新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体

专利摘要:
Ｂｔｋを阻害し、異常Ｂ細胞活性化により引き起こされる自己免疫性及び炎症性疾患、例えば関節炎の処置に有用である、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体。
公开号:JP2011506378A
申请号:JP2010537386
申请日:2008-12-04
公开日:2011-03-03
发明作者:ソス，マイケル；デュードニー，ノーラン・ジェームス；ロウ，イェン
申请人:エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ；
IPC主号:C07D471-04

专利说明:

[0001] 本発明は、Ｂｔｋを阻害し、異常Ｂ細胞活性化により引き起こされる自己免疫性及び炎症性疾患の処置に有用である、新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体の使用に関連する。本明細書に記載される新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン及びイミダゾ［１．２−ｂ］ピリダジン誘導体は、関節炎の処置に有用である。]
[0002] タンパク質キナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、リン酸基をタンパク質に付加することによって、多くの異なるシグナル伝達過程を調節する（Hunter, Cell 1987 50:823-829）。特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のフェノール性部分でタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーには、細胞増殖、移動及び分化を制御するメンバーが含まれる。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫性及び炎症性疾患を含む多様なヒトの疾患に関与している。タンパク質キナーゼは、細胞のシグナル伝達における主要なレギュレーターのうちの一つであるので、低分子量キナーゼインヒビターにより細胞機能を調節する標的を提供し、したがって、良好な薬剤設計標的となる。キナーゼ仲介疾患過程の処置に加えて、キナーゼ活性の選択的及び効果的なインヒビターも、細胞シグナル伝達過程の調査及び治療目的の他の細胞標的の同定にとって有用である。]
[0003] Ｂ細胞が自己免疫性及び／又は炎症性疾患の病因において主要な役割を果たすという、十分な証拠がある。リッキサンのようなＢ細胞を涸渇させるタンパク質に基づいた治療法は、リウマチ様関節炎のような自己抗体誘導炎症性疾患に対して有効である（Rastetter et al. Annu Rev Med 2004 55:477）。したがって、Ｂ細胞活性化に役割を果たすタンパク質キナーゼのインヒビターは、自己抗体産生のようなＢ細胞仲介疾患病理における有用な治療法であるはずである。]
[0004] Ｂ細胞レセプター（ＢＣＲ）を介するシグナル伝達は、幼若化及び成熟抗体産生細胞への分化を含む一連のＢ細胞反応を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性の主要な調節点であり、異常信号伝達は、調節が解除されたＢ細胞幼若化を引き起こし、多数の自己免疫性及び／又は炎症性疾患をもたらす病原性自己抗体の形成を引き起こす可能性がある。ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、膜近位のＢＣＲの直ぐ下流にある、非ＢＣＲ関連キナーゼである。Ｂｔｋの欠失は、ＢＣＲシグナル伝達を阻止することが示されており、したがって、Ｂｔｋのインヒビターは、Ｂ細胞仲介疾患過程を阻止する有用な治療手法でありうる。]
[0005] Ｂｔｋは、チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであり、初期Ｂ細胞発達、並びに成熟Ｂ細胞活性及び生存の重要なレギュレーターであることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の状態をもたらす（Rosen et al. NewEng. J. Med. 1995 333:431 and Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200に概説されている）。これらの患者は、免疫無防備状態であり、Ｂ細胞の成熟障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの減少、Ｔ細胞非依存性免疫反応の縮少、ならびにＢＣＲ刺激に続くカルシウム動員の減衰を示す。]
[0006] 自己免疫性及び炎症性疾患におけるＢｔｋの役割についての証拠は、Ｂｔｋ欠損マウスモデルによっても提供されている。全身性エリテマドーテス（ＳＬＥ）の前臨床ネズミモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは疾患進行からの著しい回復を示す。加えて、Ｂｔｋ乏損マウスは、コラーゲン誘導関節炎に対して耐性がある（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋインヒビターは、マウス関節炎モデルにおいて用量依存性効能を実証した（Pan et al, Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。]
[0007] Ｂｔｋは、疾患過程に関与しうるＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋは、マスト細胞により発現され、Ｂｔｋ欠損骨髄誘導マスト細胞は、損傷抗原誘導脱顆粒を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。このことは、Ｂｔｋが、アレルギー及び喘息のような病的マスト細胞反応の治療に有用でありうることを示す。また、Ｂｔｋ活性が不在であるＸＬＡ患者の単球は、刺激後のＴＮＦアルファ産生の減少を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦアルファ仲介炎症は、低分子量Ｂｔｋインヒビターにより調節されうる。また、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて役割を果たすことが報告されており（Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49）、したがってＢｔｋインヒビターは、特定のＢ細胞リンパ腫及び白血病の治療に有用である（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。]
[0008] 第１態様において、本発明は、式Ｘ：]
[0009] ［式中、
Ｚは、炭素又は窒素であり；
Ｒ＊は、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ３又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ＊＊は、式Ｉ＊又はＩＩ＊：]
[0010] の基であり；
Ｑは、ピロリル、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ここで、ｎは、０、１又は２であり；そしてＲ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようなるが、
但し、Ｚが炭素であり、Ｒ＊がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ＊＊が、ＸがＨであるＩ＊＊の基である場合、Ｙは、ＣＦ３又はＨではない］
で示される化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0011] 別の態様において、本発明は、式Ｉ：]
[0012] ［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0013] 一つの態様において、本発明は、
Ｒが、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３が、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７が、２つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｑが、シクロアルキル又はシクロアルケニルである
式ＩのＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0014] 本発明は、また、式ＩＩ：]
[0015] ［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになり；そして
Ｑは、ピロリル、シクロアルキル又はシクロアルケニルである］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0016] 一つの態様において、本発明は、
Ｒが、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ３が、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７が、２つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｑが、シクロアルキル又はシクロアルケニルである
式ＩＩのＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0017] 式ＩＩの特定の実施態様において、Ｑはピロリルである。]
[0018] 式ＩＩの特定の実施態様において、Ｑはシクロヘキシルである。]
[0019] 式ＩＩの特定の実施態様において、Ｑはシクロヘキセニルである。]
[0020] 式ＩＩの特定の実施態様において、Ｑはフェニルであり、そしてＸはｏ−ヒドロキシメチルである。]
[0021] 本発明は、また、式ＩＩＩ：]
[0022] ［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになるが、
但し、ＲがＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＸがＨである場合、Ｙは、ＣＦ３又はＨではない］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0023] 本発明は、また、式ＩＶ：]
[0024] ［式中、
Ｒ′は、−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ３であり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ３又は低級アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ、低級アルキルスルホニル又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0025] 一つの態様において、本発明は、
Ｒ′が、−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ３であり；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ３又は低級アルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７が、２つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている
式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0026] 本発明は、また、式Ｖ：]
[0027] ［式中、
Ｒ″は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか、又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0028] 一つの態様において、本発明は、
Ｒ″が、Ｒ３であり；
Ｒ３が、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４が、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘ及びＹが、独立して、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎが、０、１又は２であり；
Ｒ６が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｒ７が、２つの環が二環式の環系を形成するようにアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合している、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環であり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている
式ＶのＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0029] 式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり、そしてＲ１はヘテロアリールである。]
[0030] 上記実施態様の一つの変形において、ヘテロアリールはピリジンである。]
[0031] 式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）である。]
[0032] 式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒ３はＲ４であり、そしてＲ４はヘテロシクロアルキルである。]
[0033] 上記実施態様の一つの変形において、ヘテロシクロアルキルはモルホリンである。]
[0034] 式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ３はＲ４であり、そしてＲ４はヘテロシクロアルキルである。]
[0035] 上記実施態様の一つの変形において、ヘテロシクロアルキルはモルホリンである。]
[0036] 式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒ′は−Ｒ２−Ｒ３であり、そしてＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）である。]
[0037] 上記実施態様の一つの変形において、Ｒ３はＲ４であり、そしてＲ４はヘテロシクロアルキルである]
[0038] 式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはヒドロキシメチルである。]
[0039] 式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはメチルである。]
[0040] 式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはヒドロキシメチルである。]
[0041] 式ＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｒ′はＮであり、Ｙは−Ｒ５−Ｒ６であり、そしてＲ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。]
[0042] 上記実施態様の一つの変形において、Ｒ６はフェニルである。]
[0043] 上記実施態様の一つの変形において、フェニルはｐ−ｔＢｕで置換されている。]
[0044] 上記実施態様の一つの変形において、Ｘはメチルである。]
[0045] 上記実施態様の別の変形において、Ｘはヒドロキシメチルである。]
[0046] 式ＩＩＩのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｙは−Ｒ５−Ｒ６であり、そしてＲ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。]
[0047] 上記実施態様の一つの変形において、Ｒ６はフェニルである。]
[0048] 上記実施態様の一つの変形において、フェニルはｐ−ｔＢｕで置換されている。]
[0049] 式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｙは−Ｒ５−Ｒ６であり、そしてＲ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。]
