专利摘要:
本発明は一般に、式(I)を有するイミダゾ[1,2−b]ピリダジンをベースとする肝臓X受容体(LXR)のモジュレーター、および関連する方法に関し、式(I)式中、R2は、C6〜C10アリールまたは5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1〜5個のReで置換されていてもよく、R1、R3、R4、R5、R6、およびReは、本明細書において定義されている。
公开号:JP2011507902A
申请号:JP2010539881
申请日:2008-12-19
公开日:2011-03-10
发明作者:レイ;シングハウス;ジュニア. ロバート
申请人:ワイス・エルエルシー;
IPC主号:C07D487-04
专利说明:

[0001] 相互参照文献
本出願は、参照によりその全体が組み込まれている2007年12月21日に出願された米国特許仮出願第61/015,856号の利益を主張する。]
[0002] 本発明は、一般にイミダゾ[1,2−b]ピリダジンをベースとする肝臓X受容体(LXR)のモジュレーターおよび関連する方法に関する。]
背景技術

[0003] アテローム性動脈硬化症は、先進国において死亡の主要原因の1つである。アテローム性動脈硬化症と関連する独立した危険因子のいくつかには、罹患した患者における比較的高いレベルの血清LDLコレステロールおよび比較的低いレベルの血清HDLコレステロールの存在が含まれる。したがって、いくつかの抗アテローム硬化性療法措置には、上昇した血清LDLコレステロールレベルを低下させるための薬剤(例えば、スタチン)の投与が含まれる。]
[0004] 患者のHDLコレステロールレベルを増加させる薬剤はまた、抗アテローム硬化性療法措置において有用であることがある。HDLコレステロールは、代謝および排泄のための末梢組織から肝臓へのコレステロールの輸送において主要な役割を果たしていると考えられている(この過程は、「コレステロール逆輸送」と称されることがある)。ABCA1は、HDL生成およびコレステロール逆輸送に関与する輸送体遺伝子である。したがって、ABCA1のアップレギュレーションは、コレステロール逆輸送の増加と、消化管におけるコレステロール吸収の阻害とをもたらすことがある。さらに、HDLはまた、LDLコレステロールの酸化を阻害し、内皮細胞の炎症反応を低下させ、凝固経路を阻害し、一酸化窒素の利用能を促進すると考えられる。]
[0005] 肝臓においてオーファン受容体として最初に同定された肝臓X受容体(LXR)は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、コレステロールおよび脂質代謝の調節に関与していると考えられている。LXRは、リガンド活性化転写因子であり、レチノイドX受容体との偏性ヘテロ二量体としてDNAに結合する。LXRαは一般に、肝臓、腎臓、脂肪組織、腸およびマクロファージなどの組織中に見出されるが、LXRβは、遍在性の組織分布パターンを示す。マクロファージ中のオキシステロール(内因性リガンド)によるLXRの活性化は、上記のABCA1、ABCG1、およびApoEを含めた脂質代謝およびコレステロール逆輸送に関与しているいくつかの遺伝子の発現をもたらす。例えば、Koldamovaら、J.Biol.Chem.2003、278、13244を参照されたい。]
[0006] LXRαノックアウト(k/o)、LXRβ k/oおよび二重k/oマウスにおいて研究を行い、脂質恒常性およびアテローム性動脈硬化症におけるLXRの生理的役割を決定した。これらの研究からのデータは、通常の固形飼料を与えた二重k/oマウスにおいて、コレステロール蓄積の増加が、脾臓、肺および動脈壁のマクロファージ(泡沫細胞)において観察されたことを示唆した。マウスの総コレステロール値はほぼ正常ではあるが、コレステロール蓄積の増加は、血清HDLコレステロールの低下およびLDLコレステロールの増加の存在と関連すると考えられた。LXRα k/oマウスは、肝臓の遺伝子発現において有意な変化を示さなかったようであるが、LXRβ k/oマウスは、肝臓のABCA1発現の58%の減少およびSREBP1c発現の208%の増加を示したが、これは、LXRβが肝臓SREBP1c発現の調節に関与し得ることを示唆する。]
[0007] 2つの異なるアテローム性動脈硬化症のマウスモデル(ApoE k/oおよびLDLR k/o)を用いた研究から得たデータは、LXRαまたはβのアゴニストが、マクロファージにおけるABCA1発現のアップレギュレーションに比較的有効であり得ることを示唆する。例えば、アテローム性動脈硬化症の病変の阻害は、ApoE k/oおよびLDLR k/oマウスがLXRαまたはβアゴニストで12週間治療されたときに観察することができた。試験したアゴニストは、血清コレステロールおよびリポタンパク質レベルに対して可変の作用を有することが観察され、血清HDLコレステロールおよびトリグリセリドレベルの比較的有意な増加をもたらしたようであった。これらのインビボデータは、マクロファージにおいて同じアゴニストについて得たインビトロデータと一致することが見出された。]
[0008] 上記の脂質およびトリグリセリドの作用に加えて、LXRの活性化は、炎症および炎症誘発性遺伝子発現の阻害をもたらすとまた考えられている。この仮説は、炎症の3つの異なるモデル(LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎および動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)を用いた研究から得たデータに基づいている。これらのデータは、LXRモジュレーターが、マクロファージからのコレステロールの除去および血管の炎症の阻害の両方を媒介できることを示唆する。]
[0009] LXRの生物学およびLXRモジュレーターの概説については、例えば、Goodwinら、Current Topics in Medicinal Chemistry2008、8、781、およびBennettら、Current Medicinal Chemistry 2008、15、195を参照されたい。]
[0010] アテローム性動脈硬化症に関連する研究については、例えば、Scott,J.N.Engl.J.Med.2007、357、2195、Josephら、PNAS2002、99、7604、Tangiralaら、PNAS、2002、99、11896、およびBradleyら、Journal of Clinical Investigation2007、117、2337〜2346を参照されたい。]
[0011] 炎症に関連する研究については、例えば、Fowlerら、Journal of Investigative Dermatology2003、120、246、およびUS2004/0259948を参照されたい。]
[0012] アルツハイマー病に関連する研究については、例えば、Koldamovaら、J.Biol.Chem.2005、280、4079、Sunら、J.Biol.Chem.2003、278、27688、およびRiddellら、Mol.Cell Neurosci.2007、34、621を参照されたい。]
[0013] 糖尿病に関連する研究については、例えば、Kaseら、Diabetologia2007、50、2171、およびLiuら、Endocrinology2006、147、5061を参照されたい。]
[0014] 皮膚の老化に関連する研究については、例えば、WO2004/076418、WO2004/103320、およびUS2008/0070883を参照されたい。]
[0015] 関節炎に関連する研究については、例えば、Chintalacharuvuら、Arthritis a& Rheumatism2007、56、1365、およびWO2008/036239を参照されたい。]
発明が解決しようとする課題

[0016] 本発明は、一般にイミダゾ[1,2−b]ピリダジンをベースとする肝臓X受容体(LXR)のモジュレーターおよび関連する方法に関する。]
課題を解決するための手段

[0017] 一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物、またはそのN−オキシドおよび/もしくは塩(例えば、薬学的に許容できる塩)を特徴とし、]
[0018] 式中、
R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜10個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜10個のRbで置換されていてもよい)、または
(iv)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜10個のRcで置換されていてもよい)、または
(v)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜10個のRdで置換されていてもよい)
であり、
R2は、C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、
(i)1個のR6で置換されており、かつ
(ii)1〜5個のReで置換されていてもよく、
R6は、WAであり、
Wは、出現するごとに独立に、結合、−O−、−NR7−(R7は、水素またはC1〜C6アルキルである)、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、もしくはC2〜6アルキニレン、−W1(C1〜6アルキレン)−、もしくは−(C1〜6アルキレン)W1−であり、
W1は、出現するごとに独立に、−O−もしくは−NR7−であり、
Aは、出現するごとに独立に、C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、
(i)1個のR8で置換されており、かつ
(ii)1〜5個のRgでさらに置換されていてもよく、
R8は、出現するごとに独立に、
(i)−W2−S(O)nR9もしくは−W2−S(O)nNR10R11、または
(ii)−W2−C(O)OR12、または
(iii)−W2−C(O)NR10R11、または
(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、または
(v)−NR13R14であり、
W2は、出現するごとに独立に、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C3〜6シクロアルキレン、−O(C1〜6アルキレン)−、もしくは−NR7(C1〜6アルキレン)−であり、
nは、出現するごとに独立に、1もしくは2であり、
R9は、出現するごとに独立に、
(i)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(ii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)、または
(iii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)であり、
R10およびR11は、各々独立に、水素、R9、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクリルもしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)であり、または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルもしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)を形成し、
R12は、出現するごとに独立に、水素またはR9であり、
−NR13R14の出現するごとに、R13およびR14の1つは、水素もしくはC1〜C3アルキルであり、R13およびR14のその他は、
(i)−S(O)nR9、または
(ii)−C(O)OR12、または
(iii)−C(O)NR10R11、または
(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)であり、
R3、およびR4の各々は、独立に、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)であり、
R5は、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノであり、
Raは、出現するごとに独立に、
(i)NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、C7〜C11アラルコキシ、6〜11個の原子を含むヘテロアラルコキシ、C3〜C11シクロアルコキシ、C3〜C11シクロアルケニルオキシ、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、シアノ、または
(ii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)であり、
Rbは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、C7〜C11アラルコキシ、6〜11個の原子を含むヘテロアラルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、C3〜C10シクロアルケニルオキシ、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、シアノ、または
(ii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iii)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)であり、
Rcは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)であり、
Rdは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)であり、
Reは、出現するごとに独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、NRmRn、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノであり、
Rgは、出現するごとに独立に、
(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキルであり、
Rhは、出現するごとに独立に、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、もしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシもしくはC3〜C10シクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、もしくはC6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)であり、
RmおよびRnの各々は、出現するごとに独立に、水素、C1〜C6アルキル、もしくはC1〜C6ハロアルキルである。]
[0019] 一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノ
である。]
[0020] 一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R8は、
(i)−W2−S(O)nR9もしくは−W2−S(O)nNR10R11、または
(iii)−W2−C(O)NR10R11、または
(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、または
(v)−NR13R14であり、]
[0021] 特定の実施形態において、
R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。]
[0022] 一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R8は、
(i)−W2−S(O)nR9もしくは−W2−S(O)nNR10R11である。]
[0023] 特定の実施形態において、
R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノ
である。]
[0024] 別の態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R8は、出現するごとに独立に、
(i)−W2−S(O)nR9もしくは−W2−S(O)nNR10R11、または
(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、または
(v)−NR13R14である。]
[0025] 特定の実施形態において、
R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。]
[0026] 一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R8は、(ii)−W2−C(O)OR12である。]
[0027] 特定の実施形態において、
R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。]
[0028] 別の態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R8は、(iii)−W2−C(O)NR10R11である。]
[0029] 特定の実施形態において、
R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。]
[0030] さらなる態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義した通りであり、
R8は、−W2−CNである。]
[0031] 特定の実施形態において、
R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。]
[0032] 一態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R8は、
(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキルであり、それらの各々は、
(a)1個のRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい。]
[0033] 特定の実施形態において、
R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。]
[0034] 別の態様において、本発明は、式(I)を有する化合物を特徴とし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、各々独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよく、
R8は、
(v)−NR13R14である。]
[0035] 特定の実施形態において、
R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノである。]
[0036] 一態様において、本発明は、本明細書に記載されている式(I)の任意の亜属に関する。]
