合され得る。より詳しくは、式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉで示される化合物は、適当な医薬上許容される担体または希釈剤との配合によって医薬組成物中に処方され得、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、懸濁剤、ゲル剤、スラリー剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアゾール剤ののような固体、半固体、液体または気体の製剤中に処方され得る。そのようなものとして、化合物の投与は、経口投与、頬側投与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、経皮投与、気管内投与を含む様々な方法で達成され得る。さらにまた、当該化合物は、局所法で、またはデポーもしくは持続放出製剤で投与され得る。加えて、当該化合物は、リポソーム中にて投与され得る。]
[0102] 式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈまたはＩｉで示される化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤または担体と一緒に処方され得、好都合な経口投与のために錠剤に打錠されるかまたはエリキシル剤もしくは液剤として処方されるか、または筋肉内または静脈内経路によって投与される。当該化合物は、経皮投与され得、持続放出投与剤形およびそれらに類するものとして処方され得る。式（Ｉ）で示される化合物は、単独でまたはお互いに組み合わせて投与され得るか、まはた、それらは、他の既知化合物と組み合わせて使用され得る。]
[0103] 本発明で使用するのに好適な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2005（出典明示により本明細書の一部を構成する）に見ることができる。さらにまた、薬物送達の方法の簡単なレビューについては、Langer, Science (1990) 249:1527-1533（出典明示により本明細書の一部を構成する）を参照。本明細書で記載する医薬組成物は、当業者に既知の方法で、すなわち、慣用的な混合、溶解、造粒、糖衣マスキング、レビゲーティング、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥法によって、製造することができる。以下の方法および賦形剤は、単なる例示であり、如何なる場合も限定するものではない。]
[0104] 本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、好都合には単位投与剤形で提供され、薬学および薬物送達の技術分野で周知のいずれかの方法によって調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１種類以上の副成分を構成する担体と合わせる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細な固体担体またはその両方と不均一かつ密に合わせ、必要に応じて、該薬剤を所望の製剤にすることによって調製される。医薬組成物において、活性な目的化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して望ましい効果をもたらすのに十分な量が含まれる。]
[0105] 式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物は、経口投与に適した剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤および自己乳化（米国特許出願公開２００２−００１２６８０に記載）、ハードまたはソフトカプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、バッカルパッチ剤、経口ゲル剤、チューインガム、チュアブル錠、沸騰散および発泡錠である。経口用組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野に既知の方法に従って調製され得、かかる組成物は、医薬上エレガントで口当たりの良い製剤にするために、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、抗酸化剤および保存剤からなる群から選択される１種類以上の剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を無毒の医薬上許容される賦形剤と混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、ＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、デンプン、ゼラチンマたはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよいか、または、錠剤は、既知の方法によって腸溶的または他の方法で被覆されて、胃腸管中における崩壊および吸収を遅延させることができ、これによって、長期間持続作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。それらは、また、米国特許第４,２５６,１０８号、第４,１６６,４５２号および第４,２６５,８７４号に記載されている技術によって被覆して、制御放出のための浸透圧治療錠剤を形成することができる。]
[0106] 経口製剤は、また、活性成分を不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合したハードゼラチンカプセル剤として、または、活性成分を水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンマタハオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセル剤として提供され得る。さらに、乳剤は、油のような非水混和性成分を用いて調製され得、モノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステルおよびそれらに類するもののような界面活性剤を用いて安定化され得る。]
[0107] 水性懸濁剤は、活性成分を、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合して含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムである；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチジ、例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシ−エチレンステアレート、またはエチレンオキシドと調査脂肪アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノステアレート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビトールモノステアレートであり得る。水性懸濁剤は、また、１種類以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１種類以上の着色剤、１種類以上のフレーバー剤、および１種類以上の甘味剤、例えば、シュークロースまたはサッカリンを含有することができる。]
[0108] 油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることによって処方することができる。油状懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。口当たりの良い経口製剤を得るために上記のもののような甘味剤、およびフレーバー剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。]
[0109] 水の添加による水性懸濁液の調製に適している分散性の散剤および顆粒剤は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存剤と混合して提供することができる。好適な分散剤または湿潤剤の例としては、既に上記したものが挙げられる。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤が存在してもよい。]
[0110] 本発明の医薬組成物は、また、水中油型エマルションの経済であってもよい。油性相は植物油、例えば、オリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば、流動パラフィンマタハそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ガム、例えば、アカシアガムもしくはトラガカントガム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、ならびに、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。該エマルションは、甘味剤およびフレーバー剤を含有することもできる。]
