 乳癌のインビトロ分子診断
专利摘要:
本発明は、ポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせからなるポリヌクレオチドプローブセットの集合体の、乳腺腫の良性又は悪性の状態を診断するために少なくとも12個の遺伝子及び存在するならばその変異形の発現の変動を決定するための使用であって、前記ポリヌクレオチドプローブセットが核酸配列のライブラリーから選択される少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含み、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体のポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせに含まれるポリヌクレオチドプローブが、それぞれのポリヌクレオチドプローブが１つの遺伝子及び/又は存在するならば少なくとも１つのその変異形と特異的にハイブリッド形成するようなものである使用に関する。なし 公开号:JP2011508598A 申请号:JP2010541070 申请日:2009-01-05 公开日:2011-03-17 发明作者:アンドレ，ファブリス；ヴィエル，フィリップ；スピールマン，マーク；デッセン，フィリップ；ドラロジュ，スゼット；ミッシェル，ステファン 申请人:アンスティテュ ギュスタフ ルッシーＩｎｓｔｉｔｕｔ Ｇｕｓｔａｖｅ Ｒｏｕｓｓｙ；サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク； IPC主号:C12Q1-68
专利说明:
[0001] 本発明は、乳癌のインビトロ分子診断について記載する。より具体的には、本発明は、乳腺腫の診断的評価のための分子プローブの使用に関する。] 背景技術 [0002] 乳癌は、西洋諸国における女性の最も頻度が高い癌である(フランスで年間に40000件の新しい症例)。最近10年間でいくつかの進歩が達成されているが、死亡率は高いままである(フランスで年間に11000件の死亡)。よって、この疾患における進歩の新しい段階が必要とされている。乳癌の生存率の改善を可能にする2つの軸がある：i.より早期でより正確な診断、ii.アジュバント療法の開発。] [0003] 乳癌の診断は、現在のところ、その症例の大部分が、手術前針生検により行われている。この検査は、現在のところ、フランスにおいてレベル１で推奨されると考えられている(www.has-sante.fr)。この分野において専門の選択されたセンターにおいて、細針穿刺を用いて乳癌診断を行う。全体として、乳癌の手術前診断は、現在のところ、細針穿刺(FNA)又は針生検(CNB)のいずれかで得られた試料を顕微鏡で評価することにより可能である。このアプローチのそれぞれは、乳房障害を示す患者の治療の質を阻むいくつかの制限を有する。FNAは、許容できない割合の誤診を伴う。不確定の診断の割合は、実際に約30%である(Oyama T, Koibuchi Y, McKee G. Core needle biopsy (CNB) as a diagnostic method for breast lesions: comparison with fine needle aspiration cytology (FNA). Breast Cancer. 2004；11(4):339〜42；Orell SR, Farshid G. False-positive reports in fine needle biopsy of breast lesions. Pathology. 2001 Nov；33(4):428〜36；Meunier M, Clough K. Fine needle aspiration cytology versus percutaneous biopsy of nonpalpable breast lesions. Eur J Radiol. 2002 Apr；42(1):10〜6)。CNBは、よりよい診断性能を示すが、いくつかの大きい制限を伴う。まず、CNBは複雑な処置であるので、通常は乳房障害の検出後、数週間で予約がとられる。このことは、診断の遅れと、すなわち治療の遅れを導く。大量スクリーニングの増加につれて、この遅れはおそらく時間とともに増加するだろう。次に、CNBは、臨床上の副作用を伴う。この処置に関連する血腫は、実際に、0.6〜4%の範囲である(Barreau B, Tastet S, Lakdja F, Henriques C, Valentin F, Labat MJ, DilhuydyMH.[Patients' information in percutaneous core breast biopsy] Bull Cancer. 2005 Mar；92(3):257〜65)。さらに、CNBは、FNAと比較して、より痛みを伴う処置である。最後に、CNBは頻度が高い疾患にとって高価な処置である(処置あたり200ユーロ)。全体として、これらのことを考慮すると、正確、迅速かつ費用を節約できるFNA試料に対して行われる診断試験に対する必要性が上昇する。この試験は、FNA試料の細胞診を置換するか、又はこれに補足的に行われるものであり得る。この試験は、より早期の安全で費用を節約できる診断手順を可能にするだろう。] [0004] 大量スクリーニングに関して、マンモグラムが、現在のところ、大量スクリーニングの究極の基準とみなされている。にもかかわらず、このアプローチは、特に若い女性及び進行性の腫瘍において偽陰性の結果の割合が高いことにより制限される。さらに、マンモグラムは、かなりの割合の女性が検査を受けないという事実により制限される。これらのことは、マンモグラムよりよいか又はそれを補足し、かつより容易な処置に基づくスクリーニング検査に対する必要性を指摘する。] [0005] よって、患者に対して診断を行い、検出された乳腺腫の状態について診断する検査を提供する必要性がある。 乳腺腫の進展の分子学的機構の知見に基づく多くの方法が詳細に記載されている。これらの方法は、特に、乳腺腫の進展の特徴を規定できる遺伝子の発現又はタンパク質の変動を決定する大規模な手順を記載している。] [0006] WO 2007/048978は、癌を診断するための分子マーカーの検出のための方法及び組成物を記載している。特に、この文献は、患者における乳腺腫の存在又は進展を検出するために用いることができる方法及び組成物について記載している。 しかし、この文献は、特に、遺伝子の変異形の発現について興味を示すことなく、誤って制御されて発現された遺伝子の評価のためのマイクロアレイを開示している。] [0007] WO 2004/065545は、乳癌腫瘍状態の診断及び予後判定の方法を開示し、この方法は、70遺伝子の決められたリストのうちの少なくとも５つの遺伝子の発現プロファイルを、対照腫瘍の70遺伝子の決められたリストのうちの少なくとも５つの遺伝子の発現プロファイルと比較することからなる。 しかし、この文献は、開示される方法が、70遺伝子のリストから選択される上記の少なくとも５つの遺伝子のスプライシング変異形を検出して腫瘍の乳癌の状態を決定できることについて教示していない。] 発明が解決しようとする課題 [0008] エキソンの大規模発現を分析するための新しいアレイの設計により、２つの状態の間の異なる分子事象を非常に正確に同定することが可能になる。このアプローチは、異なって発現される遺伝子を分析する(従来のDNAアレイの場合と同様に)だけでなく、異なっているスプライシング事象も分析する。乳癌のために用いると、この大規模分析は、癌と良性障害との間の遺伝子配列の異なっている発現を同定できるだろう。これらのデータに基づいて、FNA試料に基づいて乳癌の分子診断を可能にし、迅速、正確かつ費用を節約できる診断を可能にする分子アッセイを設計することができるだろう。さらに、このアプローチは、血液試料、胸管洗浄(ductal lavage)又はFNAによる乳房サンプリング(breast sampling)に基づく乳癌スクリーニングのための分子学的検査を設計することを可能にするだろう。] 課題を解決するための手段 [0009] 本発明のある目的は、乳腺腫の状態を決定するための分子診断を提供することである。 本発明の別の目的は、乳腺腫の良性又は悪性の状態を決定するためのマイクロアレイを提供することである。 本発明の別の目的は、乳腺腫の良性又は悪性の状態を決定するために上記のマイクロアレイを用いる方法を提供することである。 本発明は、乳癌診断のためのキットも提供する。] 実施例 [0010] 本発明は、乳腺腫の良性又は悪性の状態を診断するために、配列番号5419〜配列番号5693からなる遺伝子の群のうちの12個の遺伝子を含むサブグループの遺伝子及び存在するならばその変異形の発現の変動を決定するためのポリヌクレオチドプローブセットの集合体(a multiplicity)の使用であって、前記ポリヌクレオチドプローブセットの集合体が、ポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせからなり、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが、核酸配列のライブラリーから選択される少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含有し、それぞれの核酸配列が遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形と特異的にハイブリッド形成し、前記遺伝子が配列番号5419〜配列番号5693からなる遺伝子の群より選択され、 - それぞれの与えられた(given)遺伝子が、変異形を有さない場合、配列番号2939〜配列番号4578から選択される核酸配列を有し、かつ前記遺伝子を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、 - それぞれの与えられた遺伝子が、少なくとも１つの変異形を有する場合： -配列番号2939〜配列番号4578から選択される前記標的領域のそれぞれの核酸配列の少なくとも１つが、前記遺伝子の与えられた変異形に存在し、 -配列番号2939〜配列番号4578から選択される前記標的領域のそれぞれの核酸配列の少なくとも１つが、与えられた変異形に存在しないか、又は前記遺伝子のものとは異なる配置で存在する ような、前記遺伝子を特徴づける少なくとも２つの標的領域を含み、] [0011] - 与えられた遺伝子のそれぞれの変異形が、それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択されるような少なくとも１つの標的領域を有し、 - それぞれの変異形が： -それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される、前記遺伝子にも存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される、前記遺伝子に存在する少なくとも１つの標的領域が存在しないこととの組み合わせ、又は -前記遺伝子に天然には存在しない配置を示す、それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される標的領域が存在すること のいずれかを特徴とし、] [0012] -ポリヌクレオチドプローブセットのそれぞれのポリヌクレオチドプローブが、与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形を特徴づける標的領域のうちの与えられた標的領域を含む特定の核酸配列とハイブリッド形成し、 - それぞれの与えられた遺伝子、及び存在するならばその変異形は、少なくとも与えられたポリヌクレオチドプローブセットのポリヌクレオチドプローブにより特異的に認識され、 - ポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのそれぞれのポリヌクレオチドプローブは、与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形とハイブリッド形成するが、該与えられた遺伝子とは異なるいずれのその他の遺伝子ともハイブリッド形成できず、かつ該与えられた遺伝子とは異なる遺伝子のいずれのその他の変異形ともハイブリッド形成できず、 前記ポリヌクレオチドプローブセットの集合体のポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせに含まれるポリヌクレオチドプローブは、それぞれのポリヌクレオチドプローブが、配列番号5419〜配列番号5693からなる遺伝子の群のうちの12個の遺伝子を含むサブグループの１つの遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形と特異的にハイブリッド形成するようなものである使用を開示する。] [0013] 本発明は、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために、 - 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも12個の決定された遺伝子と、 - 存在するならば、前記少なくとも12個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形との発現の変動を決定するためのポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、 それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、核酸配列のライブラリーから選択される少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含み、該ライブラリーは、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸のそれぞれの少なくとも１つのコピーを含むか又は該コピーからなり、 前記ポリヌクレオチドプローブは、それぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、１つの遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形の１つの標的領域の核酸配列と特異的にハイブリッド形成するようなものであり、 前記12個の決定された遺伝子は、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5432；5434；5486；5491；5525；5552；5599；5652；5654及び5683で表され、 a) それぞれの与えられた遺伝子は、 a.変異形を有さない場合、該遺伝子を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、 b.１つの変異形を有する場合、前記遺伝子及びその変異形を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、好ましくは、該変異形は、その核酸配列が前記遺伝子の核酸配列よりも短いことを特徴とし、 c. 少なくとも２つの変異形を有する場合： i.前記標的領域のそれぞれのポリヌクレオチド配列の少なくとも１つが、前記遺伝子の与えられた変異形に存在し、 ii.前記標的領域のそれぞれのポリヌクレオチド配列の少なくとも１つが、 ・与えられた変異形に存在しないか、又は ・前記遺伝子のものとは異なる配置で、与えられた変異形に存在し、 好ましくは、前記変異形は、その核酸配列が前記遺伝子の核酸配列よりも短いことを特徴とする ような、前記遺伝子を特徴づける少なくとも２つの標的領域を含み、] [0014] b) ある与えられた遺伝子のそれぞれの変異形は、少なくとも１つの標的領域を有し、 ・前記変異形が遺伝子のユニーク変異形である場合、前記変異形は前記遺伝子と同じ標的を有し、 ・前記変異形が少なくとも２つの変異形を有する遺伝子の変異形のうちの１つである場合、前記遺伝子のそれぞれの変異形は： a.前記遺伝子にも存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、前記遺伝子に存在する少なくとも１つの標的領域が存在しないこととの組み合わせ、又は b.前記遺伝子にも存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、前記遺伝子に天然には存在しない配置を示す標的領域が存在することとの組み合わせ、 のいずれかを特徴とし、] [0015] c) それぞれの与えられた遺伝子及び存在するならばその変異形のヌクレオチド配列は、少なくとも１つの与えられたポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列により特異的に認識され、 d) ポリヌクレオチドプローブセットのそれぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列は、与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形を特徴づける標的領域のうちの与えられた標的領域に含まれる特定のポリヌクレオチド配列とハイブリッド形成し、] [0016] e)ポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのそれぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、 a.与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形のヌクレオチド配列とハイブリッド形成し、かつ b. i.前記与えられた遺伝子とは異なるいずれのその他の遺伝子のヌクレオチド配列とも、 ii.前記与えられた遺伝子とは異なる遺伝子のいずれのその他の変異形のヌクレオチド配列とも ハイブリッド形成できない ようなものであるが、 但し、前記遺伝子及び存在するならばその変異形は、それぞれ配列番号5431；5689；5651及び5682で表されるKRT17、LOC440421、KRT6C及びKRT6Aではない使用を開示する。] [0017] KRT17、LOC440421、KRT6C及びKRT6A遺伝子の場合、これらの遺伝子はそれぞれ配列番号5431；5689；5651及び5682で表され、ポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのそれぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列の上記の規定が、以下の場合を除いて用いられる： 1- KRT17を認識するポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのポリヌクレオチドプローブは、LOC440421及び存在するならば少なくとも１つのその変異形とハイブリッド形成でき、 2- LOC440421を認識するポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのポリヌクレオチドプローブは、KRT17及び存在するならば少なくとも１つのその変異形とハイブリッド形成でき、 3- KRT6Cを認識するポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのポリヌクレオチドプローブは、KRT6A及び存在するならば少なくとも１つのその変異形とハイブリッド形成でき、 4- KRT6Aを認識するポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのポリヌクレオチドプローブは、KRT6C及び存在するならば少なくとも１つのその変異形とハイブリッド形成できる。] [0018] 本発明は、いくつかの遺伝子及び存在するならばその変異形の発現の変動が、診断される乳腺腫の進展を特徴づけることを本発明者らが予期せぬことに観察したことに基づく。より具体的には、本発明の変異形は、異なるスプライシング、又は選択的スプライシングの産物である。] [0019] 本発明者らは、275個の決定された遺伝子の群の少なくとも12個の決定された遺伝子、及び存在するならば該少なくとも12個の決定された遺伝子の変異形の発現の変動が、乳腺腫の良性又は悪性の状態を特徴づけることを示した。 よって、本発明は、乳腺腫の良性の特徴 対 悪性の特徴を特徴づけるポリヌクレオチドプローブの使用について記載し、それぞれのポリヌクレオチドプローブは、１つの遺伝子及び存在するならば少なくとも１つのそのスプライシング変異形と特異的にハイブリッド形成し、前記遺伝子スプライシング変異形は、少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブにより認識され得る。] [0020] 遺伝学において、スプライシングは、転写後の遺伝子情報の改変であり、ここでは、前駆体メッセンジャーRNA(プレ-mRNA)のイントロンが除去され、前駆体メッセンジャーRNAのエキソンが連結される。スプライシングは、プレ-mRNAを調製して成熟メッセンジャーRNA (mRNA)を生成し、これが、タンパク質合成の一部として翻訳され、タンパク質を生成する。 本発明の意味において選択的スプライシングは、RNAスプライシングの変形機構であり、ここで、プレ-mRNAのエキソンが分離され、別のリボヌクレオチド配置を生み出すように再連結される。このようにして、選択的スプライシングは、遺伝子発現を用いて、より多様な転写産物の合成を促進する。] [0021] プレ-mRNAがDNAから転写されると、これは、いくつかのイントロン及びエキソンを含む。mRNAにおいて保持されるエキソンは、スプライシングプロセスの間に決定される。選択的スプライシング因子の使用が、「遺伝子」の定義の改変を導き、変異形の概念を課す。 例えば、３つのエキソンを含むプレ-mRNAは、変異形が遺伝子の少なくとも１つのエキソンと該遺伝子の失われた少なくとも１つのエキソンとを含まなければならないと考えられるならば、選択的スプライシングの結果として６つの異なる変異形を生成できると仮定される。] [0022] 本発明において、遺伝子は、スプライシングプロセスの後に、DNA配列の転写の結果としてのmRNAに対応するデオキシリボ核酸配列を含むことにより規定される。よって、遺伝子は、該遺伝子のゲノム配列に存在する全てのエキソンを含むことを特徴とする。 本発明において考慮される275全ての遺伝子は、配列番号5419〜配列番号5693からなる群より選択される核酸配列を示す。 本発明において、遺伝子について２つの選択肢がある： - 該遺伝子は、選択的スプライシングに付されず、変異形を有さないか、又は - 該遺伝子は、少なくとも１つの変異形を有する。] [0023] 変異形を有さない遺伝子の場合、この遺伝子は、本発明において、標的領域の存在を特徴とする。この標的領域は、該遺伝子の全体の核酸配列に含まれる核酸配列に相当する。 １つの変異形を有する遺伝子の場合、この遺伝子は、標的領域により規定され、その変異形は、同じ標的領域により規定される。該遺伝子とその変異形との間の違いは、該遺伝子の核酸配列が、その変異形の核酸配列よりも長いという事実により決定されることが好ましい。 この１つの標的領域による認識は、上記の遺伝子の代表性の重複を可能にする。実際に、１つの変異形を有する遺伝子に含まれる標的領域は、このようにして少なくとも２回、すなわち、遺伝子が存在する場合と、この遺伝子の変異形が存在する場合とに認識される。この重複は、遺伝子発現の変動の検出の特異性を増大させる。 少なくとも２つの変異形を有する遺伝子の場合、この遺伝子は、この遺伝子を特徴づける少なくとも２つの領域により規定される。これらの領域は、よって、遺伝子の中に存在する。標的領域とも呼ばれるこれらの領域は、上記の遺伝子の全体の核酸配列に含まれる核酸配列に相当する。さらに、上記の遺伝子のこれらの標的領域は、上記の遺伝子の配列中の異なる位置にある。 本発明に関与する標的領域は、配列番号2939〜配列番号4578からなる群より選択される核酸配列を示す。] [0024] 本発明によると、「変異形」とは、参照ポリヌクレオチド分子（遺伝子）とは異なるが、必須の特徴を保持するポリヌクレオチド分子として規定される。遺伝子及びその変異形は、例えば70%の核酸同一性、好ましくは80%の核酸同一性、好ましくは90%の核酸同一性、より好ましくは95%の核酸同一性を有する、類似のポリヌクレオチド配列を共有する。本発明の変異形は、アイソフォームともみなすこともできる。] [0025] 与えられた遺伝子の変異形とみなされるためには、ポリヌクレオチド配列は、上記で規定される標的配列に相当する、該遺伝子中に存在する少なくとも１つのヌクレオチド配列を含まなければならない。 変異形が遺伝子のユニーク変異形である場合、この変異形は、その遺伝子と同じ標的領域を有し、好ましくは、上記の遺伝子の核酸配列のサイズよりも短いサイズの核酸配列を有する。上記の変異形は遺伝子のスプライシング生成物に相当するので、これは、通常、上記の遺伝子中に存在する１つ又は複数のエキソンが欠失している。にもかかわらず、いくつかの希な例において、遺伝子の変異形が、該遺伝子の核酸配列のサイズよりも大きいサイズの核酸配列を有することが可能である。] [0026] 変異形が少なくとも２つの変異形を有する遺伝子の変異形である場合、上記の変異形は、与えられた遺伝子の核酸配列に関して核酸配列の存在下で少なくとも１つの違いを有する。少なくとも１つの標的配列が存在することと、少なくとも１つの標的配列が存在しないこととの特定の組み合わせは、与えられた変異形の特定の特徴を規定する。よって、それぞれの変異形は、遺伝子中に存在する全ての標的配列の存在及び不在の多様性に相当する「バーコード」により規定される。 例えば、遺伝子が３つのエキソンを含む場合、該遺伝子の最も小さい１つのエキソンからなり、該与えられた遺伝子のその他の２つのエキソンのうちの少なくとも１つを欠く全ての核酸配列は、該与えられた遺伝子の変異形であるとみなされる。 図1Aがこの例を示す。] [0027] 本発明において、遺伝子の変異形は、少なくとも１つの標的領域を含むことを特徴とする。これらの標的領域は、配列番号2939〜配列番号4578からなる群より選択されるポリヌクレオチド配列に相当する。] [0028] よって、遺伝子の与えられた変異形は、標的配列に関して、該変異形に相当する遺伝子中に存在する標的領域を少なくとも含み、該変異形に対応する遺伝子中に存在する少なくとも１つの標的領域がない（少なくとも２つの変異形を有する遺伝子の場合のみ）ということを特徴とすることができる。 上記のように、少なくとも２つの変異形を有する遺伝子の変異形は、よって、変異形に対応する遺伝子の少なくとも１つの標的領域の存在と、変異形に対応する遺伝子の少なくとも１つの標的領域の不在との組み合わせに相当するバーコードにより特徴づけられる。] [0029] 変異形は、別の様に規定することもできる。この別の規定は、本発明の特徴である選択的スプライシングにより支持される。 少なくとも３つのエキソンで構成される遺伝子が、異なってスプライシングされると、対応する変異形において、いくつかのエキソンが、遺伝子の配列中では天然に融合されていないエキソンに融合される。例えば、３つのエキソンE1、E2及びE3で構成される遺伝子において、１つの変異形は、E1とE3との融合により構成され得る。この遺伝子において、天然の配置は、配列E1-E2-E3に相当する。よって、変異形で観察される配置E1-E3は、非天然の配置であるとみなされる。 この場合、変異形は、遺伝子の天然配置に存在しない配列を示す。これは、通常、少なくとも１つの別のエキソンにより分けられた、離れたエキソン同士の結合部に相当する。変異形を特徴づける標的領域が、遺伝子の通常の配置では天然に離れている２つのエキソン間の結合部に相当する場合、上記の標的領域は、この変異形を特異的に特徴づける。この例を、図1Bに示す。] [0030] 少なくとも１つの変異形を有するか又は有さない遺伝子の例を、図３に示す。 本発明によると、ポリヌクレオチドプローブを用いて遺伝子及び／又は存在するならばその変異形の発現の変動を検出して、乳腺腫の状態を決定するために用いられる。 人為的に、ポリヌクレオチドプローブをグループ分けしてポリヌクレオチドプローブセットを形成する。本発明で用いられる用語「ポリヌクレオチドプローブセット」は、上記のポリヌクレオチドプローブの群を規定する。与えられたポリヌクレオチドプローブセットは、１つのポリヌクレオチドプローブからいくつかのポリヌクレオチドプローブまでを含む。好ましくは、本発明のポリヌクレオチドプローブセットは、１つのポリヌクレオチドプローブから３つ又は４つのポリヌクレオチドプローブまでを含む。このことにより、本発明のポリヌクレオチドプローブセットに再グループ分けされるポリヌクレオチドプローブは、同じ標的領域とハイブリッド形成できる。] [0031] ポリヌクレオチドプローブを一緒にして、「ポリヌクレオチドプローブセットのプール」を形成する。プールのポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブは、遺伝子及び／又は存在するならば該遺伝子の変異形の核酸配列と特異的にハイブリッド形成できる。 或いは、プールのポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブは、別の遺伝子の核酸配列とも、存在するならば該異なる遺伝子の変異形の核酸配列とも特異的にハイブリッド形成できない。 しかし、上記の規定を変更すべきわずかな場合がある。遺伝子KRT17 (配列番号5431)及びLOC440421 (配列番号5689)の場合、これらの遺伝子は２つの異なる遺伝子であるが、その核酸配列中に高い類似性／同一性を共有する。よって、これらの２つの遺伝子は、同一であり得るいくつかの遺伝子領域をそれらの核酸配列中に有する。標的領域が上記の遺伝子領域中に存在すると、よって、該遺伝子領域に含まれる標的領域を認識するポリヌクレオチドプローブは、２つの遺伝子を認識できる。] [0032] 同様の例が、遺伝子KRT6A (配列番号5682)及びKRT6C (配列番号5651)にも用いられる。 よって、ポリヌクレオチドプローブセットのプールのポリヌクレオチドプローブは、遺伝子及びその変異形を特徴づけることができる。さらに、与えられた遺伝子及び存在するならばその変異形は、ポリヌクレオチドプローブセットの同じプールのポリヌクレオチドプローブのみによって検出できる。] [0033] 本発明によると、それぞれの遺伝子及び存在するならばその変異形は、プローブセットの全てのポリヌクレオチドプローブにより検出できる。さらに、それぞれの遺伝子は、少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブセットの全てのポリヌクレオチドプローブにより認識されることができ、すなわち、それぞれの遺伝子及びその変異形は、少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブセットにより規定され得る。 変異形は、２つの異なるポリヌクレオチドプローブセットに属する２つのポリヌクレオチドプローブにより検出できるが、但し、これらはポリヌクレオチドプローブセットの同じプールに属する。] [0034] 集合体、プール、ポリヌクレオチドプローブセット及びポリヌクレオチドプローブの相互関係を、図２に示す。 用語「配列番号1〜配列番号2938からなる核酸のそれぞれの少なくとも１つのコピーを含むか又は該コピーからなるライブラリー」とは、該ライブラリーが、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸で表されるそれぞれのポリヌクレオチドプローブの１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は10コピーを含み得ることを意味する。よって、最小のライブラリーは、2938個のポリヌクレオチドプローブを含み、最大のライブラリーは、29380個のポリヌクレオチドプローブを含む。好ましくは、本発明の好ましいライブラリーは、4582個のポリヌクレオチドプローブを含む。] 図２ [0035] 本発明において、「良性の乳腺腫」は、いずれかの非癌性乳房異常である。いくつか（全てではない）の良性状態は、乳癌の危険性の増大のシグナルになり得る。最も一般的な良性乳房状態は、線維嚢胞性乳房状態、良性乳腺腫及び乳房炎症を含む。良性乳房状態の型及び患者の医療状態に応じて、治療は必要であるか又は必要でない。 本発明において、「悪性の乳腺腫」は、乳房内の細胞から発生した悪性腫瘍のことをいう。悪性腫瘍は、健康な体細胞に浸潤して破壊する。腫瘍内の細胞の群も離脱して、体の他の部分に広がり得る。体のある領域から他の領域に広がった細胞は、転移と呼ばれる。] [0036] 用語「塩基」とは、DNA又はRNAの成分、すなわちそれぞれデオキシリボヌクレオチド及びリボヌクレオチドを規定するために用いられる。 用語「核酸」「核酸分子」「核酸配列」「ポリヌクレオチド配列」及び「ポリヌクレオチド」は、DNA又はRNA分子を特徴づける塩基の鎖を規定するために均等に用いられる。 本発明において、「ポリヌクレオチドプローブ」とは、種々の長さのDNA又はRNAに相当する核酸分子のフラグメントを表す。ポリヌクレオチドプローブの長さは、通常、15塩基〜1000塩基、好ましくは20塩基〜500塩基に含まれる。有利には、本発明で規定されるポリヌクレオチドプローブは、20塩基〜30塩基を含む。これらのポリヌクレオチドプローブは、それらの核酸配列により規定される。 