[0050] 上記実施態様の一つの変形において、Ｒ６はフェニルである。]
[0051] 上記実施態様の一つの変形において、フェニルはｐ−ｔＢｕで置換されている。]
[0052] 式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはメチルである。]
[0053] 式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはヒドロキシメチルである。]
[0054] 式ＩＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｙは−Ｒ５−Ｒ６であり、Ｒ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、そしてＸはヒドロキシメチルである。]
[0055] 式ＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｙは−Ｒ５−Ｒ６であり、そしてＲ５は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨである。]
[0056] 上記実施態様の一つの変形において、Ｒ６はフェニルである。]
[0057] 上記実施態様の一つの変形において、フェニルはｐ−ｔＢｕで置換されている。]
[0058] 式ＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはメチルである。]
[0059] 式ＶのＢｔｋインヒビター化合物の特定の実施態様において、Ｘはヒドロキシメチルである。]
[0060] 本発明は、式ＶＩ：]
[0061] ［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；
Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；
Ｘは、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；
Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］
で示されるＢｔｋインヒビター化合物、又は
薬学的に許容されるその塩を提供する。]
[0062] 本発明は、更に、下記：
（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−イソプロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−tert−ブチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（チアゾール−２−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
１−メチル−３−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ウレア；
１−（６−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−３−メチル−ウレア；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアミド；
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−４−プロポキシ−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−４−フェノキシ−ベンズアミド；
４−イソブトキシ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸（３−｛８−［３−（２−シアノ−エチル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
３−ベンジルオキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（３−プロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（３−イソブチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（３−イソプロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；及び
４−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［８−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド
からなる群より選択される式Ｉの化合物を提供する。]
[0063] 本発明は、更に、［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル］−ピリジン−２−イル−アミン及び１−メチル−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル］−尿素から選択される式ＩＩの化合物を提供する。]
[0064] 本発明は、更に、（６−シクロヘキシル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミンである式ＩＩの化合物を提供する。]
[0065] 本発明は、更に、（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミンである式ＩＩの化合物を提供する。]
[0066] 本発明は、更に、下記：
Ｎ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（８−プロピオニルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛８−［２−（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；及び
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド
からなる群より選択される式ＩＩＩの化合物を提供する。]
[0067] 本発明は、更に、下記：
６−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ニコチン酸エチルエステル；
（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン；
モルホリン−４−イル−［６−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノン；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−２−イニル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−１−［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン−１−イル］−エタノン；
ピロリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−エチル］−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
アゼチジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−イソプロピル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−イソブチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−sec−ブチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（１，１−ジメチル−プロピル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（１−エチル−プロピル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
Ｎ−イソブチル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−シクロプロピル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１，１−ジエチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
Ｎ−フラン−２−イルメチル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−sec−ブチル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−１−モルホリン−４−イル−エタノン；
１−（２−シアノ−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−シアノ−エチル）−１−エチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−ベンジル−１−（２−シアノ−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−シクロヘキシル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
アゼパン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア；
２−エチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３，５−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
２，６−ジメチル−モルホリン−４−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−４−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ベンズアミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１−メチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；ギ酸を含む化合物；
１−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−エチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ジメチルカルバモイルメチル−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−（４−クロロ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレア；
４−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ−（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（１−ヒドロキシメチル−シクロペンチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−メチル−ブチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−シクロプロピルメチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−１−プロピル−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（１−フェニル−プロピル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−プロピル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−ウレア；
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ウレア；
１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１，１−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［６−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１，１−ジメチル−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（１−エチル−プロピル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
１−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
１−アゼパン−１−イル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
１−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−メチル−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アセトアミド；
１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
１−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−エタノン；
４−（３−メチル−アゼチジン−３−イル）−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
［６−（６−｛３−［１−（４−tert−ブチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸３−アミド １−［（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド］；
１，１−ビス−（２−メトキシ−エチル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロ−イソキノリン−２−カルボン酸（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−アミド；
｛６−［６−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
１−メチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−１−フェニル−ウレア；
１−エチル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−１−フェニル−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−フェニル−ウレア；
１−インダン−１−イル−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−ウレア；
１−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；
１−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ウレア；
１−（４−tert−ブチル−フェニル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア；及び
１−（４−メタンスルホニル−シクロヘキシル）−３−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ウレア
からなる群より選択される式ＩＶの化合物を提供する。]
[0068] 本発明は、更に、下記：
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−プロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−［３−（８−アセチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
１−（６−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア；
１−（６−｛３−［２−（３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア；
１−メチル−３−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−ウレア；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛８−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−４−トリメチルシラニル−ベンズアミド；