[0111] シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはシュークロースを用いて処方することができる。かかる製剤は、また、粘滑薬、保存剤、フレーバー剤および着色剤を含有することもできる。経口液剤は、例えば、シクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と合わせて調製することができる。]
[0112] 医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上記した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術に従って処方することができる。滅菌注射用製剤はまた、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中滅菌注射用溶液または懸濁液であり得、例えば、１,３−ブタンジオール中溶液であり得る。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁化媒体として滅菌固定油が慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含するいずれもの無菌性固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製における利用を見出す。]
[0113] 本発明の化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、該薬物と好適な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。ここで、この好適な非刺激性賦形剤は常温では固体であるが直腸温度では流体であり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出することができる。かかる物質としては、カカオバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。加えて、該化合物は、液剤または軟膏剤によって、眼球送達を介して投与することができる。さらにまた、目的化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ剤およびそれらに類するものによって行うことができる。局所用には、本発明の化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などを使用することができる。本明細書で用いる場合、局所用途は、口腔洗浄剤および含嗽薬の使用を含むことが意図される。]
[0114] 糖衣錠コアは、好適なコーティング剤を用いて得られる。この目的のために、濃縮糖液を使用することができ、該濃縮糖液はアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有することもできる。識別のためまたは異なる活性化合物量の組み合わせを特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングに線量または含量を加えることができる。]
[0115] 吸入による投与については、本発明に従って使用するための化合物は、好都合には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用を伴う加圧パックからのエアゾールスプレイ製剤またはネブライザーの形態で、または噴射剤を含まない乾燥粉末吸入器から、送達される。加圧型エアゾールの場合、単位投与量は、定量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。当該化合物、およびラクトースまたはデンプンのような好適な散剤基剤の粉末混合物を含有する、吸入器またはインサフレーター中で使用するための例えばゼラチン製のカプセル剤およびカートリッジ剤を処方することができる。]
[0116] 別法として、疎水性医薬組成物のための他の送達法を使用することができる。疎水性薬物のための送達ビヒクルまたは担体の例としては、リポソームおよびエマルションがよく知られている。本発明の好ましい実施態様では、長期循環用リポソーム、すなわち、ステルスリポソームを使用することができる。かかるリポソームは、Woodleらの米国特許第５,０１３,５５６号に概略記載されている。本発明の化合物は、また、例えば米国特許第３,８４５,７７０号、第３,９１６,８９９号、第３,５３６,８０９号、第３,５９８,１２３号および第４,００８,７１９号に記載されているもののような制御放出手段および／または送達装置によって投与され得る。]
[0117] 本発明の化合物はまた、標的設定可能な薬物担体として好適なポリマーである担体と結合させることができる。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリジンを挙げることができる。また、本発明の化合物は、薬物の制御放出を行うのに有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセテート、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋結合または両親媒性ブロックコポリマーである担体と結合させることができる。ポリマーおよび半透性ポリマーマトリックスは、造形品、例えば、バルブ、ステント、管類、プロステーシスおよびそれらに類するものに成形することができる。本発明の一の実施態様では、本発明の化合物を、ステントまたはステントグラフト装置として成形されるポリマーまたは半透性ポリマーマトリックスと結合させる。]
[0118] 通常高い毒性という代償を払うがジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなある種の有機溶媒を使用することもできる。加えて、当該化合物は、治療薬を含有する固形疎水性ポリマーの徐放性（例えば、半透性）マトリックスを使用して送達することができる。様々な徐放性物質が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセル剤は、それらの化学的性質に依存して、数時間から１００日間にわたって化合物を放出することができる。]
[0119] 当該医薬組成物はまた、好適な固体またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる。かかる担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない。]
[0120] 本発明における使用に好適な医薬組成物は、活性成分を治療上有効な量で含有する組成物を含む。投与される組成物の量は、もちろん、治療の対象体、対象体の体重、苦痛の重篤度、投与方法、および処方医師の判断に依存する。有効な量の決定は、特に本発明における詳細な説明を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。]
[0121] 本発明の方法で使用する化合物について、治療上有効な投与量は、初めに、細胞培養アッセイ法または動物モデルから推定することができる。]
[0122] また、本明細書に記載の化合物の毒性および治療効果は、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって、例えば、ＬＤ50（集団の５０％を死に至らせる投与量）およびＥＤ50（集団の５０％において治療上有効な投与量）を決定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との投与量比は、治療指数であり、ＬＤ50とＥＤ50との比として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験によって得られるデータは、ヒトへの使用にとって毒性がない投与範囲を明確にするのに使用することができる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、あまりまたは全く毒性を持たないＥＤ50を包含する循環濃度の範囲内にある。該投与量は、使用される投与剤形および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変わり得る。正確な製剤化、投与経路および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる（例えば、Fingl et al. 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1を参照).]