[0037] 一態様において、本発明は、本明細書において説明する特定のイミダゾ[1,2−a]ピリダジン化合物のいずれかに関する。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、実施例7〜11の表題化合物、またはその薬学的に許容できる塩および/もしくはN−オキシドから選択することができる。]
[0038] 一態様において、本発明は、式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその塩(例えば、薬学的に許容できる塩)もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容できるアジュバント、担体または希釈剤を含む組成物(例えば、医薬組成物)を特徴とする。いくつかの実施形態において、組成物は、有効量の化合物またはその塩を含むことができる。いくつかの実施形態において、組成物は、さらなる治療剤をさらに含むことができる。]
[0039] 一態様において、本発明は、約0.05ミリグラム〜約2,000ミリグラム(例えば、約0.1ミリグラム〜約1,000ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約500ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約250ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約100ミリグラム、約0.1ミリグラム〜約50ミリグラム、または約0.1ミリグラム〜約25ミリグラム)の式(I)(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)、またはその塩(例えば、薬学的に許容できる塩)、もしくはN−オキシド、もしくはプロドラッグを含む剤形を特徴とする。剤形は、薬学的に許容できる担体および/またはさらなる治療剤をさらに含むことができる。]
[0040] 本発明はまた一般に、本明細書に記載されているイミダゾ[1,2−b]ピリダジン化合物によってLXRを調整(例えば、活性化)することに関する。いくつかの実施形態において、この方法は、例えば、試料(例えば、組織、無細胞アッセイ培地、セルベースアッセイ培地)中のLXRを、式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)と接触させることを含むことができる。他の実施形態において、この方法は、式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)を対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、例えば、本明細書に記載されている疾患もしくは障害の1つもしくは複数を有する、または危険性を有するヒト)に投与することを含めることができる。]
[0041] 一態様において、本発明はまた一般に、対象(例えば、それを必要としている対象)において1つもしくは複数のLXRが媒介する疾患もしくは障害を治療(例えば、制御、寛解、緩和、進行の緩徐化、発症の遅延、もしくは発生する危険性を低下)または予防する方法に関する。この方法は、対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む。LXRが媒介する疾患または障害には、例えば、心血管疾患(例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄)、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、I型糖尿病、II型糖尿病、症候群X、肥満症、脂質障害(例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDL)、認識力障害(例えば、アルツハイマー病または認知症)、炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化または結合組織病を含めることができる。]
[0042] 別の態様において、本発明は、対象(例えば、それを必要としている対象)において血清HDLコレステロールレベルを調整(例えば、増加)する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0043] 別の態様において、本発明は、対象(例えば、それを必要としている対象)において血清LDLコレステロールレベルを調整(例えば、減少)する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0044] 別の態様において、本発明は、対象(例えば、それを必要としている対象)においてコレステロール逆輸送を調整(例えば、増加)する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0045] 別の態様において、本発明は、対象(例えば、それを必要としている対象)においてコレステロール吸収を調整(例えば、減少または阻害)する方法であって、対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0046] さらなる態様において、本発明は、心血管疾患(例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄、または冠動脈疾患)を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0047] 一態様において、本発明は、アテローム性動脈硬化症および/またはアテローム性動脈硬化症の病変を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0048] 別の態様において、本発明は、糖尿病(例えば、I型糖尿病またはII型糖尿病)を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0049] さらなる態様において、本発明は、症候群Xを予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0050] 一態様において、本発明は、肥満症を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0051] 別の態様において、本発明は、脂質障害(例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび/または高LDL)を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0052] さらなる態様において、本発明は、認識力障害(例えば、アルツハイマー病または認知症)を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0053] 一態様において、本発明は、認知症を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0054] 別の態様において、本発明は、アルツハイマー病を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0055] さらなる態様において、本発明は、炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0056] 別の態様において、本発明は、関節リウマチを予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0057] さらなる態様において、本発明は、セリアック病を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0058] さらなる態様において、本発明は、甲状腺炎を予防または治療する方法であって、それを必要としている対象に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。]
[0059] 一態様において、本発明は、結合組織病(例えば、骨関節炎または腱炎)を治療する方法であって、それを必要としている対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。実施形態において、式(I)の化合物は、軟骨分解を阻害(例えば、低下または別様で減少)する。実施形態において、式(I)の化合物は、軟骨再生を誘発(例えば、増加または別様で増大)する。実施形態において、式(I)の化合物は、軟骨分解を阻害(例えば、低下または別様で減少)し、軟骨再生を誘発(例えば、増加または別様で増大)する。実施形態において、式(I)の化合物は、アグリカナーゼ活性を阻害(例えば、低下または別様で減少)する。実施形態において、式(I)の化合物は、骨関節病変における炎症誘発性サイトカインの合成を阻害(例えば、低下または別様で減少)する。]
[0060] 別の態様において、本発明は、皮膚の老化を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象(例えば、哺乳動物、例えば、ヒト)に有効量の式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグを投与(例えば、局所投与)することを含む方法に関する。実施形態において、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、またはこれらの組合せに由来することがある。]
[0061] 「皮膚の老化」という用語には、内因的加齢による老化に由来する状態(例えば、表情線の深まり、皮膚の厚さの低下、非弾力性、および/または汚れのない滑らかな表面)、光による老化に由来するもの(例えば、深いしわ、黄色く革状の表面、皮膚の硬化、弾力線維症、ざらつき、色素沈着異常(しみ)および/またはしみのある皮膚)、ならびにステロイドが誘発する皮膚菲薄化に由来するものが含まれる。したがって、別の態様は、紫外線にさらされた皮膚細胞と有効量の式(I)の化合物とを接触させることを含む、UV光損傷に対抗する方法である。]
[0062] いくつかの実施形態において、式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)は、対象の血清および/または肝臓のトリグリセリドレベルを有意に増加させない。]
[0063] いくつかの実施形態において、投与する式(I)の化合物(その任意の亜属もしくは特定の化合物を含めた)は、LXRアゴニスト(例えば、LXRαアゴニストまたはLXRβアゴニスト、例えば、LXRβアゴニスト)でよい。]
[0064] いくつかの実施形態において、対象は、それを必要としている対象(例えば、このような治療を必要としていると同定された対象)でよい。このような治療を必要としている対象の同定は、対象または医療専門家の判断でよく、主観的(例えば、意見)または客観的(例えば、試験もしくは診断法によって測定可能)でよい。いくつかの実施形態において、対象は、哺乳動物でよい。特定の実施形態において、対象はヒトである。]
[0065] さらなる態様において、本発明はまた、本明細書に記載されている化合物の作製方法に関する。代わりに、この方法は、本明細書に記載されている中間化合物のうちのいずれかを取り、それを1つまたは複数のステップにおいて1種または複数の化学試薬と反応させ、本明細書に記載されている化合物を生成することを含む。]
[0066] 一態様において、本発明は、パッケージングされた製品に関する。パッケージングされた製品には、容器(上記の化合物の1つが容器中にある)、および説明文(例えば、ラベルまたは差し込み物)(容器と関連し、本明細書に記載されている疾患または障害の治療および管理のための化合物の投与を示す)が含まれる。]
[0067] 実施形態において、任意の化合物、組成物、または方法はまた、詳細な説明および/もしくは特許請求の範囲において説明した特徴の任意の1つまたは複数(単独もしくは組み合わせた)を含むことができる。]
[0068] R1は、水素でよい。]
[0069] R1は、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキル(例えば、CF3)でよい。例えば、R1は、CH3(すなわち、メチル)、CH3CH2(すなわち、エチル)、または(CH3)2CH(すなわち、イソプロピル)でよい。]
[0070] R1は、C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよく、それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、もしくは1個)のRdで置換されていてもよい。例えば、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、もしくは1個)のRdで置換されていてもよいフェニルでよい。]
[0071] R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、もしくは1個)のRcで置換されていてもよいC7〜C11アラルキルでよい。例えば、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、もしくは1個)のRcで置換されていてもよいベンジルでよい。]
[0072] R1は、C3〜C8シクロアルキルまたは3〜8個の原子を含むヘテロシクリル(それらの各々は、1〜3個のRcで置換されていてもよい)でよい。]
[0073] R2は、(a)1個のR6で置換されており、かつ(b)1〜2個のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。実施形態において、R2は、(a)1個のR6で置換されており、かつ(b)1個のReで置換されていてもよい、フェニルでよい。他の実施形態において、R2は、1個のR6で置換されているフェニルでよい。]
[0074] R2は、式(A−2)を有することができる。]
[0075] ]
[0076] いくつかの実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、独立に、水素またはReでよい。式(A−2)に関連するこれらおよび他の実施形態において、Reは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0077] いくつかの実施形態において、(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素である。]
[0078] 特定の実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、水素でよい。他の実施形態において、R22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素である。例えば、R22は、Re(例えば、ハロ、例えば、クロロ)でよく、R23およびR24の各々は、水素でよい。]
[0079] Wは、−O−でよい。Wは、結合でよい。Wは、−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。実施形態において、W1は、−O−でよく、Wは、例えば、−OCH2−でよい。]
[0080] Aは、(a)1個のR8で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。いくつかの実施形態において、Aは、(a)1個のR8で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、フェニルでよい。]
[0081] Aは、式(B−1)を有することができ、]
[0082] 式中、
RA3およびRA4の1つは、R8であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、
RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgである。式(B−1)に関連するこれらおよび他の実施形態において、R8およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0083] R8は、−W2−S(O)nR9でよい。W2は、結合でよい。nは、2でよい。W2は、結合でよく、nは、2でよい。R9は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C10アルキルでよい。実施形態において、R9は、C1〜C5アルキル(例えば、CH3、CH3CH2、または(CH3)2CH)、例えば、CH3またはCH3CH2)でよい。R9は、1個のRaで置換されているC2〜C8アルキルでよい。実施形態において、Raは、ヒドロキシルまたはC1〜C3アルコキシでよい。]
[0084] R8は、−W2−C(O)OR12でよい。]
[0085] R2は、式(C−1)を有することができる。]
[0086] ]
[0087] いくつかの実施形態において、
R22、R23、およびR24の各々は、独立に、水素またはReであり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R8であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである。]
[0088] いくつかの実施形態において、
(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または
(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素であり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R8であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである。]
[0089] 式(C−1)に関連するこれらおよび他の実施形態において、W、R8、ReおよびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0090] 実施形態には、例えば、下記の特徴(および/または本明細書においていずれかに記載されている任意の1つもしくは複数の他の特徴)の1つもしくは複数を含むことができる。いくつかの実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、水素でよい。他の実施形態において、R22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素である。例えば、R22は、Re(例えば、ハロ、例えば、クロロ)でよく、R23およびR24の各々は、水素でよい。]
[0091] Wは、−O−でよい。Wは、結合でよい。Wは、−OCH2−でよい。]
[0092] RA3およびRA4の1つは、R8でよく、RA3およびRA4のその他は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgでよい。]
[0093] 特定の実施形態において、RA3は、−W2−S(O)nR9でよい。RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。W2は、結合でよい。nは、2でよい。W2は、結合でよく、nは、2でよい。R9は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C10アルキルでよい。実施形態において、R9は、C1〜C5アルキル(例えば、CH3、CH3CH2、または(CH3)2CH))でよい。R9は、1個のRaで置換されているC2〜C8アルキルでよい。実施形態において、Raは、ヒドロキシルまたはC1〜C3アルコキシでよい。RA5は、水素またはRgでよく、RA2およびRA6の各々は、水素である。]