本発明において、用語「集合体」及び「組み合わせ」は、それぞれポリヌクレオチドプローブセットの群及びポリヌクレオチドプローブの群を規定するために用いられる。これらの群は、類似の情報を含むことを特徴とするプローブの集合又はプローブのセットに相当する。] [0037] 本発明によると、核酸プローブに相当するそれぞれの核酸配列は、上記の遺伝子の標的領域と「特異的にハイブリッド形成する」。これらの用語は、それぞれのポリヌクレオチドプローブが、遺伝子及び／又は存在するならば、上記で規定されるその変異形とハイブリッド形成できることを意味する。それによりポリヌクレオチドプローブは、１本鎖核酸分子（DNAもしくはRNAである遺伝子及び／又はその変異形）とハイブリッド形成し、その核酸配列は、プローブの核酸配列と、遺伝子及び／又は該遺伝子の変異形の核酸配列との間の相補性による塩基対形成を可能にする。塩基対形成(A-T；G-C)は、当業者に公知の概念である。 それぞれのポリヌクレオチドプローブは、１つの遺伝子及び／又は該遺伝子の少なくとも１つの変異形と、標的領域と呼ばれる該変異形の特定の領域においてハイブリッド形成できる。 よって、上記の標的領域は、ポリヌクレオチドプローブと、遺伝子及び／又は存在するならばその変異形との間の対形成を可能にする領域として規定される。 これにより、それぞれのポリヌクレオチドプローブは、遺伝子及び／又は存在するならば該遺伝子の少なくとも１つの変異形を規定できる。] [0038] 本発明によると、それぞれのポリヌクレオチドプローブは、標的領域に含まれる特定の核酸配列と特異的にハイブリッド形成する。さらに、それぞれのポリヌクレオチドプローブは、同じポリヌクレオチドプローブセットの別のプローブにより認識される配列と部分的に重複する配列を認識できる。 まとめると、本発明において、それぞれの遺伝子又は関連する転写産物は、変異形の形態で異なって発現され得る。これらの変異形は、特定の領域、すなわち標的領域の配列の存在又は不在又は変動により互いに異なる。この領域は、１〜３個のポリヌクレオチドプローブにより認識されやすく、同じ標的領域とハイブリッド形成する該ポリヌクレオチドプローブは、ポリヌクレオチドプローブセットに一緒にまとめられる。] [0039] よって、本発明のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用は、配列番号5419〜配列番号5693で構成される群の遺伝子により構成される決定された遺伝子の群のうち、配列番号5421、配列番号5423、配列番号5432、配列番号5434、配列番号5486、配列番号5491、配列番号5525、配列番号5552、配列番号5599、配列番号5652、配列番号5654及び配列番号5683からなる少なくとも12個の決定された遺伝子及び存在するならばその変異形の発現の変動を検出することを可能にし、当業者は、乳腺腫が悪性又は良性であるかを決定できる。] [0040] このことにより、12個の決定された遺伝子の群に属する与えられた遺伝子及び／又は少なくとも１つのその変異形の発現が、良性腫瘍のものに類似の「プロファイル」に相当する場合、この患者の腫瘍は、良性の状態に進展しているとみなされる。対照的に、12個の遺伝子の群に属する遺伝子及び／又は少なくとも１つのその変異形の発現が、悪性腫瘍に類似の「プロファイル」のものに相当する場合、腫瘍は悪性腫瘍であるとみなされる。] [0041] ある実施形態において、本発明は、乳腺腫の良性又は悪性状態を診断するために、配列番号5419〜配列番号5693からなる群の遺伝子のうちの12個の遺伝子を含むサブグループの遺伝子及び存在するならばその変異形の発現の変動を決定するためのポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、該ポリヌクレオチドプローブセットの集合体は、ポリヌクレオチドの1640個のプローブセットから選択されるポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせからなり、 それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列のライブラリーから選択される少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含み、それぞれの核酸配列は、配列番号5419〜配列番号5693からなる遺伝子の群から選択される遺伝子及び／又は存在するならばその変異形の少なくとも１つとハイブリッド形成し、 - それぞれの与えられた遺伝子は、変異形を有さない場合、配列番号2939〜配列番号4578から選択される核酸配列を有し、かつ該遺伝子を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、 - それぞれの与えられた遺伝子は、少なくとも１つの変異形を有する場合： -配列番号2939〜配列番号4578から選択される上記の標的領域のそれぞれの核酸配列の少なくとも１つが、上記の遺伝子の与えられた変異形に存在し、 -配列番号2939〜配列番号4578から選択される上記の標的領域のそれぞれの核酸配列の少なくとも１つが、与えられた変異形に存在しないか、又は上記遺伝子のものとは異なる配置で存在する ような、上記の遺伝子を特徴づける少なくとも２つの標的領域を含み、] [0042] - 与えられた遺伝子のそれぞれの変異形が、それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択されるようなものである少なくとも１つの標的領域を有し、 - それぞれの変異形は： -それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される、上記の遺伝子にも存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される、上記の遺伝子に存在する少なくとも１つの標的領域が存在しないこととの組み合わせ、又は -それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される、上記遺伝子に天然には存在しない配置を示す標的領域が存在すること を特徴とし、] [0043] -ポリヌクレオチドプローブセットのそれぞれのポリヌクレオチドプローブは、与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形を特徴づける標的領域のうちの与えられた標的領域に含まれる特定の核酸配列とハイブリッド形成し、 - それぞれの与えられた遺伝子及び存在するならばその変異形は、少なくとも与えられたポリヌクレオチドプローブセットにより特異的に認識され、 - ポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのそれぞれのポリヌクレオチドプローブは、与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形とハイブリッド形成するが、該与えられた遺伝子とは異なるいずれのその他の遺伝子ともハイブリッド形成できず、かつ該与えられた遺伝子とは異なる遺伝子のいずれのその他の変異形ともハイブリッド形成できないようなものであり、] [0044] 前記ポリヌクレオチドプローブセットの集合体のポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせに含まれるポリヌクレオチドプローブは、それぞれのポリヌクレオチドプローブが、配列番号5419〜配列番号5693からなる群の遺伝子のうちの12個の遺伝子を含むサブグループの１つの遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形と特異的にハイブリッド形成する使用を開示する。] [0045] ある好ましい実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される遺伝子の群の少なくとも20個の決定された遺伝子の発現の変動を決定するための、上記で規定されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用を開示し、該20個の決定された遺伝子は、以下のヌクレオチド配列で表される： 配列番号5421；5423；5432；5434；5457；5486；5491；5513；5516；5525；5532；5552；5599；5616；5624；5643；5652；5654；5673及び5683。] [0046] 本発明は、275個の決定された遺伝子から選択される少なくとも20個の決定された遺伝子の群の発現の変動が、乳腺腫の良性又は悪性状態を決定するのに充分であるという予期せぬ観察に基づく。] [0047] 別の好ましい実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群の少なくとも35個の決定された遺伝子の発現の変動を決定するための、上記で規定されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用を開示し、該35個の決定された遺伝子は、以下のヌクレオチド配列で表される： 配列番号5421；5423；5431；5432；5434；5440；5457；5462；5470；5486；5491；5505；5513；5516；5525；5532；5546；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5624；5627；5630；5643；5645；5652；5654；5660；5669；5673及び5683。] [0048] 本発明は、また、275個の決定された遺伝子から選択される少なくとも35個の決定された遺伝子の群の発現の変動が、乳腺腫の良性又は悪性状態を決定するのに充分であるという予期せぬ観察に基づく。] [0049] 別の好ましい実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群の少なくとも43個の決定された遺伝子の発現の変動を決定するための、上記で規定されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用を開示し、該43個の決定された遺伝子は、以下のヌクレオチド配列で表される： 配列番号5421；5423；5431；5432；5434；5440；5455；5457；5462；5470；5475；5486；5491；5499；5505；5513；5516；5520；5525；5532；5546；5549；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5623；5624；5627；5630；5643；5645；5651；5652；5654；5660；5669；5673；5683及び5686。] [0050] 本発明は、また、275個の決定された遺伝子から選択される少なくとも43個の決定された遺伝子の群の発現の変動が、乳腺腫の良性又は悪性状態を決定するのに充分であるという予期せぬ観察に基づく。] [0051] 別の好ましい実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群の少なくとも206個の決定された遺伝子の発現の変動を決定するための、上記で規定されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用を開示し、該206個の決定された遺伝子は、以下のヌクレオチド配列で表される： 配列番号5420；5421；5422；5423；5425；5426；5427；5428；5429；5430；5431；5432；5434；5435；5436；5437；5438；5439；5440；5441；5442；5443；5444；5445；5446；5447；5449；5450；5451；5452；5453；5454；5455；5456；5457；5459；5460；5461；5462；5463；5465；5467；5468；5470；5473；5475；5476；5479；5480；5482；5484；5485；5486；5487；5488；5489；5490；5491；5492；5493；5495；5496；5497；5498；5499；5502；5503；5505；5506；5507；5508；5509；5511；5512；5513；5515；5516；5517；5518；5519；5520；5523；5524；5525；5526；5528；5529；5530；5531；5532；5533；5534；5536；5538；5539；5540；5543；5544；5545；5546；5547；5549；5550；5552；5553；5554；5556；5558；5559；5560；5562；5563；5564；5565；5566；5567；5568；5569；5570；5571；5573；5574；5575；5576；5577；5578；5581；5582；5585；5587；5588；5590；5591；5593；5594；5595；5597；5598；5599；5600；5601；5602；5603；5604；5605；5606；5608；5609；5610；5611；5612；5613；5615；5616；5617；5618；5622；5623；5624；5625；5627；5629；5630；5631；5632；5633；5634；5635；5637；5638；5639；5640；5641；5642；5643；5644；5645；5647；5648；5649；5651；5652；5653；5654；5656；5657；5658；5660；5661；5665；5667；5669；5672；5673；5675；5676；5677；5678；5680；5681；5683；5684；5686；5687；5689及び5692。] [0052] 本発明は、また、275個の決定された遺伝子から選択される少なくとも206個の決定された遺伝子の群の発現の変動が、乳腺腫の良性又は悪性状態を決定するのに充分であり、最良の結果を提供するという予期せぬ観察に基づく。] [0053] 別の好ましい実施形態において、本発明は、上記で定義されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体の、配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される275個の決定された遺伝子の発現の変動を決定するための使用を開示する。 本発明は、また、275個の決定された遺伝子の発現の変動が、乳腺腫の良性又は悪性状態を決定するのに充分であるという予期せぬ観察に基づく。] [0054] よって、ある有利な実施形態において、本発明は、12個の遺伝子及び存在するならばそれらの変異形の発現の変動の検出を可能にするポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用について記載し、該変動が乳腺腫の良性又は悪性の特徴を規定する。 より具体的には、12個の遺伝子及び存在するならばそれらの変異形は、配列番号5421、配列番号5423、配列番号5432、配列番号5434、配列番号5486、配列番号5491、配列番号5525、配列番号5552、配列番号5599、配列番号5652、配列番号5654及び配列番号5683からなる核酸配列で表され、それらの標的配列により特異的に認識される。] [0055] ある好ましい実施形態において、本発明は、上記で規定される遺伝子及び存在するならば該遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するためのポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用に関し、前記変異形は、配列番号4579〜配列番号5418及び配列番号5694の核酸配列で表され、各変異形とその対応する遺伝子との対応関係は、表1A〜E及び表６に示す。] [0056] よって、本発明により、本発明者らは、275個の遺伝子群から選択される少なくとも12個の遺伝子、及び少なくとも12個の遺伝子のそれぞれの少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定することが、重大な偽陽性なしで、乳腺腫の良性又は悪性の状態に関する良好な情報を与えることを示している。] [0057] また、本発明の別の態様は、275個の決定された遺伝子の群の 少なくとも20個の決定された遺伝子、又は 少なくとも35個の決定された遺伝子、又は 少なくとも43個の決定された遺伝子、又は 少なくとも206個の決定された遺伝子 の発現、及び 少なくとも20個の決定された遺伝子、又は 少なくとも35個の決定された遺伝子、又は 少なくとも43個の決定された遺伝子、又は 少なくとも206個の決定された遺伝子 の少なくとも１つの変異形の発現 の変動の研究が、病理医に、乳腺腫が良性若しくは悪性であるか、又は良性若しくは悪性になり得るかを明確に決定させることを可能にすることを示す。 ある特定の実施形態において、275個全ての決定された遺伝子及び少なくとも１つのそれらの変異形の発現の変動が、診断を可能にする。] [0058] 別の特定の実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693で表される275個の決定された遺伝子の群のうちの少なくとも12個の決定された遺伝子、及び少なくとも12個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための上記で規定される使用に関し、遺伝子とそれらの変異形との対応関係は、以下の表1Aに示す。 表1Aは、12個の決定された遺伝子の群とそれらの対応する変異形との間の対応関係を示す。] [0059] ] [0060] ] [0061] 別の特定の実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693で表される275個の遺伝子の群のうちの少なくとも20個の決定された遺伝子、及び少なくとも20個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための上記で規定される使用に関し、遺伝子とそれらの変異形との対応関係は、以下の表1Bに示す。 表1Bは、20個の決定された遺伝子の群とそれらの対応する変異形との間の対応関係を示す。] [0062] ] [0063] ] [0064] 別の好ましい実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693で表される275個の決定された遺伝子の群のうちの少なくとも35個の決定された遺伝子、及び少なくとも35個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための上記で規定される使用に関し、遺伝子とそれらの変異形との対応関係は、以下の表1Cに示す。 表1Cは、35個の決定された遺伝子の群とそれらの対応する変異形との間の対応関係を示す。] [0065] ] [0066] ] [0067] 別の好ましい実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693で表される275個の決定された遺伝子の群のうちの少なくとも43個の決定された遺伝子、及び少なくとも43個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための上記で規定される使用に関し、遺伝子とそれらの変異形との対応関係は、以下の表1Dに示す。 表1Dは、43個の決定された遺伝子の群とそれらの対応する変異形との間の対応関係を示す。] [0068] ] [0069] ] [0070] 別の好ましい実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693で表される275個の決定された遺伝子の群のうちの少なくとも206個の決定された遺伝子、及び少なくとも206個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための上記で規定される使用に関し、遺伝子とそれらの変異形との対応関係は、以下の表1Eに示す。 表1Eは、206個の決定された遺伝子の群とそれらの対応する変異形との間の対応関係を示す。] [0071] ] [0072] ] [0073] ] [0074] ] [0075] ] [0076] ] [0077] ] [0078] ] [0079] ] [0080] ] [0081] 別の特定の実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693で表される275個の決定された遺伝子、及び存在するならば少なくとも１つのそれらの変異形の発現の変動を決定するための上記で規定される使用に関し、遺伝子とそれらの変異形との対応関係は、以下の表６に示す。] [0082] 表６は、本発明で開示される全ての配列間の対応関係をまとめる。この表において： - 配列番号1〜2938は、ポリヌクレオチドプローブ、並びにそれらが認識できる標的、変異形及び遺伝子を表し、 - 配列番号2939〜4578は、標的領域、並びにそれらを含有する変異形及び遺伝子、並びにそれらを認識するポリヌクレオチドプローブを表し、 - 配列番号4579〜5418及び配列番号5694は、変異形及びそれらの対応する遺伝子、並びにそれらが含む標的、及びそれらを認識するポリヌクレオチドプローブも表し、 - 配列番号5419〜5493は、遺伝子を表す。] [0083] 別の好ましい実施形態において、本発明は、上記で規定される遺伝子及び存在するならばその変異形の発現の変動を決定するためのポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用に関し、ここで、標的領域は、配列番号2939〜4578のポリヌクレオチド配列を特徴とし、それぞれの遺伝子及び存在するならばそれぞれの変異形のそれぞれの標的領域は、表６に示す。 例えば、本発明において、275遺伝子の群の少なくとも12個の決定された遺伝子の群の発現の変動を検出するために、12個の遺伝子のそれぞれは以下の標的領域を有する： AK5 (配列番号5654)は、以下の標的領域を含む：配列番号2979及び2988、 COL17A1 (配列番号5683)は、以下の標的領域を含む：配列番号2944；2955；2971；2973及び2974、 DMD(配列番号5421)は、以下の標的領域を含む：配列番号2939；2940；2941；2942；2943；2945；2947；2949；2950；2952；2953；2957；2961；2962；2963；2964；2970及び2980、 KIT (配列番号5423)は、以下の標的領域を含む：配列番号2984；2946；2951；2954；2958；2960；2965；2969；2975及び2978 KRT16 (配列番号5525)は、以下の標的領域を含む：配列番号2966及び2972、 KRT14 (配列番号5434)は、以下の標的領域を含む：配列番号2946；2951；2954；2958；2960；2965；2969；2975及び2978、 KRT5 (配列番号5432)は、以下の標的領域を含む：配列番号2985、 MYH11 (配列番号5599)は、以下の標的領域を含む：配列番号2948；2956；2959；2967；2976；2981；2982及び2986、 NRG1 (配列番号5552)は、以下の標的領域を含む：配列番号2977、 PTN (配列番号5486)は、以下の標的領域を含む：配列番号2983、 SFRP1 (配列番号5491)は、以下の標的領域を含む：配列番号2968、 TSHZ2 (配列番号5652)は、以下の標的領域を含む：配列番号2987。] [0084] 表６を用いて、遺伝子及び変異形がわかっていれば、対応する標的領域の配列が容易に同定される。] [0085] 別の特定の実施形態において、本発明は、上記で定義される遺伝子及び／又は存在するならばそれらの変異形の発現の変動を決定するためのポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用を開示し、ここで、ポリヌクレオチドプローブセットに含まれるそれぞれのポリヌクレオチドプローブは、配列番号1〜配列番号2938からなるライブラリーの核酸配列で表され、それぞれのポリヌクレオチドプローブと遺伝子及び存在するならばその変異形に対応する標的領域との間の対応関係は、表６に示される。] [0086] 例えば、本発明において、275遺伝子の群の少なくとも12個の決定された遺伝子の群の発現の変動を検出するために、12個の遺伝子のそれぞれは以下のポリヌクレオチドプローブにより認識される： AK5 (配列番号5654)は、配列番号790；791；792；793；794及び795のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 COL17A1 (配列番号5683)は、配列番号157；158；159；167；168；169；171；172；173及び177のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 DMD(配列番号5421)は、配列番号312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；333；334；335；336；339；340；341；345；346；347；348；353；360；361；364；365；366；367；368；369；370；374及び375のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 KIT (配列番号 5423)は、配列番号1081；1082及び1083のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 KRT14 (配列番号5434)は、配列番号1165；1158；1159；1160；1161；1162；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1185；1186；1194；1198；1199；1200及び1203のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 KRT16 (配列番号5525)は、配列番号1262；1263；1264；1267；1268及び1269のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 KRT5 (配列番号 5432)は、配列番号1129；1140及び1141のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 MYH11 (配列番号5599)は、配列番号 1522；1519；1520；1521；1523；1524；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556及び1557のポリヌクレオチドプローブにより認識され NRG1 (配列番号5552)は、配列番号969；972及び981のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 PTN (配列番号5486)は、配列番号2026；2027及び2028のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 SFRP1 (配列番号 5491)は、配列番号2179；2180及び2181のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 TSHZ2 (配列番号 5652)は、配列番号136；137及び138のポリヌクレオチドプローブにより認識される。] [0087] まとめると、275遺伝子の群の少なくとも12個の決定された遺伝子の同じ例について、以下の対応関係がある： NRG1 (配列番号5552)及びその変異形の１つ(配列番号5084)はともに配列番号2977の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号969、972及び981のポリヌクレオチドプローブにより認識される、 PTN (配列番号5486)及びその変異形の１つ(配列番号4666)はともに配列番号2983の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号2026、2027及び2028のポリヌクレオチドプローブにより認識される、 SFRP1 (配列番号5491)及びその変異形の１つ(配列番号5161)はともに配列番号2968の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号2179、2180及び2181のポリヌクレオチドプローブにより認識される、 TSHZ2 (配列番号5652)及びその変異形の１つ(配列番号4962)はともに配列番号2987の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号136、137及び138のポリヌクレオチドプローブにより認識される、 KIT (配列番号5423)及びその変異形の１つ(配列番号5107)はともに配列番号2984の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1081、1082及び1083のポリヌクレオチドプローブにより認識される、 KRT16 (配列番号5525)及びその変異形の２つ(配列番号4826及び4881)は： KRT5及び配列番号4826がともに配列番号2972の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1267、1268及び1269のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 KRT5及び配列番号4881がともに配列番号2966の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1262、1263及び1264のポリヌクレオチドプローブにより認識される ようなものである、] [0088] KRT5 (配列番号5432)及びその変異形の１つ(配列番号5279)はともに配列番号2985の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1129、1140及び1141のポリヌクレオチドプローブにより認識される、 KRT14 (配列番号5434)及びその変異形の６つ(配列番号4819、4825、4845、4877、4891及び4969)は： KRT14及び配列番号4819がともに配列番号2954、2960及び2969の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号116及び1166、配列番号1158、並びに配列番号1159、1160及び1161のポリヌクレオチドプローブによりそれぞれ認識され、 KRT14及び配列番号4825がともに配列番号2975及び2978の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1167、1168及び1169、並びに配列番号1162、1170及び1171のポリヌクレオチドプローブによりそれぞれ認識され、 KRT14及び配列番号4845がともに配列番号2965の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1203のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 KRT14及び配列番号4877がともに配列番号2946の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1198、1199及び1200のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 KRT14及び配列番号4891がともに配列番号2958の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1185、1186及び1194のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 KRT14及び配列番号4969がともに配列番号2951の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1185、1186及び1194のポリヌクレオチドプローブにより認識される ようなものである、] [0089] MYH11 (配列番号5599)及びその変異形の４つ(配列番号4697、4870、5361及び5365)は： MYH11及び配列番号4697がともに配列番号2948及び2986の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1522；1523及び1524、並びに配列番号1519；1520及び1521のポリヌクレオチドプローブによりそれぞれ認識され、 MYH11及び配列番号4870がともに配列番号2956、2959、2981及び2982の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1551、1552及び1553、配列番号1523、1524及び1557、配列番号1551、1552及び1553、並びに配列番号 1554、1555及び1556のポリヌクレオチドプローブによりそれぞれ認識され、 