５−（２−エチルジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−１ｈ−イミダゾール及びその塩の調製方法

专利摘要:
本発明は、５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール及びその塩、特に薬理学的に許容可能なその塩を調製する為の、改良された、高度に能率的な方法を提供するものである。なし
公开号:JP2011506284A
申请号:JP2010536437
申请日:2008-12-03
公开日:2011-03-03
发明作者:ザンデルソンス，アルマンズ；ムツェニエツェ，ジントラ；ルシス，ヴィエストゥルス；レイネ，イネス
申请人:グリンデクス，ア ジョイント ストック カンパニーＧＲＩＮＤＥＫＳ，ａ ｊｏｉｎｔ ｓｔｏｃｋ ｃｏｍｐａｎｙ；
IPC主号:C07D233-56

专利说明:

[0001] 本発明は、強力かつ選択的なα2−受容体拮抗剤である、５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（国際一般名は「アチパメゾール」）及びその塩、特に薬理学的に許容可能なその塩の調製における有用な方法と中間体を提供するものである。]
背景技術

[0002] １９８９年４月１２日付の欧州特許第０３１０７４５号明細書（ＦＡＲＭＯＳ ＯＹ）に開示されたのは、二つの合成経路による５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩の調製である。]
[0003] 第一の合成経路では、出発物質として２−アセチル−１−インダノンを用い、それを、炭酸ナトリウムの存在下でアセトン中の臭化エチルでアルキル化して２−アセチル−２−エチル−１−インダノンにした。そのアセチル基をメタノール中の臭素で臭素化して、ホルムアミド中で熱することによりイミダゾールにした。つぎに、その中間体を、１０％のパラジウム炭素の存在下で、２Ｎの塩酸中で水素化した。]
[0004] 同じ特許で開示された第二の合成経路では、硫酸の存在下で２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸をメチル化して調製した、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステルを出発物質として用いた。その２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸メチルエステルをＮ−イソプロピルシクロヘキシルアミド及び臭化エチルと反応させて、２，３−ジヒドロ−２−エチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸を生じさせ、つぎに塩化チオニルを添加して、２，３−ジヒドロ−２−エチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸塩化物を得た。次の工程では、乾燥エーテル中のエトキシマグネシウムマロン酸エチルエステルを２，３−ジヒドロ−２−エチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸塩化物に添加して、反応混合物を硫酸で処理して、１−（２，３−ジヒドロ−２−エチル−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノンを得て、つぎに、その中間体を塩化メチレンの中で攪拌して、新しい中間体２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノンを投入することにより臭素を加え、その後それに、ホルムアミドと塩酸を加えて、粗生成物としての５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを生じさせた。最後の工程では、１０％のパラジウム炭素を使って、その粗生成物としての５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを水素化することも行なわれた。]
[0005] １９８７年２月１２日付の欧州特許第０２４７７６４号明細書（ＯＲＩＯＮ−ＹＨＴＹＭＡ ＯＹ）に開示されたのは、５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を調製する為の以下の方法である。その方法はまず、α，α’−ジブロモ−ｏ−キシレンを４−ペンテン−２−オンと反応させて、１−（２，３−ジヒドロ−２−ビニル−１Ｈ−インデン−２−イル）エタノンを得ることから始まる。そうして得られた中間体を例えば臭素で臭素化して、塩化メチレンを溶剤として用い、２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−２−ビニル−１Ｈ−インデン−２−イル）−エタノンが得られた。その後、それをホルムアミドが過剰な環境でホルムアミドと反応させて４（５）−（２，３−ジヒドロ−２−ビニル−１Ｈ−インデン−２−イルイミダゾール塩酸塩を生じさせる。最後の工程として、ビニル基を接触水素化することによりエチル基にして、生成物４（５）−（２，３−ジヒドロ−２−エチル−１Ｈ−インデン−２−イル）イミダゾールを形成する。]
[0006] ５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−−イミダゾールを得る為のもう一つの合成経路が、ＷＡＩ，Ｗｏｎｆら「アチパメゾールの簡単な合成法（Ａ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）」Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９５，ｎｏ．２，ｐ．１３９−１４０に開示されている。相間移動条件下での８０℃のトルエン／水の中でＮａＯＨと臭化テトラブチルアンモニウムによりα，α’−ジブロモ−ｏ−キシレンをアセチルアセトンと環化することにより不安定なジアセチル誘導体を生じさせ、それをおそらく開裂させることにより、２−アセチルインダンが得られる。２−アセチルインダンをヨウ化エチル及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドでアルキル化することにより生じるのが２−アセチル−２−エチルインダンで、それをＢｒ2で臭素化して２−ブロモアセチル−２−エチルインダンを生じさせる。最後に、この化合物を１６０℃でホルムアミドを用いて環化する（２−エチル−２−（４−オキサゾリル）インダンもいくらか形成されるが、容易に除去できる）。その環化は、液体アンモニア中のホルムアミジンを用いて実施されることもある。]
[0007] ホルムアミドをホルムアミジン酢酸塩で置換すればオキサゾールが形成されないようにはなるが、それでは、最終工程でのアチパメゾールの収量は増えない（＜３０％）ＷＡＩ，Ｗｏｎｆら「アチパメゾールの簡単な合成法」Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９５，ｎｏ．２，ｐ．１３９−１４０。]
発明が解決しようとする課題