[0123] Ｖ．エクセキューショナー・プロカスパーゼを活性化する方法および病態を治療する方法
別の態様では、本発明は、プロカスパーゼ、例えば、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を活性化する方法を提供する。該方法は、式Ｉで示される化合物またはその医薬組成物をプロカスパーゼ、例えば、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７と接触させることを含む。本発明の化合物を投与することによって、プロカスパーゼ活性化に対する反応を妨げ得る病態または該疾患の重篤度を低下させることができるか、または疾患の時間経過を短縮することができる。]
[0124] 典型的には、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３および／または６は、式Ｉで示される化合物が接触するとすぐに自己活性化を受ける。場合によっては、エクセキューショナー・プロカスパーゼ７は、式Ｉで示される化合物が接触すると高濃度で自己活性化を受けることができる。]
[0125] さらに別の態様では、本発明は、また、哺乳動物における疾患、例えば、腫瘍性疾患および癌の治療方法を提供する。該方法は、哺乳動物に式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を投与することを含む。この方法によって治療可能な疾患は、疾患細胞が排除されるべきである病態、例えば、自己免疫疾患、感染性疾患、癌および腫瘍性疾患が挙げられる。]
[0126] 本発明の一の実施態様では、本発明の化合物は、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞もしくは非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、脳癌、頭頸部癌、尿路の癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性メラノーマ、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌、大腸癌、甲状腺癌、腸癌および膵臓癌からなる群から選択される疾患の治療に用いることができる。]
[0127] 本明細書に記載される治療方法は、一般に、本明細書に記載される１種類以上の化合物の有効な量を患者に、例えば、経口投与、鼻腔内投与または非経口投与することを含む。好適な患者としては、本明細書で同定された障害または疾患に罹患しているかまたは罹患しやすい（すなわち、予防的治療）患者が挙げられる。本明細書に記載の治療のための典型的な患者としては、哺乳動物、特に霊長類、特にヒトが挙げられる。他の好適な患者としては、イヌ、ネコ、ウマおよびそれらに類するもののようなペット、またはウシ、ブタ、ヒツジおよびそれらに類するもののような家畜が挙げられる。]
[0128] 一般に、本明細書に記載の治療方法は、化合物、本明細書に記載の１種類以上の化合物、例えば、式Ｉで示される化合物の有効な量を患者に投与することを含む。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、好ましくは、患者（例えば、ヒト）に経口投与される。有効な量は、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７活性を活性化するのに十分な量および／または患者が提示している症状を軽減または緩和するのに十分な量であり得る。好ましくは、投与される量は、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を検出可能に活性化するのに十分に高い化合物（または該化合物がプロドラッグである場合にはその活性代謝物）の血漿濃度を生じさせるのに十分である。治療計画は、使用する化合物および治療されるべき特定の状態に応じて変わり得る；ほとんどの障害の治療について、好ましい投与回数は１日４回以下である。一般に、１日２回の投与計画がより好ましく、１日１回の投与が特に好ましい。しかしながら、当然のことであるが、特定の患者に対する特定の投与量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性、食事、投与時期、投与経路、排泄率、混合薬（すなわち、患者に投与される他の薬物）および治療を受ける特定疾患の重篤度、ならびに処方医の判断を包含する様々なファクターに応じて変わる。一般に、有効な治療を行うのに十分な最少用量の使用が好ましい。患者は、一般に、治療または予防される状態に対して好適な医学的または獣医学的規準を用いて治療効果についてモニターされ得る。]
[0129] 本発明の化合物は、１時間ごと、毎日、毎週または毎月を含む必要な頻度で投与することができる。投与の頻度は、使用される化合物および治療される特定の疾患に応じて変わり得る。しかしながら、ほとんどの障害の治療について、１日４回、１日３回、またはそれ以下の投与計画が好ましく、１日１回または２回の投与計画が特に好ましい。本発明の医薬方法で用いられる化合物は、１日に約０.０００１ｍｇ／ｋｇ〜約３０００ｍｇ／ｋｇの初回投与量で投与される。約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの１日投与量の範囲を使用することができる。しかしながら、投与量は、患者の要求、治療される状態の重篤度、および使用される化合物に応じて変わり得る。例えば、投与量は、特定の患者において診断された疾患のタイプおよびステージを考慮して経験的に決定することができる。患者に投与される用量は、本発明に関連して、経時的に患者の有益な治療反応をもたらすのに十分であることが必要である。投薬のサイズもまた、特定の患者における特定の化合物の投与に伴う副作用の存在、性質および程度によって決定される。しかしながら、当然のことながら、特定の患者のための特定の投与量は、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性、食事、投与時期、投与経路、排泄率、混合薬（すなわち、患者に投与される他の薬物）、治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む様々なファクター、および処方医の判断を含む他のファクターによって異なる。特定の状況に適正な投与量の決定は、医師の技量の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適量よりも少ない投与量で開始される。したがって、投与量は、該環境下での最適な効果が達成されるまで少しずつ増やされる。便宜上、必要に応じて、総１日投与量を日中数回にわけて投与することができる。投与量は、処置医の決定に従って、毎日または１日おきに投与することができる。投与量はまた、例えば、皮下カプセル、サシェまたはデポーの使用によって、またはパッチによって、長期（数週、数ヶ月または数年）にわたって、定期的または継続的に投与することができる。しかしながら、当然のことながら、当該技術分野における当業者が十分に理解しているように、特定の患者に対する特異的な投与量は、使用される特定の化合物の活性；治療される個体の年齢、体重、一般的な健康、性および食事；投与の時期および経路；排泄率；以前に投与された他の薬物；および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む様々なファクターによって異なる。]
[0130] 時間−放出効果は、様々なｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によりゆっくりと放出するカプセルによって、または他の既知の制御放出手段によって、得ることができる。]
[0131] 当業者に明らかなように、これらの範囲外の投与量を使用することが必要な場合もある。また、臨床医または処置医は、個々の患者の反応に関連して、いつどのようにして治療を中断、調節または終了するか分かるということに留意する。]
[0132] いくつかの実施態様では、本発明は、医薬として用いるための、請求項１〜３２のいずれか１項にて定義されるような、式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈもしくはＩｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。]
[0133] 他の実施態様では、本発明は、腫瘍性疾患または癌の治療に用いるための、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈもしくはＩｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。治療可能な疾患としては、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞もしくは非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、脳癌、頭頸部癌、尿路の癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性メラノーマ、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌、大腸癌、甲状腺癌、腸癌および膵臓癌が挙げられる。疼痛のタイプに従属項基盤を加える。]