[0094] 特定の実施形態において、RA4は、−W2−C(O)OR12でよい。R12は、水素でよい。R12は、C1〜C3アルキルでよい。W2は、C1〜C3アルキレン(例えば、CH2)でよい。W2は、結合でよい。RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。]
[0095] R3、およびR4の各々は、独立に、(i)水素、または(ii)ハロでよい。R3、およびR4の各々は、水素でよい。]
[0096] R5は、(ii)ハロ、または(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のReで置換されていてもよい)、または(iv)シアノでよい。]
[0097] R5は、C1〜C6ハロアルキルでよい。特定の実施形態において、R5は、C1〜C3ペルフルオロアルキル(例えば、CF3)でよい。]
[0098] R5は、ハロ(例えば、クロロ)でよい。]
[0099] R1、R3、R4、およびR5の1つまたは複数(例えば、R1および/またはR5)は、水素以外の置換基でよい。]
[0100] 化合物は、式(VI)を有することができ、]
[0101] 式中、
R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル、または
(iii)C6〜C10アリールもしくは5〜6個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または
(iv)1〜5個のRcで置換されていてもよいC7〜C11アラルキル
であり、
R3、およびR4の各々は、独立に、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)
であり、
R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノ
であり、
R22、R23、およびR24の各々は、独立に、水素またはReである。]
[0102] 実施形態には、下記の特徴(および/または本明細書においていずれかに記載されている任意の1つもしくは複数の他の特徴)の1つもしくは複数を含むことができる。]
[0103] R1は、水素でよい。R1は、CH3、CH3CH2または(CH3)2CHでよい。R1は、1〜5個のRdで置換されていてもよいフェニルでよい。R1は、1〜5個のRcで置換されていてもよいベンジルでよい。]
[0104] Wは、−O−でよい。Wは、結合でよい。Wは、−OCH2−でよい。]
[0105] Aは、式(B−1)を有することができ、RA3およびRA4の1つは、R8であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgである。RA3は、−W2−S(O)nR9でよく、W2は、結合でよく、nは、2でよい。R9は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。R9は、CH3、CH2CH3、またはイソプロピルでよい。R9は、1個のRaで置換されているC2〜C8アルキルでよい。Raは、ヒドロキシルまたはC1〜C3アルコキシでよい。RA5は、水素またはRcでよく、RA2およびRA6の各々は、水素でよい。RA4は、−W2−C(O)OR12でよい。R12は、水素またはC1〜C3アルキルでよい。W2は、CH2でよい。RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。R3、およびR4の各々は、水素でよい。R22、R23、およびR24の各々は、水素でよい。R22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素である。例えば、R22は、Re(例えば、クロロ)でよく、R23およびR24の各々は、水素である。R5は、CF3でよい。R5は、クロロでよい。]
[0106] 「哺乳動物」という用語には、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウサギ、ヤギ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、およびヒトを含めた生物が含まれる。]
[0107] 「有効量」とは、治療される対象に対して治療作用(例えば、治療、制御、寛解、予防、発症の遅延、または疾患、障害、もしくはその状態もしくは症状の発生の危険性の低下)を与える化合物の量を意味する。治療作用は、客観的(すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能)または主観的(すなわち、対象が作用の兆候を示し、もしくは作用を感じる)でよい。上記の化合物の有効量は、約0.01mg/Kg〜約1000mg/Kg(例えば、約0.1mg/Kg〜約100mg/Kg、約1mg/Kg〜約100mg/Kg)の範囲でよい。有効用量はまた、投与経路、および他の薬剤との同時使用の可能性によって変化する。]
[0108] 「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の任意の基を意味する。]
[0109] 一般に、他に示さない限り、置換基(基)の接頭辞は、(i)親水素化物中の「アン(ane)」を接尾辞「イル(yl)」、「ジイル(diyl)」、「トリイル(triyl)」、「テトライル(tetrayl)」などで置き換える、または(ii)親水素化物中の「e」を接尾辞「イル(yl)」、「ジイル(diyl)」、「トリイル(triyl)」、「テトライル(tetrayl)」などで置き換えることによって、親水素化物から導かれる(ここでは、自由原子価を有する原子(複数可)は、特定されるとき、親水素化物の任意の確立した付番と一致する数を与えられる)。許容される略称、例えば、アダマンチル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フリル、ピリジル、イソキノリル、キノリル、およびピペリジル、ならびに慣用名、例えば、ビニル、アリル、フェニル、およびチエニルもまた、本明細書に亘って使用される。置換基の付番および縮合二環式、三環式、多環式環の命名法は、従来の付番/標記システムにもまた従う。]
[0110] 「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖でよい飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1〜C20アルキルとは、基がその中に1〜20個(包括的)の炭素原子を有し得ることを示す。任意の原子は、例えば、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基の例には、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、およびtert−ブチルが含まれる。]
[0111] 「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味する。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。環炭素は、別の部分へのシクロアルキル基の結合点としての役割をする。シクロアルキル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、およびノルボルニル(ビシクロ[2.2.1]ヘプチル)を含むことができる。]
[0112] 「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキレン」という用語は、各々、二価の直鎖または分岐鎖アルキル(例えば、−CH2−)、アルケニル(例えば、−CH=CH−)、アルキニル(例えば、−C≡C−)、またはシクロアルキル部分を意味する。]
[0113] 「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基上の複数の水素原子(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26個などの水素原子)は、複数のハロゲン(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26個などのハロゲン原子)で置き換えられていてもよい。これらの実施形態において、水素原子は、各々同じハロゲン(例えば、フルオロ)で置き換えられていてもよく、または水素原子は、異なるハロゲン(例えば、フルオロおよびクロロ)の組合せで置き換えられていてもよい。「ハロアルキル」にはまた、全ての水素がハロで置き換えられたアルキル部分が含まれる(例えば、ペルハロアルキル、例えば、トリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキル)。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。]
[0114] 「アラルキル」という用語は、アルキル水素原子がアリール基で置き換えられているアルキル部分を意味する。アルキル部分の炭素の1つは、別の部分へのアラルキル基の結合点としての役割をする。アラルキルには、アルキル部分上の複数の水素原子がアリール基によって置き換えられている基が含まれる。任意の環原子または鎖原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。「アラルキル」の非限定的例には、ベンジル、2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、およびトリチル(トリフェニルメチル)基が含まれる。]
[0115] 「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル水素原子がヘテロアリール基によって置き換えられているアルキル部分を意味する。アルキル部分の炭素の1つは、別の部分へのアラルキル基の結合点としての役割をする。ヘテロアラルキルには、アルキル部分上の複数の水素原子がヘテロアリール基によって置き換えられた基が含まれる。任意の環原子または鎖原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアラルキルには、例えば、2−ピリジルエチルを含むことができる。]
[0116] 「アルケニル」という用語は、2〜20個の炭素原子を含有し、かつ1つまたは複数の二重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルケニル基には、例えば、アリル、1−ブテニル、2−ヘキセニルおよび3−オクテニル基を含むことができる。二重結合炭素の1つは、場合によりアルケニル置換基の結合点でよい。「アルキニル」という用語は、2〜20個の炭素原子を含有し、かつ1つまたは複数の三重結合を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキニル基には、例えば、エチニル、プロパルギル、および3−ヘキシニルを含むことができる。三重結合炭素の1つは、場合によりアルキニル置換基の結合点でよい。]
[0117] 「アルコキシ」という用語は、−O−アルキル基を意味する。「メルカプト」という用語は、SH基を意味する。「チオアルコキシ」という用語は、−S−アルキル基を意味する。「アリールオキシ」および「ヘテロアリールオキシ」という用語は、各々、−O−アリール基および−O−ヘテロアリール基を意味する。「チオアリールオキシ」および「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、各々、−S−アリール基および−S−ヘテロアリール基を意味する。]
[0118] 「アラルコキシ」および「ヘテロアラルコキシ」という用語は、各々、−O−アラルキル基および−O−ヘテロアラルキル基を意味する。「チオアラルコキシ」および「チオヘテロアラルコキシ」という用語は、各々、−S−アラルキル基および−S−ヘテロアラルキル基を意味する。「シクロアルコキシ」という用語は、−O−シクロアルキル基を意味する。「シクロアルケニルオキシ」および「ヘテロシクロアルケニルオキシ」という用語は、各々、−O−シクロアルケニル基および−O−ヘテロシクロアルケニル基を意味する。「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、−O−ヘテロシクリル基を意味する。「チオシクロアルコキシ」という用語は、−S−シクロアルキル基を意味する。「チオシクロアルケニルオキシ」および「チオヘテロシクロアルケニルオキシ」という用語は、各々、−S−シクロアルケニル基および−S−ヘテロシクロアルケニル基を意味する。「チオヘテロシクリルオキシ」という用語は、−S−ヘテロシクリル基を意味する。]
[0119] 「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は1〜4個のヘテロ原子、二環式の場合は1〜8個のヘテロ原子、または三環式の場合は1〜10個のヘテロ原子を有する飽和単環式、二環式、三環式または他の多環式環系を意味し、前記ヘテロ原子は、O、N、またはS(ならびにそのモノおよびジオキシド、例えば、N→O−、S(O)、SO2)から選択される。したがって、ヘテロシクリル環は、炭素原子と、単環式、二環式、または三環式である場合、各々、N、O、またはSから選択される1〜4個、1〜8個、または1〜10個のヘテロ原子とを含む。環ヘテロ原子または環炭素は、別の部分へのヘテロシクリル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素または窒素原子を共有する環である。ヘテロシクリル基には、例えば、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル(ピペリジノ)、ピペラジニル、モルホリニル(モルホリノ)、ピロリニル、およびピロリジニルを含むことができる。]
[0120] 「シクロアルケニル」という用語は、部分不飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味する。環炭素(例えば、飽和または不飽和の)は、シクロアルケニル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。シクロアルケニル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルケニル部分には、例えば、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、またはノルボルネニルを含むことができる。]
[0121] 「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単環式である場合、1〜4個のヘテロ原子、二環式である場合、1〜8個のヘテロ原子、または三環式である場合、1〜10個のヘテロ原子を有する部分不飽和単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味し、前記ヘテロ原子は、O、N、またはS(ならびにそのモノおよびジオキシド、例えば、N→O−、S(O)、SO2)から選択される(例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式である場合、各々、1〜4個、1〜8個、または1〜10個のN、O、またはSのヘテロ原子)。環炭素(例えば、飽和もしくは不飽和の)またはヘテロ原子は、ヘテロシクロアルケニル置換基の結合点である。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素または窒素原子を共有する環である。ヘテロシクロアルケニル基には、例えば、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、4,5−ジヒドロオキサゾリル、4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリル、1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリミジニル、および5,6−ジヒドロ−2H−[1,3]オキサジニルを含むことができる。]
[0122] 「アリール」という用語は、完全不飽和芳香族単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系を意味し、ここで任意の環原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アリール基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。アリール部分には、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、およびピレニルを含むことができる。]
[0123] 「ヘテロアリール」という用語は、単環式である場合、1〜4個のヘテロ原子、二環式である場合、1〜8個のヘテロ原子、または三環式である場合、1〜10個のヘテロ原子を有する完全不飽和芳香族単環式、二環式、三環式、または他の多環式炭化水素基を意味し、前記ヘテロ原子は、独立に、O、N、またはS(ならびにそのモノおよびジオキシド、例えば、N→O−、S(O)、SO2)から選択される(例えば、炭素原子、および単環式、二環式、または三環式である場合、各々、1〜4個、1〜8個、または1〜10個のN、O、またはSのヘテロ原子)。任意の原子は、例えば、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、縮合環を含有することができる。縮合環は、共通の炭素または窒素原子を共有する環である。ヘテロアリール基には、例えば、ピリジル、チエニル、フリル(フラニル)、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノリルおよびピロリルを含むことができる。]
[0124] 記述語C(O)は、酸素に二重結合している炭素原子を意味する。]
[0125] 「置換基」という用語は、例えば、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリール基上で、その基の任意の原子において「置換されている」基を意味する。一態様において、基上の置換基(複数可)(例えば、Rd)は、独立に、その置換基について説明した許容される原子または原子の群の任意の単一のもの、または2つ以上の任意の組合せである。別の態様において、置換基は、それ自体が上記の置換基の任意の1つで置換されていてもよい。]
[0126] 一般に、特定の可変部分についての定義が、水素および非水素(ハロ、アルキル、アリールなど)の可能性の両方を含むとき、「水素以外の置換基(複数可)」という用語は、その特定の可変部分についての非水素の可能性を集合的に意味する。]
[0127] 「1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキル」(および同種のもの)などの記述語は、代替物として非置換C1〜C6アルキルと1〜2個のRaで置換されているC1〜C6アルキルとの両方を含むことを意図する。修飾語「置換されていてもよい」または「置換されている」がないアルキルなどの置換基(基)の接頭辞の使用は、特定の置換基が非置換であることを意味すると理解される。しかし、修飾語「置換されていてもよい」または「置換されている」がない「ハロアルキル」の使用はまた、少なくとも1個の水素原子がハロで置き換えられているアルキル基を意味すると理解される。]