[0008] ジクロロメタン中の臭素を用いたケトンの臭素化は進行が緩慢であり、多くの副生成物を生じさせた。]
[0009] １６０℃でホルムアミドを用いてブロモケトンをアチパメゾールに変えると、アチパメゾールは、微量の副生成物として形成された。この反応で主生成物として得られたのは、オキサゾールである。１９８９年４月１２付の欧州特許第０３１０７４５号明細書（ＦＡＲＭＯＳ ＯＹ）にはこの反応の記載はあるが、オキサゾールが些かなりとも形成されることについては言及されておらずその反応の収量は開示されていなかった。]
課題を解決するための手段

[0010] 本発明はアチパメゾールの調製に有用な方法を提供するものである。本発明は更にアチパメゾールの調製に有用な中間体と、そのような中間体の生成に有用な方法を提供するものである。更に、当業者にとっては自明のこととなろうが、この斬新な方法により、既知の方法では達成できないアチパメゾールの新しい類似体やインダン−１，３−ジオンの新しい誘導体が得られる便利な経路が開かれることになる。]
[0011] 上記の目標を、本発明では、以下の四つの方法工程を順次組み合わせることで達成するのであり、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒドを出発物質とする。
（ａ）フタリドを１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（Ｉ）に縮合させることにより２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン（ＩＩ）を調製し、
（ｂ）２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンをヨウ化エチルでアルキル化して、２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン（ＩＩＩ）を生成し、
（ｃ）２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンのトリチル基を酸加水分解により除去して、脱保護した２−エチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インダン−１，３−ジオン（ＩＶ）を得て、
（ｄ）工程（ｃ）の生成物を接触水素化により還元して、所望の５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（Ｖ）を形成する。]
[0012] 本発明のもう一つの態様において、アチパメゾール及びその類似体を調製する為の新たな価値のある中間体が得られ、更に、インダン−１，３−ジオンの新しい誘導体、即ち２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン（ＩＩ）及び２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン（ＩＩＩ）が得られる。]
[0013] 反応スキーム１]
[0014] この方法には以下の利点が含まれている。
１． 出願人は、方法のどの工程においても臭素化を行うことなく、そのため臭素化された副生成物が生じないようになっている、５−（２−エチル−２，３−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを得る為の本質的な方法を見いだした。
２． この方法によって得られる収量は、上記に引用した特許と比べて優るものである。
３． この方法は専用の設備を必要としない大規模生産に適したものである。]
[0015] 市販の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（Ｉ）をフタリドと縮合して２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン（ＩＩ）を形成することは、４−（インダン−１，３−ジオニル）ピリジンの合成に用いられる条件と類似の条件下で行なわれる Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１，ｖｏｌ．３６，ｐ．１５６３。思いもかけぬことに、大量の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（Ｉ）は予想どおりに反応し、２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン（ＩＩ）を６７％を超える収量で生成した。酢酸エチル及びジオキサンの両方とも反応媒体として使用可能である。]
[0016] （ＩＩ）のヨウ化エチルによるアルキル化は、炭酸カリウムを塩基剤として用いて沸騰アセトン中で行なわれる。２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン（ＩＩＩ）は６７％を超える収量で形成され、アセトン溶液からの単離は、それを濃縮して水で希釈することで容易に行うことができる。高純度の（ＩＩＩ）は、メタノールまたはエタノールから結晶化した後に得られる。]
[0017] ２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンのトリチル基を酸加水分解により除去すると、脱保護した２−エチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）インダン−１，３−ジオンが得られる。]
[0018] （ＩＶ）を還元して５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（Ｖ）にすることは、ＨＣｌ溶液中における、水素圧力下の、Ｐｄ／Ｃ触媒を有する水素化装置の中で行なう。その反応が進行する際の圧力と温度の条件は可変ではあるが、圧力は約３バールで温度は８０〜８５℃であることが望ましい。触媒を除去した後に、生成物を冷却すると、７７％を超える収量で結晶化する。更に結晶化することにより、それを精製することが可能である。]
[0019] 以下の非限定的な実施例を参照しつつ、本発明を更に詳細に説明していく。]
[0020] 実施例１
１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒドの調製]
[0021] 機械的攪拌器と温度計と滴下漏斗と反応混合物にアルゴンを導入するための管とを取り付けた４つ口丸底フラスコの中で塩化メチレン（５２５ｍＬ）を攪拌しつつ、そこに１−トリチル−４−ヨードイミダゾール（８７．３ｇ、０．２００ｍｏｌ）を加えた。]