４−（シアノ−ジメチル−メチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（８−ウレイド−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［３−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−３−（８−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
ピロリジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
３−tert−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−イソプロポキシ−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（８−｛３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−カルバミン酸４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニルエステル；
１−（６−｛３−［３−（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニル）−ウレイド］−２−メチル−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア；
Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−（４，４−ジメチル−ペンタ−２−イニル）−２−｛３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド；
３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−アミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（８−｛３−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（８−｛３−［３−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−ウレイド｝−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［３−（３−チオモルホリン−４−イル−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−（３−｛８−［３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンズアミド；及び
４−シクロプロピル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
からなる群より選択される式Ｖの化合物を提供する。]
[0069] 本発明は、更に、１−（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−尿素である式ＶＩの化合物を提供する。]
[0070] 一つの態様において、本発明は、炎症性及び／又は自己免疫性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。]
[0071] 一つの態様において、本発明は、関節炎を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。]
[0072] 一つの態様において、本発明は、Ｂ細胞の幼若化を阻害する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかの治療有効量を投与することを含む方法を提供する。]
[0073] 一つの態様において、本発明は、Ｂｔｋ活性を阻害する方法であって、式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供し、ここでＢｔｋインヒビター化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０μM以下のＩＣ５０を示す。]
[0074] 一つの態様において、本発明は、Ｂｔｋインヒビター化合物がＢｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００nM以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。]
[0075] 一つの態様において、本発明は、化合物がＢｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０nM以下のＩＣ５０を示す、上記の方法を提供する。]
[0076] 一つの態様において、本発明は、炎症性の状態を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかと組み合わせた抗炎症性化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。]
[0077] 一つの態様において、本発明は、関節炎を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかと組み合わせた抗炎症性化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。]
[0078] 一つの態様において、本発明は、リンパ種又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置する方法であって、その必要性のある患者に式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかの治療有効量を投与する方法を提供する。]
[0079] 一つの態様において、本発明は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式Ｘ及びＩ〜ＶＩの上記Ｂｔｋインヒビター化合物のいずれかを含む医薬組成物を提供する。]
[0080] 式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流キナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性化をもたらし、次いで炎症促進性メディエーターの放出を刺激する。式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、関節炎、並びにその他の炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。したがって式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、関節炎の処置に有用である。式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、細胞におけるＢｔｋの阻害及びＢ細胞発達の調節に有用である。本発明は、更に、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物を含有する医薬組成物を含む。]
[0081] 語句「本明細書上記に定義されたように」は、本明細書に提示された各群の最も広い定義又は最も広い請求範囲を意味する。他の全ての態様において、提示された変形及び実施態様、各実施態様において存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、本明細書に提示された最も広い定義を保持する。]
[0082] 式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流キナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼ−Ｃγの活性化をもたらし、次いで炎症促進性メディエーターの放出を刺激する。イミダゾピリジン及びイミダゾピリダジン環系の８位に２−アミノピリジン又は尿素側鎖を組み込んでいる式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、特に、他の側鎖を有する類似体と比較して、予想外に増強された阻害活性を示す。Ｘがｏ−ヒドロキシメチルである式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、特に、予想外に増強された阻害活性を示す。式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、関節炎、並びにその他の炎症性及び自己免疫性疾患の処置に有用である。したがって式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、関節炎の処置に有用である。式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物は、細胞におけるＢｔｋの阻害及びＢ細胞発達の調節に有用である。本発明は、更に、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した式Ｘ及びＩ〜ＶＩの化合物を含有する医薬組成物を含む。]
[0083] 本明細書で使用されるとき、語句「１つ」の実体は、その実体の１つ以上を意味し、例えば１つの化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。そのような場合、用語「１つ」、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において、交換可能に使用することができる。]
[0084] 語句「本明細書上記に定義されたように」は、本明細書に提示された各群の最も広い定義を意味する。下記に提示される他の全ての態様において、各実施態様において存在することができ、明示的に定義されていない置換基は、本明細書に提示された最も広い定義を保持する。]
[0085] 本出願に使用されるとき、請求項の移行句又は本文であっても、用語「含む」及び「含んでいる」は、オープン・エンド意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、この用語は、語句「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」の同義語として解釈されるべきである。方法の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、方法が少なくとも引用された工程を含むが、追加的な工程も含みうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、化合物又は組成物が少なくとも引用された特徴又は構成要素を含むが、追加的な特徴又は構成要素も含みうることを意味する。]
[0086] 本明細書で使用されるとき、特に明示されていない限り、単語「又は」は「包括的」な意味の「及び／又は」で使用され、「排他的」な意味の「いずれか」で使用されない。]
[0087] 用語「独立して」は、同じ化合物の範囲内で同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わりなく、変数が任意の場合において適用されることを示すために、本明細書において使用される。したがって、Ｒ″が２回表れ、「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物において、両方のＲ″は炭素であることができるか、両方のＲ″は窒素であることができるか、又は一方のＲ″は炭素であり、他方は窒素であることができる。]
[0088] 任意の変数（例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｑ、Ｘ、Ｙ又はＡ）が、本発明において用いられる又は請求される化合物を記述又は記載する式の任意の部分に１回を超えて発生する場合、それぞれ発生したときの定義は、他のすべての発生の定義から独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような化合物が安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。]
[0089] 結合の末端の符号「＊」又は結合から描かれた「−−−−−−」は、それぞれ、官能基又は他の化学部分の、それが一部である残りの分子への結合点を意味する。したがって、例えば：]
[0090] である。]
[0091] 環系の中へと導かれる結合（明確な頂点への連結とは対照的に）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合できることを示す。]
[0092] 本明細書で使用されるとき、用語「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、場合により置換されている部分が水素又は置換基を組み込むことができることを意味する。]
[0093] 語句「任意の結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、そしてその記載は単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。置換基が「結合」又は「不在」と指定される場合、その置換基に結合する原子は、直接連結する。]
[0094] 用語「約」は、およそ、あたり、だいたい又はぐらいを意味するために、本明細書において使用される。用語「約」が数値範囲と関連して使用される場合、記載された数値の上下の境界を拡張することにより範囲を変更する。一般に、用語「約」は、記述された値の上下の数値を２０％変動することによって変更するために本明細書で使用される。]
[0095] 式Ｉ〜ＶＩの特定の化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性化合物は、２つ以上の相互交換種として存在することができる。プロトトロピー互変異性体は、共有結合している水素原子の２個の原子間に移動によってもたらされる。互変異性体は、一般に平衡で存在し、個々の互変異性体を単離しようと試みると、通常、化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴により左右される。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が優位を占めるが、フェノールでは、エノール形が優位を占める。通常のプロトトロピー互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。後者の２つは、ヘテロアリール環及び複素環において特に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性形態を包含する。]
[0096] 本明細書に使用される技術及び科学用語は、特に定義のない限り、本発明が関連する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に既知の多様な方法論及び材料への参照が、本明細書において行われる。薬理学の一般原則を記載する標準的参考資料には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。当業者に既知である任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明の実施に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法が記載される。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬などは、特に示されない限り、商業供給者から入手可能である。]
[0097] 本明細書に記載されている定義を、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などのように付け加えて、化学的に関連する組み合わせを形成することができる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特に指定された基から選択される１〜２つの置換基により置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、１〜２つのフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、したがって、ベンジル、フェニルエチル及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２つのアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、下記に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（アル）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。用語（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。]