[0128] いくつかの実施形態において、化合物は、HDL生成およびコレステロール流出に関与する遺伝子(例えば、ABCA1)についてアゴニスト活性、ならびにトリグリセリド合成に関与する遺伝子(例えば、SREBP−1c)についてアンタゴニスト活性を有する。]
[0129] 1つまたは複数の本発明の実施形態の詳細は、下記の説明に記載されている。本発明の他の特徴および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかであろう。]
[0130] 本発明は、一般にイミダゾ[1,2−b]ピリダジンをベースとする肝臓X受容体(LXR)のモジュレーターおよび関連する方法に関する。]
[0131] イミダゾ[1,2−b]ピリダジンをベースとするLXRモジュレーターは、一般式(I)を有し、]
[0132] 式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W、W1、W2、A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rg、Rh、Rm、Rn、およびnは、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0133] 解説を簡単にするために、本明細書(特許請求の範囲を含めて)で、基が「本明細書においていずれかで定義した通りである」(または同様のもの)と定義されている場合、その特定の基についての定義には、最初に生じ最も広い一般的な定義、および本明細書のいずれかで説明した任意の部分的な特定の定義が含まれることが理解される。]
[0134] 可変部分R1
いくつかの実施形態において、R1は、
(1−i)水素、または
(1−ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C4またはC1〜C3)ハロアルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)、または
(1−iv)C3〜C10(例えば、C3〜C8もしくはC3〜C6)シクロアルキル、C3〜C10(例えば、C3〜C8もしくはC3〜C6)シクロアルケニル、3〜10個(例えば、3〜8個または3〜6個)の原子を含むヘテロシクリル、3〜10個(例えば、3〜8個または3〜6個)の原子を含むヘテロシクロアルケニル、C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル、もしくは6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(1−v)C6〜C10(例えば、フェニル)アリールもしくは5〜10個(例えば、5〜6個)の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。]
[0135] いくつかの実施形態において、R1は、
(1−i)水素、または
(1−ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C6またはC1〜C4)ハロアルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)、または
(1−iv’)C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル、もしくは6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(1−v)C6〜C10(例えば、フェニル)アリールもしくは5〜11個(例えば、5〜10個、5〜6個)の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜10個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。]
[0136] いくつかの実施形態において、R1は、(1−i)、(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の1つでよい。特定の実施形態において、R1は、水素でよい。他の実施形態において、R1は、水素以外の置換基でよい。]
[0137] いくつかの実施形態において、R1は、(1−i)、(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の2つでよい。特定の実施形態において、R1は、水素、ならびに(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の1つでよい。他の実施形態において、R1は、(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の2つでよく、例えば、R1は、(1−ii)および(1−iv’)でよい。]
[0138] いくつかの実施形態において、R1は、(1−i)、(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の3つでよい。特定の実施形態において、R1は、水素、ならびに(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の2つでよく、例えば、R1は、(1−ii)および(1−iv’)でよい。他の実施形態において、R1は、(1−ii)、(1−iv)、(1−iv’)、および(1−v)の任意の3つ、例えば、(1−ii)、(1−iv’)、および(1−v)でよい。]
[0139] 実施形態において、R1は、C1〜C6(例えば、C1〜C5またはC1〜C3)アルキルでよい。例えば、R1は、メチル(CH3)、エチル(CH2CH3)、またはイソプロピル(CH(CH3)2)でよい。]
[0140] 実施形態において、R1は、C1〜C6(例えば、C1〜C4またはC1〜C3)ハロアルキル(例えば、ペルハロアルキル)でよい。例えば、R1は、CF3でよい。]
[0141] 実施形態において、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよいC7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキルでよい。例えば、R1は、ベンジルまたは2−フェニルエチルでよく、それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい。特定の実施形態において、R1は、ベンジルでよい。]
[0142] 実施形態において、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい6〜10個の原子を含むヘテロアラルキルでよい。特定の実施形態において、アルキル部分は、C1〜C2アルキレンでよく、ヘテロアリール部分は、チエニル、フリル、ピロリル、またはピリジニルでよく、それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい。]
[0143] 実施形態において、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよいC6〜C10アリールでよい。例えば、R1は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよいフェニルでよい。]
[0144] 実施形態において、R1は、5〜10個(例えば、5〜6個)の原子を含むヘテロアリールでよく、それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい。例えば、R1は、チエニル、フリル、ピロリル、またはピリジニルでよく、それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい。]
[0145] 可変部分R2
いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1〜5個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のReで置換されていてもよい、C6〜C10(例えば、フェニル)アリールでよい。]
[0146] いくつかの実施形態において、R2がアリールであり、Reで置換されているとき、各Reは、互いに独立に、ハロ(例えば、クロロ)、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル(例えば、C1〜C3フルオロアルキル(例えば、1〜5個のフッ素が存在することができる)、またはC1〜C3ペルフルオロアルキル)、CN、ヒドロキシル、NRmRn(例えば、NH2、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノ)、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシでよい。]
[0147] 特定の実施形態において、R2がReで置換されているとき、各Reは、互いに独立に、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ハロ(例えば、クロロ)、またはCNでよい。]
[0148] 特定の実施形態において、R2がReで置換されているとき、各Reは、互いに独立に、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ハロ(例えば、クロロ)でよい。]
[0149] 特定の実施形態において、R2がReで置換されているとき、各Reは、互いに独立に、ハロ(例えば、クロロ)でよい。]
[0150] いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1〜5個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。]
[0151] いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1個もしくは2個のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。]
[0152] 特定の実施形態において、R2は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1個または2個(例えば、1個)のRe(例えば、ハロ、例えば、クロロ)で置換されていてもよい、フェニルでよい。他の実施形態において、R2は、1個のR6で置換されているフェニルでよい。これらの実施形態において、R2は、式(A)を有することができ、R6(すなわち、部分−WA)は、フェニル環をイミダゾ[1,2−b]ピリダジン環の3位に結合している環炭素に対してオルト、メタ、またはパラ(例えば、メタ)である環炭素に結合することができ、Reは、存在するとき、WAによって占有されていない環炭素に結合することができる。例えば、R2は、式(A−1)を有することができ、R6(WA)は、フェニル環を式(I)中のイミダゾ[1,2−b]ピリダジン環の3位に結合している環炭素に対してメタである環炭素に結合している。]
[0153] ]
[0154] 特定の実施形態において、R2は、式(A−2)を有することができる。]
[0155] ]
[0156] いくつかの実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、互いに独立に、水素またはReでよい。式(A−2)に関連するこれらおよび他の実施形態において、Reは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0157] いくつかの実施形態において、(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素である。]
[0158] 実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、水素でよい。他の実施形態において、R22、R23、およびR24の各々は、水素以外の置換基でよい。また他の実施形態において、R22、R23、およびR24の1つもしくは2つは、Reでよく、その他(複数可)は、水素である。]
[0159] 特定の実施形態において、R22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素である。実施形態において、R22は、Reでよく、R23およびR24の各々は、水素でよい。特定の実施形態において、Reは、ハロ(例えば、クロロ)、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3ハロアルキル(例えば、C1〜C3フルオロアルキル(例えば、1〜5個のフッ素が存在することができる)、またはC1〜C3ペルフルオロアルキル)でよい。特定の実施形態において、Reは、ハロ(例えば、クロロ)でよい。]
[0160] いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1〜5個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のReで置換されていてもよい、5〜10個(例えば、5〜6個)の原子を含むヘテロアリールでよい。]
[0161] 実施形態において、R2がヘテロアリールであり、Reで置換されているとき、各Reは、独立に、本明細書においていずれかで定義した通りでよい。例えば、各Reは、互いに独立に、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、例えば、C1〜C3ペルフルオロアルキル、ハロ(例えば、クロロ)でよく、例えば、各Reは、ハロ(例えば、クロロ)でよい。]
[0162] いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1〜5個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のReで置換されていてもよい、5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよい。]
[0163] いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1個もしくは2個のReで置換されていてもよい、5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよい。]
[0164] いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1個もしくは2個のReで置換されていてもよい、5〜6個の原子を含むヘテロアリールでよい。]
[0165] いくつかの実施形態において、R2は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1個もしくは2個のReで置換されていてもよい、8〜10個の原子を含むヘテロアリールでよい。]
[0166] 特定の実施形態において、R2は、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾ[1,3]−ジオキソリル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾリル、イソクロメニル−1−オン、3−H−イソベンゾフラニル−1−オン(例えば、ピリジル、チエニル、またはインドリル、例えば、ピリジル、またはインドリル、例えば、ピリジニル)でよく、それらの各々は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1個もしくは2個のReで置換されていてもよい。例えば、R2は、1個のR6で置換されているピリジルでよい。]
[0167] 特定の実施形態において、R2は、置換されていてもよいチエニルまたはピリミジニル以外である。]
[0168] 可変部分W
いくつかの実施形態において、Wは、−O−でよい。]
[0169] いくつかの実施形態において、Wは、結合でよい。]
[0170] 他の実施形態において、Wは、−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。特定の実施形態において、W1は、−O−でよい。例えば、Wは、−O(C1〜3アルキレン)−(例えば、−OCH2−、−OCH2CH2−、または−OCH2CH2CH2−、例えば、−OCH2−)でよい。]
[0171] いくつかの実施形態において、Wは、−NR7−(例えば、−NH−)でよい。]
[0172] いくつかの実施形態において、Wは、−(C1〜6アルキレン)W1−でよい。特定の実施形態において、W1は、−NR7−であり、R7は、水素でよく、またはW1は、−O−でよい。特定の実施形態において、Wは、−(C1〜3アルキレン)NH−(例えば、−CH2NH−)でよい。特定の実施形態において、Wは、−(C1〜3アルキレン)O−(例えば、−CH2O−)でよい。]
[0173] また他の実施形態において、Wは、C2〜C4アルケニレン(例えば、−CH=CH−)、C2〜C4アルキニレン(例えば、−C≡C−)、またはC1〜3アルキレン(例えば、CH2)でよい。]
[0174] 可変部分A
一般に、Aは、(a)1個のR8で置換されており、かつ(b)1個または複数のRgで置換されていてもよい、芳香族または芳香族複素環系である。]
[0175] いくつかの実施形態において、Aは、(a)1個のR8で置換されており、かつ(b)1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個、例えば、1〜2個)のRgでさらに置換されていてもよい、C6〜C10(例えば、フェニル)アリールでよく、Rgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0176] 実施形態において、Aがアリールであり、1個または複数のRgで置換されているとき、各Rgは、互いに独立に、
(i)ハロ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0177] 実施形態において、Aがアリールであり、1個または複数のRgで置換されているとき、各Rgは、互いに独立に、
・ハロ(例えば、クロロもしくはフルオロ)、または
・ C1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルコキシ、または
・ C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、NRmRn、または
・シアノ、または
・ C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C6、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0178] いくつかの実施形態において、Aは、(i)1個のR8で置換されており、かつ(ii)1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個、例えば、1〜2個)のRgで置換されていてもよい、C6〜C10アリールでよい。]