[0134] いくつかの実施態様では、本発明は、腫瘍性疾患または癌の治療のための医薬の製造における請求項１〜３２のいずれか１項記載の式Ｉ'、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２、Ｉｂ−３、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｄ−１、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩｈもしくはＩｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。治療可能な疾患としては、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成、多発性骨髄腫、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫、小細胞もしくは非小細胞肺癌、胃癌、腸癌または結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌または乳癌、脳癌、頭頸部癌、尿路の癌、腎臓癌または膀胱癌、悪性メラノーマ、肝臓癌、子宮癌または膵臓癌、大腸癌、甲状腺癌、腸癌および膵臓癌が挙げられる。疼痛のタイプに従属項基盤を加える。]
[0135] 当該医薬組成物は、局所投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、結腸投与、直腸投与または腹腔内投与を含む様々な方法で患者に投与することができる。好ましくは、当該医薬組成物は、非経口投与、局所投与、静脈内投与、筋肉内投与または経口投与される。]
[0136] 式Ｉで示される化合物はまた、さらなる治療薬、または診断薬と合わせて投与することもできる。]
[0137] ＶＩ．実施例]
[0138] 実施例１
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） ２ｍＬ中、８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０.０９６ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０４８ｇ、０.０２３ｍｍｏｌ）を添加し、約３０分間反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１を得た：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.78(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.54(d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.44(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.60(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44(m, 3H), 7.26(dd, J = 5.5, 6.8 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 5.5, 6.8 Hz, 1H), 3.96(s, 3H);LCMS(ESI)m/z 412 (MH+)。]
[0139] 実施例２
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ａ）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて２,３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０.０９６ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（０.１００ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン０.１２３ｇ（収率８５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 207 (MH+)。]
[0140] 透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.１０１ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４６ｍＬ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０５１ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ａ ０.０２１ｇ（収率２２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 398 (MH+)。]
[0141] 実施例３
２−オキソ−８−トリフルオロメトキシ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ｂ）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて３−(トリフルオロメトキシ)サリチルアルデヒド（０.２５０ｇ、１.２１ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（０.２００ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、８−(トリフルオロメトキシ)−３−カルボキシ−クマリン０.１９７ｇ（収率６０％）を得た：LCMS (ESI) m/z 275 (MH+)。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−(トリフルオロメトキシ)−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０７６ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０３８ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｂ ０.０３９ｇ（収率４６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 466 (MH+)。]
[0142] 実施例４
７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ｃ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬ中にて７−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０３１ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０６０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０２７ｍＬ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０３０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を添加し、約３０分間反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｃ ０.０５１ｇ（収率８６％）を得た：1H NMR(400MHz, CD3OD/CDCl3)δ 10.95(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.23(dd, J = 1.8, 1.9 Hz, 1H), 8.20(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.79(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.48(dd, J = 7.9, 8.0 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 5.5, 6.8 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 7.0, 7.3 Hz, 1H), 3.96(s, 3H)；LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。]
[0143] 実施例５
６−メトキシ−８−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ｄ）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−(４−モルホリニルメチル)ベンズアルデヒド（０.３４９ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（０.２００ｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、８−(４−モルホリニルメチル)−３−カルボキシ−６−メトキシ−クマリン０.３８１ｇ（収率８５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 320 (MH+)。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−(４−モルホリニルメチル)−３−カルボキシ−６−メトキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０６５ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０３０ｍＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０３３ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｄ ０.０４７ｇ（収率５９％）を得た：LCMS (ESI) m/z 511 (MH+)。]
[0144] 実施例６
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸ピリミジン−４−イルアミド（１５４１Ｅ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０３０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０９５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ピリミジン−４−イルアミン（０.００９ｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｅ ０.００３ｇ（収率１１％）を得た：LCMS (ESI) m/z 298 (MH+)。]