[0098] 本明細書で使用されるとき、用語「アシル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここでＲは、水素又は本明細書で定義されている低級アルキルである。本明細書で使用されるとき、用語「アルキルカルボニル」は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、ここでＲは本明細書で定義されているアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。本明細書で使用されるとき、用語「アリールカルボニル」は式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、ここでＲはアリール基であり、本明細書で使用されるとき、用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」を意味し、ここでＲはフェニルである。]
[0099] 本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルが含まれる低級アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。]
[0100] 用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特に指定された基から選択される１〜２つの置換基により置換されている、上記に定義されたアルキル基を意味することが意図される。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を示し、ここで、Ｒ′はフェニル基であり、Ｒ″は本明細書に定義されているアルキレン基であり、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレン基にあることが理解される。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒがアリール基であることを除いて、同様に解釈される。用語「（ヘタ）アリールアルキル」又は「（ヘタ）アラルキル」は、Ｒが場合によりアリール又はヘテロアリール基であることを除いて、同様に解釈される。]
[0101] 本明細書で使用されるとき、用語「アルキレン」は、特に示されない限り、炭素原子１〜１０個の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は炭素原子２〜１０個の分岐鎖飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−若しくは−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２）−）を示す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空原子価は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0102] 本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキル基は上記に定義されており、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）である。本明細書で使用されるとき、「低級アルコキシ」は、前に定義された「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を示す。本明細書で使用されるとき、「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、Ｃ１−１０である。]
[0103] 本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシアルキル」は、基Ｒ′Ｒ″−を意味し、ここで、Ｒ′は、本明細書に定義されているアルコキシ基であり、Ｒ″は、本明細書に定義されているアルキレン基であり、アルコキシアルキル部分の結合点は、アルキレン基にあることが理解される。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて１〜６個の炭素原子から構成される基を示す。Ｃ１−３アルコキシＣ１−６アルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子から構成され、アルコキシ基が１〜３個の炭素原子である基を示す。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチルであり、これらの異性体も含む。]
[0104] 本明細書で使用されるとき、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義されるアルキル基を示し、ここで異なる炭素原子上にある１〜３個の水素原子は、ヒドロキシ基に代えられている。]
[0105] 本明細書で使用されるとき、用語「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味し、ここでＲは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは本明細書に定義されている。本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアルキルスルホニル」は、式：Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味し、ここでＲは本明細書に定義されている「ヘテロアルキル」である。]
[0106] 本明細書で使用されるとき、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環を意味し、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。本明細書で使用されるとき、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環の炭素３〜７個から構成されるシクロアルキルを意味する。]
[0107] 本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」は、環１つあたり、１個以上のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含む４〜８個の原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、少なくとも１つの芳香族環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環にあることが理解される。当業者には周知であるように、ヘテロアリール環は、全て炭素原子であるその対応物よりも少ない芳香族特性を有する。したがって本発明の目的において、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性しか有する必要がない。５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含むヘテロアリール部分の例は、場合によりヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１又は２つの置換基で置換されていることができる、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアゾリンが挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分の例には、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分は、場合によりいずれかの環において置換されていることができるが、結合点は、ヘテロ原子を含有する環にある。]
[0108] 本明細書で使用されるとき、用語「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、特に示されていない限り、環１つあたり、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を含む原子３〜８個の１つ以上の環、好ましくは１〜２つの環から構成される一価飽和環式基を示し、これは、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１つ以上、好ましくは１又は２つの置換基で独立して置換されうる。複素環式基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0109] 一般的に使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウム水素化物（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メチル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、平方インチあたりのポンド（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１′−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec-）、第三級（tert-）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と使用されるとき、慣用の意味を有する。（Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。]
[0110] 本発明により包含され、本発明の範囲内である代表的な化合物の例が、以下の表１に提示されている。下記のこれらの例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これは、本発明の範囲を制限するもとして考慮されるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考慮されるべきである。]
[0111] 一般的に、本明細書に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。表示された構造とその構造に与えられた名称に差異がある場合は、表示された構造により重みが与えられるべきである。加えて、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含するものとして解釈されるべきである。]
[0112] ]
[0113] ]
[0114] 代表的スキーム１]
[0115] ]
[0116] 代表的スキーム２]
[0117] ]
[0118] 代表的スキーム３]
[0119] ]
[0120] 代表的スキーム４]
[0121] ]
[0122] 代表的スキーム５]
[0123] ]
[0124] 代表的スキーム６]
[0125] ]
[0126] 代表的スキーム７]
[0127] ]
[0128] 代表的スキーム８]
[0129] ]
[0130] 本明細書に記載されているピリミジン及びピリジン誘導体は、キナーゼインヒビター、特にＢｔｋインヒビターである。これらのインヒビターは、哺乳動物において、Ｂｔｋ阻害及び／又はＢ細胞幼若化の阻害に反応性のある疾患を含む、キナーゼ阻害に反応性のある１つ以上の疾患を処置するのに有用でありうる。いかなるの特定の理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物とＢｔｋとの相互作用は、Ｂｔｋ活性の阻害をもたらし、したがってこれらの化合物の薬学的有用性をもたらすと考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害及び／又はＢ細胞幼若化の阻害に反応性のある疾患を有する哺乳動物、例えばヒトを処置する方法であって、そのような疾患を有する哺乳動物に本明細書において提示された少なくとも１つの化学実体の有効量を投与することを含む方法を含む。有効な濃度は、例えば化合物の血中濃度をアッセイすることによって実験的に、又は生物学的利用能を計算することによって論理的に確認することができる。Ｂｔｋに加えて、影響を受けうる他のキナーゼには、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼが含まれるが、これらに限定されない。]
[0131] キナーゼは、幼若化、分化及び死（アポトーシス）のような基本的な細胞の過程を制御するシグナル伝達経路において顕著な役割を果たす。異常キナーゼ活性は、多数の癌、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、並びに急性の炎症性反応を含む広範囲の疾患に関与している。主要な細胞シグナル伝達経路におけるキナーゼの多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路を標的にする新規薬剤を同定する重要な機会を提供する。]
[0132] 実施態様は、Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞幼若化の阻害に反応性のある、自己免疫性及び／又は炎症性疾患、又は急性の炎症性反応を有する患者を処置する方法を含む。]
[0133] 本発明の化合物及び組成物を使用して影響を受けうる自己免疫性及び／又は炎症性疾患には、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、シューグレン疾患、組織移植片拒絶、及び移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、全身性エリテマドーテス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連及び他の血管炎）、自己免疫性溶血性及び血小板減少状態、グッドパスチャー症候群（及び関連する糸球体腎炎と肺出血）、アテローマ性動脈硬化症、リウマチ様関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑症（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血性ショック及び重症筋無力症が含まれるが、これらに限定されない。]
[0134] 本明細書に含まれるものは、本明細書に提示される少なくとも１つの化学実体を抗炎症剤と組み合わせて投与する治療方法である。抗炎症剤には、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素インヒビター、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死因子レセプター（ＴＮＦ）レセプターアンタゴニスト、免疫抑制剤及びメトトレキセートが含まれるが、これらに限定されない。]
[0135] ＮＳＡＩＤの例には、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサール、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム及びヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例には、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブのようなＣＯＸ−２特異的インヒビターも挙げられる。]
[0136] 幾つかの実施態様において、抗炎症性剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩には、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム及びコリン、並びにサリチル酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。]
[0137] 抗炎症性剤は、コルチコステロイドであることもできる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム又はプレドニゾンであることができる。]
[0138] 追加的な実施態様において、抗炎症性剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンのような金化合物である。]