[0179] いくつかの実施形態において、Aは、(i)1個のR8で置換されており、かつ(ii)1〜4個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、フェニルでよい。]
[0180] これらの実施形態において、R8は、フェニル環をWに結合している環炭素に対してオルト、メタ、またはパラ(例えば、メタまたはパラ)である環炭素に結合することができる。]
[0181] 特定の実施形態において、Aは、式(B−1)を有することができ、]
[0182] 式中、RA3およびRA4の1つは、R8であり、RA3およびRA4のその他ならびにRA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgであり、Rgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。式(B−1)に関連するこれらおよび他の実施形態において、R8は、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0183] 実施形態において、RA3およびRA4の1つは、R8でよく、RA3およびRA4のその他は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgでよい。]
[0184] 特定の実施形態において、RA3は、R8でよい。例えば、RA3は、R8でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。別の例として、RA3は、R8でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の1つ(例えば、RA5)は、Rg(例えば、ハロ)でよく、RA2、RA5、およびRA6の他の2つは、水素でよい。]
[0185] 特定の実施形態において、RA4は、R8でよい。例えば、RA4は、R8でよく、RA3は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。別の例として、RA3は、R8でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の1つは、Rg(例えば、ハロ)でよく、RA2、RA5、およびRA6の他の2つは、水素でよい。]
[0186] いくつかの実施形態において、Aは、(a)1個からのR8で置換されており、かつ(b)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよく、Rgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0187] いくつかの実施形態において、Aは、(a)1個のR8で置換されており、かつ(b)1〜2個(例えば、1個)のRgで置換されていてもよい、5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよい。]
[0188] 特定の実施形態において、Aは、(i)1個のR8で置換されており、(ii)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、ピロリル、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、ピラゾリル、ピリミジニル、チエニル、フリル、キノリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ベンゾ[1,3]−ジオキソリル、ベンゾ[1,2,5]−オキサジアゾリル、イソクロメニル−1−オン、3−H−イソベンゾフラニル−1−オン(例えば、ピリジル、チエニル、またはインドリル、例えば、ピリジル)でよい。]
[0189] 特定の実施形態において、Aは、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チエニル、フリル、キノリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルでよく、それらの各々は、(a)1個のR8で置換されており、かつ(b)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい。]
[0190] 特定の実施形態において、Aは、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、またはイソオキサゾリルでよく、それらの各々は、(a)1個のR8で置換されており、かつ(b)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい。]
[0191] 特定の実施形態において、Aは、ピリジルでよく、Wは、ピリジイル環の2位または3位に結合している。例えば、Aは、ピリジルでよく、Wは、ピリジル環の2位に結合しており、R8は、ピリジル環の4位または6位に結合している。このような環は、1個、2個または3個のRg(例えば、ハロ、例えば、クロロ、またはNRgRh、例えば、NH2)でさらに置換されていてもよい。]
[0192] 可変部分R8
R8は、
(8−i)−W2−S(O)nR9もしくは−W2−S(O)nNR10R11、または
(8−ii)−W2−C(O)OR12、または
(8−iii)−W2−C(O)NR10R11、または
(8−iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個からのRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、
または
(8−v)−NR13R14でよい。]
[0193] いくつかの実施形態において、R8は、
・ (8−i’)−W2−S(O)nR9、または
・ (8−ii)、(8−iii)、(8−iv)、もしくは(8−v)でよい。]
[0194] いくつかの実施形態において、R8は、(8−i)、(8−i’)、(8−ii)、(8−iii)、(8−iv)、または(8−v)の任意の1つでよい。特定の実施形態において、R8は、−W2−S(O)nR9または−W2−S(O)nNR10R11(例えば、−W2−S(O)nR9)でよい。]
[0195] 他の実施形態において、R8は、−W2−C(O)OR12または−W2−C(O)NR10R11(例えば、−W2−C(O)OR12)でよい。]
[0196] また他の実施形態において、R8は、W2−CNでよい。]
[0197] いくつかの実施形態において、R8は、(8−i)、(8−i’)、(8−iii)、または(8−v)の任意の2つでよい。特定の実施形態において、R8は、−W2−S(O)nR9または−W2−S(O)nNR10R11(例えば、−W2−S(O)nR9)および(8−iii)、または(8−v)の任意の1つでよい。]
[0198] いくつかの実施形態において、R8は、(8−i)、(8−i’)、(8−iii)、または(8−v)の任意の3つでよい。]
[0199] 特定の実施形態において、R8は、
・ −W2−S(O)nR9または−W2−S(O)nNR10R11(例えば、−W2−S(O)nR9)、および
・ (8−iii)、または(8−v)でよい。]
[0200] 他の実施形態において、R8は、(8−iii)、または(8−v)でよい。]
[0201] いくつかの実施形態において、R8は、−W2−S(O)nR9(例えば、−W2−S(O)2R9(式中、nは2である))でよい。実施形態において、W2は、結合でよく、すなわち、R9は、スルフィニルまたはスルホニル基の硫黄(S)原子によって可変部分Aに結合している。]
[0202] いくつかの実施形態において、R9は、1〜2個のRaで置換されていてもよい、C1〜C6(例えば、C1〜C5)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C5またはC1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0203] 特定の実施形態において、R9は、1個のRaで置換されていてもよいC1〜C6(例えば、C1〜C5)アルキルでよい。]
[0204] 特定の実施形態において、R9は、非置換分岐状または枝分かれしていないC1〜C6(例えば、C1〜C5)アルキルでよい。例えば、R9は、メチル(CH3)でよい。別の例として、R9は、エチル(CH2CH3)でよい。さらなる例として、R9は、イソプロピル(CH(CH3)2)でよい。]
[0205] 特定の実施形態において、R9は、1個のRaで置換されている分岐状または枝分かれしていないC2〜C6(例えば、C3〜C6またはC3〜C5)アルキルでよい。実施形態において、Raは、ヒドロキシル、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシまたはC6〜C10アリールオキシ(それらの各々は、各々、RcおよびRdで置換されていてもよい)、NRmRn、ハロ、または1〜5個のRcで置換されていてもよい3〜8個の原子を含むヘテロシクリルでよい。例えば、Raは、ヒドロキシル、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、またはNRmRnでよい。特定の実施形態において、Ra(例えば、ヒドロキシル)は、アルキル基の第二級もしくは第三級炭素原子、またはアルキル基の第一級炭素に結合することができる。実施形態において、R9は、ヒドロキシル置換C3〜C6(例えば、C3〜C5)アルキルでよい。他の実施形態において、R10は、アミノ基(NH2)または第二級もしくは第三級アミノ基で置換されているC3〜C6(例えば、C3〜C5)アルキルでよい。]
[0206] 特定の実施形態において、R9は、1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよいC7〜C11アラルキル(例えば、ベンジル)でよい。]
[0207] 特定の実施形態において、R9は、1〜2個のRdで置換されていてもよいC6〜C10アリールでよい。]
[0208] いくつかの実施形態において、R8は、−W2−S(O)nNR10R11(例えば、−W2−S(O)2NR10R11(式中、nは2である))でよい。実施形態において、W2は、結合でよく、すなわち、R9は、スルフィンアミドまたはスルホンアミド基の硫黄(S)原子によって可変部分Aに結合している。]
[0209] 特定の実施形態において、R10およびR11の1つまたは両方は、水素でよい。特定の実施形態において、R8は、−S(O)2NH2でよい。他の実施形態において、R10およびR11の1つは、水素でよく、R10およびR11のその他は、
(i)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)(例えば、Raは、ヒドロキシル、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシもしくはC6〜C10アリールオキシ(それらの各々は、各々、RcおよびRdで置換されていてもよい)、NRmRn、もしくは1〜5個のRcで置換されていてもよい3〜8個の原子を含むヘテロシクリルでよい)、または
(iii)C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。]
[0210] 特定の実施形態において、R10およびR11は各々、互いに独立に、
(i)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または
(ii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)、または
(iii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜11個の原子を含むヘテロシクリル、3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)でよい。]
[0211] 特定の実施形態において、R10およびR11は各々、互いに独立に、
(i)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよい)(例えば、Raは、ヒドロキシル、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルコキシ、C3〜C7シクロアルコキシもしくはC6〜C10アリールオキシ(それらの各々は、各々、RcおよびRdで置換されていてもよい)、NRmRn、もしくは1〜5個のRcで置換されていてもよい3〜8個の原子を含むヘテロシクリルでよい)、または
(iii)C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRdで置換されていてもよい)でよい。]
[0212] 特定の実施形態において、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10個(例えば、3〜8個、もしくは3〜6個)の原子を含むヘテロシクリル、または3〜10個(例えば、3〜8個、もしくは3〜6個)の原子(それらの各々は、1〜5個(1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)を含むヘテロシクロアルケニルを形成することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリルは、1つまたは複数のさらなる環ヘテロ原子(例えば、N、O、またはS)をさらに含むことができる。]
[0213] 特定の実施形態において、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1〜5個(1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい3〜10個(例えば、3〜8個、3〜6個、または5〜6個)の原子を含むヘテロシクリルを形成することができる。例えば、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、またはピペラジニル環を形成することができ、それらの各々は、1〜5個(1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい。]
[0214] いくつかの実施形態において、R8は、−W2−C(O)OR12でよい。いくつかの実施形態において、W2は、C1〜C6アルキレン、または結合でよい。特定の実施形態において、W2は、C1〜C6アルキレンでよい。例えば、W2は、CH2またはCH2CH2などのC1〜C3アルキレンでよい。他の実施形態において、W2は、結合でよい。]
[0215] いくつかの実施形態において、R12は、
(i)水素、または
(ii)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRaで置換されていてもよいC1〜C6(例えば、C1〜C5)アルキル、または
(iii)C3〜C7シクロアルキルもしくはC7〜C11アラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または
(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)でよい。]
[0216] 特定の実施形態において、R12は、水素でよい。他の実施形態において、R12は、水素以外の置換基でよい。]
[0217] いくつかの実施形態において、R8は、−W2−C(O)NR10R11でよい。]
[0218] 実施形態は、例えば、−W2−S(O)nNR10R11および/または−W2−C(O)OR12に関連して上記に記載した特徴の任意の1つまたは複数を含むことができる。]
[0219] いくつかの実施形態において、R8は、C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキルでよく、それらの各々は、(a)1個からのRhで置換されており、かつ(b)1個もしくは2個からのRaでさらに置換されていてもよい(例えば、Raは、1〜5個のRcで置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキルでよい)。]
[0220] 特定の実施形態において、Rhは、出現するごとに独立に、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、1〜5個のRcで置換されていてもよいC3〜C10シクロアルコキシ、またはC6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)でよい。]
[0221] 特定の実施形態において、R8は、下記の式:−C(R81)(R82)(Rh)を有することができ、R81およびR82の各々は、独立に、C1〜C12アルキルまたはC1〜C12ハロアルキルであり、それらの各々は、1個もしくは2個からのRa(例えば、Raは、1〜5個のRcで置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキルでよい)、1〜5個のRcで置換されていてもよいC3〜C7シクロアルキル、または1〜5個のRdで置換されていてもよいC6〜C10アリールでさらに置換されていてもよく、Rhは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0222] いくつかの実施形態において、R8は、−NR13R14でよく、R13およびR14の1つは、水素もしくはC1〜C3アルキル(例えば、水素)であり、R13およびR14のその他は、
(i)−S(O)nR9、または
(ii)−C(O)OR12、または
(iii)−C(O)NR10R11、または
(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、
(a)1個からのRhで置換されており、かつ
(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)でよい。]
[0223] 実施形態において、n、R9、R10、R11、R12、Rh、Ra、およびRdの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。実施形態において、R12は、水素以外の置換基でよい。]
[0224] 可変部分R3、およびR4
いくつかの実施形態において、R3、およびR4の各々は、独立に、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)でよい。]
[0225] 特定の実施形態において、R3、およびR4の各々は、独立に、
(i)水素、または
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(例えば、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキル)(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)でよい。]
[0226] 特定の実施形態において、R3、およびR4の各々は、独立に、水素またはハロ(例えば、フルオロ)でよい。]
[0227] 特定の実施形態において、R3、およびR4の各々は、水素でよい。]
[0228] 特定の実施形態において、R3、およびR4の各々は、水素以外の置換基(例えば、ハロ、例えば、フルオロ)でよい。]
[0229] 特定の実施形態において、R3、およびR4の1つは、水素でよく、その他は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキル)(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)でよい。]