[0022] 反応混合物を冷却して１０℃になった時点で、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（１１２ｍＬ、０．２１３ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下して加えた。イソプロピルマグネシウムクロリドを添加した後、反応混合物を２０℃まで温めた。]
[0023] 機械的攪拌器と温度計と滴下漏斗と反応混合物にアルゴンを導入するための管とを取り付けた４つ口丸底フラスコの中で、塩化メチレン（３００ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ、０．６０８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌して、（−５）℃まで冷却して、上記で調製したイミダゾール・グリニャール誘導体の溶液を、その反応混合物に加えた。その反応混合物を（−５）℃で３０分間、ついで２０℃で１０時間攪拌し、その時点で、１０％塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を反応混合物に加えた。]
[0024] 水性層を塩化メチレン（５５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、つぎに、その有機層を無水硫酸マグネシウムとともに２時間攪拌した。硫酸マグネシウムの沈殿物を濾過により分離した。]
[0025] 減圧下で蒸留することにより溶媒を除去した。蒸留残留物にエタノール（２００ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間冷却して（−５）℃にした。]
[0026] 沈殿物を濾過により分離した。得られた中間体１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒドを減圧下で乾燥させた。収量は５６．６ｇ（７３．２％）であった。]
[0027] 実施例２
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンの調製]
[0028] 機械的攪拌器と温度計と滴下漏斗と還流冷却器を取り付けた４つ口丸底フラスコの中で酢酸エチル（１０００ｍＬ）を攪拌しつつ、そこに１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒド（１２０ｇ、０．３１９ｍｏｌ）とフタリド（４２．８ｇ、０．３１９ｍｏｌ）を加えた。]
[0029] その一方で、別の容器の中でメタノール（５００ｍＬ）を冷却しつつ、そこに、ナトリウムメトキシド（５１．７ｇ、０．９５７ｍｏｌ）を加えた。]
[0030] その後、そのナトリウムメトキシドのメタノール溶液を６０℃で反応混合物に加え、その温度で３時間加熱してから３０℃まで冷却し、その時点で、その溶媒を減圧下で蒸留することにより除去した。]
[0031] 蒸留残留物を水の中に注ぎ、塩酸水溶液をｐＨ＝４〜５になるまで加えた。茶色がかったオレンジ色の固体沈殿物を濾過し、粗生成物としての２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンをフィルター上で水で洗浄した。]
[0032] 粗２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンをエタノールから再結晶化した後に、２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン中間生成物の収量は９７．４ｇ（６７．２％）になり、溶融温度は２１３から２１５℃であった。]
[0033] 実施例３
２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンの調製]
[0034] 機械的攪拌器と温度計と還流冷却器とを取り付けた４リットルのガラス製反応器の中でアセトン（１３００ｍＬ）を攪拌しつつ、そこに中間体２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン（７９．４ｇ、０．１７５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２．５ｇ、０．８７５ｍｏｌ）、及びヨウ化エチル（７１ｍＬ、０．５２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７時間加熱して還流させ、つぎに２０℃まで冷却して濾過した。フィルター上の無機残留物をアセトンで洗浄した。その濾液を真空濃縮して水の中に注いだ。]
[0035] 混合物を２０℃で攪拌して、赤味がかった黄色の固体沈殿物を濾過し、粗２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンをフィルター上で水で洗浄した。]
[0036] 粗２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンをエタノールから再結晶化した後、その２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンの収量は４３．６ｇ（５０．９％）で、溶融温度は１９６〜１９７℃であった。]
[0037] 実施例４
２−エチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）インダン−１，３−ジオンの調製]
[0038] 機械的攪拌器と温度計と還流冷却器とを取り付けた３つ口丸底フラスコの中で２Ｎの塩酸（６５０ｍＬ）を攪拌しつつ、そこに２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン（９３．４ｇ、０．１９３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間、熱した。]
[0039] その後、その反応混合物を冷却して２５℃にし、その時点で反応混合物を濾過してトリフェニルメタノールを除去した。その濾液を冷却して２０％水酸化ナトリウム（２７６ｍＬ）を加えた。]