[0139] 本発明は、抗炎症性剤が、メトトレキセートのようなジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター又はレフルノミドのようなジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼのような、代謝インヒビターである実施態様も含む。]
[0140] 本発明の他の実施態様は、少なくとも１つの抗炎症性化合物が、抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブ又はパキセリズマブ）、抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるエンタネルセプト又はインフリキシマブのようなＴＮＦアンタゴニストである組み合わせに関する。]
[0141] 本発明のさらに他の実施態様は、少なくとも１つの活性剤が、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン及びミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制化合物のような免疫抑制化合物である。]
[0142] Ｂｔｋを発現するＢ細胞及びＢ細胞前駆体は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキンリンパ腫を含む）、毛様細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病、並びに慢性及び急性リンパ性白血病が含まれるが、これらに限定されないＢ細胞悪性腫瘍の病因に関与している。]
[0143] Ｂｔｋは、Ｂ系列リンパ球様細胞において信号伝達複合体（ＤＩＳＣ）を誘導するＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）死のインヒビターであることが示されている。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣにより活性化されたカスパーゼの対抗アポトーシス促進効果と、Ｂｔｋ及び／又はその基質が関与する上流抗アポトーシス調節機構との平衡の上に存在しうる（Vassilev et al, J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。]
[0144] Ｂｔｋインヒビターは、化学増感剤として有用であり、したがって、他の化学療法薬、特にアポトーシスを誘導する薬剤との組み合わせにおいて有用であることも発見された。化学増感Ｂｔｋインヒビターとの組み合わせに使用できる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩインヒビター（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、ダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリン指向剤（例えば、タキソール及びビンブラスチン）、並びに生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体のような抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素及びサイトカイン）が挙げられる。]
[0145] Ｂｔｋ活性は、染色体９及２２の部分の転位によってもたらされるｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する幾つかの白血病にも関連している。この異常は、慢性骨髄性白血病において一般的に観察される。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞のアポトーシスを回避する下流生存シグナルを開始するｂｃｒ−ａｂｌキナーゼにより、構成的にリン酸化される。（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11): 1837- 1852）。]
[0146] 本発明の化合物は、多種多様な経口投与投薬形態及び担体で配合することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、持続的（静脈内滴注）、局所的、非経口的、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは、浸透向上剤を含むこともある）、口腔内、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路により投与される場合に有効である。好ましい投与方法は、一般に、罹患の程度及び活性成分に対する患者の反応に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。]
[0147] 本発明の化合物の１個又は複数個、並びにそれらの薬学的に使用できる塩を、１つ以上の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に医薬組成物及び単位投薬形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物若しくは有効成分と共に又はなしで含むことができ、単位投薬形態は、用いられることが意図される１日投薬範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有することができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口使用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注入用滅菌液剤の形態で用いることができる。典型的な調合剤は、１個又は複数個の活性化合物を約５％〜約９５％(w/w)含有する。用語「調合剤」又は「投薬形態」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者は、活性成分が標的臓器又は組織、並びに所望の用量及び薬物動態パラメータに応じて異なる調合剤に存在できることを理解するであろう。]
[0148] 本明細書で使用されるとき、用語「賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用である化合物を意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に、意図される投与経路及び標準的な薬務に関連して選択された１つ以上の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。]
[0149] 「薬学的に許容される」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されることが含まれる。]
[0150] 活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、最初に、非塩形態では不在であった所望の薬物動態特性を活性成分に与えることもでき、さらには、体の中における治療活性に関して活性成分の薬力学に肯定的な影響を与えることができる。化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には次が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成される酸付加塩；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成される酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンに代えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成される塩。]
[0151] 固体形態の調合剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用しうる１つ以上の物質であることができる。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧縮成形される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の調合剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。]
[0152] 液体製剤も経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調合剤に変換されることが意図される固体形態の調合剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されうるか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することによって、調製することができる。]
[0153] 本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注入又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注入用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であることができる。]
[0154] 本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために配合することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤を用い、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えることによって配合することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて配合することができ、一般に１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付けした基剤中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。]
[0155] 本発明の化合物を坐剤としての投与のために配合することができる。脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物のような低融点ロウが最初に溶融され、活性成分が例えば撹拌により均質に分散される。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注いで、冷却及び凝固させる。]
[0156] 本発明の化合物を膣内投与用に配合することができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適していることは、当該技術において知られている。]
[0157] 本発明の化合物を鼻腔内投与用に配合することができる。液剤又は懸濁剤は、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用される。製剤を単回投与又は多回投与形態で提供することができる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することによって、それを達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。]
[0158] 本発明の化合物を特に気道へのエアゾール投与用に配合することができ、鼻腔内投与が含まれる。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することもできる。薬剤の用量を計量弁により制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態により、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例はヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤における化合物の粉末混合物により提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在することができ、これから粉末剤を吸入器により投与することができる。]
[0159] 望ましい場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製することができる。例えば本発明の化合物を、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の治療レジメンに対する服薬順守が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物を、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込む。]
[0160] 医薬担体、希釈剤及び賦形剤を伴う適切な配合物は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した配合科学者は、本明細書の組成物を不安定にするか又はその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供するために、本明細書の教示の範囲内で製剤を変更することができる。]
[0161] 水又は他のビヒクル中で本発明の化合物をより可溶性にするそれらの変更は、例えば、僅かな変更（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができ、これは当業者にとって十分に範囲内である。また、患者おける最大限の有益な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路及び投薬レジメンを変更することは、当業者にとって十分に範囲内である。]
[0162] 本明細書で使用されるとき、用語「治療有効量」は、個人の疾患の症状を低減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の場合において個別の要件に適合される。投与量は、治療される疾患の重篤度、患者の年齢及び身体全体の健康状態、患者が治療を受けている他の医薬、投与経路及び形態、並びに関わる医師の選択及び経験のような多数の要因に応じて広範囲に変わることができる。経口投与では、１日当たり約０．０１〜約１０００mg/kg体重の１日投与量が、単剤療法及び／又は併用療法で適切であるべきである。好ましい１日投与量は、１日当たり、約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgの人に対する投与では、投与量範囲は、１日当たり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与又は分割投与、典型的には１日当たり１〜５回投与で投与することができる。一般に、治療は化合物の最適用量未満であるより少い投与量で始められる。その後、投与量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本明細書に記載されている疾患を治療する通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識、経験及び本発明の開示に依存することなく、所定の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を確認することが可能である。]
[0163] 医薬調合剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では、調合剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ調合剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のように、調合剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はロゼンジ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。]
[0164] 以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製及び生物学的評価を例示する。下記のこれらの例及び調製は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるために示されている。これは、本発明の範囲を制限するもとして考慮されるべきではなく、本発明の単なる例示及び代表例として考慮されるべきである。]
[0165] 実施例
実施例１．