[0145] 実施例７
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド（１５４１Ｆ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０９５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−ベンゼンアミン（０.０４８ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｆを得た：LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。]
[0146] 実施例８
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ｇ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０９５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（０.０４８ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｇ ０.０７１ｇ（収率７６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。]
[0147] 実施例９
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸フェニルアミド（１５４１Ｈ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて７−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０９５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、アニリン（０.０２１ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｈ ０.０５５ｇ（収率８２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 296 (MH+)。]
[0148] 実施例１０
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−アミド（１５４１Ｉ）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０５０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０９５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０４４ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−モルホリン−４−イル−フェニルアミン（０.０４０ｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から黄色固体が沈殿した。沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、１５４１Ｉ ０.０６６ｇ（収率７６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 381 (MH+)。]
[0149] 実施例１１
６−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ２ｍＬ中にて６−ブロモ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７.７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３５.６μＬ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３８.９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物６１.４ｍｇ（収率６８％）で得た：LCMS (ESI) m/z 461 (MH+)。]
[0150] 実施例１２
８−フルオロ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（２）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて３−フルオロサリチルアルデヒド（９７.２ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて８−フルオロ−３−カルボキシ−クマリン９９.６ｍｇ（収率６８％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ２ｍＬ中にて８−フルオロ−３−カルボキシ−クマリン（５０.３ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１００.５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４６.０μＬ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（５０.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に最終生成物のために真空下にて一夜乾燥させた：LCMS (ESI) m/z 400 (MH+)。]
[0151] 実施例１３
７,８−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（３）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて２,３,４−トリヒドロキシベンズアルデヒド（１０６.７ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、７,８−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン１１４.１ｍｇ（収率７４％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ２ｍＬ中にて７,８−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４.１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.１μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４７.１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に最終生成物のために真空下にて一夜乾燥させた：LCMS (ESI) m/z 414 (MH+)。]
[0152] 実施例１４
８−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（４）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて３−ブロモヒドロキシベンズアルデヒド（１３９.５ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、８−ブロモ−３−カルボキシ−クマリン１３５.０ｍｇ（収率７３％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて８−ブロモ−３−カルボキシ−クマリン（５０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７７.７３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３５.６μＬ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３８.８９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、最終生成物を得た：LCMS (ESI) m/z 461 (MH+)。]
[0153] 実施例１５
８−エトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（５）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて３−エトキシ−サリチルアルデヒド（１１５.３ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させた。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて８−エトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８９.２９ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４０.９μＬ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４４.７ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物３７.４ｍｇ（収率４２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 426 (MH+)。]
[0154] 実施例１６