[0040] 沈殿物を濾過により分離して水（７００ｍＬ）で洗浄した。得られた中間体２−エチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンを減圧下で乾燥させた。その収量は、３５．７ｇ（７６．２％）の白い結晶の２−エチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンであった。]
[0041] 実施例５
粗５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の調製]
[0042] 機械的攪拌器と温度計と還流冷却器とを取り付けた３つ口丸底フラスコの中で５Ｎの塩酸（２００ｍＬ）を攪拌しつつ、そこに２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン（２６．８ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間、熱した。]
[0043] その後、反応混合物を冷却して２５℃にし、その時点で反応混合物を濾過してトリフェニルメタノールを除去した。フィルター上のトリフェニルメタノールの塊を５Ｎの塩酸（１００ｍＬ）で洗浄した。その濾液を活性炭と混合して、１０分間攪拌した。活性炭を濾過により分離した。]
[0044] ２−エチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン塩酸塩の塩酸溶液が得られた。]
[0045] パラジウム触媒（１．４ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ）を２−エチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン塩酸塩の塩酸溶液中に懸濁させた。得られた懸濁液を水素化オートクレーブの中に注ぎ入れた。３．０バールになるまで、水素をオートクレーブに供給した。反応混合物を攪拌して、８０〜８５℃になるまで熱した。典型的な水素化時間は６時間であった。水素化の後、反応混合物を濾過して触媒を除去した。その濾液を（−５）℃になるまで冷却して、沈殿物を濾過により分離した。得られた粗５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を、減圧下で５０℃で乾燥させた。収量は、３．７ｇの白い粉末であった。]
[0046] もう一つの方法として、反応混合物の濾液を、ほとんど乾燥するまで真空濃縮した。反応混合物を攪拌しつつ、そこにアセトン（５０ｍＬ）を加えて、その後、溶媒を減圧下で蒸留することにより除去した。アセトン（４０ｍＬ）を、反応混合物にもう一度加えた。その反応混合物を０℃になるまで４時間冷却した。]
[0047] 懸濁液を濾過した。その粗生成物を、フィルター上でアセトンで洗浄した。]
[0048] 実施例６
５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩の調製。]
[0049] 機械的攪拌器と温度計と還流冷却器とを取り付けた３つ口丸底フラスコの中でアセトニトリル（１６２ｍＬ）と水（１４ｍＬ）を攪拌しつつ、そこに粗５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１２．５ｇ）を加えた。]
[0050] 反応混合物を７５〜８０℃で攪拌した。反応混合物を濾過して、その濾液を０〜５℃になるまで冷却した。]
[0051] 沈殿物を濾過により分離して、フィルター上の生成物の塊をアセトン（５０ｍＬ）で洗浄した。５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を減圧下で８０〜９０℃で乾燥させた。収量は９．８ｇ（７７．３％）の無色の結晶粉末であった。]
先行技術

[0052] 欧州特許第０３１０７４５号明細書
欧州特許第０２４７７６４号明細書]

权利要求:

請求項1
以下の化学式（Ｖ）の５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を調製する為の方法であって、ａ）１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサルデヒドをフタリドとともに縮合して、２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンを形成する工程と、ｂ）工程（ａ）の生成物をヨウ化エチルでアルキル化して、２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンを形成する工程と、ｃ）工程（ｂ）の生成物から酸加水分解によりトリチル基を除去して、２−エチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオンを形成する工程と、ｄ）工程（ｃ）の生成物を接触水素化により還元して、所望の５−（２−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を形成する工程、を含むことを特徴とする方法。
請求項2
工程ａ）を、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液の存在下で、酢酸エチルのグループから選択した有機溶媒の中で行なうことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
請求項3
工程ｂ）を、ヨウ化エチルと例えば炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩で、化学式（ＩＩ）の化合物をアルキル化して行なうことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の方法。
請求項4
工程ｃ）を、塩酸を用いて行なうことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の方法。
請求項5
工程ｄ）を、Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で、塩酸溶液を用いて接触水素化することにより行なうことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の方法。
請求項6
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン。
請求項7
２−エチル−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）インダン−１，３−ジオン。