３−アミノ−６−クロロピリダジン（２．１０ｇ、１６．２mmol）と塩化チオニル１６mLの混合物を、密閉管中で１２５℃にて１時間撹拌し、放冷し、フラスコに移して、橙色の油状物に濃縮した。フラスコを０〜５℃に冷却した。メタノール（８０mL）を加え、次にトリエチルアミン２０mL、次にシリカゲル４０ｇを加えた。混合物を褐色の固体に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類、依然として不純な物質を得た；次に第二のカラム、また、０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、３−アミノ−４，６−ジクロロピリダジン０．３０８ｇ（１２％）を橙色の固体として得た。]
[0166] 実施例２．
水溶液中の３−アミノ−４，６−ジクロロピリダジン（０．３１５ｇ、１．９２mmol）、イソプロパノール３mL及び５０％クロロアセトアルデヒド０．５mLの混合物を８０℃で２０時間撹拌し、次に濃縮して、イソプロパノールを除去した。得られた黄色の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０mLで処理し、ジクロロメタンを１０mLずつ用いて２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、黄色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、６，８−ジクロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン０．３１３ｇ（８７％）を明黄色の固体として得た。]
[0167] 実施例３．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mL中の６，８−ジクロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．０４８ｇ、０．２６mmol）と（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（０．０５９ｇ、０．２８mmol）の混合物を、６０％水素化ナトリウム／鉱油（０．０３７ｇ、０．９２mmol）を用いて０〜５℃で処理した。発泡している黄色の混合物を０〜５℃で５分間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）を加え、次に水５mL及び酢酸エチル１０mLを加えた。不溶性固体を濾過により除去し、濾液の層を分離した。有機層を、水５mLずつ用いて２回及び飽和ＮａＣｌ水溶液５mLを用いて順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン０．０４８ｇ（５２％粗生成物）を白色の固体として得、それをさらに精製しないで使用した。]
[0168] 実施例４．
粗［６−（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（０．０４８ｇ、“０．１３３mmol”）、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（０．０８７ｇ、０．２３mmol）、炭酸カリウム（０．０５６ｇ、０．４１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１６ｇ、０．０１４mmol）、トルエン１mL、エタノール０．２５mL及び水０．２５mLの混合物を、Ｎ２下、マイクロ波中で１７０℃にて３時間撹拌した。さらにＰｄ（ＰＰｈ３）４を加え（０．０２５ｇ、０．０２１mmol）、混合物をマイクロ波中で１７０℃にてさらに１時間撹拌した。混合物を水５mLと酢酸エチル５mLに分配し、水層を酢酸エチル５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、黄色の油状物０．１２６ｇに濃縮した。カラムクロマトグラフィー（第１のカラム：０→１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；第２のカラム：０→５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド０．００８ｇ（１０％）をオフホワイトの固体として得た。]
[0169] ４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（チアゾール−２−イルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミドを、４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミドと同様の方法で作成した。]
[0170] 実施例５．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mL中の２−アミノピリジン（０．３８８ｇ、４．１２mmol）の溶液を、６０％水素化ナトリウム／鉱油（０．１６７ｇ、４．１８mmol）を用いて処理し、軽く発泡している淡黄色の溶液を３０分間撹拌し、その時点で暗黄色の濁った溶液になった。溶液を、６，８−ジクロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３１０ｇ、１．６５mmol）を含有しているフラスコにパスツールピペットを介して加え、濁った橙色の溶液を１６時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液８０mLとエーテル８０mLに分配した。有機層を、水４０mLずつ用いて２回及び飽和ＮａＣｌ水溶液４０mLを用いて順次洗浄し；ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、淡黄色の固体に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン０．１４１ｇ（３５％）を白色の固体として得た。]
[0171] 実施例６．
（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（０．０６３ｇ、０．２６mmol）、トルエン２mL、エタノール０．５mL、シクロヘキセン−１−イルボロン酸（０．０６５ｇ、０．５１mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３２ｇ、０．０２７mmol）、及び２M炭酸カリウム水溶液０．３６mLの混合物を、Ｎ２下、マイクロ波中で１７０℃にて３時間撹拌した。混合物を１０％ ＮａＯＨ溶液１０mLとジクロロメタン１０mLに分配した。さらに、水層をジクロロメタン１０mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、淡黄色の油状物０．０９３ｇに濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０→３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン０．０５０ｇ（６６％）を白色の固体として得た。]
[0172] （６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン及び［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル］−ピリジン−２−イル−アミンを、（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミンと同様の方法で作成した。]
[0173] 実施例７．
撹拌棒、真空／Ｎ２入口を備えた二口フラスコ及び水素を充填したバルーンに、（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン（０．０１６ｇ、０．０５６mmol）、メタノール１mL、及び１０％パラジウム担持炭０．０１９ｇ（Aldrich）を入れた。フラスコを排気し、水素を充填し、黒色の混合物を２日間撹拌し、セライト５２１を通して濾過し、ヘキサン類で追跡し、約８％出発物質で汚染された褐色の固体として（６−シクロヘキシル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ピリジン−２−イル−アミン０．０１３ｇに濃縮した。]
[0174] 実施例８．
密閉した管に、３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（４．３７ｇ、１９．８mmol）、ジオキサン８０mL及びトリエチルアミン（５．６mL、４０mmol）を入れた。アンモニアを、分散管を介して２分間急速に泡たてて入れた。管に蓋をし、黄色の溶液を１００℃で２日間撹拌し、次に放冷した。混合物を、すすぎ水中のジエチルエーテルを使用してフラスコに移し、黄色の固体に濃縮した。固体を水１００mLと酢酸エチル１００mLに分配した。水層を、酢酸エチル１００mLずつ用いて２回抽出した。初めは水層中で不溶解固体であったが、最終的には酢酸エチル抽出により消滅した。合わせた有機層を、黄色の固体として３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル３．９３ｇ（９９％粗生成物）に濃縮し、それをさらに精製しないで使用した。]
[0175] 実施例９．
粗３−アミノ−６−クロロ−ピリダジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．９３ｇ、“１９．５mmol”）、イソプロパノール９０mL、及び５０％クロロアセトアルデヒド溶液２０mLの混合物を、８０℃で４時間撹拌し、次に濃縮してイソプロパノールを除去した。得られた橙色の液体をエーテル１００mLと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１００mLに分配した。有機層を水１００mL及び飽和ＮａＣｌ水溶液１００mLで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、橙色の液体として６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸エチルエステル５．００ｇ（１１３％粗生成物）に濃縮して、それをさらに精製しないで使用した。]
[0176] 実施例１０．
エタノール４０mL中の粗６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、“２２mmol”）の溶液に、ヒドラジン水和物１０mLを０〜５℃で加えた。黄色の固体は直ちに沈殿した。０〜５℃で１５分後、固体をブフナー濾過により単離し、氷冷エタノール（合計２５０mL）で十分すすぎ、大気を吸引することにより乾燥させ、次に減圧下で乾燥させた。濾液から沈殿した少量のさらなる固体を単離し、最初の産生物と同様に乾燥させた。合計２．３８ｇ（３工程で５７％）の６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸ヒドラジドを黄色の固体として単離した。]
[0177] 実施例１１．
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルボン酸ヒドラジド（２．０９ｇ、９．８８mmol）、tert−ブタノール５０mL、及び亜硝酸tert−ブチル２．５mLの混合物を、Ｎ２下、密閉管中で１００℃にて３時間撹拌し、次に放冷した。濁った橙色の混合物を、すすぎ水中のジクロロメタンを使用してフラスコに移し、油性で橙色の残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０→４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．５９ｇ（６０％）を泡状で黄色の固体として得た。]
[0178] 実施例１２．
ジクロロメタン３０mL及びトリフルオロ酢酸１５mL中の（６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５９ｇ、５．９１mmol）の溶液を５時間撹拌し、次に黄色の油状物に濃縮し、それを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０mLを用いて処理（ゆっくり）した。不溶解固体を水で十分すすぎながらブフナー濾過により単離し、大気を吸引することにより、次に減圧下で乾燥させて、６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミン１．１０ｇ（１０２％粗生成物）を黄色の固体として得、それをさらに精製しないで使用した。]
[0179] 実施例１３．
Suzuki条件に関する参考文献：Billing、sley and Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 3358-3366。
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルアミン（０．０４８ｇ、０．２９mmol）、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（０．１６９ｇ、０．４４４mmol）、リン酸カリウム（０．１２０ｇ、０．５６７mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０２４ｇ、０．０５８mmol）、パラジウムアセタート（０．００７ｇ、０．０３mmol）、ｎ−ブタノール０．５mL及び水０．２mLの混合物を、密閉管中で１００℃にて２日間撹拌した。得られた濁った橙色の混合物を酢酸エチル５mLと水５mLに分配し、水層を酢酸エチル５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、橙色の油状物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、Ｎ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド０．０２６ｇ（２３％）を黄色の固体として得た。]
[0180] 実施例１４．
ジクロロメタン１mL中のＮ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（０．０１９ｇ、０．０４７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２１mL、０．１２mmol）の溶液に、トルエン溶液（０．０３０mL、０．０５７mmol）中の２０％ホスゲンを０〜５℃で一度に加えた。濁った黄色の溶液を１０分間撹拌し、次にエチルアミンガスをパスツールピペットを介して２分間泡たてて入れた。シリカゲル（３ｇ）を加え、混合物を淡黄色の粉末に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６６％→１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）に付して、４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド０．０１３ｇ（５８％）を白色の固体として得た。
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−イソプロピル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−tert−ブチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−tert−ブチル−Ｎ−（３−｛８−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレイド］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド、
１−メチル−３−（６−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−ウレア，
１−（６−｛３−［２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−フェニル｝−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−３−メチル−ウレア、及び
１−メチル−３−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル］−ウレア
を、４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミドと同様の方法で作成した。]
[0181] 実施例１５．
２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（１０．０ｇ、４５．８６mmol）をＩＰＡ ８０mlに溶解し、次に５０重量％クロロアセトアルデヒド／Ｈ２Ｏ（６．５１ml、５０．４５mmol）を加えた。得られた混合物を２４時間加熱還流した。混合物を冷却し、次に濾過した。ケークを乾燥させて、６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン９．１０ｇを得た。]