６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（６）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて５−メトキシ−サリチルアルデヒド（２１１.１ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン２４１.１ｍｇ（収率７９％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて６−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.５μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４７.５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物７８.５ｍｇ（収率８３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。]
[0155] 実施例１７
６,７−ジヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（７）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて４,５−ジヒドロキシ−サリチルアルデヒド（２１３.０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６,７−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン２７１.０ｍｇ（収率８８％）ヲ得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて６,７−ジヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４.１ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.１μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４７.１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、最終生成物を得た：LCMS (ESI) m/z 413 (MH+)。]
[0156] 実施例１８
７,８−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（８）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて３,４−ジメトキシ−サリチルアルデヒド（２５２.８ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、７,８−ジメトキシ−３−カルボキシ−クマリン２７１.０ｍｇ（収率７８％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて７,８−ジメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５００ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８３.６ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３８.３μＬ、０.２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４１.８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物６８.７ｍｇ（収率７８％）を得た：LCMS (ESI) m/z 442 (MH+)。]
[0157] 実施例１９
６−トリフルオロメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（９）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて５−トリフルオロメトキシ−サリチルアルデヒド（２８６.０ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン１８９.１ｍｇ（収率５０％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて６−トリフルオロメトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６.３ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３４.９μＬ、０.２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３８.２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物３０.５ｍｇ（収率３６％）を得た：LCMS (ESI) m/z 466 (MH+)。]
[0158] 実施例２０
６−ヨード−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１０）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて５−ヨードサリチルアルデヒド（３４４.２ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６−ヨード−３−カルボキシ−クマリン３０２.０ｍｇ（収率６９％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて６−ヨード−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６.２ｇ、０.１７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３０.３μＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３３.１ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物２７.４ｍｇ（収率３４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 508 (MH+)。]
[0159] 実施例２１
６−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１１）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて５−ヒドロキシサリチルアルデヒド（１９１.７ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、生成物２４９.０ｍｇ（収率８７％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて６−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０１.４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４６.５μＬ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（５０.８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物８１.１ｍｇ（収率８５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 398 (MH+)。]
[0160] 実施例２２
６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１２）の合成
Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）中にて５−メトキシサリチルアルデヒド（２１１.１ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（２００ｍｇ、１.３９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン２４１.ｍｇ（収率７９％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて６−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.５μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（４７５.ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物７８.５ｍｇ（収率８３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 412 (MH+)。]
[0161] 実施例２３
２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１３）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１１０.０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（５０.４μＬ、０.２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（５５.０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物８３.６ｍｇ（収率８５％）を得た：LCMS (ESI) m/z 382 (MH+)。]
[0162] 実施例２４