MYH11及び配列番号5361がともに配列番号2967の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1534、1535及び1536のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 MYH11及び配列番号5365がともに配列番号2976の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号1544、1545及び1546のポリヌクレオチドプローブにより認識される ようなものである、] [0090] AK5 (配列番号5654)及びその変異形の１つ(配列番号4654)はともに配列番号2979及び配列番号2988の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号790、791及び792、並びに配列番号793、794及び795のポリヌクレオチドプローブによりそれぞれ認識される、 COL17A1 (配列番号5599)及びその変異形の４つ(配列番号4739、4784、5242及び5384)は： COL17A1及び配列番号4739がともに配列番号2944及び2955の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号171；172及び173、並びに配列番号177のポリヌクレオチドプローブによりそれぞれ認識され、 COL17A1及び配列番号4784がともに配列番号2973の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号167、168及び169のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 COL17A1及び配列番号5242がともに配列番号2974の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号167、168及び177のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 COL17A1及び配列番号5384がともに配列番号2971の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号157、158及び159のポリヌクレオチドプローブにより認識される ようなものである、] [0091] DMD(配列番号5421)及びその変異形の７つ(配列番号4664、4860、5058、5095、5150、5381及び5410)は： DMD及び配列番号4664がともに配列番号294及び2947の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号312、313及び314、並びに配列番号315、316及び317のポリヌクレオチドプローブによりそれぞれ認識され、 DMD及び配列番号4860がともに配列番号2940の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号364、365及び366のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 DMD及び配列番号5058がともに配列番号2950の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号353、360及び361のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 DMD及び配列番号5095がともに配列番号2939、2942、2945、2949、2953、2961、2963、2964及び2970の標的領域を含み、該標的領域は、 ・ 配列番号333、334及び335、 ・ 配列番号312、313及び348、 ・ 配列番号315、331及び336、 ・ 配列番号339、340及び341、 ・ 配列番号324、325及び326、 ・ 配列番号345、346及び347、 ・ 配列番号315、330及び331、 ・ 配列番号327、328及び329、並びに ・ 配列番号327、328及び329 のポリヌクレオチドプローブによりそれぞれ認識され、 DMD及び配列番号5150がともに配列番号2980の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号368、374及び375のポリヌクレオチドプローブにより認識され、 DMD及び配列番号5381がともに配列番号2941、2952及び2962の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号364、365及び366、配列番号315、316及び370、並びに配列番号367、368及び369のポリヌクレオチドプローブによりそれぞれ認識され、 DMD及び配列番号5410がともに配列番号2957の標的領域を含み、該標的領域は、配列番号315、316及び370のポリヌクレオチドプローブにより認識される ようなものである。] [0092] 表６を用い、遺伝子及び変異形がわかっているならば、対応する標的領域及びプローブの配列が容易に同定される。] [0093] 本発明は、乳腺腫の良性又は悪性状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために、 -配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される遺伝子の群に属する少なくとも12個の決定された遺伝子、及び -存在するならば少なくとも12個の決定された遺伝子のうちの遺伝子の少なくとも１つの変異形 の発現の変動を決定するための、1640ポリヌクレオチドプローブセットから選択される少なくとも50個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、該50個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列であり： 配列番号136；137；138；157；158；159；167；168；169；171；172；173；177；312；313；313；314；315；316；；317；324；325；326；327；328；329；330；331；333；334；335；336；339；340；341；345；346；347；348；353；360；361；364；365；366；367；368；369；370；374；375；790；791；792；793；794；795；969；972；981；1081；1082；1083；1129；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1185；1186；1194；1198；1199；1200；1203；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；2026；2027；2028；2179；2180及び2181、 それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが１〜４個の上記のポリヌクレオチドプローブを含み、 上記の12個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列： 配列番号5421；5423；5432；5434；5486；5491；5525；5552；5599；5652；5654 及び5683で表され、対応する変異形が表1Aに示される使用にも関する。] [0094] ある好ましい実施形態において、本発明は上記で規定される使用に関し、ここで、少なくとも50個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブは、上記のとおりであり、配列番号167；168；177；312；313；327；328；329；331；364；365；366；368；370；1185；1186；1194；1523；1524；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号316は３コピー存在し、配列番号315は５コピー存在する。 よって、上記の50個の全てのポリヌクレオチドプローブセットにおいて、143個のポリヌクレオチドプローブが存在し、上記のポリヌクレオチドプローブは、少なくとも１回存在し、特に配列番号167；168；177；312；313；327；328；329；331；364；365；366；368；370；1185；1186；1194；1523；1524；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号316は３コピー存在し、配列番号315は５コピー存在する。] [0095] 50個のヌクレオチドプローブセットに含まれる上記のポリヌクレオチドプローブは、上記の遺伝子及び存在するならばそれらの変異形を標的領域により特異的に認識し、対応関係は表６から導かれる。] [0096] ある好ましい実施形態において、本発明は、乳腺腫の良性又は悪性状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために、 -配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも20個の決定された遺伝子、及び -存在するならば少なくとも20個の決定された遺伝子のうちの遺伝子の少なくとも１つの変異形 の発現の変動を決定するための、上記で定義される少なくとも100個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、該100個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列であり： 配列番号120；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；312；313；314；315；316；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；363；364；365；366；367；368；369；370；371；374；375；376；378；379；380；381；555；556；557；558；560；561；562；566；567；788；789；790；791；792；793；794；795；800；801；802；821；822；823；969；971；972；981；1056；1057；1058；1075；1076；1077；1081；1082；1083；1087；1088；1089；1103；1104；1105；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1130；1131；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1207；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1509；1510；1511；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1561；1562；1682；1683；1684；1776；1777；1778；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2762；2763；2764；2860；2861；2862；2883；2884及び2885、 それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが１〜４個の上記のポリヌクレオチドプローブを含み、 上記の20個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列： 配列番号5421；5423；5432；5434；5457；5486；5491；5513；5516；5525；5532；5552；5599；5616；5624；5643；5652；5654；5673及び5683で表され、対応する変異形が表1Bに示される使用も関する。] [0097] ある好ましい実施形態において、本発明は、上記で規定される使用に関し、ここで、少なくとも100個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブは、上記のとおりであり、配列番号167；168；177；312；313；316；317；327；329；330；353；361；364；365；366；367；368；369；370；821；822；823；1129；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1203；1523；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号328；331；1162；1194；1519；1520；1521及び1524は３コピー存在し、配列番号315は６コピー存在する。 よって、上記の100個の全てのポリヌクレオチドプローブセットにおいて、282個のポリヌクレオチドプローブが存在し、上記のポリヌクレオチドプローブは、少なくとも１回存在し、特に配列番号167；168；177；312；313；316；317；327；329；330；353；361；364；365；366；367；368；369；370；821；822；823；1129；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1203；1523；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号328；331；1162；1194；1519；1520；1521及び1524は３コピー存在し、配列番号315は６コピー存在する。] [0098] 100個のヌクレオチドプローブセットに含まれる上記のポリヌクレオチドプローブは、上記の遺伝子及び存在するならばそれらの変異形を標的領域により特異的に認識し、対応関係は表６から導かれる。] [0099] 別の好ましい実施形態において、本発明は、乳腺腫の良性又は悪性状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために、 -配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも35個の決定された遺伝子、及び -存在するならば少なくとも35個の決定された遺伝子のうちの遺伝子の少なくとも１つの変異形 の発現の変動を決定するための、上記で定義される少なくとも150個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、該150個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列であり： 配列番号4；5；6；120；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；197；248；254；255；305；306；307；312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；362；363；364；365；366；367；367；368；369；370；371；374；375；376；377；378；379；380；381；513；514；515；552；553；554；555；556；557；558；559；560；561；562；566；567；783；784；785；788；789；790；791；792；793；794；795；796；797；798；799；800；801；802；803；804；805；806；807；808；812；813；814；818；821；822；823；968；969；970；971；972；981；1056；1057；1058；1061；1062；1063；1064；1065；1066；1067；1068；1069；1070；1071；1075；1076；1077；1080；1081；1082；1083；1087；1088；1089；1103；1104；1105；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1130；1131；1139；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1174；1175；1176；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1197；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1204；1205；1206；1207；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1284；1285；1315；1469；1470；1471；1509；1510；1511；1515；1516；1517；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1537；1538；1539；1544；1545；1546；1550；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1558；1559；1560；1561；1562；1580；1581；1582；1671；1682；1683；1684；1685；1686；1690；1691；1692；1776；1777；1778；1788；1789；1790；1890；1891；1892；1952；1953；1954；1963；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2065；2067；2088；2089；2090；2091；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2196；2201；2229；2230；2231；2536；2537；2538；2576；2577；2578；2599；2600；2762；2763；2764；2774；2775；2776；2860；2861；2862；2883；2884及び2885、 それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが１〜４個の上記のポリヌクレオチドプローブを含み、 上記の35個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列： 配列番号5421；5423；5431；5432；5434；5440；5457；5462；5470；5486；5491；5505；5513；5516；5525；5532；5546；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5624；5627；5630；5643；5645；5652；5654；5660；5669；5673及び5683で表され、対応する変異形が表1Cに示される使用に関する。] [0100] ある好ましい実施形態において、本発明は、上記で規定される使用に関し、ここで、少なくとも150個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブは、上記のとおりであり、配列番号167；168；177；312；313；317；327；329；330；353；361；363；364；365；366；369；370；371；558；567；796；797；801；806；807；808；813；814；821；822；823；969；1056；1057；1058；1129；1141；1163；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1199；1203；1469；1470；1471；1523；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号316；328；331；368；788；1194；1519；1520；1521；1524は３コピー存在し、配列番号1162は４コピー存在し、配列番号315は６コピー存在する。 よって、上記の150個の全てのポリヌクレオチドプローブセットにおいて、422個のポリヌクレオチドプローブが存在し、上記のポリヌクレオチドプローブは、少なくとも１回存在し、特に配列番号167；168；177；312；313；317；327；329；330；353；361；363；364；365；366；369；370；371；558；567；796；797；801；806；807；808；813；814；821；822；823；969；1056；1057；1058；1129；1141；1163；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1199；1203；1469；1470；1471；1523；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号316；328；331；368；788；1194；1519；1520；1521；1524は３コピー存在し、配列番号1162は４コピー存在し、配列番号315は６コピー存在する。] [0101] 150個のヌクレオチドプローブセットに含まれる上記のポリヌクレオチドプローブは、上記の遺伝子及び存在するならばそれらの変異形を標的領域により特異的に認識し、対応関係は表６から導かれる。] [0102] 本発明の好ましい実施形態は、乳腺腫の良性又は悪性状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために、 -配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも43個の決定された遺伝子、及び -存在するならば少なくとも43個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形 の発現の変動を決定するための、上記で定義される少なくとも200個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、該200個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列であり： 配列番号4；5；6；120；121；122；123；130；131；132；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；195；196；197；198；199；200；248；254；255；305；306；307；312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；362；363；364；365；366；367；368；369；370；371；374；375；376；377；378；379；380；381；513；514；515；552；553；554；555；556；557；558；559；560；561；562；563；564；565；566；567；783；784；785；788；789；790；791；792；793；794；795；796；797；798；799；800；801；802；803；804；805；806；807；808；809；810；811；812；813；814；815；816；817；818；821；822；823；824；825；826；840；841；845；846；847；868；968；969；970；971；972；973；974；975；976；977；981；1056；1057；1058；1059；1060；1061；1062；1063；1064；1065；1066；1067；1068；1069；1070；1071；1075；1076；1077；1080；1081；1082；1083；1084；1085；1086；1087；1088；1089；1094；1095；1096；1103；1104；1105；1110；1111；1112；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1126；1127；1128；1129；1130；1131；1139；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1174；1175；1176；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1197；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1204；1205；1206；1207；1229；1230；1242；1243；1244；1245；1250；1251；1252；1262；1263；1264；1265；1266；1267；1268；1269；1270；1271；1272；1284；1285；1315；1335；1407；1408；1469；1470；1471；1509；1510；1511；1512；1513；1514；1515；1516；1517；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1537；1538；1539；1544；1545；1546；1550；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1558；1559；1560；1561；1562；1563；1564；1580；1581；1582；1586；1587；1588；1671；1682；1683；1684；1685；1686；1687；1688；1689；1690；1691；1692；1743；1744；1745；1776；1777；1778；1788；1789；1790；1890；1891；1892；1896；1897；1898；1952；1953；1954；1963；1974；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2061；2062；2063；2065；2067；2068；2072；2083；2084；2085；2088；2089；2090；2091；2092；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2196；2201；2229；2230；2231；2381；2382；2383；2536；2537；2538；2576；2577；2578；2599；2600；2601；2602；2603；2762；2763；2764；2774；2775；2776；2778；2779；2783；2794；2860；2861；2862；2883；2884及び2885、 上記の43個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列： 配列番号5421；5423；5431；5432；5434；5440；5455；5457；5462；5470；5475；5486；5491；5499；5505；5513；5516；5520；5525；5532；5546；5549；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5623；5624；5627；5630；5643；5645；5651；5652；5654；5660；5669；5673；5683及び5686で表され、対応する変異形が表1Dに示される使用に関する。] [0103] ある好ましい実施形態において、本発明は、上記で規定される使用に関し、ここで、少なくとも200個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブは、上記のとおりであり、配列番号167；168；177；312；313；317；327；329；330；353；361；363；364；365；366；367；369；370；371；558；567；796；797；801；806；807；808；813；814；821；822；823；845；968；970；972；1056；1057；1058；1085；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1141；1163；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1199；1203；1523；1551；1552；1553；1557；1586；1587；1588；1952；1953；1954；2088；2090；2091；2762；2763及び2764は２回存在し、配列番号316；328；331；368；788；1284；1285；1469；1470；1471；1519；1520；1521；1524；2065；2067及び2089は３コピー存在し、配列番号1194は４コピー存在し、配列番号315及び1162は６コピー存在する。 よって、上記の200個の全てのポリヌクレオチドプローブセットにおいて、565個のポリヌクレオチドプローブが存在し、上記のポリヌクレオチドプローブは、少なくとも１回存在し、特に配列番号167；168；177；312；313；317；327；329；330；353；361；363；364；365；366；367；369；370；371；558；567；796；797；801；806；807；808；813；814；821；822；823；845；968；970；972；1056；1057；1058；1085；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1141；1163；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1199；1203；1523；1551；1552；1553；1557；1586；1587；1588；1952；1953；1954；2088；2090；2091；2762；2763及び2764は２回存在し、配列番号316；328；331；368；788；1284；1285；1469；1470；1471；1519；1520；1521；1524；2065；2067及び2089は３コピー存在し、配列番号1194は４コピー存在し、配列番号315及び1162は６コピー存在する。] [0104] 200個のヌクレオチドプローブセットに含まれる上記のポリヌクレオチドプローブは、上記の遺伝子及び存在するならばそれらの変異形を標的領域により特異的に認識し、対応関係は表６から導かれる。 上記の集合体は、「上位のポリヌクレオチドプローブセット(Top Polynucleotide Probe Sets)」と見なされる。] [0105] 別の好ましい実施形態において、本発明は、乳腺腫の良性又は悪性状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために、 -配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも206個の決定された遺伝子、及び -存在するならば少なくとも206個の遺伝子のうちの遺伝子の少なくとも１つの変異形 の発現の変動を決定するための、3985個のポリヌクレオチドプローブを含む上記で規定される少なくとも1228個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、上記の1228個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が表７の最初の1228行に表され、 上記の206個の遺伝子が、以下のヌクレオチド配列： 配列番号5420；5421；5422；5423；5425；5426；5427；5428；5429；5430；5431；5432；5434；5435；5436；5437；5438；5439；5440；5441；5442；5443；5444；5445；5446；5447；5449；5450；5451；5452；5453；5454；5455；5456；5457；5459；5460；5461；5462；5463；5465；5467；5468；5470；5473；5475；5476；5479；5480；5482；5484；5485；5486；5487；5488；5489；5490；5491；5492；5493；5495；5496；5497；5498；5499；5502；5503；5505；5506；5507；5508；5509；5511；5512；5513；5515；5516；5517；5518；5519；5520；5523；5524；5525；5526；5528；5529；5530；5531；5532；5533；5534；5536；5538；5539；5540；5543；5544；5545；5546；5547；5549；5550；5552；5553；5554；5556；5558；5559；5560；5562；5563；5564；5565；5566；5567；5568；5569；5570；5571；5573；5574；5575；5576；5577；5578；5581；5582；5585；5587；5588；5590；5591；5593；5594；5595；5597；5598；5599；5600；5601；5602；5603；5604；5605；5606；5608；5609；5610；5611；5612；5613；5615；5616；5617；5618；5622；5623；5624；5625；5627；5629；5630；5631；5632；5633；5634；5635；5637；5638；5639；5640；5641；5642；5643；5644；5645；5647；5648；5649；5651；5652；5653；5654；5656；5657；5658；5660；5661；5665；5667；5669；5672；5673；5675；5676；5677；5678；5680；5681；5683；5684；5686；5687；5689及び5692で表され、対応する変異形が表1Eに示される使用に関する。] [0106] よって、上記の1228個の全てのポリヌクレオチドプローブセットにおいて、3427個のポリヌクレオチドプローブが存在する。] [0107] また、本発明の好ましい実施形態は、乳腺腫の良性又は悪性状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために、 -配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される275個の決定された遺伝子、及び -対応関係が表６に示される、存在するならば275個の決定された遺伝子のうちの遺伝子の少なくとも１つの変異形 の発現の変動を決定するための、上記で規定される1640個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用を開示し、該1640個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列は表７に示される。] [0108] よって、上記の1640個の全てのポリヌクレオチドプローブにおいて、4586個のポリヌクレオチドプローブが存在する。 