[0182] 実施例１６．
ジオキサン１２０ml中の２−ブロモ−６−ニトロトルエン（１２．０８ｇ、５５．９１mmol）及びビス（ピナトラト）ジボロン（１５．６１ｇ、６１．５０mmol）の溶液に、酢酸カリウム（１６．４６ｇ、１６７．７４mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−フェロセン（３．０９ｇ、５．５９mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．５６ｇ、５５９mmol）を加えた。反応混合物を５時間還流した。]
[0183] 混合物をセライトを通して濾過し、次に水と酢酸エチルに分配した。さらに水層を酢酸エチル１５０mLで抽出した。合わせた有機層を、水１５０mLずつ用いて３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜１２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロラン４．０ｇを得た。]
[0184] 実施例１７．
エタノール中の４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−３−ニトロ−フェニル−［１，３，２］ジオキサボロラン（３．５８ｇ、１２．９１mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ ３５０mgを加えた。反応混合物を水素（バルーン）下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、次に濃縮して、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン３．１２ｇを得た。]
[0185] 実施例１８．
ＣＨ２Ｃｌ２ ４０ml中の４−tert−ブチルベンゾイルクロリド（２．６８ｇ、１３．６３mmol）の溶液を、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（３．３７ｇ、１３．６３mmol）及びトリエチルアミン（２．８５ml、２０．４５mmol）の溶液に滴下した。得られた混合物を室温で４０時間撹拌した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド５．１５ｇを得た。]
[0186] 実施例１９．
１M Ｎａ２ＣＯ３ ５ml中の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン（０．７２ｇ、３．４３mmol）、４−tert−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（１．０ｇ、２．５４mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２９ｇ、０．２５mmol）及びエチレングリコールジメチルエーテル１０mLの混合物を、マイクロ波中で１７０℃にて２０分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトを通して濾過し、次に水１００mLと酢酸エチル１００mLに分配し、さらに水層を酢酸エチル５０mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜６％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、Ｎ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド０．６８５ｇを得た。]
[0187] 実施例２０．
ＣＨ２Ｃｌ２中の６−クロロニコチン酸（１．１１ｇ、７．０４mmol）の溶液に、ＥＤＣＩ（２．７０ｇ、１４．０８mmol）及びＨＯＢｔを０℃で加え、次に得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、モルホリン（２．４６ml、２８．１７mmol）を加え、氷浴を取り外し、反応を１５分間実施した。水を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン１．５５ｇを得た。]
[0188] 実施例２１．
Ｎ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（０．６９ｇ、１．７３mmol）、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．１７ｇ、５．１９mmol）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２３ｇ、２．４２mmol）、Ｐｄ（ＩＩ）アセタート（１９mg０．０８mmol）及び２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）ビフェニルの混合物を、マイクロ波中で２００℃にて１００分間撹拌した。]
[0189] 得られた懸濁液を水５０mLと酢酸エチル５０mLに分配し、さらに水層を酢酸エチル２５mLで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、残留物に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して、４−tert−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−ベンズアミド０．０５６ｇを得た。]
[0190] 実施例２２．
ジクロロメタン（５mL）中のＮ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（５３mg０．１３３mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン（６０μL、２．５当量）を０℃で加え、得られた混合物を５分間撹拌した。次に、トルエン（８４μL、１．２当量）中の２０％ホスゲン溶液を撹拌しながら０℃で一度に加え、得られた溶液を０℃で５分間撹拌した。次に、エチルアミン（ｇ）を、溶液で約２分間発泡させた。さらなるホスゲン溶液（０．２５mL）を０℃で加え、さらに５分間撹拌した。最後に、エチルアミン（ｇ）を、溶液で約２分間再び発泡させた。反応物を、酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）を加えることによりクエンチした。層を分配し、次に分離し、さらに有機層をブライン（１×２５mL）で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、４−tert−ブチル−Ｎ−｛３−［８−（３−エチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミドを泡状の固体（１７mg）（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０）として得た。]
[0191] 実施例２３．
ジクロロメタン（１０mL）中のＮ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（１２０mg、０．３mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１３mL、２．５当量）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、トルエン（０．９４mL、６当量）中の２０％ホスゲンの溶液を撹拌しながら加え、この溶液を０℃で３０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３mL、２０当量）中のメチルアミンの２．０M溶液を加え、得られた混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を減圧下、５５℃で除去し、次に酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）を加えた。層を分配し、次に分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗物質を、ヘキサン類中の５０％アセトンで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、４−tert−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミドをオフホワイトの粉末（４７mg）、（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６）として得た。]
[0192] 実施例２４．
ジクロロメタン（１０mL）中のＮ−［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミド（１８５mg０．４１４mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４mL、３当量）を加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、アセチルクロリド（３１μL、０．９５当量）を撹拌しながら加え、得られた混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。翌日、溶媒を減圧下、５５℃で除去し、酢酸エチル（３５mL）及び水（２５mL）を残留物に加えた。有機層を濃縮した。次にＴＨＦ（５mL）及び１N ＮａＯＨ（５mL）を加え、室温で一晩激しく撹拌して有意なビス−アミドを加水分解した。翌日、酢酸エチル（１５０mL）及び水（５０mL）を加え、１N ＨＣｌを加えてｐＨ＝２にし、１０分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層をブライン（１×５０mL）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離する薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−（８−アセチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−４−tert−ブチル−ベンズアミドをオフホワイトの粉末（３１mg）、（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１）として得た。]
[0193] ６−［３−（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝−カルバミン酸メチルエステル、及び
４−tert−ブチル−Ｎ−［３−（８−メタンスルホニルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド
を、アセチルクロリドの代わりにそれぞれクロロギ酸メチル及びメタンスルホニルクロリドを使用して、同様の方法で調製した。]
[0194] 実施例２５．
ＴＨＦ（１００mL）中の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン（１．０４５ｇ、４．９３mmol）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７mL、２．５当量）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。トルエン（３．１１mL、１．２当量）中の２０％ホスゲンの溶液を撹拌しながら加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２４．６mL、１０当量）中のメチルアミンの２．０M溶液を加え、得られた混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。そして翌日、溶媒を減圧下、５５℃で除去し、酢酸エチル（１７５mL）及び水（５０mL）を加えた。得られた混合物を１０分間激しく撹拌し、次に層を分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレアをオフホワイトの泡状の粉末（１．０７４ｇ）として得た。]
[0195] 実施例２６．
５mLマイクロ波反応容器に、１−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア（８５mg０．３１７mmol）、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド（１２５mg１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７mg０．１当量）、１M炭酸ナトリウム（１mL）及びジメトキシエタン（２mL）を入れた。反応混合物を、マイクロ波反応器で１５０℃にて１０分間照射した。次に、反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）と水（５０ml）に分配した。層を分離し、有機層を水（４×５０mL）で洗浄し、そして最後にブライン（１×５０mL）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類中の５０％アセトンで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−Ｎ−｛２−メチル−３−［８−（３−メチル−ウレイド）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−フェニル｝−ベンズアミドをオフホワイトの粉末（２０mg）、（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８）として得た。]
[0196] 実施例２７．
６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン（０．７５ Ｇ、， ０．００３５moles）及びＤＩＥＡ（１．３５ｇ、０．０１０４moles）を、ジクロロメタン５０ml中に入れた。混合物を０℃に冷却した後、トルエン中の２０％ホスゲン溶液（２．５ml、０．００５１moles）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にジオキサン（７０ml、０．０３５moles）中の０．５Mアンモニアを加えた。室温で４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル−２００mlで抽出した。この溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、そしてさらに高真空下で乾燥させて、（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−ウレア（収率５６％）０．５ｇを得た。]
[0197] 実施例２８．
清潔で、乾燥した２５０mL丸底フラスコ中の１−ブロモ−４−（トリメチルシリル）−ベンゼン（Aldrich）（６．４２ｇ、２８．０４mmol）に、ＴＨＦ（１００mL）を加え、混合物を窒素下で１０分間撹拌しながら−７８℃に冷却した。次に、ヘキサン類（１３．４６mL、１．２当量）中のｎ−ブチルリチウムの２．５M溶液を約７分間かけてゆっくり加えた。得られた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した（溶液が明黄色に変化した）。次に、−７８℃で過剰量のドライアイス（大きいもの４個）を反応混合物（溶液に色がつき、次に清澄になる）に加え、ドライアイス浴を取り外し、１５分間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを確認し、−７８℃でさらに１０分間撹拌した後、反応物を水（１００mL）でクエンチした。次に、酢酸エチル（５００mL）を加え、４N ＨＣｌを撹拌しながら加えてｐＨ＝２にした。層を分離し、次に酢酸エチル層をブライン（１×２５０mL）で洗浄し、最後に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、吸水して、４−トリメチルシラニル−安息香酸を白色の固体（５．４９ｇ）として得た。]
[0198] 実施例２９．