６−メトキシ−８−モルホリン−４−イル−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニル)−アミド（１４）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて３−モルホリン−５−メトキシサリチルアルデヒド（１００ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（６０.５ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、６−メトキシ−８−モルホリン−３−カルボキシ−クマリン７６.７ｍｇ（収率６０％）を得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて６−メトキシ−８−モルホリン−３−カルボキシ−クマリン（５０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６５.５ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（３０.０μＬ、０.１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−イル−フェニルアミン（３２.８ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物４６.８ｍｇ（収率５７％）を得た：LCMS (ESI) m/z 511 (MH+)。]
[0163] 実施例２５
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸[３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル]−アミド（１５）の合成
Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中にて２,３−ジヒドロキシベンズアルデヒド（９５.８ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（１００ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）を合わせた。該溶液を７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させて、８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリンを得た。
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０１.４ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４６.５μＬ、０.２７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−フェニル（５０.８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、最終生成物を得た：LCMS (ESI) m/z 398 (MH+)。]
[0164] 実施例２６
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−アミド（１６）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０３０ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０６１ｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−モルホリン−４−イルアニリン（０.０２６ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２３ｇ（収率４３％）を得た：LCMS (ESI) m/z 367 (MH+)。]
[0165] 実施例２７
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ピリジン−３−イル−フェニル)−アミド（１７）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０３０ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０６１ｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ピリジン−３−イルアニリン（０.０２５ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０１７ｇ（収率３２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 359 (MH+)。]
[0166] 実施例２８
８−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ピリジン−３−イル−フェニル)−アミド（１８）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ１ｍＬ中にて８−メトキシ−３−カルボキシ−クマリン（５０.０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９５.０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（４３.５μＬ、０.２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ピリジン−３−イル−フェニルアミン（３８.７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物７１.６ｍｇ（収率８４％）を得た：LCMS (ESI) m/z 373 (MH+)。]
[0167] 実施例２９
８−ヒドロキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸(３−ピリジン−４−イル−フェニル)−アミド（１９）の合成
透明溶液が得られるまで室温で一定に撹拌しながら、ＤＭＦ０.５ｍＬ中にて８−ヒドロキシ−３−カルボキシ−クマリン（０.０３０ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.０６１ｇ、０.１６０ｍｍｏｌ）にＤＩＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、３−ピリジン−４−イルアニリン（０.０２５ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）を添加し、一夜反応させると、溶液から固体が沈殿した。生じた沈殿物を濾過し、吸引下にて乾燥させ、最後に真空下にて一夜乾燥させて、生成物０.０２２ｇ（収率４２％）を得た：LCMS (ESI) m/z 359 (MH+)。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ'）：［式中、下付のｍは、０または１であり；Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：からなる群から選択される構造であり；ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；ここで、は、単結合または二重結合であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
請求項2
式Ｉ：［式中、Ｗは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲaまたは＝Ｓであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し、ここで、各Ｒaは、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、アリール−Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであるか、または、２つのＲa置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する５員環または６員環を形成してもよく、ここで、Ｒaの脂肪族部分は、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよく；Ｑは、−Ｏ−またはＮ−Ｒaであり；Ｘは、結合であるか、または、−Ｃ(＝Ｗ1)ＮＨ−、−Ｃ(＝Ｗ1)−Ｃ0-4アルキレン−、−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨＣ(＝Ｗ1)−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)Ｏ−、−Ｃ0-4アルキレン−ＮＨ(Ｃ＝Ｗ1)ＮＨ−および−Ｃ0-4アルキレン−Ｃ(＝Ｗ1)−からなる群から選択され、ここで、各Ｗ1は、独立して、Ｏ、Ｎ−ＯＲaまたはＳであるか、または、結合している炭素原子と一緒になってＣＲaＲaを形成し；Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6は、各々独立して、Ｃ−Ｒ2またはＮであり、ここで、各Ｒ2は、独立して、−Ｈ、アリール−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロ、アリール−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−および−ＮＨＣ1-6アルキルからなる群から選択され；Ｒ1は、独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ3-8シクロアルキルであり；Ａは、−Ｃ1-6アルキル−Ｒ3であるか、または、（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）：からなる群から選択される構造であり；ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒb、−ＮＨＲb、−ＯＲbおよび−Ｒb、