別の実施形態において、本発明は、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用を開示し、ここで、遺伝子のサブグループは、配列番号5419〜配列番号5677からなる遺伝子の群から選択される12〜259個の遺伝子により構成される。 遺伝子のサブグループは、上記のように少なくとも12個の遺伝子を含む。遺伝子のサブグループは、有利には19個の遺伝子、有利には32個の遺伝子、有利には40個の遺伝子、有利には214個の遺伝子、より有利には259個の遺伝子を含み得る。 本発明によると、遺伝子のサブグループのそれぞれの遺伝子及び／又は存在するならばそれらの変異形は、ポリヌクレオチドプローブセットのプールのポリヌクレオチドプローブセットに属する少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブにより特異的に認識される。] [0109] より具体的な実施形態において、本発明は、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用に関し、ここで、遺伝子のサブグループは、配列番号5419〜配列番号5693からなる259個の遺伝子の群により構成される。 本発明者らは、259個の遺伝子及び／又は存在するならばそれらの変異形の群が、乳腺腫の良性又は悪性の状態を正確に決定するためのいくらか強力な情報を提供することを、予期せぬことに証明した。 259個の遺伝子の群において、それぞれの遺伝子及び存在するならばその変異形は、ポリヌクレオチドプローブセットのプールのポリヌクレオチドプローブセットに属する少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブにより特異的に認識される。] [0110] 別の有利な実施形態において、本発明は、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用を開示し、ここで、ポリヌクレオチドプローブセットは、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列のライブラリーの少なくとも50個のポリヌクレオチドプローブセット、特に少なくとも100個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも150個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも200個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1228個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には1640個のポリヌクレオチドプローブセットから選択される。 ポリヌクレオチドプローブセットの集合体は、少なくとも50個のポリヌクレオチドプローブセット、特に少なくとも100個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも150個のポリヌクレオチドプローブセット、より有利には少なくとも200個のポリヌクレオチドプローブセットである。 これらの集合体は、「上位のポリヌクレオチドプローブセット」と見なされる。] [0111] 上位50個のポリヌクレオチドプローブセットは、配列番号138、配列番号140、配列番号157、配列番号159、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号177、配列番号312、配列番号314、配列番号315、配列番号317、配列番号324、配列番号326、配列番号327、配列番号329、配列番号330、配列番号331、配列番号333、配列番号335、配列番号336、配列番号339、配列番号341、配列番号345、配列番号347、配列番号353、配列番号360、配列番号361、配列番号364、配列番号366、配列番号367、配列番号369、配列番号790、配列番号792、配列番号793、配列番号795、配列番号969、配列番号972、配列番号981、配列番号1081、配列番号1083、配列番号1129、配列番号1140、配列番号1141、配列番号1151、配列番号1158、配列番号1159、配列番号1162、配列番号1165、配列番号1166、配列番号1167、配列番号1169、配列番号1170、配列番号1171、配列番号1185、配列番号1186、配列番号1194、配列番号1198、配列番号1200、配列番号1203、配列番号1262、配列番号1264、配列番号1267、配列番号1269、配列番号1520、配列番号1522、配列番号1523、配列番号1524、配列番号1534、配列番号1536、配列番号1544、配列番号1546、配列番号1551、配列番号1553、配列番号1554、配列番号1556、配列番号1557、配列番号2026、配列番号2028、配列番号2179及び配列番号2181を特徴とするポリヌクレオチドプローブの組み合わせを含む。] [0112] 上位100個のポリヌクレオチドプローブセットは、配列番号120、配列番号138、配列番号140、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号159、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177、配列番号312、配列番号314、配列番号315、配列番号317、配列番号324、配列番号326、配列番号327、配列番号328、配列番号329、配列番号330、配列番号331、配列番号331、配列番号332、配列番号333、配列番号335、配列番号336、配列番号337、配列番号338、配列番号339、配列番号341、配列番号345、配列番号347、配列番号349、配列番号350、配列番号351、配列番号352、配列番号353、配列番号354、配列番号355、配列番号356、配列番号360、配列番号361、配列番号363、配列番号364、配列番号364、配列番号366、配列番号367、配列番号369、配列番号369、配列番号371、配列番号376、配列番号378、配列番号379、配列番号380、配列番号381、配列番号555、配列番号556、配列番号557、配列番号558、配列番号560、配列番号561、配列番号562、配列番号566、配列番号567、配列番号788、配列番号789、配列番号790、配列番号792、配列番号793、配列番号795、配列番号800、配列番号801、配列番号802、配列番号821、配列番号822、配列番号823、配列番号969、配列番号971、配列番号972、配列番号981、配列番号1056、配列番号1057、配列番号1058、配列番号1075、配列番号1076、配列番号1077、配列番号1081、配列番号1083、配列番号1087、配列番号1088、配列番号1089、配列番号1103、配列番号1104、配列番号1105、配列番号1114、配列番号1115、配列番号1116、配列番号1123、配列番号1124、配列番号1125、配列番号1129、配列番号1130、配列番号1131、配列番号1140、配列番号1141、配列番号1142、配列番号1143、配列番号1151、配列番号1158、配列番号1159、配列番号1162、配列番号1163、配列番号1163、配列番号1164、配列番号1165、配列番号1166、配列番号1167、配列番号1169、配列番号1170、配列番号1171、配列番号1172、配列番号1172、配列番号1180、配列番号1181、配列番号1185、配列番号1186、配列番号1187、配列番号1188、配列番号1189、配列番号1189、配列番号1190、配列番号1191、配列番号1192、配列番号1193、配列番号1194、配列番号1195、配列番号1196、配列番号1198、配列番号1200、配列番号1201、配列番号1202、配列番号1203、配列番号1207、配列番号1262、配列番号1264、配列番号1267、配列番号1269、配列番号1509、配列番号1510、配列番号1511、配列番号1519、配列番号1520、配列番号1520、配列番号1521、配列番号1522、配列番号1523、配列番号1524、配列番号1524、配列番号1528、配列番号1529、配列番号1534、配列番号1536、配列番号1544、配列番号1546、配列番号1551、配列番号1553、配列番号1554、配列番号1556、配列番号1557、配列番号1561、配列番号1562、配列番号1682、配列番号1683、配列番号1684、配列番号1776、配列番号1777、配列番号1778、配列番号2023、配列番号2024、配列番号2025、配列番号2026、配列番号2028、配列番号2173、配列番号2174、配列番号2175、配列番号2176、配列番号2177、配列番号2178、配列番号2179、配列番号2181、配列番号2762、配列番号2763、配列番号2764、配列番号2860、配列番号2861、配列番号2862、配列番号2883、配列番号2884及び配列番号2885を特徴とするポリヌクレオチドプローブの組み合わせを含む。] [0113] 上位150個のポリヌクレオチドプローブセットは、配列番号1〜配列番号2938から選択されるポリヌクレオチドプローブを特徴とするポリヌクレオチドプローブの組み合わせを含む。 上位200個のポリヌクレオチドプローブセットは、配列番号1〜配列番号2938から選択されるポリヌクレオチドプローブを特徴とするポリヌクレオチドプローブの組み合わせを含む。] [0114] 本発明によると、用いられる集合体は、少なくとも300個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも400個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも500個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも600個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも700個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも800個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも900個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1000個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1100個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1228個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1400個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には1640個のポリヌクレオチドプローブセットの数で表すこともできる。 上記の全てのポリヌクレオチドプローブセットの集合体は、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列のライブラリーから選択されるポリヌクレオチドプローブを含む。 本発明によると、1228個のポリヌクレオチドプローブセットは、乳腺腫の良性対悪性の状態を診断するために規定される有利なプローブセットの集合体である。] [0115] 別の実施形態において、本発明は、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用に関し、ここで、ポリヌクレオチドプローブセットは、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列のライブラリーの少なくとも50個のポリヌクレオチドプローブセット、特に少なくとも100個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも150個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも200個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1228個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には1640個のポリヌクレオチドプローブセットから選択され、遺伝子のサブグループは、配列番号5419〜配列番号5677からなる群の259個の遺伝子で構成される。] [0116] 本発明によると、乳腺腫の良性対悪性の状態が2938個のポリヌクレオチドプローブの使用により決定できる。 有利な実施形態において、本発明は、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用について記載し、ここで、与えられた遺伝子の変異形は、配列番号4579〜配列番号5418からなる変異形の群から選択される。 本発明によると、それぞれの遺伝子は： -変異形を有さないか、 -上記で規定されるように少なくとも１つの変異形を有することができる。 有利な実施形態において、本発明は、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用を開示し、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含み、それぞれのプローブは少なくとも１つの遺伝子及び／又は存在するならばその変異形と特異的にハイブリッド形成して、乳腺腫の良性対悪性の状態を決定できる。 より具体的には、本発明は、ポリヌクレオチドプローブセットに組み立てられた2938個のポリヌクレオチドプローブの使用を開示し、該ポリヌクレオチドプローブは259個の遺伝子から選択される少なくとも１つの遺伝子及び／又は存在するならばその変異形の発現の変動を検出できる。本発明によると、少なくとも839個の変異形の発現の変動と259個の遺伝子の発現の変動とが、上記のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用により検出できる。] [0117] 本発明は、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列のライブラリーも開示する。 このライブラリーは、本発明の1640個の代表プローブセットに再グループ化できる全てのポリヌクレオチドプローブからなる。よって、ライブラリーは、2938個のポリヌクレオチドプローブを含む群からなる。] [0118] 本発明は、上記のライブラリーの核酸配列から選択されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体を開示し、ここで、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体は、配列番号5419〜配列番号5677から選択される214個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形と特異的にハイブリッド形成できるポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせを表す。 ポリヌクレオチドプローブの群は、1228個のポリヌクレオチドプローブセットの組み合わせを表す。この群は、214個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形の発現の変動の検出を可能にする。] [0119] 本発明は、有利には、請求項８によるライブラリーの核酸配列から選択されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体を開示し、ここで、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体は、配列番号5419〜配列番号5677から選択される40個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形と特異的にハイブリッド形成できるポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせを表す。 ポリヌクレオチドプローブの群は、200個のポリヌクレオチドプローブセットの組み合わせを表す。この群は、40個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形の発現の変動の検出を可能にする。] [0120] 本発明は、より有利には、請求項８によるライブラリーの核酸配列から選択されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体を開示し、ここで、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体は、配列番号5419〜配列番号5677から選択される32個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形と特異的にハイブリッド形成できるポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせを表す。 ポリヌクレオチドプローブの群は、150個のポリヌクレオチドプローブセットの組み合わせを表す。この群は、32個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形の発現の変動の検出を可能にする。] [0121] 本発明は、請求項８によるライブラリーの核酸配列から選択されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体を開示し、ここで、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体は、配列番号5419〜配列番号5677から選択される19個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形と特異的にハイブリッド形成できるポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせを表す。] [0122] 本発明によると、19個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形と特異的にハイブリッド形成できるポリヌクレオチドプローブのセットは、以下からなるポリヌクレオチドプローブを含む： 配列番号120、配列番号138、配列番号140、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号159、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177、配列番号312、配列番号314、配列番号315、配列番号317、配列番号324、配列番号326、配列番号327、配列番号328、配列番号329、配列番号330、配列番号331、配列番号331、配列番号332、配列番号333、配列番号335、配列番号336、配列番号337、配列番号338、配列番号339、配列番号341、配列番号345、配列番号347、配列番号349、配列番号350、配列番号351、配列番号352、配列番号353、配列番号354、配列番号355、配列番号356、配列番号360、配列番号361、配列番号363、配列番号364、配列番号364、配列番号366、配列番号367、配列番号369、配列番号369、配列番号371、配列番号376、配列番号378、配列番号379、配列番号380、配列番号381、配列番号555、配列番号556、配列番号557、配列番号558、配列番号560、配列番号561、配列番号562、配列番号566、配列番号567、配列番号788、配列番号789、配列番号790、配列番号792、配列番号793、配列番号795、配列番号800、配列番号801、配列番号802、配列番号821、配列番号822、配列番号823、配列番号969、配列番号971、配列番号972、配列番号981、配列番号1056、配列番号1057、配列番号1058、配列番号1075、配列番号1076、配列番号1077、配列番号1081、配列番号1083、配列番号1087、配列番号1088、配列番号1089、配列番号1103、配列番号1104、] [0123] 配列番号1105、配列番号1114、配列番号1115、配列番号1116、配列番号1123、配列番号1124、配列番号1125、配列番号1129、配列番号1130、配列番号1131、配列番号1140、配列番号1141、配列番号1142、配列番号1143、配列番号1151、配列番号1158、配列番号1159、配列番号1162、配列番号1163、配列番号1163、配列番号1164、配列番号1165、配列番号1166、配列番号1167、配列番号1169、配列番号1170、配列番号1171、配列番号1172、配列番号1172、配列番号1180、配列番号1181、配列番号1185、配列番号1186、配列番号1187、配列番号1188、配列番号1189、配列番号1189、配列番号1190、配列番号1191、配列番号1192、配列番号1193、配列番号1194、配列番号1195、配列番号1196、配列番号1198、配列番号1200、配列番号1201、配列番号1202、配列番号1203、配列番号1207、配列番号1262、配列番号1264、配列番号1267、配列番号1269、配列番号1509、配列番号1510、配列番号1511、配列番号1519、配列番号1520、配列番号1520、配列番号1521、配列番号1522、配列番号1523、配列番号1524、配列番号1524、配列番号1528、配列番号1529、配列番号1534、配列番号1536、配列番号1544、配列番号1546、配列番号1551、配列番号1553、配列番号1554、配列番号1556、配列番号1557、配列番号1561、配列番号1562、配列番号1682、配列番号1683、配列番号1684、配列番号1776、配列番号1777、配列番号1778、配列番号2023、配列番号2024、配列番号2025、配列番号2026、配列番号2028、配列番号2173、配列番号2174、配列番号2175、配列番号2176、配列番号2177、配列番号2178、配列番号2179、配列番号2181、配列番号2762、配列番号2763、配列番号2764、配列番号2860、配列番号2861、配列番号2862、配列番号2883、配列番号2884及び配列番号2885。] [0124] ポリヌクレオチドプローブの群は、100個のポリヌクレオチドプローブセットの組み合わせを表す。この群は、19個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形の発現の変動の検出を可能にする。] [0125] 本発明は、請求項８によるライブラリーの核酸配列から選択されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体を開示し、ここで、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体は、配列番号5419〜配列番号5677から選択される12個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形と特異的にハイブリッド形成できるポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせを表す。 本発明によると、12個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形と特異的にハイブリッド形成できるポリヌクレオチドプローブのセットは、以下からなるポリヌクレオチドプローブを含む： 配列番号138、配列番号140、配列番号157、配列番号159、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号177、配列番号312、配列番号314、配列番号315、配列番号317、配列番号324、配列番号326、配列番号327、配列番号329、配列番号330、配列番号331、配列番号333、配列番号335、配列番号336、配列番号339、配列番号341、配列番号345、配列番号347、配列番号353、配列番号360、配列番号361、配列番号364、配列番号366、配列番号367、配列番号369、配列番号790、配列番号792、配列番号793、配列番号795、配列番号969、配列番号972、配列番号981、配列番号1081、配列番号1083、配列番号1129、配列番号1140、配列番号1141、配列番号1151、配列番号1158、配列番号1159、配列番号1162、配列番号1165、配列番号1166、配列番号1167、配列番号1169、配列番号1170、配列番号1171、配列番号1185、配列番号1186、配列番号1194、配列番号1198、配列番号1200、配列番号1203、配列番号1262、配列番号1264、配列番号1267、配列番号1269、配列番号1520、配列番号1522、配列番号1523、配列番号1524、配列番号1534、配列番号1536、配列番号1544、配列番号1546、配列番号1551、配列番号1553、配列番号1554、配列番号1556、配列番号1557、配列番号2026、配列番号2028、配列番号2179及び配列番号218l。] [0126] ポリヌクレオチドプローブの群は、50個のポリヌクレオチドプローブセットの組み合わせを表す。この群は、12個の遺伝子及び／又は存在するならばその変異形の発現の変動の検出を可能にする。] [0127] 本発明は、上記で規定される1640個のポリヌクレオチドプローブセットから選択される50個のポリヌクレオチドプローブセットの複数も開示する。 また、本発明は、1640個のポリヌクレオチドプローブセットから選択される少なくとも50個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体にも関し、上記の50個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列は、以下の核酸配列であり：配列番号136；137；138；157；158；159；167；168；169；171；172；173；177；312；313；313；314；315；316；；317；324；325；326；327；328；329；330；331；333；334；335；336；339；340；341；345；346；347；348；353；360；361；364；365；366；367；368；369；370；374；375；790；791；792；793；794；795；969；972；981；1081；1082；1083；1129；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1185；1186；1194；1198；1199；1200；1203；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；2026；2027；2028；2179；2180及び2181、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、上記のポリヌクレオチドプローブの１〜４個を含み、 好ましくは、配列番号167；168；177；312；313；327；328；329；331；364；365；366；368；370；1185；1186；1194；1523；1524；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号316は３コピー存在し、配列番号315は５コピー存在する。] [0128] ある好ましい実施形態において、本発明は、上記で規定される1640個のポリヌクレオチドプローブセットから選択される100個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体も開示する。 また、本発明は、上記で定義される少なくとも100個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体にも関し、上記の100個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列は、以下の核酸配列であり：配列番号120；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；312；313；314；315；316；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；363；364；365；366；367；368；369；370；371；374；375；376；378；379；380；381；555；556；557；558；560；561；562；566；567；788；789；790；791；792；793；794；795；800；801；802；821；822；823；969；971；972；981；1056；1057；1058；1075；1076；1077；1081；1082；1083；1087；1088；1089；1103；1104；1105；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1130；1131；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1207；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1509；1510；1511；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1561；1562；1682；1683；1684；1776；1777；1778；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2762；2763；2764；2860；2861；2862；2883；2884及び2885、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、上記のポリヌクレオチドプローブの１〜４個を含み、 好ましくは、配列番号167；168；177；312；313；316；317；327；329；330；353；361；364；365；366；367；368；369；370；821；822；823；1129；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1203；1523；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号328；331；1162；1194；1519；1520；1521及び1524は３コピー存在し、配列番号315は６コピー存在する。] [0129] 別の好ましい実施形態において、本発明は、上記で規定される1640個のポリヌクレオチドプローブセットから選択される150個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体も開示する。 