[0230] 可変部分R5
いくつかの実施形態において、R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノでよい。]
[0231] いくつかの実施形態において、R5は、ハロ、シアノ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、もしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0232] いくつかの実施形態において、R5は、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)、シアノ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0233] いくつかの実施形態において、R5は、ハロ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0234] いくつかの実施形態において、R5は、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0235] いくつかの実施形態において、R5は、ハロ(例えば、クロロ)またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、CF3)でよい。]
[0236] いくつかの実施形態において、R5は、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0237] 特定の実施形態において、R5は、クロロ、シアノ、CH3、またはCF3でよい。特定の実施形態において、R5は、クロロ、CH3、またはCF3でよい。特定の実施形態において、R5は、クロロまたはCF3でよい。]
[0238] いくつかの実施形態において、R5は、水素でよい。]
[0239] いくつかの実施形態において、R5は、水素、ハロ、シアノ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0240] いくつかの実施形態において、R5は、水素、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)、シアノ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0241] いくつかの実施形態において、R5は、水素、ハロ、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0242] いくつかの実施形態において、R5は、水素、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0243] いくつかの実施形態において、R5は、水素、ハロ(例えば、クロロ)、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、CF3)でよい。]
[0244] いくつかの実施形態において、R5は、水素、クロロまたはブロモ(例えば、クロロ)、またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキルでよい。]
[0245] 特定の実施形態において、R5は、水素、クロロ、シアノ、CH3、またはCF3でよい。特定の実施形態において、R5は、水素、クロロ、CH3、またはCF3でよい。特定の実施形態において、R5は、水素、クロロ、またはCF3でよい。]
[0246] いくつかの実施形態において、R5は、C1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、ペルフルオロアルキル、例えば、CF3)でよい。特定の実施形態において、R5は、CF3でよい。]
[0247] いくつかの実施形態において、R5は、ハロ(例えば、クロロ)でよい。]
[0248] いくつかの実施形態において、R5は、C1〜C6(例えば、C1〜C3)アルキル(例えば、CH3)でよい。]
[0249] いくつかの実施形態において、R5は、シアノでよい。]
[0250] いくつかの実施形態において、R5は、水素でよい。]
[0251] いくつかの実施形態において、R5は、C1〜C6アルキル(例えば、CH3)以外でよい。]
[0252] いくつかの実施形態において、R8が−W2−S(O)nR9または−W2−S(O)nNR10R11であるとき、R5は、水素または水素およびR5について上記で説明した許容される非水素置換基の任意の1つまたは複数でよい。]
[0253] いくつかの実施形態において、R8が−W2−S(O)nR9または−W2−S(O)nNR10R11以外であるとき、R5は、水素以外でよい。]
[0254] 化合物のサブセットには、R2が式(C−1)を有するものが含まれる。]
[0255] ]
[0256] いくつかの実施形態において、
R22、R23、およびR24の各々は、独立に、水素またはReであり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R8であり、その他は、各々独立に、水素またはRgであり、
Wは、本明細書においていずれかで定義した通りでよい。]
[0257] いくつかの実施形態において、
(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または
(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素であり、
RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R8であり、その他は、各々独立に、水素またはRgであり、
Wは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0258] 実施形態には、例えば、下記の特徴(および/または本明細書においていずれかに記載されている任意の1つもしくは複数の他の特徴)の1つまたは複数を含むことができる。]
[0259] Wは、−O−、結合、−OCH2−、または−NH−(例えば、−O−、結合、または−OCH2−)でよい。]
[0260] Re、R8、およびRgは、独立に、本明細書においていずれかで定義した通りでよい。]
[0261] R22、R23、およびR24の各々は、水素でよく、またはR22、R23、およびR24の各々は、水素以外の置換基でよく、またはR22、R23、およびR24の1つもしくは2つは、Reでよく、その他(複数可)は、水素でよい。]
[0262] R22、R23、およびR24の1つは、Reでよく、他の2つは、水素でよい。例えば、R22は、Reでよく、R23およびR24の各々は、水素でよい。実施形態において、Reは、ハロ(例えば、クロロ)、C1〜C3アルキル、もしくはC1〜C3ハロアルキル(例えば、C1〜C3フルオロアルキル(例えば、1〜5個のフッ素が存在することができる)、またはC1〜C3ペルフルオロアルキル)でよい。特定の実施形態において、Reは、ハロ(例えば、クロロ)でよい。]
[0263] RA3およびRA4の1つは、R8でよく、RA3およびRA4のその他は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgでよい。]
[0264] RA3は、R8でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよく、またはRA3は、R8でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の1つ(例えば、RA5)は、Rg(例えば、ハロ、例えば、フルオロ)でよく、RA2、RA5、およびRA6の他の2つは、水素でよい。]
[0265] RA4は、R8でよく、RA3は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。RA3は、R8でよく、RA4は、水素でよく、RA2、RA5、およびRA6の1つは、Rg(例えば、ハロ)でよく、RA2、RA5、およびRA6の他の2つは、水素でよい。]
[0266] R8は、−W2−S(O)nR9でよく、nは2であり、W2およびR9の各々は、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。例えば、W2は、結合でよい。別の例として、R9は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。実施形態において、R9は、CH3、CH2CH3、またはイソプロピルでよい。]
[0267] 例示として、RA3は、−W2−S(O)nR9でよい。nは、2でよい。W2は、結合でよい。R9は、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルでよい。R9は、C1〜C3アルキル(例えば、CH3)でよい。R9は、1個のRaで置換されているC2〜C6アルキルでよい(例えば、Raは、ヒドロキシルまたはC1〜C3アルコキシでよい)。RA2、RA4、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。RA5は、Rgでよく、RA2、RA4、およびRA6の各々は、水素でよい。]
[0268] R8は、−W2−C(O)OR12でよい。W2およびR12の各々は、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。例えば、W2は、結合またはC1〜C6アルキレンでよい。別の例として、R12は、水素もしくはC1〜C6アルキルでよい。]
[0269] 例示として、RA4は、−W2−C(O)OR12でよい。W2は、結合またはC1〜C6アルキレン(例えば、CH2)でよい。R12は、水素またはC1〜C3アルキルでよい。RA2、RA3、RA5、およびRA6の各々は、水素でよい。]
[0270] R8は、W2−CNでよい。]
[0271] 他の実施形態は、本明細書に記載されている1つまたは複数の他の特徴を含み、上記で説明した特徴と組み合わせて存在することができる。]
[0272] いくつかの実施形態において、化合物は、式(II)を有することができ、]
[0273] 式中、R1、R2、R3、およびR4の各々は、独立に、(一般的、部分的、または特異的に)本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0274] いくつかの実施形態において、化合物は、式(III)を有することができ、]
[0275] 式中、R1、R2、およびR5の各々は、独立に、(一般的、部分的、または特異的に)本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0276] いくつかの実施形態において、化合物は、式(IV)を有することができ、]
[0277] 式中、R1およびR2の各々は、独立に、(一般的、部分的、または特異的に)本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0278] いくつかの実施形態において、化合物は、式(V)を有することができ、]
[0279] 式中、R1、R3、R4、R5、Re、W、およびAの各々は、独立に、(一般的、部分的、または特異的に)本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0280] いくつかの実施形態において、化合物は、式(VI)を有することができ、]
[0281] 式中、R1、R3、R4、R5、R22、R23、R24、W、およびAの各々は、独立に、(一般的、部分的、または特異的に)本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0282] いくつかの実施形態において、化合物は、式(VII)を有することができ、]
[0283] 式中、R1、R3、R4、R5、R22、R23、R24、RA2、RA3、RA4、RA5、RA6、W、およびAの各々は、独立に、(一般的、部分的、または特異的に)本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0284] 実施形態において、式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、および(VII)の化合物には、下記の特徴の任意の1つまたは複数を含めることができる。]
[0285] R1は、
(i)水素、または
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)ハロアルキル、または
(iii)C6〜C10(例えば、フェニル)アリールもしくは5〜10個(例えば、5〜6個の原子)を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または(iv)C7〜C11(例えば、C7〜C10)アラルキル、もしくは6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい)でよい。]
[0286] R1は、水素でよい。]
[0287] R1は、
(ii)C1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)アルキルもしくはC1〜C6(例えば、C1〜C3もしくはC1〜C2)ハロアルキル、または
(iii)1〜5個のRdで置換されていてもよいC6〜C10(例えば、フェニル)アリール、または
(iv)1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよいC7〜C11(例えば、C7〜C10、ベンジル)アラルキルでよい。]
[0288] R1は、
(iii)1〜5個のRdで置換されていてもよい5〜10個(例えば、5〜6個の原子)を含むヘテロアリール、または
(iv)1〜5個(例えば、1〜4個、1〜3個、1〜2個、1個)のRcで置換されていてもよい6〜11個(例えば、6〜10個)の原子を含むヘテロアラルキルでよい。]
[0289] R1は、H、CH3、CH2CH3、またはCH(CH3)2、CF3、1〜5個のRdで置換されていてもよいフェニル、または1〜5個のRcで置換されていてもよいベンジルでよい。]
[0290] R2は、本明細書においていずれかで定義した通りである式(A)、(A−1)、(A−2)、または(C−1)を有することができる。]
[0291] Wは、−O−でよい。]
[0292] Wは、結合でよい。]
[0293] Wは、−W1(C1〜6アルキレン)−でよい。特定の実施形態において、W1は、−O−でよい。例えば、Wは、−O(C1〜3アルキレン)−(例えば、−OCH2−)でよい。]
[0294] Wは、−(C1〜6アルキレン)W1−でよい。特定の実施形態において、W1は、−NR9−であり、R9は、水素でよく、またはW1は、−O−でよい。特定の実施形態において、Wは、−(C1〜3アルキレン)NH−(例えば、−CH2NH−)でよい。特定の実施形態において、Wは、−(C1〜3アルキレン)O−(例えば、−CH2O−)でよい。]
[0295] Wは、−NR8−、(例えば、−NH−)でよい。]
[0296] いくつかの実施形態において、Aは、(i)1個のR8で置換されており、かつ(ii)1〜5個(例えば、1〜3個、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、フェニルでよく、Rgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0297] Aは、式(B−1)を有することができる。実施形態において、RA3およびRA4の1つは、R8であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgであり、R8およびRgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0298] Aは、(a)1個のR8で置換されており、かつ(b)1〜3個(例えば、1〜2個、1個)のRgで置換されていてもよい、5〜10個の原子を含むヘテロアリールでよく、Rgは、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0299] Re、R8、およびRgの各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい。]
[0300] R8は、−W2−S(O)nR9もしくは−W2−S(O)nNR10R11(例えば、−W2−S(O)nR9)でよい。]
[0301] R9、R10、およびR11の各々は、独立に、本明細書においていずれかで定義されている通りでよい(例えば、式(C−1)と関連して定義されている通り)。]
[0302] W2、n、R22、R23、R24、RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6は、式(C−1)と関連して定義されている通りでよい。]
[0303] R3、およびR4の各々は、水素でよい。]
[0304] R5は、
(ii)ハロ、または
(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または
(iv)シアノでよい。]
[0305] R5は、ハロ(例えば、クロロ)またはC1〜C6(例えば、C1〜C3)ハロアルキル(例えば、CF3)でよい。]
[0306] R1、R3、R4、およびR5(例えば、R1および/またはR5)の1つまたは複数(例えば、2つ、または3つ)は、水素以外の置換基でよい。]
[0307] いくつかの化学成分の実際の電子構造は、1つのみのカノニカル形(すなわちルイス構造)によって適当に表すことができないことが理解される。理論に束縛されるものではないが、実際の構造は代わりに、共鳴形態もしくは共鳴構造として集合的に公知である2つ以上のカノニカル形のいくつかの複合型または加重平均でよい。共鳴構造は別個の化学成分ではなく、紙上でのみ存在する。それらは、特定の化学成分についての結合および非結合電子の配置または「局在化」においてのみ互いに異なる。1つの共鳴構造が他よりも非常に複合型に貢献することは可能であり得る。したがって、本発明の実施形態の文字および図画による記載は、当技術分野が何を特定の種についての優勢な共鳴形態として認識するかに関して行われる。]
[0308] 本明細書に記載されている化合物は、市販の出発物質および試薬から、または従来の有機化学合成法によって調製することができる出発物質および試薬から、本明細書に記載されている方法(もしくはその変形)および/または従来の有機化学合成法によって合成することができる。本明細書に記載されている化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製することができる。当業者であれば理解できるように、本明細書における式の化合物の合成のさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成ステップを、代替の配列または順序で行って、所望の化合物を得てもよい。本明細書に記載されている化合物の合成に有用な合成化学転換および保護基の方法(保護および脱保護)は当技術分野において公知であり、例えば、R.Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989)、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第2版、John Wiley and Sons(1991)、L.FieserおよびM.Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994)、およびL.Paquette(編)、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995)、およびそれらのそれに続く版において記載されているものなどが含まれる。]