ＤＭＦ（５mL）中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（５００mg、２．１５mmol）及び４−トリメチルシラニル−安息香酸（４１７mg、１当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ml、３当量）を、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（Aldrich）（８９７mg、１．１当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、酢酸エチル（１７０mL）及び水（５０mL）を加えた。得られた混合物を１０分間激しく撹拌し、次に層を分離した。有機層を水（２×５０mL）、飽和重炭酸ナトリウム（４×５０mL）、そして最後にブライン（１×５０mL）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、吸水して、Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−トリメチルシラニル−ベンズアミドを白色の固体（１．０３ｇ）、（（（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０）として得た。]
[0199] 実施例３０．
シクロヘキセンへのコアの結合に関する手順
ＤＭＥ ２．５ml及びＨ２Ｏ １．２ml中の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン１１０．０mg（０．４７２mmol）、シクロヘキセン１−イルボロン酸７３．６ul（０．５６６mmol；１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４ ５４．５４mg（０．０４７２mmo；０．１当量）及びＮａ２ＣＯ３ １５０．０mg（１．４１６mmol；３．０当量）を、マイクロ波で１７０℃にて３０分間撹拌した。]
[0200] 黒色の懸濁液を、ＡｃＯＥｔ ２×３０．０ml及びＨ２Ｏ １×３０．０mlで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、１５分でヘキサン：ＡｃＯＥｔ ０〜１００％を用いる１２ｇのRediSepカラムのクロマトグラフィーに付して、１−（６−シクロヘキサ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−メチル−ウレア８２．４mgを黄色の油状物として得た。収率＝８２％]
[0201] 実施例３１．
エタノールアミンウレア形成に関する手順
ジクロロメタン３．０ml中の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン５０．０mg（０．２３６mmol）及びＮｅｔ３ ８２．２ul（０．５９mmol；２．５当量）に、トルエン溶液中の２０％ホスゲン１４８．０ul（０．２８５mmol；１．２当量）を０℃で加えた。橙色の溶液を０℃で１０分間撹拌し、次にエタノールアミン７１．２ul（１．１８mmol；５．０当量）を一度に加え、得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌を続けた。約５ｇのシリカゲルを加え、スラリーを蒸発させた。残留物を、１２ｇのRediSepカラム、１５分でヘキサン：ＡｃＯＥｔ ０〜１００％のクロマトグラフィーに付した。１−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ウレア４５．８mgをオフホワイトの固体として得た。収率＝ ６８％]
[0202] 実施例３２．]
[0203] の形成のための手順
ＴＨＦ ６０．０ml中のメチル−４−アセチルベンゾアート２．０ｇ（１１．２mmol）及び（トリフルオロメチル）トリメチルシラン５．０ml（３３．６mmol；３．０当量）に、ＴＨＦ中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム溶液３２．０ml（３１．３６mmol；２．８当量）を０℃で加えた。暗赤色の溶液を室温に温まるにまかせて、その温度で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液２×８０．０ml及びブライン５０．０mlで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。橙色の油状物４．０５ｇを得た＝粗生成物を使用した。ジオキサン３０．０ml及びＨ２Ｏ １５．０ml中の粗生成物４．０５ｇ（１６．３mmol）及びＫＯＨ １．８ｇ（３２．６mmol；２．０当量）を２時間還流した。橙色の溶液を冷却し、ジオキサンを蒸発させた。残留物を１０％ ＨＣｌ溶液で酸性化し、次に水層をジクロロメタン２×５０．０mlで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。黄色の固体をＣＨ２Ｃｌ２に取り、不溶性固体を濾別し、高真空下で乾燥させて、白色の固体７２６．９mgを生成物として得た。母液を蒸発させ、１５分で０〜１０％及び１０分で１０〜５０％ヘキサン：ＡｃＯＥｔを用いる４０ｇ RediSepカラムで精製した。白色の固体１．０３ｇを得た。合計：酸性の白色の固体１．７６ｇ。収率＝４６％。規定のＨＡＴＵカップリングをして、ボロナート−アミドを得た。収率＝６９％。]
[0204] 実施例３３．]
[0205] の形成のための手順]
[0206] ジクロロメタン５．０ml中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン１５０．０mg（０．６４３mmol）及び２２４．３ul（１．６１mmol；２．５当量）に、トルエン中の２０％ホスゲン−溶液４０２．４ul（０．７７mmol；１．２当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にイソインドリン１８３．０ul（１．６１mmol；２．５当量）を加えた。反応混合物を、０℃で１０分間撹拌を続け、次に約１０ｇシリカゲルを加えた。スラリーを蒸発させ、残留物を１５分でヘキサン：ＡｃＯＥｔ ０〜２０％を用いる１２ｇのRediSepカラムで精製した。白色の固体１２４．７mgを得た。収率＝５１％]
[0207] 実施例３４．]
[0208] の形成のための手順]
[0209] １５mmolＤＭＦ中の４−（２−ヒドロキシヘキサフルオロイソプロピル）安息香酸５００．０（１．７４mmol）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン８１１．３mg（３．４８mmol；２．０当量）、ＨＡＴＵ ７２２．４mg（１．９mmol；１．１当量）及びＤＩＥＡ ９１０．０ul（５．２２mmol；３．０当量）を、室温で週末にかけて撹拌した。橙色の溶液を２×５０．０ml ＡｃＯＥｔ／１×５０．０ml Ｈ２Ｏで抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ ３０．０mlで４×洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。１５分でヘキサン：ＡｃＯＥｔ ０〜２０％を用いる４０ｇのRediSepカラムで精製した。明黄色の固体５６７．３mgを得た。収率＝６５％]
[0210] 実施例３５．]
[0211] ]
[0212] Ａ．ピロリジン−１−カルボン酸［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド
ジクロロメタン６mL中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（２３３mg、１．００mmol）の冷却した溶液に、トルエン中のジイソプロピルエチルアミン０．５２mL（３．００mmol）及び２０％ホスゲンの溶液０．５５mLを０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ピロリジンを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に処理しないでカラムクロマトグラフィーに付した。クロマトグラフィー（２０分で２０→５０％ヘキサン／酢酸エチル→３０分で１００％）に付して、標記化合物１９５mg（０．５９１mmol、５９％）を得た。]
[0213] Ｂ．ピロリジン−１−カルボン酸［３−（８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−フェニル］−アミド
１，２−ジメトキシエタン５mL及び水２．５mL中の６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン１０５mg（０．４９３mmol）、ピロリジン−１−カルボン酸［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミド１９５mg（０．５９１mmol）、炭酸ナトリウム１５７mg（１．４８mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５７mg（０．０４９mmol）の混合物を、マイクロ波を使用して１１０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチル５０mLと水１０mLに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０分で０→１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して、標記化合物１０４mg（０．３１０mmol、６３％）を得た。]

权利要求:

請求項1
式Ｘ：［式中、Ｚは、炭素又は窒素であり；Ｒ＊は、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ３又は低級アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；Ｒ＊＊は、式Ｉ＊又はＩＩ＊：の基であり；Ｑは、ピロリル、シクロアルキル又はシクロアルケニルであり；Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；ここで、ｎは、０、１又は２であり；そしてＲ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そしてＲ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになるが、但し、Ｚが炭素であり、Ｒ＊がＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ＊＊が、ＸがＨであるＩ＊＊の基である場合、Ｙは、ＣＦ３又はＨではない］で示される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
請求項2
式Ｉ又は式ＩＩ：［式中、Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；ｎは、０、１又は２であり；Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そしてＲ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］で示される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
請求項3
式ＩＩＩ：［式中、Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；Ｘは、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；ｎは、０、１又は２であり；Ｒ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そしてＲ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになるが、但し、ＲがＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＸがＨである場合、Ｙは、ＣＦ３又はＨではない］で示される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
請求項4
式ＩＶ：［式中、Ｒ′は、−Ｒ２−Ｒ３又は−Ｒ３であり；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２、Ｏ、ＮＲ３又は低級アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；ｎは、０、１又は２であり；Ｒ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、アミド、アミド低級アルキル、シアノ、低級アルキルスルホニル又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そしてＲ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］で示される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
請求項5
式Ｖ：［式中、Ｒ″は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は、低級アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、低級アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；Ｘは、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；ｎは、０、１又は２であり；Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そしてＲ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］で示される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
請求項6
式ＶＩ：［式中、Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３又は−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はハロ−低級アルキルで置換されており；Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル又はハロ−低級アルキルで置換されており；Ｘは、Ｈ、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシであり；Ｙは、Ｈ、−Ｒ５−Ｒ６、−Ｒ６又は−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７であり；Ｒ５は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ５′、−ＮＨ又は−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）であり；ｎは、０、１又は２であり；Ｒ５′は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級アルキルであり；Ｒ６は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ又はトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されており；そしてＲ７は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルであるか；又は場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル環に連結して、その２つの環は、場合により低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、オキソ、シアノ若しくはトリアルキルシラニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されている、二環式縮合若しくはスピロ環式の環系を形成するようになる］で示される、請求項１記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
請求項7
リウマチ様関節炎をその必要性のある患者において治療する方法であって、その必要性のある患者に請求項１記載の式Ｘの化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
請求項8
少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合して請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
請求項9
炎症性及び／又は自己免疫性の状態の処置用の医薬の調製のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
請求項10
本明細書に記載の発明。