言い換えると、本発明は、上記で定義される少なくとも150個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体にも関し、上記の150個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列は、以下の核酸配列であり：配列番号4；5；6；120；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；197；248；254；255；305；306；307；312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；362；363；364；365；366；367；367；368；369；370；371；374；375；376；377；378；379；380；381；513；514；515；552；553；554；555；556；557；558；559；560；561；562；566；567；783；784；785；788；789；790；791；792；793；794；795；796；797；798；799；800；801；802；803；804；805；806；807；808；812；813；814；818；821；822；823；968；969；970；971；972；981；1056；1057；1058；1061；1062；1063；1064；1065；1066；1067；1068；1069；1070；1071；1075；1076；1077；1080；1081；1082；1083；1087；1088；1089；1103；1104；1105；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1130；1131；1139；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1174；1175；1176；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1197；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1204；1205；1206；1207；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1284；1285；1315；1469；1470；1471；1509；1510；1511；1515；1516；1517；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1537；1538；1539；1544；1545；1546；1550；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1558；1559；1560；1561；1562；1580；1581；1582；1671；1682；1683；1684；1685；1686；1690；1691；1692；1776；1777；1778；1788；1789；1790；1890；1891；1892；1952；1953；1954；1963；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2065；2067；2088；2089；2090；2091；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2196；2201；2229；2230；2231；2536；2537；2538；2576；2577；2578；2599；2600；2762；2763；2764；2774；2775；2776；2860；2861；2862；2883；2884及び2885、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、上記のポリヌクレオチドプローブの１〜４個を含み、 好ましくは、配列番号167；168；177；312；313；317；327；329；330；353；361；363；364；365；366；369；370；371；558；567；796；797；801；806；807；808；813；814；821；822；823；969；1056；1057；1058；1129；1141；1163；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1199；1203；1469；1470；1471；1523；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号316；328；331；368；788；1194；1519；1520；1521；1524は３コピー存在し、配列番号1162は４コピー存在し、配列番号315は６コピー存在する。] [0130] 本発明の別の好ましい実施形態は、上記で規定される1640個のポリヌクレオチドプローブセットから選択される200個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体に関する。 実際に、本発明の好ましい実施形態は、上記で定義される少なくとも200個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体を開示し、上記の200個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列は、以下の核酸配列であり：配列番号4；5；6；120；121；122；123；130；131；132；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；195；196；197；198；199；200；248；254；255；305；306；307；312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；362；363；364；365；366；367；368；369；370；371；374；375；376；377；378；379；380；381；513；514；515；552；553；554；555；556；557；558；559；560；561；562；563；564；565；566；567；783；784；785；788；789；790；791；792；793；794；795；796；797；798；799；800；801；802；803；804；805；806；807；808；809；810；811；812；813；814；815；816；817；818；821；822；823；824；825；826；840；841；845；846；847；868；968；969；970；971；972；973；974；975；976；977；981；1056；1057；1058；1059；1060；1061；1062；1063；1064；1065；1066；1067；1068；1069；1070；1071；1075；1076；1077；1080；1081；1082；1083；1084；1085；1086；1087；1088；1089；1094；1095；1096；1103；1104；1105；1110；1111；1112；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1126；1127；1128；1129；1130；1131；1139；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1174；1175；1176；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1197；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1204；1205；1206；1207；1229；1230；1242；1243；1244；1245；1250；1251；1252；1262；1263；1264；1265；1266；1267；1268；1269；1270；1271；1272；1284；1285；1315；1335；1407；1408；1469；1470；1471；1509；1510；1511；1512；1513；1514；1515；1516；1517；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1537；1538；1539；1544；1545；1546；1550；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1558；1559；1560；1561；1562；1563；1564；1580；1581；1582；1586；1587；1588；1671；1682；1683；1684；1685；1686；1687；1688；1689；1690；1691；1692；1743；1744；1745；1776；1777；1778；1788；1789；1790；1890；1891；1892；1896；1897；1898；1952；1953；1954；1963；1974；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2061；2062；2063；2065；2067；2068；2072；2083；2084；2085；2088；2089；2090；2091；2092；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2196；2201；2229；2230；2231；2381；2382；2383；2536；2537；2538；2576；2577；2578；2599；2600；2601；2602；2603；2762；2763；2764；2774；2775；2776；2778；2779；2783；2794；2860；2861；2862；2883；2884及び2885、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、上記のポリヌクレオチドプローブの１〜４個を含み、 好ましくは、配列番号167；168；177；312；313；317；327；329；330；353；361；363；364；365；366；367；369；370；371；558；567；796；797；801；806；807；808；813；814；821；822；823；845；968；970；972；1056；1057；1058；1085；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1141；1163；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1199；1203；1523；1551；1552；1553；1557；1586；1587；1588；1952；1953；1954；2088；2090；2091；2762；2763及び2764は２回存在し、配列番号316；328；331；368；788；1284；1285；1469；1470；1471；1519；1520；1521；1524；2065；2067及び2089は３コピー存在し、配列番号1194は４コピー存在し、配列番号315及び1162は６コピー存在する。] [0131] 本発明の別の特定の実施形態は、上記で規定される1640個のポリヌクレオチドプローブセットから選択される1228個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体に関する。 ある特定の実施形態において、本発明は、3985個のポリヌクレオチドプローブを含む上記で規定される少なくとも1228個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体に関し、上記の1228個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列は、表７の最初の1228行に示される。] [0132] 本発明は、別の好ましい実施形態において、上記で規定される1640個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体を開示する。 本発明は、上記で規定される1640個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体に関し、上記の1640個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列は、表７に示される。] [0133] 本発明は、上記で規定されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体を含むか又はそれらからなるマイクロアレイも開示する。 よって、本発明は、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列のライブラリー、又は以下のポリヌクレオチドプローブセットの集合体を含むマイクロアレイを開示する： - 配列番号1〜配列番号2938からなる群から選択される核酸配列を含む1228個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体に相当するポリヌクレオチドプローブセットの集合体 -配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列を含む200個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体に相当するポリヌクレオチドプローブセットの集合体、 -配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列を含む150個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体に相当するポリヌクレオチドプローブセットの集合体、 -配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列を含む、特に配列番号120、配列番号138、配列番号140、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号159、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177、配列番号312、配列番号314、配列番号315、配列番号317、配列番号324、配列番号326、配列番号327、配列番号328、配列番号329、配列番号330、配列番号331、配列番号331、配列番号332、配列番号333、配列番号335、配列番号336、配列番号337、配列番号338、配列番号339、配列番号341、配列番号345、配列番号347、配列番号349、配列番号350、配列番号351、配列番号352、配列番号353、配列番号354、配列番号355、配列番号356、配列番号360、配列番号361、配列番号363、配列番号364、配列番号364、配列番号366、配列番号367、配列番号369、配列番号369、配列番号371、配列番号376、配列番号378、配列番号379、配列番号380、配列番号381、配列番号555、配列番号556、配列番号557、配列番号558、配列番号560、配列番号561、配列番号562、配列番号566、配列番号567、配列番号788、配列番号789、配列番号790、配列番号792、配列番号793、配列番号795、配列番号800、配列番号801、配列番号802、配列番号821、配列番号822、配列番号823、配列番号969、配列番号971、配列番号972、配列番号981、配列番号1056、配列番号1057、配列番号1058、配列番号1075、配列番号1076、配列番号1077、] [0134] 配列番号1081、配列番号1083、配列番号1087、配列番号1088、配列番号1089、配列番号1103、配列番号1104、配列番号1105、配列番号1114、配列番号1115、配列番号1116、配列番号1123、配列番号1124、配列番号1125、配列番号1129、配列番号1130、配列番号1131、配列番号1140、配列番号1141、配列番号1142、配列番号1143、配列番号1151、配列番号1158、配列番号1159、配列番号1162、配列番号1163、配列番号1163、配列番号1164、配列番号1165、配列番号1166、配列番号1167、配列番号1169、配列番号1170、配列番号1171、配列番号1172、配列番号1172、配列番号1180、配列番号1181、配列番号1185、配列番号1186、配列番号1187、配列番号1188、配列番号1189、配列番号1189、配列番号1190、配列番号1191、配列番号1192、配列番号1193、配列番号1194、配列番号1195、配列番号1196、配列番号1198、配列番号1200、配列番号1201、配列番号1202、配列番号1203、配列番号1207、配列番号1262、配列番号1264、配列番号1267、配列番号1269、配列番号1509、配列番号1510、配列番号1511、配列番号1519、配列番号1520、配列番号1520、配列番号1521、配列番号1522、配列番号1523、配列番号1524、配列番号1524、配列番号1528、配列番号1529、配列番号1534、配列番号1536、配列番号1544、配列番号1546、配列番号1551、配列番号1553、配列番号1554、配列番号1556、配列番号1557、配列番号1561、配列番号1562、配列番号1682、配列番号1683、配列番号1684、配列番号1776、配列番号1777、配列番号1778、配列番号2023、配列番号2024、配列番号2025、配列番号2026、配列番号2028、配列番号2173、配列番号2174、配列番号2175、配列番号2176、配列番号2177、配列番号2178、配列番号2179、配列番号2181、配列番号2762、配列番号2763、配列番号2764、配列番号2860、配列番号2861、配列番号2862、配列番号2883、配列番号2884及び配列番号2885からなる100個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体に相当するポリヌクレオチドプローブセットの集合体、若しくは] [0135] - 配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列を含む、特に配列番号138、配列番号140、配列番号157、配列番号159、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号177、配列番号312、配列番号314、配列番号315、配列番号317、配列番号324、配列番号326、配列番号327、配列番号329、配列番号330、配列番号331、配列番号333、配列番号335、配列番号336、配列番号339、配列番号341、配列番号345、配列番号347、配列番号353、配列番号360、配列番号361、配列番号364、配列番号366、配列番号367、配列番号369、配列番号790、配列番号792、配列番号793、配列番号795、配列番号969、配列番号972、配列番号981、配列番号1081、配列番号1083、配列番号1129、配列番号1140、配列番号1141、配列番号1151、配列番号1158、配列番号1159、配列番号1162、配列番号1165、配列番号1166、配列番号1167、配列番号1169、配列番号1170、配列番号1171、配列番号1185、配列番号1186、配列番号1194、配列番号1198、配列番号1200、配列番号1203、配列番号1262、配列番号1264、配列番号1267、配列番号1269、配列番号1520、配列番号1522、配列番号1523、配列番号1524、配列番号1534、配列番号1536、配列番号1544、配列番号1546、配列番号1551、配列番号1553、配列番号1554、配列番号1556、配列番号1557、配列番号2026、配列番号2028、配列番号2179及び配列番号2181からなる50個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体に相当するポリヌクレオチドプローブセットの集合体。 マイクロアレイとは、被覆されたガラススライド又は遺伝子チップのような不活性化学表面に共有結合した核酸分子であって、可動性DNA標的がハイブリッド形成する核酸分子のことをいう。全ての一般的に用いられる表面を支持体として用いることができる。] [0136] 本発明は、配列番号5419〜配列番号5677からなる群の遺伝子のうちの少なくとも12個の遺伝子を含むサブグループの遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形の発現の変動を決定することにより、対象からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法を開示し、該方法は： a)上記の生体試料からの核酸分子を、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体と接触させるステップと： ここで、該ポリヌクレオチドプローブセットの集合体は、ポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせからなり、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、核酸配列のライブラリーから選択される少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含み、それぞれの核酸配列は、配列番号5419〜配列番号5677からなる遺伝子の群から選択される遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形と特異的にハイブリッド形成し； - それぞれの与えられた遺伝子は、変異形を有さない場合、その核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択され、上記の遺伝子を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、 - それぞれの与えられた遺伝子は、少なくとも１つの変異形を有する場合、上記の遺伝子を特徴づける、： -配列番号2939〜配列番号4578から選択される標的領域のそれぞれの核酸配列の少なくとも１つが、上記の遺伝子の与えられた変異形に存在し、 -配列番号2939〜配列番号4578から選択される標的領域のそれぞれの核酸配列の少なくとも１つが、与えられた変異形に存在しないか、又は上記の遺伝子のものとは異なる配置で存在する ような少なくとも２つの標的領域を含み、] [0137] -与えられた遺伝子のそれぞれの変異形は、そのそれぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される少なくとも１つの標的領域を示し、 - それぞれの変異形は、以下の特徴： -そのそれぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される、上記の遺伝子に存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、上記の遺伝子に存在する、そのそれぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される少なくとも１つの標的領域が存在しないこととの組み合わせ、又は -上記の遺伝子に天然には存在しない配置を示す、そのそれぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される標的領域が存在すること を特徴とし、] [0138] -ポリヌクレオチドプローブセットのそれぞれのポリヌクレオチドプローブが、与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形を特徴づける標的領域のうちの与えられた標的領域に含まれる特定の核酸配列とハイブリッド形成し、 - それぞれの与えられた遺伝子及び存在するならばその変異形は、少なくとも与えられたポリヌクレオチドプローブセットにより特異的に認識され、 - ポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのそれぞれのポリヌクレオチドプローブが、与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形とハイブリッド形成するが、該与えられた遺伝子とは異なるいずれのその他の遺伝子ともハイブリッド形成できず、上記の与えられた遺伝子とは異なる遺伝子のいずれのその他の変異形ともハイブリッド形成できないようなものであり、 b) 前の工程で形成された核酸複合体の検出から、上記の遺伝子の発現変異形のプロファイルを決定するステップと、 c) 上記のプロファイルを、対照の対象者の参照遺伝子発現変異形プロファイルと比較するステップと、 d) 上記の比較から、対象者における乳癌の良性又は悪性の状態を結論付けるステップと を含む。] [0139] 本発明は、 -配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも12個の決定された遺伝子、及び -存在するならば少なくとも12個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形 の発現の変動を決定することにより、対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態を、好ましくはインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法に関し、 上記の12個の決定された遺伝子は、以下のヌクレオチド配列： 配列番号5421；5423；5432；5434；5486；5491；5525；5552；5599；5652；5654及び5683で表され、上記の方法は： (1) 上記の生体試料からの核酸分子を、ポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせからなるポリヌクレオチドプローブセットの集合体と接触させて、核酸複合体の形成を可能にするステップと： ここで、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、核酸配列のライブラリーから選択される少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含み、該ライブラリーは、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸のそれぞれの少なくとも１つのコピーを含むか又はそれからなり、 上記のポリヌクレオチドプローブは、それぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、１つの遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形の１つの標的領域のヌクレオチド配列と特異的にハイブリッド形成するようなものであり、 a) それぞれの与えられた遺伝子は： a. 変異形を有さない場合、上記の遺伝子を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、 b. １つの変異形を有する場合、上記の遺伝子及び該遺伝子の核酸配列よりも短い核酸配列を有することを特徴とするその変異形を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、 c. 少なくとも２つの変異形を有する場合、上記の遺伝子を特徴づける、以下： iii. 標的領域のそれぞれのポリヌクレオチド配列の少なくとも１つが、上記の遺伝子の与えられた変異形に存在し、 iv. 標的領域のそれぞれのポリヌクレオチド配列の少なくとも１つが ・ 与えられた変異形に存在しないか、又は ・ 上記の遺伝子のものとは異なる配置で与えられた変異形に存在し、 上記の変異形は、その核酸配列が上記の遺伝子の核酸配列よりも短いことを特徴とする ような少なくとも２つの標的領域を含み、] [0140] b) 与えられた遺伝子のそれぞれの変異形は、少なくとも１つの標的領域を有し、 ・ 上記の変異形が、遺伝子のユニーク変異形である場合、該変異形は上記の遺伝子と同じ標的を有し、 ・ 上記の変異形が、少なくとも２つの変異形を有する遺伝子の変異形のうちの１つである場合、該遺伝子のそれぞれの変異形は、以下： a. 遺伝子にも存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、遺伝子に存在する少なくとも１つの標的領域が存在しないこととの組み合わせ、又は b. 遺伝子にも存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、遺伝子に天然には存在しない配置で標的領域が存在することの組み合わせ を特徴とし、] [0141] c) それぞれの与えられた遺伝子及び存在するならばその変異形のヌクレオチド配列が、少なくとも１つの与えられたポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列により特異的に認識され、 d) ポリヌクレオチドプローブセットのそれぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形を特徴づける標的領域のうちの与えられた標的領域に含まれる特定のポリヌクレオチド配列とハイブリッド形成し、 e) ポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのそれぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が： a. 与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形のヌクレオチド配列とハイブリッド形成するが、 b. i. 上記の与えられた遺伝子とは異なるいずれのその他の遺伝子のヌクレオチド配列とも、 ii. 上記の与えられた遺伝子とは異なる遺伝子のいずれのその他の変異形のヌクレオチド配列ともハイブリッド形成できない ようなものであり、 (2) 前の工程で形成された核酸複合体の検出から、上記の遺伝子及び該遺伝子の変異形の発現のプロファイルを決定するステップと、 (3) 上記のプロファイルを、対照の良性乳腺腫の参照発現プロファイル及び／又は対照の悪性乳腺腫の参照発現プロファイルと比較するステップと、 (4) 上記の比較から： - 上記の発現プロファイルが、対照の良性乳腺腫の参照発現プロファイルと類似する場合、乳癌が良性であり、 - 上記の発現プロファイルが、対照の悪性乳腺腫の参照発現プロファイルと類似する場合、乳癌が悪性である と結論付けるステップと を含むが、 但し、上記の遺伝子及び存在するならばその変異形は、それぞれ配列番号5431；5689；5651及び5682で表されるKRT17でもLOC440421でもKRT6CでもKRT6Aでもない。] [0142] 本発明は、乳腺腫の良性又は悪性の状態を決定することを可能にする方法についても記載する。 本発明の方法において、乳腺腫に対応する生体試料は、核酸分子の供給源として用いられる。上記の生体試料とは、生物又は生物の成分(例えば細胞)から得られる試料のことである。試料は、いずれの生体組織のものであってもよい。しばしば、試料は、患者から得られる試料である「臨床試料」であり得る。このような試料は、限定されないが、FNA試料、CNB試料、胸管洗浄及び血液試料を含む。生体試料は、組織学的目的のために採取された凍結切片のような組織の切片も含み得る。 生体試料を提供する対象者は、一般的に、乳腺腫に罹患しているか又は罹患していると疑われる女性である。対象者は、乳癌であるか又は乳癌であると疑われる男性でもあり得る。拡張により、乳腺腫を生じ得ることを条件として全ての哺乳動物を本発明により提供される方法により診断できる。] [0143] 試料からの核酸分子の抽出は、当該技術において用いられる日常的なプロトコルにより行われる。有利には、生体試料から抽出される核酸分子はRNAである。 よって、本発明の方法は、対象者の生体試料から抽出された核酸分子を、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体と接触させることである。それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含む。] [0144] ポリヌクレオチドプローブセット、より具体的にはそれぞれのポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブとの接触は、遺伝子及び／又は存在するならばその変異形に対応する核酸分子と、ポリヌクレオチドプローブとの間の核酸複合体の形成を可能にする。] [0145] 好ましくは、ポリヌクレオチドプローブを核酸分子と接触させる前に、核酸分子を、任意の既知の標識剤(放射性同位体、酵素、蛍光分子など)で標識する。ハイブリッド形成は、標準的な手法に従って、塩濃度及び温度を必要に応じて改変することにより行われる。ハイブリッド形成のために用いられるプロトコルは当業者に公知である。 形成された核酸複合体の存在及び量は、標識剤で標識されたハイブリッド形成した核酸分子を、用いられた標識剤に適合する特定の検出方法を用いて検出することにより検出できる。 本発明によると、標識された核酸分子とハイブリッド形成したそれぞれのプローブセットは、ハイブリッド形成の値に起因し得る。与えられた値は、標識剤に依存する。 ハイブリッド形成の全ての値を収集することにより、アッセイした腫瘍の特定の特徴に相当するプロファイルを確立することができる。この結果は、アッセイされる腫瘍の特徴であるとみなされる。] [0146] 腫瘍のプロファイルを、参照プロファイル、特に乳癌に罹患していない対象者の生体試料から得られるか、又は良性若しくは悪性の乳腺腫に罹患した対象者の生体試料から得られる腫瘍のプロファイルと比較する。