[0309] いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、例えばスキーム1によって調製することができる式(6)の化合物から調製することができる。]
[0310] ]
[0311] スキーム1において「Z」という用語は、式(I)中のR5に相当し、またはそれへの置換基前駆体である。]
[0312] スキーム1によると、式(6)の化合物は、典型的にはL−プロリンなどのアミノ酸の存在下で、ジクロロメタンなどの溶媒中で周囲温度にてピルベート(1、Z=H、MeまたはCF3)とアセトアルデヒド(2)とを反応させることによって調製し、アルドール生成物(3)を生成することができる。EtOHまたはAcOHなどの極性溶媒中、高温で、典型的には還流させながら、ヒドラジンによる反応によって、ピリダジノン(4)が生じる。ピリダジノン(4)は、還流POCl3中の反応によってクロロピリダジン(5)に変換することができる。最後に、スチールオートクレーブ中高温での水酸化アンモニウムなどの窒素源による塩素の置き換えによって、所望の3−アミノピリダジン(6)が生じる。]
[0313] いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム2によって調製することができる。]
[0314] ]
[0315] スキーム2において「Q」という用語は、式(I)中のR3およびR4に相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム2において「Z」という用語は、式(I)中のR5に相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム1において「Y」という用語は、式(I)中のR1に相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム1において「V」という用語は、水素もしくは式(I)中のReに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム1において「T」という用語は、式(I)中のWAに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。]
[0316] スキーム2によると、式(1)の化合物は、典型的には炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下でエタノールなどの溶媒中、高温、典型的には80〜90℃で、16〜24時間、3−アミノピリダジン(7)とα−ハロ−ケトン(8、LG=Cl、Br、またはメシレートもしくはトシレートなどの他の脱離基でよい)とを反応させることによって調製することができる。20%水酸化パラジウムおよび酢酸カリウムなどの塩基の存在下でジメチルアセトアミドなどの溶媒中、高温、典型的には145℃で、このように得られたイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(9)とヨードアレーン(10)とを反応させることによって、化合物(11)がもたらされる。Tがメトキシまたはベンジルオキシ基などの保護されたヒドロキシル基である化合物11において、ヒドロキシル基の脱保護によって、化合物11(T=OH)がもたらされる。Tがメトキシであるとき脱保護についての典型的な条件には、ピリジン塩酸塩による処理(200℃で、0.5〜2時間)またはジクロロメタン中のBBr3による処理、または他の当業者に公知の方法が含まれる。]
[0317] いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム3によって調製することができる。]
[0318] ]
[0319] スキーム3において「Q」、「Z」、「V」、「T」および「Y」の意味は、上記でスキーム2について示されているのと同じである。スキーム3において「W」という用語は、水素もしくは式(I)中のRgに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。スキーム3において「D−X」という用語は、式(I)中のWAに相当し、またはそれへの置換基前駆体である。]
[0320] スキーム3によると、スキーム2によって調製されるT=OHである式11の化合物は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムを塩基として使用してアルキル化剤12によってアルキル化し、式の化合物(I、W=OCH2)を提供することができる。式(I)の化合物のX基が、カルボン酸エステル部分であるかまたはそれを含有する場合、この部分は、適切な有機溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、またはアルコール(メタノールもしくはエタノールなど)などの水と部分的に混和性であるものの中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液による処理によってカルボン酸に転換することができる。式(I)の化合物のR基がCH2X’(X’は、ハロゲンBrまたはClである)を含有する場合、この基は、適切な有機溶媒中シアン化ナトリウムによる処理によってCH2CNに転換することができる。代わりに、T=OHである式(I)の化合物は、ハロゲン化芳香環含有化合物13で処理し、式のビアリールエーテル(I、L=O)を提供することができる。ハロゲンがフッ素または塩素原子である場合、式(I)のビアリールエーテルの形成は、典型的にはジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、高温、典型的には100℃〜150℃で数時間、炭酸カリウムなどの塩基による処理によって達成される。代わりに、ハロゲンが臭素またはヨウ素である場合、ビアリールエーテル(I)の形成は、塩基および溶媒(1,4−ジオキサンなど)の存在下で、高温、典型的には90〜100℃で、銅塩またはパラジウム塩などの金属触媒を使用してカップリング反応によって達成される。4−フェニル環への直接結合が所望である式(I)の化合物の場合、T=OHである式(11)の化合物のフェノールは、トリフルオロメタンスルホン酸無水物および第三級アミン(トリエチルアミンなど)を使用して、トリフレート(11、T=OSO2CF3)に変換される。式(11、T=OSO2CF3、BrまたはI)のこのように得られたトリフレートまたはブロミドまたはヨージドは、当業者には鈴木反応として公知の反応であるパラジウム触媒による触媒作用下で式(14)のアリールボロン酸にカップリングされる。]
[0321] いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム4によって調製することができる。]
[0322] ]
[0323] スキーム4において「Q」、「Z」、「V」、「T」、「Y」、「W」および「D−X」の意味は、上記でスキーム3について示されているのと同じである。]
[0324] スキーム4によると、式11の化合物(T=OH)は、例えば、ピリジンなどの塩基の存在下でジクロロメタンなどのハロゲン化溶媒中周囲温度で、ボロン酸14のCu(OAc)2が媒介するカップリングによって、式(I)のビアリールエーテル(W=O)に変換することができる。]
[0325] いくつかの実施形態において、WがNR7である式(I)の化合物は、スキーム5によって調製することができる。]
[0326] ]
[0327] スキーム5において「Q」、「Z」、「V」、「T」、「Y」、「W」および「D−X」の意味は、上記でスキーム3について示されているのと同じである。]
[0328] スキーム5によると、式(15)のハロゲン化アリール(または相当するアリールトリフレートまたはアリールボロン酸)によるアミノ化合物(11)の処理によって、式(I)の相当するビアリールアミンを提供することができる。]
[0329] いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、スキーム6によって調製することができる。7]
[0330] ]
[0331] スキーム6において「Q」、「Z」、「V」、「T」、「Y」、「W」および「D−X」の意味は、上記でスキーム3について示されているのと同じである。]
[0332] スキーム6に関して、式11の化合物は、標準的な鈴木条件下でボロラン(11、T=B(OR)2、R=Hまたはアルキル)に変換することができる。このようなボロランは、上記の条件下で臭化アリールまたはヨウ化アリール13とカップリングし、式(I)の化合物(L=結合)を得ることができる。]
[0333] 本発明の化合物は、1つまたは複数の不斉中心を含有し、したがってラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明確に含められる。本発明の化合物はまた、連結(例えば、炭素−炭素結合、アミド結合などの炭素−窒素結合)を含有してもよく、結合の回転は、その特定の連結の周りで制限され、例えば環または二重結合の存在からもたらされる制限である。したがって、全てのシス/トランスおよびE/Z異性体および回転異性体は、本発明に明確に含められる。本発明の化合物はまた、複数の互変異性型で表してもよく、そのような場合には、本発明は、単一の互変異性型のみが表されていることがあろうとも、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明確に含む(例えば、環系のアルキル化は、複数の部位においてアルキル化をもたらすことがあり、本発明は、全てのこのような反応生成物を明確に含む)。このような化合物の全てのこのような異性体形態は、本発明に明確に含められる。]
[0334] 本発明の化合物には、妥当な場合、化合物それ自体、ならびにそれらの塩およびそれらのプロドラッグが含められる。塩は、例えば、本明細書に記載されている化合物上でアニオンと正に帯電している置換基(例えば、アミノ)との間に形成することができる。適切なアニオンには、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、および酢酸イオンが含まれる。同様に、塩はまた、本明細書に記載されている化合物上でカチオンと負に帯電している置換基(例えば、カルボキシレート)との間に形成することができる。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびアンモニウムカチオン(テトラメチルアンモニウムイオンなど)が含まれる。プロドラッグの例には、エステルおよび他の薬学的に許容できる誘導体が含まれ、それは対象への投与によって、活性化合物を提供することができる。]
[0335] 本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、薬学的に許容できる無機酸および有機酸および塩基に由来するものが含まれる。適切な酸性塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は薬学的に許容できないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を得ることにおいて中間体として有用な塩の調製に用いてもよい。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよびN−(アルキル)4+塩が含まれる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散性生成物は、このような四級化によって得てもよい。本明細書における式のいずれかの化合物の塩の形態は、カルボキシ基のアミノ酸塩(例えば、L−アルギニン、−リシン、−ヒスチジン塩)でよい。]
[0336] 「薬学的に許容できる担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と一緒に対象(例えば、患者)に投与してもよく、その薬理活性を破壊せず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与したときに無毒性である担体またはアジュバントを意味する。]
[0337] 本発明の組成物中に使用し得る薬学的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルには、それだけに限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化性薬物送達システム(SEDDS)(d−α−トコフェロールポリエチレングリコール1000コハク酸エステルなど)、医薬品剤形において使用される界面活性剤(Tweenなど)または他の同様のポリマー送達マトリックス、血清タンパク質(ヒト血清アルブミンなど)、緩衝物質(ホスフェートなど)、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質(硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。シクロデキストリン(α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなど)、または化学修飾された誘導体(2−および3−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含めたヒドロキシアルキルシクロデキストリンなど)、または他の可溶化した誘導体もまた、本明細書に記載されている式の化合物の送達を増強するために有利に使用し得る。]
[0338] 一般に、本明細書に記載されている化合物は、LXRによって媒介される1つもしくは複数の疾患、障害、状態または症状(例えば、心血管疾患(例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄)、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、I型糖尿病、II型糖尿病、症候群X、肥満症、脂質障害(例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDL)、認識力障害(例えば、アルツハイマー病、認知症)、炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化(例えば、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、もしくはこれらの組合せに由来する)、または結合組織病(例えば、骨関節炎もしくは腱炎)を治療(例えば、制御、寛解、緩和、進行の緩徐化、発症の遅延、もしくは発生する危険性を低下)または予防するために使用することができる。]
[0339] LXRによって媒介される障害または生理的状態とは、LXRが状態の発症のきっかけを与えることがあり、または障害もしくは状態を治療、制御、寛解、緩和、予防、発症の遅延、進行の緩徐化、もしくは発生する危険性を低下させるような方法で、特定のLXRの阻害がシグナル伝達に影響することがある、障害または状態を意味する。このような障害の例には、それだけに限らないが、心血管疾患(例えば、急性冠動脈症候群、再狭窄)、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症の病変、I型糖尿病、II型糖尿病、症候群X、肥満症、脂質障害(例えば、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび高LDL)、認識力障害(例えば、アルツハイマー病、認知症)、炎症性疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、子宮内膜症、LPSが誘発する敗血症、耳の急性接触性皮膚炎、動脈壁の慢性アテローム性動脈硬化症の炎症)、セリアック病、甲状腺炎、皮膚の老化(例えば、皮膚の老化は、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、もしくはこれらの組合せに由来する)、または結合組織病(例えば、骨関節炎または腱炎)が挙げられる。]
[0340] 理論に束縛されるものではないが、コレステロール流出を活性化する(例えば、ABCA1をアップレギュレートする)が、肝臓においてSREBP−1c発現およびトリグリセリド合成を実質的に増加させないLXRモジュレーターは、アテローム性動脈硬化症の危険性の低下、ならびに同時に増加する可能性がある血清および肝臓のトリグリセリドレベルの最小化の両方を行うことができると考えられている。SREBP−1cに対してABCA1(ABCG1)を調節するための差次的活性を有する候補化合物は、LXRに結合し、かつ遺伝子ABCA1をアップレギュレートする候補化合物の親和性を測定する従来の薬理試験手順を使用して評価することができる。]
[0341] いくつかの実施形態において、LXRリガンドは、無細胞LXRβおよびLXRα競合結合アッセイにおいて最初に同定することができる。LXRリガンドは、組織選択的遺伝子の調節についての遺伝子発現プロファイリングによってさらに特性決定することができる。]
权利要求:

請求項1