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒbおよび−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨＲbからなる群から選択され、ここで、Ｒbは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒbのアリールまたはヘテロアリールは、１〜３個のＲkメンバーで置換されていてもよく、ここで、Ｒkは、独立して、Ｃ1-4アルキル、アリール−Ｃ1-4アルキル、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲc、−ＳＲc、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、オキソ、Ｃ1-4アルキル(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ−、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲc、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)2ヘテロシクロアルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択されるか、または２つの隣接するＲk置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、環原子としてＯまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい縮合５員または６員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；ここで、ＲcおよびＲdは、各々独立して、−Ｈ、Ｃ1-6アルキル、−Ｒe、−ＮＨＣ1-6アルキルおよび−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｒeからなる群から選択され、ここで、Ｒeは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールもしくはヘテロシクリル、またはアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、さらに、１〜３個のＲfで置換されていてもよく、ここで、Ｒfは、ハロ、ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲg、−ＳＲg、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲgＲg、オキソ、ハロアルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲg、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒgは、Ｃ1-6アルキルであり；さらに、ここで、下付のｎは、各々独立して、０、１、２または３から選択される整数であり；ここで、は、単結合または二重結合であり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の脂肪族部分は、各々独立して、１〜３個のＲh置換基で置換されていてもよい（ここで、Ｒhは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルからなる群から選択される）か、またはＣ2-6アルケニルは、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、ＯＲc、ＳＲc、ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲcＲd、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい；ただし、Ｘが−(Ｃ＝Ｏ)−である場合、Ｒ3は、−Ｈ、アルキルまたはＲbではなく、下付のｎは０ではない］で示される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
請求項3
式Ｉａ：で示される、請求項２記載の化合物。
請求項4
式Ｉｂ：で示される、請求項３記載の化合物。
請求項5
式Ｉｂ−１：［式中、Ｒ3はヘテロアリールまたはヘテロシクリルである］で示される、請求項４記載の化合物。
請求項6
式Ｉｂ−２：で示される、請求項５記載の化合物。
請求項7
式Ｉｂ−３：で示される、請求項６記載の化合物。
請求項8
式Ｉｃ：［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロおよび−ＮＨＣ1-6アルキルである］で示される、請求項４記載の化合物。
請求項9
式Ｉｄ：［式中、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cは、各々独立して、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキル、−ＯＨ、ハロまたは−ＮＨＣ1-6アルキルであり、Ｙ5、Ｙ6およびＲ3は、上記定義と同じである］で示される、請求項３記載の化合物。
請求項10
式Ｉｄ−１：で示される、請求項９記載の化合物。
請求項11
式Ｉｅ：で示される、請求項３記載の化合物。
請求項12
式（Ｉｆ）：で示される、請求項３記載の化合物。
請求項13
Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2cが、各々独立して、−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項８または９記載の化合物。
請求項14
Ｒ2が−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物。
請求項15
Ｒ1が−Ｈである、請求項２または３記載の化合物。
請求項16
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3およびＹ4が各々独立してＣＲ2である、請求項１、２または３記載の化合物。
請求項17
Ｙ1がＣＲ2である、請求項１６記載の化合物。
請求項18
Ｑが−Ｏ−またはＮＲaである、請求項１、２または３記載の化合物。
請求項19
Ｑが−Ｏ−である、請求項１８記載の化合物。
請求項20
ＱがＮＲaである、請求項１８記載の化合物。
請求項21
Ｗが＝Ｏ、＝Ｓまたは＝Ｎ−ＯＣ1-6アルキルである、請求項１、２または３記載の化合物。
請求項22
Ｘが−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−である、請求項１、２または３記載の化合物。
請求項23
Ｒ2が−ＨまたはＣ1-6アルコキシである、請求項４〜１２いずれか１項の記載の化合物。
請求項24
Ｒ3が−Ｈまたはヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールが１〜３個のＲhで置換されていてもよい、請求項４〜５、８〜１０および１２のいずれか１項の記載の化合物。
請求項25
Ｒ3が１〜３個のＲhで置換されていてもよいヘテロ(Ｃ3-8)アリールである、請求項２４記載の化合物。
請求項26
Ｒhが、−ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、ハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−ＮＨＣ1-4アルキル、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、−ＣＮ、−Ｎ3、−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−ＮＨ2、−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)Ｃ1-4アルキル、−ＯＲe、−Ｏ(Ｃ1-6アルキル）、−ＳＲe、−Ｓ(Ｃ1-6アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲeＲe、−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2、Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ1-4アルキル、Ｓ(Ｏ)Ｃ1-4アルキルおよびＳ(Ｏ)2Ｃ1-4アルキルからなる群から選択される、請求項２５記載の化合物。
請求項27
Ｙ5およびＹ6が各々独立してＣＨまたはＮである、請求項４、８または９記載の化合物。
請求項28
Ａが構造（ｉ）：である、請求項１、２または３記載の化合物。
請求項29
請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物および医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
請求項30
エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７を活性化する方法であって、エクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および７を活性化するのに十分な条件下で請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物をエクセキューショナー・プロカスパーゼ３、６および／または７受容体と接触させることを含む、方法。
請求項31
哺乳動物における疾患の治療方法であって、該方法が該哺乳動物に請求項１〜１２いずれか１項の記載の化合物またはその医薬上許容される塩の治療上有効な量を投与することを含み、エフェクター・プロカスパーゼ３、６および／または７の活性によって、該疾患が予防されるか、または該疾患の重篤度が軽減される、方法。
請求項32
疾患が腫瘍性疾患または癌である、請求項３１記載の方法。