或いは、アッセイされる腫瘍のプロファイルを、良性の乳腺腫又は悪性の乳腺腫に罹患した患者の腫瘍のプロファイルと比較できる。典型的には、比較は、この種の比較に通常用いられ、当該技術において公知で記載されているソフトウェアを用いて行われる。] [0147] 腫瘍プロファイルと参照プロファイルとの比較から、患者の生体試料から得られる乳腺腫が、良性腫瘍又は悪性腫瘍であるかを決定できる。] [0148] ある有利な実施形態において、本発明は、対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法を開示し、ここで、配列番号5419〜配列番号5677からなる群の遺伝子からの少なくとも12個の遺伝子を含むサブグループの遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形の発現の変動の決定は： a) 上記の生体試料からの核酸分子を、ポリヌクレオチドの1640個のプローブセットから選択されるポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせからなるポリヌクレオチドプローブセットの集合体と接触させるステップと： ここで、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列のライブラリーから選択される少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含み、それぞれの核酸配列は、配列番号5419〜配列番号5677からなる遺伝子の群から選択される遺伝子及び／又は存在するならばその変異形の少なくとも１つとハイブリッド形成し、 - それぞれの与えられた遺伝子は、変異形を有さない場合、その核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択され、かつ上記の遺伝子を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、 - それぞれの与えられた遺伝子は、少なくとも１つの変異形を有する場合、上記の遺伝子を特徴づける、以下： -配列番号2939〜配列番号4578から選択される標的領域のそれぞれの核酸配列の少なくとも１つが、上記の遺伝子の与えられた変異形に存在し、 -配列番号2939〜配列番号4578から選択される標的領域のそれぞれの核酸配列の少なくとも１つが、与えられた変異形に存在しないか、又は上記遺伝子のものとは異なる配置で存在する ような少なくとも２つの標的領域を含み、] [0149] - 与えられた遺伝子のそれぞれの変異形は、それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択されるような少なくとも１つの標的領域を有し、 - それぞれの変異形が、以下： -遺伝子にも存在する、それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される少なくとも１つの標的領域が存在することと、遺伝子に存在する、それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される少なくとも１つの標的領域が存在しないこととの組み合わせ、又は -それぞれの核酸配列が配列番号2939〜配列番号4578から選択される標的領域が、上記の遺伝子に天然に存在しない配置で存在すること を特徴とし、 -ポリヌクレオチドプローブセットのそれぞれのポリヌクレオチドプローブは、与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形を特徴づける標的領域のうちの与えられた標的領域に含まれる特定の核酸配列とハイブリッド形成し、 - それぞれの与えられた遺伝子及び存在するならばその変異形は、少なくとも与えられたポリヌクレオチドプローブセットにより特異的に認識され、 -ポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのそれぞれのポリヌクレオチドプローブは、与えられた遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形とハイブリッド形成するが、該与えられた遺伝子とは異なるいずれのその他の遺伝子ともハイブリッド形成できず、該与えられた遺伝子とは異なる遺伝子のいずれのその他の変異形ともハイブリッド形成できず、] [0150] b) 前の工程で形成された核酸複合体の検出から、上記の遺伝子の発現変異形のプロファイルを決定するステップと、 c) 上記のプロファイルを、対照の対象者の参照遺伝子発現変異形プロファイルと比較するステップと、 d) 上記の比較から、対象者における乳癌の良性又は悪性の状態を結論付けるステップと を含む。] [0151] ある好ましい実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群のうちの少なくとも20個の決定された遺伝子の発現の変動を決定することにより、上記で規定される対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法に関し、 上記の20個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5432；5434；5457；5486；5491；5513；5516；5525；5532；5552；5599；5616；5624；5643；5652；5654；5673及び5683で表される。] [0152] ある別の好ましい実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群のうちの35個の決定された遺伝子により、上記で規定される対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法に関し、 上記の35個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5431；5432；5434；5440；5457；5462；5470；5486；5491；5505；5513；5516；5525；5532；5546；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5624；5627；5630；5643；5645；5652；5654；5660；5669；5673及び5683で表される。] [0153] 本発明の別の好ましい実施形態は、配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群のうちの少なくとも43個の決定された遺伝子の発現の変動を決定することにより、上記で規定される対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法に関し、 上記の43個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：5486；5491；5499；5505；5513；5516；5520；5525；5532；5546；5549；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5623；5624；5627；5630；5643；5645；5651；5652；5654；5660；5669；5673；5683及び5686で表される。] [0154] 本発明の別の具体的な実施形態は、配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群のうちの少なくとも206個の決定された遺伝子の発現の変動を決定することにより、上記で規定される対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法に関し、 上記の206個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列： 配列番号5420；5421；5422；5423；5425；5426；5427；5428；5429；5430；5431；5432；5434；5435；5436；5437；5438；5439；5440；5441；5442；5443；5444；5445；5446；5447；5449；5450；5451；5452；5453；5454；5455；5456；5457；5459；5460；5461；5462；5463；5465；5467；5468；5470；5473；5475；5476；5479；5480；5482；5484；5485；5486；5487；5488；5489；5490；5491；5492；5493；5495；5496；5497；5498；5499；5502；5503；5505；5506；5507；5508；5509；5511；5512；5513；5515；5516；5517；5518；5519；5520；5523；5524；5525；5526；5528；5529；5530；5531；5532；5533；5534；5536；5538；5539；5540；5543；5544；5545；5546；5547；5549；5550；5552；5553；5554；5556；5558；5559；5560；5562；5563；5564；5565；5566；5567；5568；5569；5570；5571；5573；5574；5575；5576；5577；5578；5581；5582；5585；5587；5588；5590；5591；5593；5594；5595；5597；5598；5599；5600；5601；5602；5603；5604；5605；5606；5608；5609；5610；5611；5612；5613；5615；5616；5617；5618；5622；5623；5624；5625；5627；5629；5630；5631；5632；5633；5634；5635；5637；5638；5639；5640；5641；5642；5643；5644；5645；5647；5648；5649；5651；5652；5653；5654；5656；5657；5658；5660；5661；5665；5667；5669；5672；5673；5675；5676；5677；5678；5680；5681；5683；5684；5686；5687；5689及び5692で表される。] [0155] 別の好ましい実施形態において、本発明は、配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される275個の決定された遺伝子の発現の変動を決定することにより、上記で規定される対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法を開示する。] [0156] 本発明の別の特定の実施形態は、上記で規定される対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法に関し、ここで、上記の変異形が配列番号4579〜配列番号5418及び配列番号5694の核酸配列で表され、それぞれの変異形とその対応する遺伝子の間の対応関係が、表1A〜E及び表６に示される。] [0157] さらに別の実施形態において、本発明は、上記で規定される対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法に関し、ここで、標的領域が配列番号2939〜4578のポリヌクレオチド配列を特徴とし、それぞれの遺伝子及び存在するならばそれぞれの変異形のそれぞれの標的領域が、表６に示される。] [0158] ある好ましい実施形態において、本発明は、上記で規定される対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法に関し、ここで、ポリヌクレオチドプローブセットに含まれるそれぞれのポリヌクレオチドプローブは、配列番号1〜配列番号2938からなるライブラリーの核酸配列で表され、 それぞれのポリヌクレオチドプローブと、遺伝子及び存在するならばその変異形に対応する標的領域との間の対応関係が、表６に示される。] [0159] 別の有利な実施形態において、本発明は、対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法に関し、ここで、遺伝子のサブグループは、配列番号5419〜配列番号5677からなる群より選択される12〜259個の遺伝子で構成される。 別の実施形態において、本発明は、上記の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法を開示し、ここで、遺伝子のサブグループは、配列番号5419〜配列番号5677からなる群の259個の遺伝子で構成される。] [0160] より具体的な実施形態において、本発明は、対象者からの生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法に関し、上記のポリヌクレオチドプローブのセットは、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列のライブラリーの少なくとも50個のポリヌクレオチドプローブセット、特に少なくとも100個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも150個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも200個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1228個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には1640個のポリヌクレオチドプローブセットからなる群から選択される。] [0161] 50、100、150、200個のポリヌクレオチドプローブセットのサブグループは、腫瘍の良性又は悪性の状態を決定することを可能にする上位のサブグループとして規定される。 本発明において、プローブセットの集合体が、少なくとも300個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも400個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも500個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも600個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも700個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも800個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも900個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1000個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1100個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1228個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には少なくとも1400個のポリヌクレオチドプローブセット、より具体的には1640個のポリヌクレオチドプローブセットで構成され得ることも開示される。 本発明の方法において用いられるポリヌクレオチドプローブセットに含まれる全てのポリヌクレオチドプローブは、配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列のライブラリーから選択される。] [0162] ある実施形態において、本発明は、与えられた遺伝子の変異形が、配列番号4579〜配列番号5418からなる変異形の群から選択される上記の方法を開示する。 本発明の方法は、遺伝子及び存在するならばその変異形の発現の変動を検出することを可能にし、該遺伝子は、配列番号5419〜配列番号5677からなる群より選択される核酸配列からなることを特徴とし、該変異形は、配列番号4579〜配列番号5418からなる群より選択される核酸配列からなることを特徴とする。] [0163] 本発明において、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定する方法も開示され、ここで、配列番号5419〜配列番号5693からなる群より選択される遺伝子及び／又は存在するならば少なくとも１つのその変異形の発現の変動は、 - 上回る(Over represented) (上方制御されている)か、又は - 下回る(Under represented) (下方制御されている)。] [0164] 本発明の方法により明らかにされるそれぞれの遺伝子の発現、及び存在するならばその変異形の発現は、配列番号5419〜配列番号5693からなる群の遺伝子の発現生成物に対応する。 これらの変異形は、乳癌に罹患していない対象者において通常発現される。これらの変異形は、良性の乳癌又は悪性の乳癌に罹患した対象者の生体試料においても発現される。それぞれの変異形は、乳癌の状態に対応する特定の発現レベルを有する。それぞれの変異形は、よって、正常な対象者で発現される同じ変異形と比較して過剰発現されるか、又は正常な対象者で発現される同じ変異形と比較して少なく発現されることができる。 遺伝子及び／又はそれらの変異形は、好ましくはそれらの発現レベルが、乳腺腫に罹患していない患者における該遺伝子の発現レベルより1.7倍を超えて高い場合(好ましくは0.05未満の有意係数の値で)に、上方制御されている。遺伝子及び／又はそれらの変異形は、好ましくはそれらの発現レベルが、乳腺腫に罹患していない患者における該遺伝子の発現レベルより1.7倍未満で低く、かつ有意に異なる場合(好ましくは0.05未満の有意係数の値で)に、下方制御されている。] [0165] ある特定の実施形態において、本発明は、対象者の生体試料からの核酸分子がmRNA及び／又はcDNAであり、該mRNAが配列番号5419〜配列番号5693からなる遺伝子、及び／又は配列番号4579〜配列番号5418及び配列番号5694のヌクレオチド配列で表される、存在するならば少なくとも１つのそれらの変異形の発現に起因する、上記の方法を開示する。] [0166] 本発明において、核酸分子は、支持体に固定化されたポリヌクレオチドプローブのセットと接触させる前に、対象者の生体試料から抽出される。 対象者の生体試料からの核酸分子の抽出及び調製は、当業者が通常用いる日常的なプロトコルを用いて行われる。 より具体的には、RNAが生体試料から抽出され、結局は、mRNAがトータルRNAから単離される。cDNAを用いる場合、mRNAは標準的な手順を用いて逆転写される。] [0167] 本発明は、 -上記で規定される集合体、又は -上記で規定されるマイクロアレイ を含む、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定するためのキットに関する。] [0168] 本発明は、以下の群のポリヌクレオチドプローブを含む、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び／又はエクスビボで決定するためのキットに関する： - 配列番号136；137；138；157；158；159；167；168；169；171；172；173；177；312；313；313；314；315；316；；317；324；325；326；327；328；329；330；331；333；334；335；336；339；340；341；345；346；347；348；353；360；361；364；365；366；367；368；369；370；374；375；790；791；792；793；794；795；969；972；981；1081；1082；1083；1129；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1185；1186；1194；1198；1199；1200；1203；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；2026；2027；2028；2179；2180及び2181、 好ましくは、配列番号167；168；177；312；313；327；328；329；331；364；365；366；368；370；1185；1186；1194；1523；1524；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号316は３コピー存在し、配列番号315は５コピー存在する、又は] [0169] - 配列番号120；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；312；313；314；315；316；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；363；364；365；366；367；368；369；370；371；374；375；376；378；379；380；381；555；556；557；558；560；561；562；566；567；788；789；790；791；792；793；794；795；800；801；802；821；822；823；969；971；972；981；1056；1057；1058；1075；1076；1077；1081；1082；1083；1087；1088；1089；1103；1104；1105；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1130；1131；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1207；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1509；1510；1511；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1561；1562；1682；1683；1684；1776；1777；1778；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2762；2763；2764；2860；2861；2862；2883；2884及び2885、 好ましくは、配列番号167；168；177；312；313；316；317；327；329；330；353；361；364；365；366；367；368；369；370；821；822；823；1129；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1203；1523；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号328；331；1162；1194；1519；1520；1521及び1524は３コピー存在し、配列番号315は６コピー存在する、又は] [0170] - 配列番号4；5；6；120；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；197；248；254；255；305；306；307；312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；362；363；364；365；366；367；367；368；369；370；371；374；375；376；377；378；379；380；381；513；514；515；552；553；554；555；556；557；558；559；560；561；562；566；567；783；784；785；788；789；790；791；792；793；794；795；796；797；798；799；800；801；802；803；804；805；806；807；808；812；813；814；818；821；822；823；968；969；970；971；972；981；1056；1057；1058；1061；1062；1063；1064；1065；1066；1067；1068；1069；1070；1071；1075；1076；1077；1080；1081；1082；1083；1087；1088；1089；1103；1104；1105；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1130；1131；1139；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1174；1175；1176；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1197；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1204；1205；1206；1207；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1284；1285；1315；1469；1470；1471；1509；1510；1511；1515；1516；1517；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1537；1538；1539；1544；1545；1546；1550；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1558；1559；1560；1561；1562；1580；1581；1582；1671；1682；1683；1684；1685；1686；1690；1691；1692；1776；1777；1778；1788；1789；1790；1890；1891；1892；1952；1953；1954；1963；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2065；2067；2088；2089；2090；2091；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2196；2201；2229；2230；2231；2536；2537；2538；2576；2577；2578；2599；2600；2762；2763；2764；2774；2775；2776；2860；2861；2862；2883；2884及び2885、 好ましくは、配列番号167；168；177；312；313；317；327；329；330；353；361；363；364；365；366；369；370；371；558；567；796；797；801；806；807；808；813；814；821；822；823；969；1056；1057；1058；1129；1141；1163；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1199；1203；1469；1470；1471；1523；1551；1552及び1553は２回存在し、配列番号316；328；331；368；788；1194；1519；1520；1521；1524は３コピー存在し、配列番号1162は４コピー存在し、配列番号315は６コピー存在する、又は] [0171] - 配列番号4；5；6；120；121；122；123；130；131；132；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；195；196；197；198；199；200；248；254；255；305；306；307；312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；362；363；364；365；366；367；368；369；370；371；374；375；376；377；378；379；380；381；513；514；515；552；553；554；555；556；557；558；559；560；561；562；563；564；565；566；567；783；784；785；788；789；790；791；792；793；794；795；796；797；798；799；800；801；802；803；804；805；806；807；808；809；810；811；812；813；814；815；816；817；818；821；822；823；824；825；826；840；841；845；846；847；868；968；969；970；971；972；973；974；975；976；977；981；1056；1057；1058；1059；1060；1061；1062；1063；1064；1065；1066；1067；1068；1069；1070；1071；1075；1076；1077；1080；1081；1082；1083；1084；1085；1086；1087；1088；1089；1094；1095；1096；1103；1104；1105；1110；1111；1112；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1126；1127；1128；1129；1130；1131；1139；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1174；1175；1176；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1197；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1204；1205；1206；1207；1229；1230；1242；1243；1244；1245；1250；1251；1252；1262；1263；1264；1265；1266；1267；1268；1269；1270；1271；1272；1284；1285；1315；1335；1407；1408；1469；1470；1471；1509；1510；1511；1512；1513；1514；1515；1516；1517；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1537；1538；1539；1544；1545；1546；1550；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1558；1559；1560；1561；1562；1563；1564；1580；1581；1582；1586；1587；1588；1671；1682；1683；1684；1685；1686；1687；1688；1689；1690；1691；1692；1743；1744；1745；1776；1777；1778；1788；1789；1790；1890；1891；1892；1896；1897；1898；1952；1953；1954；1963；1974；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2061；2062；2063；2065；2067；2068；2072；2083；2084；2085；2088；2089；2090；2091；2092；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2196；2201；2229；2230；2231；2381；2382；2383；2536；2537；2538；2576；2577；2578；2599；2600；2601；2602；2603；2762；2763；2764；2774；2775；2776；2778；2779；2783；2794；2860；2861；2862；2883；2884及び2885、 好ましくは、配列番号167；168；177；312；313；317；327；329；330；353；361；363；364；365；366；367；369；370；371；558；567；796；797；801；806；807；808；813；814；821；822；823；845；968；970；972；1056；1057；1058；1085；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1141；1163；1164；1185；1186；1187；1188；1189；1199；1203；1523；1551；1552；1553；1557；1586；1587；1588；1952；1953；1954；2088；2090；2091；2762；2763及び2764は２回存在し、配列番号316；328；331；368；788；1284；1285；1469；1470；1471；1519；1520；1521；1524；2065；2067及び2089は３コピー存在し、配列番号1194は４コピー存在し、配列番号315及び1162は６コピー存在する、又は] [0172] - 表７の最初の1228行に示される1228個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブ、又は -表７に示される1640個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列。] [0173] 本発明は、 -配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列のライブラリーを含むマイクロアレイ、又は - 以下からなる群から選択されるポリヌクレオチドプローブセットの集合体： -配列番号1〜配列番号2938からなる群から選択される核酸配列を含む1228個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体、若しくは -配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列を含む200個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体、若しくは -配列番号1〜配列番号2938からなる核酸配列を含む150個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体、若しくは] [0174] -配列番号1〜配列番号2938からなる、特に配列番号120、配列番号138、配列番号140、配列番号154、配列番号155、配列番号156、配列番号157、配列番号159、配列番号166、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号174、配列番号175、配列番号176、配列番号177、配列番号312、配列番号314、配列番号315、配列番号317、配列番号324、配列番号326、配列番号327、配列番号328、配列番号329、配列番号330、配列番号331、配列番号331、配列番号332、配列番号333、配列番号335、配列番号336、配列番号337、配列番号338、配列番号339、配列番号341、配列番号345、配列番号347、配列番号349、配列番号350、配列番号351、配列番号352、配列番号353、配列番号354、配列番号355、配列番号356、配列番号360、配列番号361、配列番号363、配列番号364、配列番号364、配列番号366、配列番号367、配列番号369、配列番号369、配列番号371、配列番号376、配列番号378、配列番号379、配列番号380、配列番号381、配列番号555、配列番号556、配列番号557、配列番号558、配列番号560、配列番号561、配列番号562、配列番号566、配列番号567、配列番号788、配列番号789、配列番号790、配列番号792、配列番号793、配列番号795、配列番号800、配列番号801、配列番号802、配列番号821、配列番号822、配列番号823、配列番号969、配列番号971、配列番号972、配列番号981、配列番号1056、配列番号1057、配列番号1058、配列番号1075、配列番号1076、配列番号1077、配列番号1081、配列番号1083、配列番号1087、配列番号1088、配列番号1089、配列番号1103、配列番号1104、配列番号1105、配列番号1114、配列番号1115、配列番号1116、配列番号1123、配列番号1124、配列番号1125、配列番号1129、配列番号1130、配列番号1131、配列番号1140、配列番号1141、配列番号1142、配列番号1143、配列番号1151、配列番号1158、配列番号1159、配列番号1162、配列番号1163、配列番号1163、配列番号1164、配列番号1165、配列番号1166、配列番号1167、配列番号1169、配列番号1170、配列番号1171、配列番号1172、配列番号1172、配列番号1180、配列番号1181、配列番号1185、配列番号1186、配列番号1187、配列番号1188、配列番号1189、配列番号1189、配列番号1190、配列番号1191、配列番号1192、配列番号1193、配列番号1194、配列番号1195、配列番号1196、配列番号1198、配列番号1200、配列番号1201、配列番号1202、配列番号1203、配列番号1207、配列番号1262、配列番号1264、配列番号1267、配列番号1269、配列番号1509、配列番号1510、配列番号1511、配列番号1519、配列番号1520、配列番号1520、配列番号1521、配列番号1522、配列番号1523、配列番号1524、配列番号1524、配列番号1528、配列番号1529、配列番号1534、配列番号1536、配列番号1544、配列番号1546、配列番号1551、配列番号1553、配列番号1554、配列番号1556、配列番号1557、配列番号1561、配列番号1562、配列番号1682、配列番号1683、配列番号1684、配列番号1776、配列番号1777、配列番号1778、配列番号2023、配列番号2024、配列番号2025、配列番号2026、配列番号2028、配列番号2173、配列番号2174、配列番号2175、配列番号2176、配列番号2177、配列番号2178、配列番号2179、配列番号2181、配列番号2762、配列番号2763、配列番号2764、配列番号2860、配列番号2861、配列番号2862、配列番号2883、配列番号2884及び配列番号2885からなる核酸配列を含む100個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体、若しくは] [0175] -配列番号1〜配列番号2938からなる、特に配列番号138、配列番号140、配列番号157、配列番号159、配列番号167、配列番号168、配列番号169、配列番号171、配列番号173、配列番号177、配列番号312、配列番号314、配列番号315、配列番号317、配列番号324、配列番号326、配列番号327、配列番号329、配列番号330、配列番号331、配列番号333、配列番号335、配列番号336、配列番号339、配列番号341、配列番号345、配列番号347、配列番号353、配列番号360、配列番号361、配列番号364、配列番号366、配列番号367、配列番号369、配列番号790、配列番号792、配列番号793、配列番号795、配列番号969、配列番号972、配列番号981、配列番号1081、配列番号1083、配列番号1129、配列番号1140、配列番号1141、配列番号1151、配列番号1158、配列番号1159、配列番号1162、配列番号1165、配列番号1166、配列番号1167、配列番号1169、配列番号1170、配列番号1171、配列番号1185、配列番号1186、配列番号1194、配列番号1198、配列番号1200、配列番号1203、配列番号1262、配列番号1264、配列番号1267、配列番号1269、配列番号1520、配列番号1522、配列番号1523、配列番号1524、配列番号1534、配列番号1536、配列番号1544、配列番号1546、配列番号1551、配列番号1553、配列番号1554、配列番号1556、配列番号1557、配列番号2026、配列番号2028、配列番号2179及び配列番号2181からなる核酸配列を含む50個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体 にも関する。] [0176] 好ましくは、本発明のキットにおいて、マイクロアレイは、対象者の乳腺腫の良性又は悪性の状態を効率的に特徴づけるための最良のポリヌクレオチドプローブセットの集合体である1228個のポリヌクレオチドプローブセットを含む。] [0177] 所望により、本発明のキットは、マイクロアレイと接触させるために用いる核酸分子を標識するためのプロトコル及び分子を含み得る。また、本発明のキットは、対象者の生体試料からの核酸分子の抽出及び精製のためのプロトコル及び分子を含み得る。 キットの内容物は、記載された物質及び記載されたプロトコルに限定されず、本発明のキットを用いるために当業者を補助できる任意のその他の物質及び手順を含み得る。] [0178] 図１〜６は本発明を説明する。] 図１ 図２ 図３-１ 図３-２ 図４ 図５ 図６
权利要求:
請求項1 それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが、核酸配列のライブラリーから選択される少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含み、前記ライブラリーが配列番号1〜配列番号2938からなるそれぞれの核酸の少なくとも１つのコピーを含むか又は該コピーからなり、前記ポリヌクレオチドプローブが、それぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が１つの遺伝子及び／又は存在するならばその少なくとも１つの変異形の１つの標的領域の核酸配列と特異的にハイブリッド形成するようなものである、ポリヌクレオチドプローブセットの集合体の、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために-配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも12個の決定された遺伝子、及び-存在するならば少なくとも12個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための使用であって、前記12個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5432；5434；5486；5491；5525；5552；5599；5652；5654及び5683で表され、a)それぞれの与えられた遺伝子が、a.変異形を有さない場合、該遺伝子を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、b.１つの変異形を有する場合、該遺伝子及び変異形を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、該変異形は、その核酸配列が該遺伝子の核酸配列よりも短いことを特徴とし、c.少なくとも２つの変異形を有する場合：i.前記標的領域のそれぞれのポリヌクレオチド配列の少なくとも１つが、該遺伝子の与えられた変異形に存在し、かつii.該標的領域のそれぞれのポリヌクレオチド配列の少なくとも１つが、・与えられた変異形に存在しないか、又は・前記遺伝子の配置とは異なる配置で、与えられた変異形に存在し、前記変異形は、その核酸配列が該遺伝子の核酸よりも短いことを特徴とするような、該遺伝子を特徴づける少なくとも２つの標的領域を含み、b)与えられた遺伝子のそれぞれの変異形が少なくとも１つの標的領域を有し、・前記変異形が遺伝子のユニーク変異形である場合、前記変異形は該遺伝子と同じ標的領域を有し、・前記変異形が少なくとも２つの変異形を有する遺伝子の変異形の１つである場合、該遺伝子のそれぞれの変異形は：a.前記遺伝子にも存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、前記遺伝子に存在する少なくとも１つの標的領域が存在しないこととの組み合わせ、又はb. 前記遺伝子にも存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、前記遺伝子に天然には存在しない配置を示す標的領域が存在することとの組み合わせのいずれかを特徴とし、c)それぞれの与えられた遺伝子及び存在するならばその変異形のヌクレオチド配列が、少なくとも１つの与えられたポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列により特異的に認識され、d)ポリヌクレオチドプローブセットのそれぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、与えられた遺伝子及び/又は存在するならば少なくとも１つのその変異形を特徴づける標的領域のうちの与えられた標的領域に含まれる特定のポリヌクレオチド配列とハイブリッド形成し、e)ポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのそれぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、a.与えられた遺伝子及び/又は存在するならば少なくとも１つのその変異形の核酸配列とハイブリッド形成し、b.i. 前記与えられた遺伝子とは異なるいずれのその他の遺伝子のヌクレオチド配列とも、ii.前記与えられた遺伝子とは異なる遺伝子のいずれのその他の変異形のヌクレオチド配列ともハイブリッド形成できないようなものである、使用。 請求項2 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される決定された遺伝子の群の少なくとも20個の決定された遺伝子の発現の変動を決定するための請求項１に記載のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、前記20個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5432；5434；5457；5486；5491；5513；5516；5525；5532；5552；5599；5616；5624；5643；5652；5654；5673及び5683で表される使用。 請求項3 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される決定された遺伝子の群の少なくとも35個の決定された遺伝子の発現の変動を決定するための請求項１又は２に記載のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、前記35個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5431；5432；5434；5440；5457；5462；5470；5486；5491；5505；5513；5516；5525；5532；5546；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5624；5627；5630；5643；5645；5652；5654；5660；5669；5673及び5683で表される使用。 請求項4 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される決定された遺伝子の群の少なくとも43個の決定された遺伝子の発現の変動を決定するための請求項１〜３のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、前記43個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5431；5432；5434；5440；5455；5457；5462；5470；5475；5486；5491；5499；5505；5513；5516；5520；5525；5532；5546；5549；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5623；5624；5627；5630；5643；5645；5651；5652；5654；5660；5669；5673；5683及び5686で表される使用。 請求項5 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される決定された遺伝子の群の少なくとも206個の決定された遺伝子の発現の変動を決定するための請求項１〜４のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用であって、前記206個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5420；5421；5422；5423；5425；5426；5427；5428；5429；5430；5431；5432；5434；5435；5436；5437；5438；5439；5440；5441；5442；5443；5444；5445；5446；5447；5449；5450；5451；5452；5453；5454；5455；5456；5457；5459；5460；5461；5462；5463；5465；5467；5468；5470；5473；5475；5476；5479；5480；5482；5484；5485；5486；5487；5488；5489；5490；5491；5492；5493；5495；5496；5497；5498；5499；5502；5503；5505；5506；5507；5508；5509；5511；5512；5513；5515；5516；5517；5518；5519；5520；5523；5524；5525；5526；5528；5529；5530；5531；5532；5533；5534；5536；5538；5539；5540；5543；5544；5545；5546；5547；5549；5550；5552；5553；5554；5556；5558；5559；5560；5562；5563；5564；5565；5566；5567；5568；5569；5570；5571；5573；5574；5575；5576；5577；5578；5581；5582；5585；5587；5588；5590；5591；5593；5594；5595；5597；5598；5599；5600；5601；5602；5603；5604；5605；5606；5608；5609；5610；5611；5612；5613；5615；5616；5617；5618；5622；5623；5624；5625；5627；5629；5630；5631；5632；5633；5634；5635；5637；5638；5639；5640；5641；5642；5643；5644；5645；5647；5648；5649；5651；5652；5653；5654；5656；5657；5658；5660；5661；5665；5667；5669；5672；5673；5675；5676；5677；5678；5680；5681；5683；5684；5686；5687；5689及び5692で表される使用。 請求項6 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列により表される275個の決定された遺伝子の発現の変動を決定するための請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用。 請求項7 前記変異形が配列番号4579〜配列番号5418及び配列番号5694のヌクレオチド配列で表され、それぞれの変異形とその対応する遺伝子との間の対応関係が表1A〜E及び表６に表される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の遺伝子及び存在するならば前記遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するためのポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用。 請求項8 前記標的領域が、配列番号2939〜4578のポリヌクレオチド配列を特徴とし、それぞれの遺伝子及び存在するならばそれぞれの変異形のそれぞれの標的領域が表６に表される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の遺伝子の発現の変動を決定するためのポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用。 請求項9 ポリヌクレオチドプローブセットに含まれるそれぞれのポリヌクレオチドプローブが、配列番号1〜配列番号2938からなるライブラリーの核酸配列で表され、それぞれのポリヌクレオチドプローブと、遺伝子及び存在するならばその変異形に対応する標的領域との対応関係が表６に表される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の遺伝子の発現の変動を決定するためのポリヌクレオチドプローブセットの集合体の使用。 請求項10 50個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列：配列番号136；137；138；157；158；159；167；168；169；171；172；173；177；312；313；313；314；315；316；；317；324；325；326；327；328；329；330；331；333；334；335；336；339；340；341；345；346；347；348；353；360；361；364；365；366；367；368；369；370；374；375；790；791；792；793；794；795；969；972；981；1081；1082；1083；1129；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1185；1186；1194；1198；1199；1200；1203；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；2026；2027；2028；2179；2180及び2181であり、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが、１〜４個の前記ポリヌクレオチドプローブを含む、1640個のポリヌクレオチドプローブセットから選択される少なくとも50個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために-配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも12個の決定された遺伝子、及び-存在するならば少なくとも12個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための使用であって、前記12個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5432；5434；5486；5491；5525；5552；5599；5652；5654及び5683で表される使用。 請求項11 100個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列：配列番号120；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；312；313；314；315；316；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；363；364；365；366；367；368；369；370；371；374；375；376；378；379；380；381；555；556；557；558；560；561；562；566；567；788；789；790；791；792；793；794；795；800；801；802；821；822；823；969；971；972；981；1056；1057；1058；1075；1076；1077；1081；1082；1083；1087；1088；1089；1103；1104；1105；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1130；1131；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1207；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1509；1510；1511；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1561；1562；1682；1683；1684；1776；1777；1778；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2762；2763；2764；2860；2861；2862；2883；2884及び2885であり、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが、１〜４個の前記ポリヌクレオチドプローブを含む、少なくとも100個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために-配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも20個の決定された遺伝子、及び-存在するならば少なくとも20個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための請求項10に記載の使用であって、前記20個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5432；5434；5457；5486；5491；5513；5516；5525；5532；5552；5599；5616；5624；5643；5652；5654；5673及び5683で表される使用。 請求項12 150個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列：配列番号4；5；6；120；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；197；248；254；255；305；306；307；312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；362；363；364；365；366；367；367；368；369；370；371；374；375；376；377；378；379；380；381；513；514；515；552；553；554；555；556；557；558；559；560；561；562；566；567；783；784；785；788；789；790；791；792；793；794；795；796；797；798；799；800；801；802；803；804；805；806；807；808；812；813；814；818；821；822；823；968；969；970；971；972；981；1056；1057；1058；1061；1062；1063；1064；1065；1066；1067；1068；1069；1070；1071；1075；1076；1077；1080；1081；1082；1083；1087；1088；1089；1103；1104；1105；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1130；1131；1139；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1174；1175；1176；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1197；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1204；1205；1206；1207；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1284；1285；1315；1469；1470；1471；1509；1510；1511；1515；1516；1517；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1537；1538；1539；1544；1545；1546；1550；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1558；1559；1560；1561；1562；1580；1581；1582；1671；1682；1683；1684；1685；1686；1690；1691；1692；1776；1777；1778；1788；1789；1790；1890；1891；1892；1952；1953；1954；1963；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2065；2067；2088；2089；2090；2091；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2196；2201；2229；2230；2231；2536；2537；2538；2576；2577；2578；2599；2600；2762；2763；2764；2774；2775；2776；2860；2861；2862；2883；2884及び2885であり、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが、１〜４個の前記ポリヌクレオチドプローブを含む、少なくとも150個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために-配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも35個の決定された遺伝子、及び-存在するならば少なくとも35個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための請求項10又は11に記載の使用であって、前記35個の遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5431；5432；5434；5440；5457；5462；5470；5486；5491；5505；5513；5516；5525；5532；5546；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5624；5627；5630；5643；5645；5652；5654；5660；5669；5673及び5683で表される使用。 請求項13 200個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列：配列番号4；5；6；120；121；122；123；130；131；132；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；195；196；197；198；199；200；248；254；255；305；306；307；312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；362；363；364；365；366；367；368；369；370；371；374；375；376；377；378；379；380；381；513；514；515；552；553；554；555；556；557；558；559；560；561；562；563；564；565；566；567；783；784；785；788；789；790；791；792；793；794；795；796；797；798；799；800；801；802；803；804；805；806；807；808；809；810；811；812；813；814；815；816；817；818；821；822；823；824；825；826；840；841；845；846；847；868；968；969；970；971；972；973；974；975；976；977；981；1056；1057；1058；1059；1060；1061；1062；1063；1064；1065；1066；1067；1068；1069；1070；1071；1075；1076；1077；1080；1081；1082；1083；1084；1085；1086；1087；1088；1089；1094；1095；1096；1103；1104；1105；1110；1111；1112；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1126；1127；1128；1129；1130；1131；1139；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1174；1175；1176；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1197；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1204；1205；1206；1207；1229；1230；1242；1243；1244；1245；1250；1251；1252；1262；1263；1264；1265；1266；1267；1268；1269；1270；1271；1272；1284；1285；1315；1335；1407；1408；1469；1470；1471；1509；1510；1511；1512；1513；1514；1515；1516；1517；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1537；1538；1539；1544；1545；1546；1550；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1558；1559；1560；1561；1562；1563；1564；1580；1581；1582；1586；1587；1588；1671；1682；1683；1684；1685；1686；1687；1688；1689；1690；1691；1692；1743；1744；1745；1776；1777；1778；1788；1789；1790；1890；1891；1892；1896；1897；1898；1952；1953；1954；1963；1974；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2061；2062；2063；2065；2067；2068；2072；2083；2084；2085；2088；2089；2090；2091；2092；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2196；2201；2229；2230；2231；2381；2382；2383；2536；2537；2538；2576；2577；2578；2599；2600；2601；2602；2603；2762；2763；2764；2774；2775；2776；2778；2779；2783；2794；2860；2861；2862；2883；2884及び2885であり、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが、１〜４個の前記ポリヌクレオチドプローブを含む、少なくとも200個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために-配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも43個の決定された遺伝子、及び-存在するならば少なくとも43個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための請求項10〜12のいずれか１項に記載の使用であって、前記43個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5431；5432；5434；5440；5455；5457；5462；5470；5475；5486；5491；5499；5505；5513；5516；5520；5525；5532；5546；5549；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5623；5624；5627；5630；5643；5645；5651；5652；5654；5660；5669；5673；5683及び5686で表される使用。 