式(I)を有する化合物[式中、R1は、(i)水素、または(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜10個のRaで置換されていてもよい)、または(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜10個のRbで置換されていてもよい)、または(iv)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜10個のRcで置換されていてもよい)、または(v)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜10個のRdで置換されていてもよい)であり、R2は、C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、(i)1個のR6で置換されており、かつ(ii)1〜5個のReで置換されていてもよく、R6は、WAであり、Wは、出現するごとに独立に、結合、−O−、−NR7−、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、もしくはC2〜6アルキニレン、−W1(C1〜6アルキレン)−、もしくは−(C1〜6アルキレン)W1−であり、W1は、出現するごとに独立に、−O−もしくは−NR7−であり、R7は、水素もしくはC1〜C6アルキルであり、Aは、出現するごとに独立に、C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールであり、それらの各々は、(i)1個のR8で置換されており、かつ(ii)1〜5個のRgでさらに置換されていてもよく、R8は、出現するごとに独立に、(i)−W2−S(O)nR9もしくは−W2−S(O)nNR10R11、または(ii)−W2−C(O)OR12、または(iii)−W2−C(O)NR10R11、または(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、(a)1個のRhで置換されており、かつ(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)、または(vi)−NR13R14であり、W2は、出現するごとに独立に、結合、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、C3〜6シクロアルキレン、−O(C1〜6アルキレン)−、もしくは−NR7(C1〜6アルキレン)−であり、nは、出現するごとに独立に、1もしくは2であり、R9は、出現するごとに独立に、(i)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または(ii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)、または(iii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、C7〜C11アラルキル、もしくは6〜11個の原子を含むヘテロアラルキル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または(iv)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)であり、R10およびR11は、各々独立に、水素、R9、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクリルもしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)であり、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルもしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)を形成し、R12は、出現するごとに独立に、水素またはR9であり、−NR13R14の出現するごとに、R13およびR14の1つは、水素もしくはC1〜C3アルキルであり、R13およびR14のその他は、(i)−S(O)nR9、または(ii)−C(O)OR12、または(iii)−C(O)NR10R11、または(iv)C1〜C12アルキルもしくはC1〜C12ハロアルキル(それらの各々は、(a)1個のRhで置換されており、かつ(b)1〜5個のRaでさらに置換されていてもよい)であり、R3、およびR4の各々は、独立に、(i)水素、または(ii)ハロ、または(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)であり、R5は、(i)水素、または(ii)ハロ、または(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または(iv)ニトロ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6チオアルコキシ、C1〜C6チオハロアルコキシ、もしくはシアノであり、Raは、出現するごとに独立に、(i)NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、C7〜C11アラルコキシ、6〜11個の原子を含むヘテロアラルコキシ、C3〜C11シクロアルコキシ、C3〜C11シクロアルケニルオキシ、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、もしくはシアノ、または(ii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)であり、Rbは、出現するごとに独立に、(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、C7〜C11アラルコキシ、6〜11個の原子を含むヘテロアラルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシ、C3〜C10シクロアルケニルオキシ、3〜10個の原子を含むヘテロシクリルオキシ、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、シアノ、または(ii)C3〜C10シクロアルキル、C3〜C10シクロアルケニル、3〜10個の原子を含むヘテロシクリル、もしくは3〜10個の原子を含むヘテロシクロアルケニル(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、または(iii)C6〜C10アリールもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)であり、Rcは、出現するごとに独立に、(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)であり、Rdは、出現するごとに独立に、(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノ、または(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜5個のRaで置換されていてもよい)、または(iii)C2〜C6アルケニルもしくはC2〜C6アルキニル(それらの各々は、1〜5個のRbで置換されていてもよい)であり、Reの各々は、出現するごとに独立に、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、NRmRn、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、もしくはシアノであり、Rgは、出現するごとに独立に、(i)ハロ、NRmRn、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシもしくはC1〜C6ハロアルコキシ、シアノ、または(ii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキルであり、Rhは、出現するごとに独立に、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、もしくはC1〜C6ハロアルコキシ、C3〜C10シクロアルコキシもしくはC3〜C10シクロアルケニルオキシ(それらの各々は、1〜5個のRcで置換されていてもよい)、もしくはC6〜C10アリールオキシもしくは5〜10個の原子を含むヘテロアリールオキシ(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)であり、RmおよびRnの各々は、出現するごとに独立に、水素、C1〜C6アルキル、もしくはC1〜C6ハロアルキルである]、またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩。
請求項2
R2が、(a)1個のR6で置換されており、かつ(b)1〜2個のReで置換されていてもよい、C6〜C10アリールである、請求項1に記載の化合物。
請求項3
R2が、(a)1個のR6で置換されており、かつ(b)1個のReで置換されていてもよい、フェニルである、請求項1に記載の化合物。
請求項4
R2が、式(A−2)を有し、式中、(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素である、請求項3に記載の化合物。
請求項5
R22、R23、およびR24の各々が、水素である、請求項4に記載の化合物。
請求項6
Wが、−O−である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
請求項7
Aが、(a)1個のR8で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、C6〜C10アリールである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
請求項8
Aが、(a)1個のR8で置換されており、かつ(b)1〜4個のRgで置換されていてもよい、フェニルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
請求項9
Aが、式(B−1)を有し、式中、RA3およびRA4の1つは、R8であり、RA3およびRA4のその他は、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々は、独立に、水素またはRgである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
請求項10
R8が、−W2−S(O)nR9である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
請求項11
W2が、結合であり、nが、2である、請求項10に記載の化合物。
請求項12
R9が、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項10または請求項11に記載の化合物。
請求項13
R9が、C1〜C5アルキルである、請求項10または請求項11に記載の化合物。
請求項14
R9が、CH3またはCH2CH3である、請求項13に記載の化合物。
請求項15
R2が、式(C−1)を有し、式中、(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素であり、RA2、RA3、RA4、RA5、およびRA6の1つは、R8であり、その他は、各々独立に、水素またはRgである、請求項1に記載の化合物。
請求項16
R22、R23、およびR24の各々が、水素である、請求項15に記載の化合物。
請求項17
Wが、−O−である、請求項15または請求項16に記載の化合物。
請求項18
RA3およびRA4の1つが、R8であり、RA3およびRA4のその他が、水素であり、RA2、RA5、およびRA6の各々が、独立に、水素またはRgである、請求項15から17のいずれか一項に記載の化合物。
請求項19
RA3が、−W2−S(O)nR9である、請求項15から18のいずれか一項に記載の化合物。
請求項20
W2が、結合であり、nが、2である、請求項19に記載の化合物。
請求項21
R9が、1〜2個のRaで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである、請求項19または請求項20に記載の化合物。
請求項22
R9が、C1〜C5アルキルである、請求項19または請求項20に記載の化合物。
請求項23
R9が、CH3またはCH2CH3である、請求項22に記載の化合物。
請求項24
RA2、RA5、およびRA6の各々が、水素である、請求項18から23のいずれか一項に記載の化合物。
請求項25
R1が、C1〜C3アルキルまたはC1〜C3ハロアルキルである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
請求項26
R1が、CH3CH2または(CH3)2CHである、請求項25に記載の化合物。
請求項27
R1が、1〜5個のRcで置換されていてもよいC7〜C11アラルキルである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物。
請求項28
R1が、1〜5個のRcで置換されていてもよいベンジルである、請求項27に記載の化合物。
請求項29
R3、およびR4の各々が、水素である、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物。
請求項30
R5が、(ii)ハロ、または(iii)C1〜C6アルキルもしくはC1〜C6ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または(iv)シアノである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
請求項31
R5が、C1〜C6ハロアルキルである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物。
請求項32
R5が、C1〜C3ペルフルオロアルキルである、請求項31に記載の化合物。
請求項33
R5が、CF3である、請求項32に記載の化合物。
請求項34
式(VI)を有し、式中、R1は、(i)水素、または(ii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル、または(iii)C6〜C10アリールもしくは5〜6個の原子を含むヘテロアリール(それらの各々は、1〜5個のRdで置換されていてもよい)、または(iv)1〜5個のRcで置換されていてもよいC7〜C11アラルキルであり、R3およびR4の各々は、独立に、(i)水素、または(ii)ハロ、または(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)であり、R5は、(ii)ハロ、または(iii)C1〜C3アルキルもしくはC1〜C3ハロアルキル(それらの各々は、1〜3個のRaで置換されていてもよい)、または(iv)シアノであり、(i)R22、R23、およびR24の各々は、水素であり、または(ii)R22、R23、およびR24の1つは、Reであり、他の2つは、水素である、請求項1に記載の化合物。
請求項35
2−ベンジル−3−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;2−エチル−3−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;2−エチル−3−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;2−イソプロピル−3−{3−[3−(メチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;および3−{3−[3−(エチルスルホニル)フェノキシ]フェニル}−2−イソプロピル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
請求項36
請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む組成物。
請求項37
肝臓X受容体が媒介する疾患または障害を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項38
アテローム性動脈硬化症を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項39
心血管疾患を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項40
前記心血管疾患が、急性冠動脈症候群または再狭窄である、請求項39に記載の方法。
請求項41
前記心血管疾患が、冠動脈疾患である、請求項39に記載の方法。
請求項42
症候群Xを予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項43
肥満症を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項44
異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび/または高LDLから選択される1つまたは複数の脂質障害を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項45
アルツハイマー病を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項46
I型またはII型糖尿病を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項47
炎症性疾患を予防または治療する方法であって、このような治療を必要としている対象に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項48
前記炎症性疾患が、関節リウマチである、請求項47に記載の方法。
請求項49
結合組織病を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項50
式(I)の化合物が、軟骨分解を阻害し、軟骨再生を誘発する、請求項49に記載の方法。
請求項51
式(I)の化合物が、アグリカナーゼ活性を阻害する、請求項50に記載の方法。
請求項52
式(I)の化合物が、骨関節病変における炎症誘発性サイトカインの合成を阻害する、請求項50に記載の方法。
請求項53
前記結合組織病が、骨関節炎または腱炎である、請求項49に記載の方法。
請求項54
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項49に記載の方法。
請求項55
皮膚の老化を治療する方法であって、それを必要としている哺乳動物に有効量の請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
請求項56
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項55に記載の方法。
請求項57
式(I)の化合物が局所的に投与される、請求項55に記載の方法。
請求項58
前記皮膚の老化が、加齢による老化、光による老化、ステロイドが誘発する皮膚菲薄化、またはこれらの組合せに由来する、請求項55に記載の方法。
請求項59
対象において肝臓X受容体が媒介する疾患もしくは障害、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、症候群X、肥満症、アルツハイマー病、I型もしくはII型糖尿病、炎症性疾患、または異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDLおよび/または高LDLから選択される1種もしくは複数の脂質障害の予防または治療において使用するための、請求項1から35のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはそのN−オキシドおよび/もしくは薬学的に許容できる塩。
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同族专利:
公开号 | 公开日
BRPI0822240A2|2015-06-30|
WO2009086130A1|2009-07-09|
EP2235019A1|2010-10-06|
US20100331333A1|2010-12-30|
CN101970441A|2011-02-09|
AU2008345688A1|2009-07-09|
CA2710458A1|2009-07-09|
引用文献:
公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
法律状态:
2012-03-06| A300| Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed|Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20120306 |
优先权:
申请号 | 申请日 | 专利标题
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