請求項14 1228個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が表７の最初の1228行に示される、3985個のポリヌクレオチドプローブを含む、少なくとも1228個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために-配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも206個の決定された遺伝子、及び-存在するならば少なくとも206個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための請求項10〜13のいずれか１項に記載の使用であって、前記206個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5420；5421；5422；5423；5425；5426；5427；5428；5429；5430；5431；5432；5434；5435；5436；5437；5438；5439；5440；5441；5442；5443；5444；5445；5446；5447；5449；5450；5451；5452；5453；5454；5455；5456；5457；5459；5460；5461；5462；5463；5465；5467；5468；5470；5473；5475；5476；5479；5480；5482；5484；5485；5486；5487；5488；5489；5490；5491；5492；5493；5495；5496；5497；5498；5499；5502；5503；5505；5506；5507；5508；5509；5511；5512；5513；5515；5516；5517；5518；5519；5520；5523；5524；5525；5526；5528；5529；5530；5531；5532；5533；5534；5536；5538；5539；5540；5543；5544；5545；5546；5547；5549；5550；5552；5553；5554；5556；5558；5559；5560；5562；5563；5564；5565；5566；5567；5568；5569；5570；5571；5573；5574；5575；5576；5577；5578；5581；5582；5585；5587；5588；5590；5591；5593；5594；5595；5597；5598；5599；5600；5601；5602；5603；5604；5605；5606；5608；5609；5610；5611；5612；5613；5615；5616；5617；5618；5622；5623；5624；5625；5627；5629；5630；5631；5632；5633；5634；5635；5637；5638；5639；5640；5641；5642；5643；5644；5645；5647；5648；5649；5651；5652；5653；5654；5656；5657；5658；5660；5661；5665；5667；5669；5672；5673；5675；5676；5677；5678；5680；5681；5683；5684；5686；5687；5689及び5692で表される使用。 請求項15 1640個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が表７に示される、1640個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体の、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ又はエクスビボで診断するために-配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される275個の決定された遺伝子、及び-存在するならば275個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定するための請求項10〜14のいずれか１項に記載の使用。 請求項16 1640個のポリヌクレオチドプローブセットから選択される少なくとも50個のポリヌクレオチドプローブセットの集合体であって、前記50個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列：配列番号136；137；138；157；158；159；167；168；169；171；172；173；177；312；313；313；314；315；316；；317；324；325；326；327；328；329；330；331；333；334；335；336；339；340；341；345；346；347；348；353；360；361；364；365；366；367；368；369；370；374；375；790；791；792；793；794；795；969；972；981；1081；1082；1083；1129；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1185；1186；1194；1198；1199；1200；1203；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；2026；2027；2028；2179；2180及び2181であり、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが、１〜４個の前記ポリヌクレオチドプローブを含む集合体。 請求項17 少なくとも100個のポリヌクレオチドプローブセットの請求項16に記載の集合体であって、前記100個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列：配列番号120；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；312；313；314；315；316；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；363；364；365；366；367；368；369；370；371；374；375；376；378；379；380；381；555；556；557；558；560；561；562；566；567；788；789；790；791；792；793；794；795；800；801；802；821；822；823；969；971；972；981；1056；1057；1058；1075；1076；1077；1081；1082；1083；1087；1088；1089；1103；1104；1105；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1130；1131；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1207；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1509；1510；1511；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1544；1545；1546；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1561；1562；1682；1683；1684；1776；1777；1778；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2762；2763；2764；2860；2861；2862；2883；2884及び2885であり、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが、１〜４個の前記ポリヌクレオチドプローブを含む集合体。 請求項18 少なくとも150個のポリヌクレオチドプローブセットの請求項16又は17に記載の集合体であって、前記150個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列：配列番号4；5；6；120；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；197；248；254；255；305；306；307；312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；362；363；364；365；366；367；367；368；369；370；371；374；375；376；377；378；379；380；381；513；514；515；552；553；554；555；556；557；558；559；560；561；562；566；567；783；784；785；788；789；790；791；792；793；794；795；796；797；798；799；800；801；802；803；804；805；806；807；808；812；813；814；818；821；822；823；968；969；970；971；972；981；1056；1057；1058；1061；1062；1063；1064；1065；1066；1067；1068；1069；1070；1071；1075；1076；1077；1080；1081；1082；1083；1087；1088；1089；1103；1104；1105；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1129；1130；1131；1139；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1174；1175；1176；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1197；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1204；1205；1206；1207；1262；1263；1264；1267；1268；1269；1284；1285；1315；1469；1470；1471；1509；1510；1511；1515；1516；1517；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1537；1538；1539；1544；1545；1546；1550；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1558；1559；1560；1561；1562；1580；1581；1582；1671；1682；1683；1684；1685；1686；1690；1691；1692；1776；1777；1778；1788；1789；1790；1890；1891；1892；1952；1953；1954；1963；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2065；2067；2088；2089；2090；2091；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2196；2201；2229；2230；2231；2536；2537；2538；2576；2577；2578；2599；2600；2762；2763；2764；2774；2775；2776；2860；2861；2862；2883；2884及び2885であり、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが、１〜４個の前記ポリヌクレオチドプローブを含む集合体。 請求項19 少なくとも200個のポリヌクレオチドプローブセットの請求項16〜18のいずれか１項に記載の集合体であって、前記200個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、以下の核酸配列：配列番号4；5；6；120；121；122；123；130；131；132；136；137；138；154；155；156；157；158；159；167；168；169；171；172；173；174；175；176；177；195；196；197；198；199；200；248；254；255；305；306；307；312；313；314；315；316；317；324；325；326；327；328；329；330；331；332；333；334；335；336；337；338；339；340；341；345；346；347；348；349；350；351；352；353；354；355；356；360；361；362；363；364；365；366；367；368；369；370；371；374；375；376；377；378；379；380；381；513；514；515；552；553；554；555；556；557；558；559；560；561；562；563；564；565；566；567；783；784；785；788；789；790；791；792；793；794；795；796；797；798；799；800；801；802；803；804；805；806；807；808；809；810；811；812；813；814；815；816；817；818；821；822；823；824；825；826；840；841；845；846；847；868；968；969；970；971；972；973；974；975；976；977；981；1056；1057；1058；1059；1060；1061；1062；1063；1064；1065；1066；1067；1068；1069；1070；1071；1075；1076；1077；1080；1081；1082；1083；1084；1085；1086；1087；1088；1089；1094；1095；1096；1103；1104；1105；1110；1111；1112；1114；1115；1116；1123；1124；1125；1126；1127；1128；1129；1130；1131；1139；1140；1141；1158；1159；1160；1161；1162；1163；1164；1165；1166；1167；1168；1169；1170；1171；1172；1174；1175；1176；1180；1181；1185；1186；1187；1188；1189；1190；1191；1192；1193；1194；1195；1196；1197；1198；1199；1200；1201；1202；1203；1204；1205；1206；1207；1229；1230；1242；1243；1244；1245；1250；1251；1252；1262；1263；1264；1265；1266；1267；1268；1269；1270；1271；1272；1284；1285；1315；1335；1407；1408；1469；1470；1471；1509；1510；1511；1512；1513；1514；1515；1516；1517；1519；1520；1521；1522；1523；1524；1528；1529；1534；1535；1536；1537；1538；1539；1544；1545；1546；1550；1551；1552；1553；1554；1555；1556；1557；1558；1559；1560；1561；1562；1563；1564；1580；1581；1582；1586；1587；1588；1671；1682；1683；1684；1685；1686；1687；1688；1689；1690；1691；1692；1743；1744；1745；1776；1777；1778；1788；1789；1790；1890；1891；1892；1896；1897；1898；1952；1953；1954；1963；1974；2023；2024；2025；2026；2027；2028；2061；2062；2063；2065；2067；2068；2072；2083；2084；2085；2088；2089；2090；2091；2092；2173；2174；2175；2176；2177；2178；2179；2180；2181；2196；2201；2229；2230；2231；2381；2382；2383；2536；2537；2538；2576；2577；2578；2599；2600；2601；2602；2603；2762；2763；2764；2774；2775；2776；2778；2779；2783；2794；2860；2861；2862；2883；2884及び2885であり、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットが、１〜４個の前記ポリヌクレオチドプローブを含む集合体。 請求項20 3985個のポリヌクレオチドプローブを含む、少なくとも1228個のポリヌクレオチドプローブセットの請求項16〜19のいずれか１項にに記載の集合体であって、前記1228個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、表７の最初の1228行に示される集合体。 請求項21 1640個のポリヌクレオチドプローブセットの請求項16〜20のいずれか１項に記載の集合体であって、前記1640個のポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列が表７に示される集合体。 請求項22 請求項16〜21のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドプローブセットの集合体を含むか又は該集合体からなるマイクロアレイ。 請求項23 -配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群に属する少なくとも12個の決定された遺伝子、及び-存在するならば少なくとも12個の決定された遺伝子の少なくとも１つの変異形の発現の変動を決定することにより、対象者の生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態を、好ましくはインビトロ及び/又はエクスビボで決定するための方法であって、前記12個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5432；5434；5486；5491；5525；5552；5599；5652；5654及び5683で表され、(1)前記生体試料からの核酸分子を、ポリヌクレオチドプローブセットのプールの組み合わせからなるポリヌクレオチドプローブセットの集合体と接触させて、核酸複合体の形成を可能にするステップであって、それぞれのポリヌクレオチドプローブセットは、核酸配列のライブラリーから選択される少なくとも１つのポリヌクレオチドプローブを含み、該ライブラリーは、配列番号1〜配列番号2938からなるそれぞれの核酸の少なくとも１つのコピーをを含むか又はそれからなり、前記ポリヌクレオチドプローブは、それぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、１つの遺伝子及び/又は存在するならば少なくとも１つのその変異形の１つの標的領域のヌクレオチド配列と特異的にハイブリッド形成し、a)それぞれの与えられた遺伝子が、a.変異形を有さない場合、該遺伝子を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、b.１つの変異形を有する場合、該遺伝子及び変異形を特徴づける少なくとも１つの標的領域を含み、該変異形は、その核酸配列が該遺伝子の核酸配列よりも短いことを特徴とし、c.少なくとも２つの変異形を有する場合：iii.前記標的領域のそれぞれのポリヌクレオチド配列の少なくとも１つが、該遺伝子の与えられた変異形に存在し、かつiv.該標的領域のそれぞれのポリヌクレオチド配列の少なくとも１つが、・与えられた変異形に存在しないか、又は・前記遺伝子の配置とは異なる配置で、与えられた変異形に存在し、前記変異形は、その核酸配列が該遺伝子の核酸よりも短いことを特徴とするような、該遺伝子を特徴づける少なくとも２つの標的領域を含み、b)与えられた遺伝子のそれぞれの変異形が少なくとも１つの標的領域を有し、・前記変異形が遺伝子のユニーク変異形である場合、前記変異形は該遺伝子と同じ標的を有し、・前記変異形が少なくとも２つの変異形を有する遺伝子の変異形の１つである場合、該遺伝子のそれぞれの変異形は：a.前記遺伝子にも存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、前記遺伝子に存在する少なくとも１つの標的領域が存在しないこととの組み合わせ、又はb. 前記遺伝子にも存在する少なくとも１つの標的領域が存在することと、前記遺伝子に天然には存在しない配置を示す標的領域が存在することとの組み合わせのいずれかを特徴とし、c)それぞれの与えられた遺伝子及び存在するならばその変異形のヌクレオチド配列が、少なくとも１つの与えられたポリヌクレオチドプローブセットに含まれるポリヌクレオチドプローブの核酸配列により特異的に認識され、d)ポリヌクレオチドプローブセットのそれぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、与えられた遺伝子及び/又は存在するならば少なくとも１つのその変異形を特徴づける標的領域のうちの与えられた標的領域に含まれる特定のポリヌクレオチド配列とハイブリッド形成し、e)ポリヌクレオチドプローブセットの与えられたプールのそれぞれのポリヌクレオチドプローブの核酸配列が、a.与えられた遺伝子及び/又は存在するならば少なくとも１つのその変異形のヌクレオチド配列とハイブリッド形成し、b.i. 前記与えられた遺伝子とは異なるいずれのその他の遺伝子のヌクレオチド配列とも、ii.前記与えられた遺伝子とは異なる遺伝子のいずれのその他の変異形のヌクレオチド配列ともハイブリッド形成できないようなものであるステップと、(2)前のステップで形成された核酸複合体の検出から、前記遺伝子及び該遺伝子の変異形の発現のプロファイルを決定するステップと、(3)前記プロファイルを、対照良性乳腺腫の参照発現プロファイル及び/又は対照悪性乳腺腫の参照発現プロファイルと比較するステップと、(4)前記比較から：-前記発現プロファイルが対照良性乳腺腫の参照発現プロファイルと同様である場合に、前記乳癌は良性であり、-前記発現プロファイルが対照悪性乳腺腫の参照発現プロファイルと同様である場合に、前記乳癌は悪性であると結論付けるステップとを含む方法。 請求項24 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群の少なくとも20個の決定された遺伝子の発現の変動を決定することによる、請求項23に記載の対象者の生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び/又はエクスビボで決定するための方法であって、前記20個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5432；5434；5457；5486；5491；5513；5516；5525；5532；5552；5599；5616；5624；5643；5652；5654；5673及び5683で表される方法。 請求項25 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群の35個の決定された遺伝子による、請求項23又は24に記載の対象者の生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び/又はエクスビボで決定するための方法であって、前記35個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5421；5423；5431；5432；5434；5440；5457；5462；5470；5486；5491；5505；5513；5516；5525；5532；5546；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5624；5627；5630；5643；5645；5652；5654；5660；5669；5673及び5683で表される方法。 請求項26 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群の少なくとも43個の決定された遺伝子の発現の変動を決定することによる、請求項23〜25のいずれか１項に記載の対象者の生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び/又はエクスビボで決定するための方法であって、前記43個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：5486；5491；5499；5505；5513；5516；5520；5525；5532；5546；5549；5552；5594；5599；5601；5603；5616；5618；5623；5624；5627；5630；5643；5645；5651；5652；5654；5660；5669；5673；5683及び5686で表される方法。 請求項27 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される決定された遺伝子の群の少なくとも206個の決定された遺伝子の発現の変動を決定することによる、請求項23〜26のいずれか１項に記載の対象者の生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び/又はエクスビボで決定するための方法であって、前記206個の決定された遺伝子が、以下のヌクレオチド配列：配列番号5420；5421；5422；5423；5425；5426；5427；5428；5429；5430；5431；5432；5434；5435；5436；5437；5438；5439；5440；5441；5442；5443；5444；5445；5446；5447；5449；5450；5451；5452；5453；5454；5455；5456；5457；5459；5460；5461；5462；5463；5465；5467；5468；5470；5473；5475；5476；5479；5480；5482；5484；5485；5486；5487；5488；5489；5490；5491；5492；5493；5495；5496；5497；5498；5499；5502；5503；5505；5506；5507；5508；5509；5511；5512；5513；5515；5516；5517；5518；5519；5520；5523；5524；5525；5526；5528；5529；5530；5531；5532；5533；5534；5536；5538；5539；5540；5543；5544；5545；5546；5547；5549；5550；5552；5553；5554；5556；5558；5559；5560；5562；5563；5564；5565；5566；5567；5568；5569；5570；5571；5573；5574；5575；5576；5577；5578；5581；5582；5585；5587；5588；5590；5591；5593；5594；5595；5597；5598；5599；5600；5601；5602；5603；5604；5605；5606；5608；5609；5610；5611；5612；5613；5615；5616；5617；5618；5622；5623；5624；5625；5627；5629；5630；5631；5632；5633；5634；5635；5637；5638；5639；5640；5641；5642；5643；5644；5645；5647；5648；5649；5651；5652；5653；5654；5656；5657；5658；5660；5661；5665；5667；5669；5672；5673；5675；5676；5677；5678；5680；5681；5683；5684；5686；5687；5689及び5692で表される方法。 請求項28 配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される275個の決定された遺伝子の発現の変動を決定することによる、請求項23〜27のいずれか１項に記載の対象者の生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び/又はエクスビボで決定するための方法。 請求項29 前記変異形が、配列番号4579〜配列番号5418及び配列番号5694の核酸配列で表され、それぞれの変異形とその対応する遺伝子との間の対応関係が、表1A〜E及び表６に表される請求項23〜28のいずれか１項に記載の対象者の生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び/又はエクスビボで決定するための方法。 請求項30 前記標的領域が、配列番号2939〜4578のポリヌクレオチド配列を特徴とし、それぞれの遺伝子及び存在するならばそれぞれの変異形のそれぞれの標的領域が表６に示される請求項23〜29のいずれか１項に記載の対象者の生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び/又はエクスビボで決定するための方法。 請求項31 ポリヌクレオチドプローブセットに含まれるそれぞれのポリヌクレオチドプローブが、配列番号1〜配列番号2938からなるライブラリーの核酸配列で表され、それぞれのポリヌクレオチドプローブと、遺伝子及び存在するならばその変異形に対応する標的領域との間の対応関係が表６に示される、請求項23〜30のいずれか１項に記載の対象者の生体試料中の乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び/又はエクスビボで決定するための方法。 請求項32 遺伝子及び/又は存在するならば少なくとも１つのその変異形の発現の変動が- 上回る表示(上方制御)、又は- 下回る表示(下方制御)である請求項23〜31のいずれか１項に記載の方法。 請求項33 生体試料の核酸分子がmRNA又はcDNAであり、前記mRNAが配列番号5419〜配列番号5693のヌクレオチド配列で表される遺伝子及び/又は配列番号4579〜配列番号5418及び配列番号5694のヌクレオチド配列で表される存在するならば少なくとも１つのそれらの変異形の発現による、請求項23〜32のいずれか１項に記載の方法。 請求項34 -請求項22に記載のマイクロアレイ又は請求項16〜21のいずれか１項に記載のポリヌクレオチドプローブセットの集合体と、-可能であれば、生体試料の核酸分子を標識するための標識された分子と、-可能であれば、生体試料の核酸分子の調製、特にmRNAの調製のための物質とを含む、乳腺腫の良性又は悪性の状態をインビトロ及び/又はエクスビボで決定するためのキット。
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同族专利:
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引用文献:
公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
法律状态:
2012-03-06| A300| Withdrawal of application because of no request for examination|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20120306 |
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